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Revista Cubana de Medicina
versin On-line ISSN 1561-302X
Rev cubana med v.46 n.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2007


Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras"
Hgado graso. Enfoque diagnstico y teraputico
Dr. Alfredo Herrera Gonzlez,1 Dr. Alfredo Nasiff Hadad,2 Dr. Enrique Arus Soler,3 Dr. Cosme Cand
Huerta2 y Dra. Nancy Len4
Resumen
El enfoque diagnstico y teraputico que se propusieron en esta revisin sobre "hgado graso" se hizo
en funcin de las necesidades del mdico prctico. Se plante una disquisicin terica sobre el
problema terminolgico de este sndrome y se abordaron los mecanismos patognicos comunes en las
diferentes condiciones clnicas que predisponen a padecer este problema de salud que puede
presentarse como una simple esteatosis heptica, pero tambin puede llegar a ser causa de una
cirrosis heptica que conduzca al paciente a un transplante heptico. Se consider la importancia de
sopesar la suma de factores que predisponen a la enfermedad, los estudios imagenolgicos y
marcadores de riesgo de desarrollo de fibrosis antes de indicar la biopsia heptica. El tratamiento va
dirigido a disminuir el flujo de cidos grasos al hgado, proteger al hepatocito de mecanismos
oxidativos, evitar txicos conocidos que daen al hgado y tratar los factores condicionantes o
asociados. Se propuso un algoritmo de atencin y seguimiento de estos enfermos.
Palabras clave: Enfermedad grasa no alcohlica del hgado, esteatosis simple, esteatohepatitis,
enfermedad metablica.
La aparicin del ultrasonido diagnstico ha provocado que algunas enfermedades sean detectadas
cuando an se encuentran asintomticas, de tal manera que estos hallazgos imagenolgicos
constituyen el motivo de la concurrencia del paciente a la consulta mdica.
Una de estas situaciones mdicas es la entidad identificada por los pacientes como grasa en el
hgado o hgado graso, conocida ms, hasta hace algunos aos, por la teora que por la
necesidad de su abordaje en la prctica clnica.
Se estima que entre 15 y 39 % de los pacientes sometidos a biopsia heptica padecen esta
enfermedad.1 En series de autopsias de pacientes fallecidos a causa de accidentes, la prevalencia de
hgado graso es de 16 a 24 %.2 En poblacin general de Italia y Japn se observ en la ecografa
hgado graso en 16,4 y 23 %, respectivamente.3 Las estimaciones actuales de prevalencia de hgado
graso en la poblacin general en Estados Unidos son de 25 %.4
Se han planteado muy diversas interpretaciones acerca de las causas, la evolucin, el pronstico, las
orientaciones dietticas, el uso o no de medicamentos y la efectividad de las drogas; por lo que nos
preguntamos: Cules seran los mecanismos patognicos de la enfermedad de acuerdo con las
condiciones clnicas asociadas a ella? Cules seran los pasos a seguir para el diagnstico
confirmatorio de hgado graso? El grado de severidad de la enfermedad determinara su evolucin?
Se puede, mediante la teraputica, modificar la historia natural de esta enfermedad?
Para dar respuesta a estas interrogantes fue convocado un grupo multidisciplinario del Hospital
Clinicoquirrgico Hermanos Ameijeiras para poner al da la informacin existente acerca de la
etiologa, diagnstico y tratamiento del hgado graso. El presente artculo resume este anlisis.
El problema terminolgico
La terminologa cientfica debe cumplir ciertos requisitos lingsticos para servir a su finalidad
fundamental de colaborar al desarrollo. La ambigedad es, sin duda, uno de sus defectos esenciales
junto a una significacin polismica de los trminos. Estos ltimos problemas los enfrenta la
terminologa relacionada con el tema que nos ocupa. La variedad de trminos usados para describir
esta entidad no deja claro a qu nos estamos refiriendo. Hay trminos que se usan como sinnimos a
pesar de sus diferentes significados clnicos, pero la sancin del uso los trasmite de generacin a
generacin sin que haya una preocupacin por buscar un trmino adecuado. El sndrome clnico-
patolgico que presentamos se conoce por hepatitis del hgado graso, hepatitis de la diabetes,
esteatohepatitis no alcohlica o esteatosis heptica. El primero en utilizar el trmino "esteatohepatitis
no alcohlica" (EHNA) fue Ludwig,5 en 1980, para describir los peculiares hallazgos histolgicos en la
hepatitis no alcohlica en pacientes que no tenan este hbito txico.
Los cambios histopatolgicos que se observan en el sndrome clnico-patolgico conocido como hgado
graso (del ingls, fatty liver), son similares en dismiles condiciones clnicas que llevan al mdico a
interpretar su existencia y hacen necesario el diagnstico etiolgico (alcoholismo, drogas, pacientes no
alcohlicos con factores predisponentes como ser obeso por ejemplo, diabticos tipo 2,
hiperinsulinmicos, dislipidemias tipo IV, malnutricin, o de causa desconocida).6 Cuando excluimos la
etiologa alcohlica y las otras causas de enfermedad heptica crnica (enfermedades hepticas
autoinmunes, enfermedad de Wilson, hepatitis C), nos quedamos con los cambios clnico-patolgicos
descritos, en ingls, como non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD), trmino sustituido arbitrariamente
por esteatosis o esteatohepatitis no alcohlica (EHNA), como sinnimos. Estos 2 ltimos trminos son
en realidad parte de un espectro de formas histolgicas de la enfermedad (NAFLD), que nosotros la
denominaremos, en lo siguiente, enfermedad grasa no alcohlica del hgado (EGNAH). La finalidad de
esta precisin es evitar la confusin de esta ltima con sus formas de presentacin histopatolgicas.
Patogenia
Hiptesis que tratan de explicar la patogenia de la EGNAH:
1. Teora de los 2 golpes.7 Explica los cambios histolgicos ocurridos por 2 golpes que
expresan 2 mecanismos sucesivos, "primera agresin" es la acumulacin grasa en el
hepatocito8 y "segunda agresin" se relacionara con el estrs oxidativo, la peroxidacin
de los lpidos, la produccin de aldehdo malnico, de 4-hidroxinonenal, de citoquinas
proinflamatorias, la activacin de la clulas estrelladas del hgado y el estmulo de la
fibrognesis.9
La acumulacin grasa ocurre por varias condiciones que favorecen este mecanismo:
Aumento del flujo de cidos grasos al hgado, que favorece su captacin. La fuente de
estos triglicridos es endgena (tejido adiposo) y exgena (absorcin intestinal).10
Incremento de la sntesis endgena de triglicridos por la esterificacin de los cidos
grasos captados por el hepatocito.11
Disminucin de la secrecin de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL).12
Disminucin de la betaoxidacin mitocondrial de cidos grasos.13-15
La lipoperoxidacin ocurre por aumento de la produccin de radicales libres que favorecen el estrs
oxidativo. Este ltimo proceso es seguido por la activacin de la cascada inflamatoria y de clulas que
intervienen en la inflamacin.16,17
2. Variabilidad gentica.18 Dada la variabilidad biolgica y las diferencias del desarrollo
progresivo de la enfermedad, se ha planteado el mecanismo de la variabilidad gentica
donde se demuestran diferentes polimorfismos genticos (polimorfismo gentico del
citocromo microsomal P450 2E1, 4A47, 4A48,19 del promotor del factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-a), o del promotor de la interleuquina 10 y los polimorfismos de genes
que codifican las protenas implicadas en la generacin de metabolitos reactivos de
oxgeno,20 las defensas antioxidantes y las citocinas).
3. Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.21 Es la hiptesis que plantea un
sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado, lo cual provoca una endotoxemia,
llegando las toxinas al hgado por va portal y estas desencadenan elevadas
concentraciones del TNF-a. Si a esto le sumamos una aumento de la sensibilidad a
endotoxinas y citoquinas,22 es mayor el dao directo de ellas en el hepatocito lo cual
eleva la produccin de radicales libres. Todo lo anterior tambin favorece el estrs
oxidativo.
4. La insulinorresistencia.23 La EGNAH se asocia estrechamente con el sndrome de
resistencia a la insulina. Este fenmeno favorece la acumulacin de cidos grasos libres
en el hgado. Ellos dentro del hepatocito son sustratos e inductores de las lipoxigenasas
del citocromo mitocondrial, aumentan los niveles de citocromo P450 2E1, por
consiguiente se eleva la produccin de radicales libres. Igualmente, se predispone de
esta manera al estrs oxidativo y se favorece la peroxidacin de los lpidos de membrana
del hepatocito. Se conoce adems que el TNF-a desempea un papel importante en los
mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina para el desarrollo de la EGNAH.
La obesidad central se ha asociado con altos niveles de TNF-a, la misma se refleja por un
mayor ndice cintura/cadera (considerado como predictor de esteatosis heptica).24
Estos son los mecanismos bsicos, comunes a las diferentes condiciones predisponentes para la
gnesis de la EGNAH. La combinacin de varios mecanismos patognicos se pueden evidenciar en los
modelos siguientes:
En la diabetes tipo 2, aumentan los cidos grasos libres captados por el hepatocito que se asocian al
mecanismo de la insulinorresistencia. As mismo se incrementa el CYP2 E1 y puede existir, al mismo
tiempo, un sndrome de sobrecrecimiento bacteriano que provoca un elevado nivel de TNF-a.
En la obesidad, se suman, al aumento de los cidos grasos libres, dependiendo de la
insulinorresistencia, la susceptibilidad al dao heptico producido por endotoxinas y por un incremento
del TNF-a . En el caso del sndrome de sobrecrecimiento bacteriano causado por bypass yeyunoileal o
gastroplastia que son cirugas indicadas como tratamiento de la obesidad, se genera el paso de
toxinas, citoquinas al sistema porta y se desencadenan as los efectos del TNF-a sobre el hepatocito.
Cuando por el contrario se produce una prdida brusca de peso, se predispone al desarrollo de EGNAH
por un aumento de la liplisis que trae aparejado un incremento de los cidos grasos libres, y de los
niveles de CYP2 E1, adems, de la deplecin del glutatin mitocondrial.
Histopatologa
La esteatosis heptica puede ser microvacuolar o macrovacuolar,25 en dependencia del tamao de las
vacuolas grasas. Los triglicridos son su componente principal, aunque pueden acumularse varias
clases de lpidos.
La esteatosis microvacuolar consiste en la aparicin de pequeas vacuolas grasas citoplasmticas. Las
clulas pueden o no estar agrandadas. Ocurre en una variedad de enfermedades genticas y
adquiridas, incluyendo enfermedades metablicas, el hgado graso del embarazo, el sndrome de
Reye, la degeneracin espumosa del alcoholismo y reacciones hepatotxicas a drogas y toxinas.
En la esteatosis macrovacuolar, los hepatocitos comprometidos son de mayor tamao que el resto. La
fusin de vacuolas produce quistes grasos, a veces acompaados de mnima inflamacin, en forma de
lipogranulomas. Es la lesin clsica vinculada al alcoholismo crnico y se encuentra en gran nmero
de condiciones, como la desnutricin/ kwashiorkor , la nutricin parenteral, la obesidad, la diabetes
tipo 2, la hepatitis C, el bypassyeunoileal, etc.
En muchos casos, generalmente en los ms severos, existe un patrn mixto de esteatosis,
macrovacuolar y microvacuolar. Existen mltiples clasificaciones que intentan describir los diferentes
grados y estadios. Expondremos una de ellas, la cual consideramos ms til para el mdico en la
prctica clnica.
La infiltracin grasa del hgado tiene diferentes grados que van desde la esteatosis simple, pasan por
la esteatohapatitis hasta la fibrosis y/o cirrosis. Cada uno de ellos puede tener un estadio segn su
severidad (porcentaje de hepatocitos afectos) en leve, moderada y severa.26
La distincin entre la etiologa alcohlica y la no alcohlica desde la histopatolgica lo establecen ms
criterios cuantitativos que cualitativos ya que en la forma alcohlica son ms abundante los cuerpos
hialinos de Mallory, hay mayor densidad del infiltrado polimorfonuclear y grados avanzados de fibrosis,
por ello se recomienda que el diagnstico histopatolgico sea el de esteatohepatitis y que su causa sea
determinada por los antecedentes de alcoholismo del paciente.
Diagnstico. Ruptura de los estereotipos clnicos
La mayora de los pacientes con EGNAH no complicada estn asintomticos, pero pueden sufrir
molestias abdominales vagas, predominantemente en el hipocondrio derecho, y decaimiento. Muchos
de ellos estn entre los 40 y 60 aos de edad aunque tambin se reporta en personas jvenes.27 En
raras ocasiones, aparece ictericia de tipo colestsico intraheptico.28 El examen fsico es
generalmente normal, con excepcin de una hepatomegalia palpable blanda de borde romo.29
En todo paciente con sospecha de EGNAH debemos hacer un estudio de la funcin heptica. Las
alteraciones bioqumicas consisten en una elevacin de leve a moderada de las transaminasas, en
particular la alaninoaminotransferasa (ALAT).30 En muchos casos, se plantea que la ALAT puede subir
de 2 a 5 veces su valor normal. Por tanto, existe una relacin aspartatoaminotransferasa (ASAT)/ALAT
menor que 1.31 Cuando el ndice ASAT/ALAT32 es inferior a 2 y mayor que 1, sugiere mayor
probabilidad para el desarrollo de una forma progresiva de la enfermedad. En cambio, la existencia de
una relacin ASAT/ALAT mayor que 2 permite orientar el diagnstico a una etiologa alcohlica. Otras
enzimas utilizadas como marcadores son la -glutariltransferasa33(se eleva 2 veces el valor normal) y
la fosfatasa alcalina. Se deben realizar marcadores virales para la hepatitis B y C para descartar
portadores asintomticos y determinacin de triglicridos ya que la hipertrigliceridemia constituye un
factor de riesgo de EGNAH.
El hgado graso puede detectarse tambin con tcnicas imageneolgicas,34 como ecografa,
tomografa axial computadorizada y resonancia magntica nuclear; cada una de estas tcnicas con
diferentes porcentajes de sensibilidad y especificidad. La ecografa constituye en nuestro medio el
examen que con ms frecuencia descubre un hgado graso asintomtico.
El perfil clnico "tpico" es el de una mujer de edad mediana, obesa, con diabetes tipo 2 o sin ella,
dislipidemia e hipertensin.35 En ocasiones, se ha asociado tambin con algunas drogas, como
estrgenos sintticos a altas dosis, metotrexate, amiodarona y tamoxifeno. La obesidad es, sin duda,
la condicin clnica ms frecuente y se describe en 86 % de los casos.36 Otros estudios han
demostrado que el perfil de pacientes puede ser mucho ms amplio que el inicialmente
planteado. Bacon y otros,37 en una serie de pacientes con EGNAH reportaron que 58 % de los
pacientes eran varones, 61 % no eran obesos y 79 % tenan glucemia y nivel de lpidos,
normales. Craig y otros38 reportaron igual frecuencia en hombres que en mujeres y que slo 40 % de
los pacientes eran obesos, 15 % diabticos y 20 % dislipidmicos.


Los 3 criterios propuestos por Powell y otros39 para el diagnstico de EGNAH son:
1. Un cuadro histolgico de esteatohepatitis.
2. La evidencia convincente de mnimo o ningn consumo del alcohol (< 40 g/sem).
3. La ausencia de evidencias serolgicas de hepatitis virales.
Aunque estos criterios se usan ampliamente en la prctica clnica, cada criterio tiene sus limitaciones
especficas. El trmino histolgico de esteatohepatitis utilizado por Powell39 limita el diagnstico a una
sola forma histolgica de la enfermedad, deja fuera de este criterio a la estatosis simple y a los grados
ms avanzados de la enfermedad, adems excluye la posibilidad de realizar el diagnstico sin
realizaciar la biopsia heptica. Respecto a los lmites precisos en trminos de la cantidad consumida de
alcohol necesaria para el diagnstico de EGNAH, se han planteado diferentes lmites y se han
intentado marcadores directos del consumo de alcohol sin una definicin clara del problema. La
presencia de marcadores virales positivos se crea originalmente que constitua un criterio de exclusin
para el diagnstico de EGNAH, pero varios investigadores han visto en pacientes con hepatitis C40una
histologa que evidencia una esteatohepatitis clsica, en lugar de tener predominantemente linfocitos
que infiltran la regin periportal, con moderada esteatosis como es frecuente en la hepatitis C. En
tales casos, la presencia de 2 diagnsticos (hepatitis C y EGNAH) puede ser considerada.41 Aunque
por consenso se debe excluir la presencia de hepatitis virales B, C, G y D.
Hasta dnde investigar
La biopsia heptica es el nico examen que permite el diagnstico exacto de EGNAH, pero es
impracticable de rutina. No hay otro examen cuyo resultado pueda ser homologable al de la biopsia.
En la prctica clnica, el diagnstico de EGNAH debe sospecharse por la suma de factores y
marcadores de riesgo. Generalmente, el paciente consulta al clnico por el resultado de un ultrasonido
que sugiere la infiltracin grasa del hgado o por la elevacin de las transaminansas, asociada o no a
manifestaciones clnicas. Aunque teniendo los elementos clnicos, imagenolgicos, las pruebas de
funcin heptica con el ndice ASAT/ALAT menor a uno se puede prescindir de la biopsia heptica,
iniciar las medidas teraputicas y reservar la biopsia para los casos de alta sospecha de progresin de
la enfermedad, como menores de 45 aos, obesos o en mayores de 45 aos, diabticos, obesos, con
dislipidemias y el ndice ASAT/ALAT menor que 2 y mayor que 1 o cuando se sospecha otro
diagnstico etiolgico o existan estigmas perifricos de dao heptico crnico y de manifestaciones
clnicas secundarias a cirrosis heptica.42,43
Factores de riesgo y redefinicin de criterios de mal pronstico
Las condiciones predisponentes son la obesidad, la diabetes tipo 2, el sexo femenino, la
insulinorresistencia, elbypass yeyunoileal, la dislipidemia tipo IV y la desnutricin, pero a partir de la
anterior reflexin acerca de la ruptura con los estereotipos clnicos tradicionales, se deben replantear
los factores de riesgo para la progresin de la enfermedad ya que algunos estudios indican que la
EGNAH es la causa ms importante de cirrosis heptica criptognica,44,45 que 3 % de los pacientes
que llegan al trasplante heptico son por su causa46 y que despus de este, recidiva el dao en un
gran porcentaje de los casos.
Fernndez-Salazar y otros47 publicaron un estudio con 53 sujetos que tenan hepatitis crnica C en el
que encontraron esteatosis heptica en 50 % de estos sujetos y que los factores asociados,
independientemente con su presencia fueron la sobrecarga de hierro y la infeccin por el genotipo 3
del virus de la hepatitis C. Actualmente, se ha prestado gran inters al papel que desempea el
depsito de hierro como factor de riesgo de la EGNAH.
Dentro de los factores de mal pronstico se encuentran 4 que pueden actuar combinados o solos
(edad mayor que 45 aos, obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemias)48 ms el ndice
ASAT/ALAT mayor que 1. Adems de una biopsia heptica al inicio del diagnstico con lesiones
intensas. Y se deben tener otros factores en cuenta como son: la coexistencia con hepatitis C, lesiones
de siderosis heptica, niveles muy altos de ALAT y de -glutariltranspeptidasa. Otros autores incluyen
los niveles elevados de pptido C49 y la presencia del sndrome metablico.

Enfoque teraputico
El tratamiento debe tener 4 objetivos fundamentales:
disminuir el flujo de cidos grasos libres al hgado,
proteger al hepatocito de mecanismos oxidativos, (cido ursodesoxiclico)
evitar txicos conocidos que daen al hgado y
tratar los factores condicionantes o asociados a la EGNAH.

Para reducir el flujo de cidos grasos libres al hgado se recomienda reducir de peso corporal de forma
gradual (de 0,5 a 1 kg/sem) y la administracin de agentes hipolipemiantes, en particular los
derivados del cido fbrico.50 En los diabticos y en la insulinorresistencia, la administracin de drogas
que mejoren la resistencia a la insulina.
Para proteger al hepatocito del estrs oxidativo se han propuesto la vitamina E y el cido
ursodesoxiclico50 del cual se recomienda una dosis no superior a 10-15
mg/kg de peso por da. Tambin la lecitina, el selenio y la betaina son otras sustancias usadas,
pero no hay evidencias definitivas sobre su efectividad. En nuestro mercado, no existe ningn
citoprotector heptico disponible. Investigadores del Departamento de Farmacologa del Centro
Nacional de Investigaciones Cientficas (CENIC), realizaron un estudio del efecto antioxidante de un
extracto etanlico de propleo rojo cubano en roedores y reportaron mejora histolgica de la
esteatosis inducida con tetracloruro de carbono y reduccin de los niveles de ALAT.51
Para evitar txicos conocidos que daen al hgado se debe recomendar a los pacientes tratados que no
consuman alcohol, ni drogas hepatotxicas y tratar los factores condicionantes o asociados a la
EGNAH (figura).52

Fig. Algoritmo del tratamiento y seguimiento.

Summary
Fatty liver. Diagnostic and therapeutic approach
The diagnostic and therapeutic approach on fatty liver, proposed in this review, was made to meet
the needs of the practitioner. A theoretical disquisition on the terminological problem of this syndrome
was stated, and the common pathogenic mechanisms in the different clinical conditions predisposing
to suffer from this health problem, that may appear as a simple hepatic steatosis, but that may also
be the cause of liver cirrhosis leading the patient to a liver transplantation, were approached. It was
considered the importance of hefting the sum of the factors predisposing the disease, the imaging
studies, and the risk markers of the development of fibrosis before indicating the liver biopsy. The
treatment is intended to reduce the flow of fatty acids to the liver, to protect the hepatocyte from
oxidative mechanisms, to avoid known toxic agents damaging the liver, and to treat the conditioning
or associated factors. An algorithm of care and follow-up of these patients was suggested.
Key words: Non-alcoholic fatty liver disease, simple esteatosis, esteatohepatitis, metabolic disease.
Referencias bibliogrficas
1. Nonomura A, Mizukami Y, Unoura M, Kobayashi K, Takeda Y, Takeda R. Clinicopathologic study of
alcohol-like liver disease in non-alcoholics; nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis. Gastroenterol
Jpn. 1992;27:521-8.
2. Sheth SG, Gordon FD, Chopra S. Nonalcoholic Steatohepatitis. Ann Intern Med. 1997;126(2):137-
45.
3. Medina J, Fernndez-Salazar LI, Garca-Buey L, Moreno-Otero R. Approach to the patognesis and
treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care. 2004;27:2057 - 66.
4. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346(16):1221-31.
5. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh Bj. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with
a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980;55(7):434-8 .
6. Cohen H, Gonzlez M, Ramrez M. Etiologa y diagnstico de la esteatosis heptica. Rev Med
Uruguay. 1997;13:4-11.
7. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshani K. Nonalcoholic steatohepatitis: Association of Insulin
resistance. Gastroenterology. 2001;107:1183-92.
8. Kotish A, Diehl AM. Animal models of steatosis. Semi Liver Dis. 2001;21:89-104.
9. Younossi ZM, Diehl AM, Ong JP. Nonalcoholic fatty liver disease: an agenda for clinical research.
Hepatology. 2002;35:746-52.
10. Youssef W, McCullogh AJ. Diabetes Mellitus, Obesity, and hepatic Steatosis. Sem Gastrointest Dis.
2002;13(1):17- 30.
11. Ma X , Li Z . Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Chin J Dig Dis. 2006;7(1):7-11.
12. Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansoure A. Mitocondria in steatohepatitis. Sem Liver Dis.
2001;21:57-69.
13. Pessayre D, Mansouri A, Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis V. Mitochondrial
dysfunction in steatohepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002;282:G193-9.
14. Prez-Carreras M, Hoyo P, Martn MA, Rubio JC, Martn A, Castellano G, et al. Defective hepatic
mitochondrial respiratory chain in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology.
2003;38:999-1007.
15. Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis.
2001;21:27- 41.
16. Washington K, Wright K, Shyr Y. Hepatic stellate cell activation in nonalcoholic steatohepatitis and
fatty liver. Hum Pathol. 2000;31:822-8.
17. Clouston AD, Jonsson JR, Purdie DM, Macdonald GA, Pandeya N, Shorthouse C, et al. Steatosis
and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation. J Hepatol. 2001;34:314-20.
18. Valenti L, Fracanzani Al, dongiovanni P, Santorelli G, Branchi A. Tumor necrosis factor alpha
promoter polymorphisms and insulin resitance in non alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology.
2002;122:274-80.
19. Bernard S, Touzet S, Personne I, Lapras V, Bondon PV, Berthezene F, et al. Association between
microsomal triglyceride transfer protein gene polymorphism and the biological features of liver
steatosis in patients with type II diabetes. Diabetologia. 2000;43:995-9.
20. Namikawa C, Shu-Ping Z, Wyselaar JR, Nozaki Y, Nemoto Y, Ono M, et al. Polymorphisms of
microsomal triglyceride transfer protein gene and manganese superoxide dismutase gene in non-
alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2004;40:781-6.
21. Wigg AJ, Roberts.Thomson IC, Dymock RB. The role of small intestinal bacterial overgrowth,
intestinal pereabiliity, endotoxaemia and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of
nonalcoholic steatohepatitis. Gut. 2001;48:206-11.
22. Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med.
2000;343:1467-76
23. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate A.M. Bianchi G, Bugianesi E, McCullough A.J. et al.
Association of Non alcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med. 1999;17:80-89.
24. Kral JG, Shaffner F, Pierson RN Jr, Wang J. Body fat topography as an independent predictor of
fatty liver. Metabolism. 1993;42:548-51.
25. Diehl AM, Goodman Z, Isask KG. Alcohol-like liver disease in nonalcoholics. a clinical and histologic
comparison with alcohol induced liver injury. Gastroenterology. 1988;95:1056-62.
26. Lee RG. Non-alcoholic steatohepatitis: A study of 49 patients. Hum Pathol. 1989;20:594-8.
27. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: an
expanded clinical entity. Gastroenterology. 1994;107:1103-9.
28. Brunt EM. Nonalcoholic Steatohepatitis: definition and Pathology. Sem Liver Dis. 2001;21(1):3-16.
29. Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Day CP. The natural history of non-alcoholic fatty liver: a
follow-up study. Hepatology. 1995;22:1714-9.
30. Friedman LS, Dienstag JL, Watkins E. Evaluation of blood donors with elevated serum alanine
aminotransferase. Ann Intern Med. 1987;107:137-44.
31. Clain DJ, Lefkowitch JH. Fatty liver disease in morbid obesity. Gastroenterol Clin North Am.
1987;16(2):239-52.
32. Sorbi D, Boynton J, Lindor KD. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine: potencial value
in differentiating nonalcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol.
1999;94(4):1018-22.
33. Rantala. AO, Lilja M, Kauma H, Savolainen MJ, Reunanam.A, Kesaniemi YA. Gamma-glutamyl
transpeptidase and the metabolic syndrome. J Int Med 2000;248:230-38.
34. Evan S, Siegelman, Rosen MA. Imaging of Hepatic Seteatosis. Sem Liver Dis. 2001;21(1):71- 80.
35. Clark J, Brancuti F, Diehl A. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;122:1649-57.
36. Ratziu V, Giral P, Charlotte F. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology.
2000;118:1117-23.
37. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney. Nonalcoholic Steatohepatitis: an expanded clinical entity.
Gastroenterol. 1994,107:1103- 5 .
38. Craig RM, Neumann T, Jeejeebhoy KN, Yokoo H. Severe hepatocelular reaction resembling
alcoholic hepatitis with cirrosis after massive small bowel resection and prolonged total parenteral
nutrition . Gastroenterology. 1980;79:131-7.
39. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of
nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty two patients for up to 21 years. Hepatology.
1990;11:74-80.
40. Rogers DW, Lee CH, Pound DC, Kumar S, Cummings OW, Lumeng L. Hepatitis C virus does not
cause non-alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Scl. 1992;37:1644-7.
41. Sanyal AJ , Contos MJ , Sterling RK , Luketic VA , Shiffman ML , Stravitz RT et al. Nonalcoholic
fatty liver disease in patients with hepatitis C is associated with features of the metabolic syndrome.
Am J Gastroenterol . 2003;98(9):2064-71.
42. Matteoni C, Younossi ZM, Gramlich T. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and
pathological severity. Gastroenterology. 1999;116:1413-9.
43. Angulo P, Keach JC, Butts KP. Independent predictors of liver fibrosis in pacients with nonalcoholic
steatohepatitis. Hepatology. 1999;30:421-9.
44. Caldwell SH, Oelsner D, Iezzoni JC. Cryptogenic cirrhosis: Clinical characterization and risk factors
for underlying disease. Hepatology. 1999;29:664-9.
45. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with
cryptogenic cirrhosis: A case- control study. Hepatology. 1999;32:6889-99.
46. Baiocchi L, Tisone G, Palmieri G, Rapicetta M, Pisani F, Orlando G, et al. Hepatic steatosis: a
specific sign of hepatitis C reinfection after liver transplantation. Liver Transpl Surg. 1998;4:441-7.
47. Fernndez-Salazar LI, lvarez-Gago T, Aller de la Fuente R , Ordua-Domingo A, Arranz-Santos T,
de la Calle-Valverde F , et al. Iron overload and genotype 3 are associated with liver steatosis in
chronic hepatitis C. Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96 (12): 818-28
48. Lpez D, Casal E, Barbado H, Gil G, Rodrguez M, larrauri J et al. Esteatohepatitis no alcoholica, el
enigma de una mala evolucin. An Med Interna. 2005 Feb;22(2):85-7.
49. Dixon JB, Bhathal PS, O Brian PE. Non alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely
obese.Gastroenterology. 2001;121:91100.
50. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, Gossard A, Gores GJ, Ludwig J, et al. Ursodeoxycholic acid or
clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996;
23:1464-7.
51. Rodrguez S, Ancheta O, Ramrez D, Gonzlez A, Merino N, Gonzlez R. Efecto protector del
propleo rojo cubano ante el dao agudo inducido en hepatocitos de roedores . Revista CENIC
Ciencias Biolgicas 1998;29(2):69-72.
52. Prez-Aguilar F, Benlloch S, Berenguer M, Beltrn B, Berenguer J. Non-alcoholic steatohepatitis:
physiopathological, clinical and therapeutic implications. Rev Esp Enferm Dig. 2004;96(9):628-48
Recibido: 28 de julio de 2006. Aprobado: 26 de octubre de 2006.
Dr. Alfredo Herrera Gonzlez. . Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras" San Lzaro No. 701
entre Belascoan y Marqus Gonzlez, Centro Habana, Ciudad de La Habana , Cuba. CP 10300. Correo
electrnico:aaerrez@infomed.sld.cu
1Especialista I Grado en Medicina Interna. Profesor. Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos
Ameijeiras."
2Especialista II Grado en Medicina Interna. Profesor. Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos
Ameijeiras."
3 Especialista II Grado en Gastroenterologa. Profesor. Instituto de Gastroenterologa.
4 Especialista II Grado. Profesora de Imageneologa. Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos
Ameijeiras."

2013 1999, Editorial Ciencias Mdicas

Calle 23 # 654 entre D y E, Vedado
Ciudad de La Habana, CP 10400
Cuba

ecimed@infomed.sld.cu




CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
Tratamiento con Acido Ursodesoxiclico para retrasar la evolucin
hacia cncer.

Revisado por: Dr. Jos Mara Ladero Quesada, especialista en Medicina Interna y Aparato Digestivo
Actualizado: 2010-06-13
Qu es la cirrosis biliar primaria?
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad inflamatoria crnica, de progresin lenta, del hgado. Se llama as
porque la lesin comienza alrededor de los pequeos conductillos biliares intrahepticos, y no por obstruccin (por clculos
biliares) de los conductos extrahepticos, de mayor dimetro. En las fases avanzadas de la enfermedad, el hgado sufre un
proceso de cicatrizacin fibrosa que es el que define la cirrosis. Sin embargo, la mayora de los enfermos slo tienen una
ligera fibrosis y no cirrosis en sentido estricto.
Saber ms
Vea en nuestra seccin 'Hgado y riones' numerosos artculos relacionados.
A quin afecta?
La CBP afecta a todos los grupos de edad, pero a la mayora de los pacientes se les diagnostica entre los 40 y los 70 aos
de edad.
El 90% de los enfermos son mujeres.
Anteriormente, se consideraba que la CBP era una enfermedad rara, pero estudios recientes han comprobado que puede
afectar a 1 de cada 4.000 personas, y a 1 de cada 1.000 mujeres por encima de los 40 aos.
La CBP afecta a todas las razas, pero es ms frecuente en unos lugares que en otros. La frecuencia en el conjunto de
Europa es de unos 40 casos por milln de habitantes. En Espaa tambin se han registrado variaciones regionales, de
entre 30 y 130 casos por milln de habitantes.
La CBP es ligeramente ms frecuente en sujetos que tienen algn pariente afectado por la enfermedad, y podra guardar
relacin con el tabaquismo. No est en relacin con el consumo excesivo de alcohol.
Cul es la causa?
La CBP pertenece a un grupo de enfermedades denominadas autoinmunes. En estos trastornos, el sistema inmunitario del
organismo ataca a algunas de sus propias clulas, como si se tratara de bacterias infecciosas. En la CBP, el sistema
inmunitario ataca a las clulas que revisten el interior de los conductillos biliares y origina una inflamacin alrededor de
ellos. Muchos enfermos desarrollan reacciones similares en sus glndulas salivales y lacrimales, lo que da lugar a
sequedad de boca o de los ojos, trastorno conocido como sndrome de Sjgren. Se cree que el sistema inmunitario es
dirigido errneamente, debido a una combinacin de factores genticos, hormonales y ambientales.
Cules son los sntomas de la cirrosis biliar primaria?
Inicialmente se consideraba que la CBP afectaba a todos los enfermos del mismo modo, produciendo prurito (picor) intenso
e ictericia, que conducan rpidamente al diagnstico. Muchos enfermos desarrollaban complicaciones graves de su
enfermedad heptica. Sin embargo, hoy sabemos que estos enfermos representan slo una pequea proporcin de todos
los afectados por CBP.
La realizacin cada vez ms frecuente de anlisis de sangre, hace que a la gran mayora de los enfermos se les
diagnostique la enfermedad en fases mucho ms leves. Cuando se diagnostica, ms de la mitad de los enfermos pueden
encontrarse completamente bien y libres de sntomas. Estos casos se suelen detectar slo si muestran resultados
anormales en anlisis rutinarios de sangre. Los dos sntomas ms frecuentes son:
Prurito (picor). El prurito puede afectar a cualquier parte del cuerpo, y muchos pacientes lo sufren con ms intensidad
durante la noche. Para algunos resulta extraordinariamente molesto.
El cansancio tambin puede ser intenso en algunos enfermos, pero no todos lo manifiestan.
Otros sntomas son:
Sequedad de los ojos o de la boca
Dolor en la zona superior derecha del abdomen (justo a la altura del hgado)
Dolores seos o articulares
Enrojecimiento de las palmas de las manos
Los sntomas de insuficiencia heptica son bastante raros y entre ellos figuran, hinchazn del abdomen (ascitis) o de los
tobillos (edema), por acumulacin de lquido.
Las personas con CBP suelen tener concentraciones elevadas de colesterol en la sangre, que al depositarse bajo la piel
produce unas placas blanco-amarillentas alrededor de los ojos (xantomas). Sin embargo, la mayora de los enfermos no
necesitan tratamiento para reducir el colesterol sanguneo, porque ste no suele corresponder al tipo vinculado con el riesgo
de ataques cardiacos. Algunos enfermos absorben mal determinadas vitaminas de los alimentos (especialmente
las vitaminas A, D y K). La carencia de vitamina D da lugar a un debilitamiento de los huesos, debido a osteoporosis,
osteomalacia o una combinacin de ambas.
Cmo se diagnostica la CBP?
La mayor parte de los enfermos con CBP muestran alteraciones en los anlisis de sangre que reflejan las funciones
hepticas. Como la CBP afecta a los conductos biliares, las alteraciones detectadas en los anlisis de sangre son similares
a las que se manifiestan cuando existe obstruccin de los conductos biliares. De forma prcticamente constante, debe
realizarse un estudio ecogrfico del hgado y las vas biliares para excluir una obstruccin, y en algunos casos, es
necesario realizar una CPRE (colangiopancreatografa retrgrada endoscpica). Con esta prueba, se consigue una imagen
radiolgica de la red de conductos biliares y pancreticos.
En la sangre del 95% de los enfermos se detectan unos anticuerpos denominados anticuerpos antimitocondriales (AMA).
Estos anticuerpos son casi exclusivos de la CBP, y se les considera el marcador clave del proceso autoinmune que subyace
bajo la enfermedad.
Puede ser necesario realizar una biopsia heptica para confirmar el diagnstico y establecer el grado de lesin cicatricial
existente. Una biopsia heptica consiste en obtener una pequea muestra de hgado con una aguja, a travs de la piel y
conanestesia local, para examinarla con el microscopio. La intensidad de la inflamacin y de la cicatrizacin fibrosa se
puede expresar en fases o estadios. Se distinguen cuatro estadios, del I al IV. Sin embargo, la biopsia slo informa del
grado de inflamacin y fibrosis en un momento dado, pero no permite establecer con certeza cundo van a aparecer las
complicaciones de la enfermedad.
Qu otras enfermedades pueden parecrsele?
La combinacin de las alteraciones caractersticas de los anlisis de sangre con la presencia de AMA proporciona una
seguridad diagnstica de CBP superior al 95 %. Otras enfermedades que pueden parecerse a la CBP son la colangitis
esclerosante primaria y la hepatitis autoinmune.
De qu tratamientos se dispone?
Hay dos tipos de tratamientos. El primero trata de retardar la progresin de la enfermedad, y el segundo de aliviar los
sntomas de la enfermedad .
Retardar la progresin de la enfermedad
El cido ursodesoxiclico (AUDC o urso) puede decelerar el progreso de la enfermedad en algunos pacientes. Sin embargo,
en otros, especialmente si estn en fases avanzadas de la enfermedad, los beneficios son insignificantes. Un estudio
reciente realizado en diversos hospitales espaoles indica que el AUDC no retrasa significativamente el momento en el que
se debe indicar el transplante heptico, pero mejora determinadas alteraciones de los anlisis y de la biopsia. Una revisin
de 2002 constata la evidencia de que el AUDC puede reducir la intensidad de alguno sntomas (ascitis, ictericia). Esto a su
vez redunda en una mejora de la situacin del enfermo durante los aos en que debe convivir con la enfermedad.
En general se desaconseja el empleo de esteroides (glucocorticoides), aunque en algunos pacientes pueden ser tiles
determinados inmunosupresores.
Aliviar los sntomas de la enfermedad
El picor puede tratarse con colestiramina en forma de polvo. El AUDC tambin puede aliviarlo. Los antihistamnicos no
suelen aliviar este tipo de picor, aunque a veces tienen cierto efecto. En los enfermos cuyo prurito resiste a estos
tratamientos se ha ensayado la rifampicina (un antibitico). El cansancio es difcil de tratar. Si las condiciones del enfermo lo
permiten, es preferible realizar algo de ejercicio a guardar un reposo absoluto.
Los suplementos vitamnicos y los productos antioxidantes pueden proporcionar cierto alivio subjetivo a algunos enfermos,
pero no hay evidencia suficiente para recomendarlos, salvo en el caso de las vitaminas A, D y K si se absorben mal (vase
ms arriba). En todo caso, son probablemente inocuos a las dosis habituales, aunque en general no estn cubiertos por la
Seguridad Social.
La sequedad ocular se trata con lgrimas artificiales (a base de metilcelulosa), y la sequedad de boca con preparados
lquidos viscosos o refrescantes y con estimulantes de la secrecin salivar. De ambos tipos de productos existen diversos
preparados en las farmacias espaolas, de los que su mdico o farmacutico pueden informarle.
Qu puede hacer el enfermo?
Aparte de hacer ejercicio regular y controlado, es poco lo que el paciente puede hacer para modificar la evolucin de su
enfermedad heptica. Muchos enfermos con CBP pueden comprobar que no toleran en absoluto el alcohol. Otros, con
formas ms leves de la enfermedad, pueden beber cantidades moderadas sin peligro, pero deben consultar siempre con su
mdico. En ocasiones, lo mismo que ocurre en otras enfermedades hepticas, los enfermos observan que los alimentos
grasos, como los pasteles o los fritos, les producen nuseas. En tal caso, deben suprimirlos de su alimentacin.
Cul es la evolucin ms probable?
Lo ms habitual es que la CBP evolucione lentamente y en la actualidad, el diagnstico se realiza en fases iniciales en
muchos enfermos. Una pequea proporcin de pacientes sufre complicaciones graves, secundarias de la insuficiencia
heptica, y algunos de ellos acaban necesitando un transplante de hgado. Sin embargo, para la mayora de los enfermos el
pronstico es relativamente bueno. Muchos terminan falleciendo por causas totalmente independientes de su enfermedad
heptica. Se puede alcanzar una supervivencia normal, dado que la enfermedad suele diagnosticarse en edad madura,
pero en casi la mitad de los enfermos la CBP acabar siendo la causa de la muerte.
Hace unos 15 aos, se crea que los enfermos de CBP estaban predispuestos a sufrir tumores malignos,
especialmente cncer de mama. Estudios ms recientes han revelado que probablemente la CBP no incrementa el riesgo
de padecer la mayora de los tumores cancerosos. El cncer primario de hgado podra ser algo ms frecuente en la CBP.
Sin embargo, este riesgo se limitara a pacientes varones con enfermedad en estadio IV, que representan tan slo una
pequea proporcin del total de enfermos. En algunos centros, se realizan controles peridicos de los enfermos varones
con CBP, con el fin de detectar y tratar precozmente este tumor.