Revista chilena de infectologa

versin impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.21 supl.1 Santiago 2004
http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182004021100008

Rev Chil Infect 2004; 21 (Supl 1): S39-S44
EL MDICO CLNICO Y LA COMPRENSIN REAL Y PRCTICA DE ALGUNOS
TEMAS
Farmacocintica y farmacodinamia de antimicrobianos:
Utilidad prctica
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics: clinical
usage

CARLOS BELTRN B.
Unidad de Infectologa, Servicio de Medicina, Complejo Asistencial Barros Luco.
Santiago, Chile
Correspondencia a:

Palabras claves: Antimicrobianos: farmacocintica; farmacodinamia; uso clnico.
Key words: Antibiotics; Pharmacokinetics; pharmacodynamics; clinical usage.


Desde la introduccin de las penicilinas y sulfas, hace casi 70 aos, los mdicos
clnicos han debido enfrentar el desafo de lograr los mejores resultados con la terapia
antimicrobiana en pacientes con infecciones bacterianas graves. La incidencia de
sepsis sigue en aumento
1
y, si bien la tasa de mortalidad se ha logrado controlar,
sta contina siendo superior al 15% pudiendo llegar a ms del 50% en pacientes
con sepsis grave o con enfermedad severa de base
2
. Por otra parte el impacto de la
sepsis en la calidad de vida slo recientemente ha sido evaluado, demostrndose una
significativa menor calidad de vida entre los pacientes que sobreviven a un episodio
sptico
3
. El desafo contina por tanto, vigente, el uso apropiado de los
antimicrobianos adquiere la mxima importancia y requiere incorporar conceptos
tales como sus caractersticas farmacolgicas, volumen de distribucin, penetracin
tisular, metabolismo y eliminacin entre otros.
Interaccin paciente-bacteria-antimicrobiano
Un patgeno es capaz de causar un episodio infeccioso dependiendo de caractersticas
propias como el volumen del inculo y su patogenicidad, en particular su capacidad
de adherencia, penetracin y dao, y de las caractersticas de los mecanismos
inmunes inespecficos y especficos del paciente. El uso apropiado de antimicrobianos
debe considerar no slo la susceptibilidad in vitro demostrada o emprica del agente
infeccioso al antibacteriano sino tambin la compleja interaccin que ocurre entre el
antimicrobiano, el paciente y la bacteria: farmacocintica y farmacodinamia (Figura
1).
El xito de la terapia antimicrobiana va a depender de factores bacterianos como
susceptibilidad in vitro, tolerancia al antimicrobiano (bacterias susceptibles pero con
alta resistencia a la lisis) y efecto inculo (nmero de bacterias que causan la
infeccin); tambin de factores del paciente tales como comorbilidad y respuesta
inmune especfica e inespecfica y finalmente, de factores del antibacteriano y la
interaccin que ste establece con el paciente y la bacteria, tales como absorcin y
volumen de distribucin, metabolismo y eliminacin, unin a protenas y penetracin
a tejidos.

Figura 1. Interaccin paciente - bacteria - antibacteriano.
Farmacocintica
La farmacocintica es la relacin que se establece entre el antimicrobiano y el
paciente e incluye los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin
que, en su conjunto, determinan una curva concentracin-tiempo (Figura 2). Los
parmetros farmacocinticos ms relevantes son la concentracin mxima (C
mx
) o
pico (peak), la vida media del antimicrobiano en el plasma (t
1/2
) y el rea bajo la
curva (Area under curve - AUC), que da cuenta de la exposicin acumulativa del
agente al antimicrobiano. Diferencias en el grado de unin a protenas plasmticas
pueden originar cambios en la concentracin de antibacteriano, determinante de la
penetracin a tejidos y la actividad antibitica.
La absorcin gastrointestinal, subcutnea o muscular de un antimicrobiano es
relevante. La disminucin en la perfusin gastrointestinal, subcutnea y muscular que
se observa en pacientes spticos, puede reducir significativamente la absorcin de
frmacos generando concentraciones plasmticas insuficientes
4
. En estos pacientes
debe priorizarse la administracin por va intravenosa en cuyo caso se alcanza 100%
de absorcin.
La eliminacin de antimicrobianos como -lactmicos, vancomicina, aminoglucsidos
y quinolonas puede reducirse significativamente en casos de insuficiencia renal,
generando concentraciones plasmticas ms elevadas que, en caso de antibacterianos
con margen teraputico estrecho como aminoglucsidos o vancomicina, puede dar
origen a toxicidad. La dosificacin de estos frmacos debe ajustarse en forma
proporcional a la funcin renal. Los antimicrobianos de eliminacin heptica como
lincosaminas y antituberculosos deben ajustarse con disfuncin heptica; sin
embargo, el clearance de frmacos en casos de insuficiencia heptica es mucho ms
difcil de estimar. Los antibacterianos que tienen eliminacin mixta, como cloxacilina o
ceftriaxona, en general no requieren ajuste de dosis frente a la falla de un rgano
excretor, por un aumento compensatorio de la depuracin por el otro rgano.
El volumen de distribucin de un antimicrobiano es variable entre personas por
factores como disfuncin de rganos excretores u obesidad, en cuyo caso puede
superar largamente el volumen extracelular para frmacos con alta unin a grasas,
pero tambin puede tener severas variaciones en un mismo individuo, como
consecuencia del aumento de la permeabilidad que acompaa a enfermedades
graves, sepsis, quemaduras, cirrosis heptica, insuficiencia cardaca, etc, agravados
por el aporte masivo de fluidos. La importancia de la variacin en las concentraciones
plasmticas de los antimicrobianos como consecuencia de la obesidad ha llevado
recientemente a recomendar dosis ms altas de antimicrobianos profilcticos en
ciruga de by pass gstrico en pacientes obesos
5
.
Las caractersticas de absorcin, distribucin y eliminacin del antimicrobiano en cada
paciente determinan la curva concentracin-tiempo en plasma, la que a su vez es
responsable de la concentracin que alcanza el frmaco en el tejido infectado donde,
en definitiva, requerimos del mismo en concentraciones adecuadas para el control de
la infeccin. Las concentraciones plasmticas y tisulares no siempre se correlacionan
linealmente. Los antibacterianos con menos unin a protenas como aminoglucsidos
y quinolonas, tienen generalmente una correlacin plasma/tejidos mayor que los -
lactmicos que se caracterizan por una elevada unin a protenas plasmticas. Ciertas
patologas como meningitis bacteriana aguda pueden mejorar transitoriamente la
penetracin de antimicrobianos al sitio infectado, al aumentar la permeabilidad de la
barrera hematoenceflica. En general la penetracin a tejidos es relevante en
infecciones que afectan rganos con baja penetracin de antibacteriano como son el
SNC, ojo, huesos, pncreas y pulmn.

Figura 2. Farmacocintica: Curva concentracin-tiempo. *Area under curve.
Farmacodinamia
La farmacodinamia describe la compleja interrelacin que se establece entre el perfil
farmacocintico del antimicrobiano y la susceptibilidad in vitro de la bacteria. La curva
concentracin-tiempo del antibacteriano se determina en funcin de la CIM de la
bacteria que es la concentracin del antimicrobiano a la cual se logra inhibir el
crecimiento bacteriano (Figura 3), y de la concentracin bactericida mnima (CBM)
que es la concentracin a la cual se obtiene la lisis de la bacteria. Los parmetros
farmacocinticos son expresados en funcin de la CIM: C
mx
/CIM, AUC/ CIM o T >
CIM (tiempo sobre la CIM).
En trminos generales, para que un antibacteriano sea efectivo, debe lograr
concentraciones superiores a la CIM o, dicho de otra manera, para que una bacteria
se considere susceptible tiene que tener una CIM alcanzable por el antimicrobiano en
su perfil farmacocintico en humanos. El xito clnico depende de una adecuada
interaccin farmacodinmica entre el antimicrobiano y la bacteria, lo que permite
establecer ciertos objetivos farmacodinmicos en el tratamiento antiinfeccioso tales
como C
mx
/CIM, AUC/CIM o T > CIM que constituyen demostradamente parmetros
predictores de xito
6
.

Figura 3. Farmacodinamia: farmacocintica versus CIM.
El mecanismo de accin de cada familia de antimicrobianos determina una cintica
bactericida especfica. Ciertos antimicrobianos como aminoglucsidos y quinolonas
tienen una accin bactericida concentracin-dependiente, es decir su accin
bactericida es ms rpida con C
mx
ms alta, especialmente con inculos bacterianos
altos. El pico obtenido y secundariamente el AUC tienen relacin directa con el xito
clnico, independientemente de que las concentraciones caigan posteriormente por
debajo de la CIM, por cuanto no se alcanza a producir recrecimiento bacteriano
significativo, fenmeno conocido como efecto post-antibitico (Figura 4). El objetivo
farmacodinmico al utilizar estas familias de antimicrobianos es lograr C
mx
/CIM o
bien AUC/CIM muy altas, por lo que se recomienda en general el uso de dosis altas
espaciadas, e incluso en el caso de aminoglucsidos, dosis diarias unitarias. La
velocidad de erradicacin bacteriolgica tambin se ha asociado a la AUC/CIM en el
caso de quinolonas en que razones de AUC/CIM iguales a 125 250 logran
erradicacin en aproximadamente 7 das mientras que razones de AUC/CIM mayores
de 250 logran una lisis bacteriana extremadamente rpida con erradicacin en 1,9
das
7
. Los parmetros farmacodinmicos asociados a xito para antibacterianos con
mecanismo de accin concentracin-dependiente se muestran en Tabla 1.

Figura 4. Farmacodinamia de antibacterianos con accin concentracin-dependiente.


Los antimicrobianos que actan sobre la pared celular como -lactmicos y
vancomicina tienen un mecanismo de accin predominantemente tiempo-
dependiente, es decir la actividad bactericida es mxima con C
mx
4 veces sobre la
CIM y no aumenta con concentraciones mayores, con lo que la mxima eficacia se
asocia a la obtencin de tiempos prolongados de concentracin del antibacteriano 4
veces sobre la CIM (Figura 5). El objetivo farmacodinmico al utilizar estas familias de
antimicrobianos es por lo tanto lograr tiempos sobre la CIM (T > CIM) prolongados, lo
que tambin se asocia a mayores AUC/CIM. En general se recomienda el uso de dosis
fraccionadas ajustadas a la vida media de cada antibacteriano. Este principio general
para antibacterianos activos sobre la pared celular aplica cuando se trata de bacterias
muy sensibles y/o de inculos bacterianos bajos; sin embargo, frente a inculos altos
la C
mx
adquiere importancia y la actividad bactericida mxima puede no alcanzarse
an con C
mx
/CIM de 128 veces
8
. Los parmetros farmacodinmicos predictores de
xito en el caso de glicopptidos han sido menos estudiados que con -lactmicos;
sin embargo, se ha observado actividad bactericida mxima con C
mx
/CIM de 2 a 40
veces
9
y la eficacia clnica en neumona por Staphylococcus aureus meticilina
resistente se ha asociado a la obtencin de AUC/CIM superiores a 400
10
. Los
parmetros farmacodinmicos asociados a xito para antibacterianos con mecanismo
de accin tiempo-dependiente se muestran en la Tabla 2.
Los objetivos farmacodinmicos ms evaluados para las distintas familias de
antimicrobianos se muestran en la Figura 6.

Figura 5. Farmacodinamia de antibacterianos con accin tiempo - dependiente.




Figura 6. Objetivos farmacodinmicos ms evaluados para antibacterianos segn
familia.
Utilidad prctica
En general la administracin de uno o ms antibacterianos siempre debe considerar
los niveles plasmticos alcanzados y la CIM de las bacterias susceptibles, de manera
de asegurar la mxima eficacia del tratamiento. En la Tabla 3 se detallan las
C
mx
alcanzadas con las dosis habituales para algunos antimicrobianos de uso
frecuente y las CIM habituales de las bacterias informadas como susceptibles.
La importancia de las concentraciones alcanzadas por los antimicrobianos en el xito
del tratamiento avala la medicin de concentraciones plasmticas de antimicrobianos,
herramienta poco utilizada en nuestro medio y que se reserva nicamente para
antimicrobianos con estrecho margen teraputico, es decir que tienen niveles txicos
cercanos a los niveles teraputicos como por ejemplo aminoglucsidos. En
farmacologa clnica existen metodologas que permiten estimar con bastante
precisin las concentraciones que alcanzan en plasma los medicamentos
administrados.
En infecciones sobre rganos con baja penetracin de antibacterianos, las
consideraciones farmacodinmicas adquieren la mxima importancia, por cuanto la
concentracin srica del antimicrobiano no siempre se correlaciona con la
concentracin en el sitio de infeccin. La penetracin a tejidos depende de variables
como difusin, transporte activo, liposolubilidad, unin a protenas, entre otras. En
infecciones del SNC los antimicrobianos lipoflicos no ionizados como rifampicina y
metronidazol penetran ampliamente, mientras que la mayora de los -lactmicos,
quinolonas y glicopptidos tiene una penetracin limitada que se puede ver favorecida
por el aumento de permeabilidad que acompaa a la infeccin y requieren ser
administrados en dosis mximas. Los aminoglucsidos y las cefalosporinas de 1 y 2
generacin tienen mnima penetracin. En osteomielitis la penetracin del
antimicrobiano tambin es clave para el xito de la terapia. Las lincosaminas tienen
alta penetracin, vancomicina y quinolonas logran concentraciones superiores a la
CIM de los principales patgenos.

La utilidad prctica de la utilizacin de posologas fraccionadas o unitarias
dependiendo del mecanismo de accin de cada antimicrobiano, es an objeto de
controversia. Frente a bacterias muy susceptibles en inculos bajos, la eficacia del
tratamiento no depende de manera crucial del modo de administracin; sin embargo,
en infecciones por agentes resistentes en inculos altos y, especialmente en pacientes
con cambios significativos en el volumen de distribucin de medicamentos, la
predeterminacin de objetivos farmacodinmicos especficos para cada uno de los
antibacterianos utilizados puede ser fundamental en el xito de la terapia. En el
paciente crtico se dan estas condiciones y por lo mismo, se deben tener en cuenta a
la hora de prescribir antimicrobianos aspectos como la resistencia intrnseca y
adquirida de los agentes causantes de la infeccin, la presencia de inculos altos
(infecciones intrabdominales, neumona, etc) o el aumento del volumen de
distribucin del antimicrobiano con la obtencin consiguiente de concentraciones
plasmticas ms bajas
11
. En estos pacientes los antimicrobianos deben ser utilizados
en dosis plenas y con los intervalos apropiados a su vida media y mecanismo de
accin. Tambin debe considerarse el uso asociado de antimicrobianos activos en
sitios bacterianos diferentes en infecciones graves por agentes menos susceptibles o
tolerantes, especialmente si ocurren en sitios con baja penetracin de
antimicrobianos, frente a inculos altos, o si hay cambios significativos en el volumen
de distribucin del antibacteriano
12
.
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Correspondencia a:
Carlos J. Beltrn Buenda
cabel@vtr.net


Direccion Web: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-
10182004021100008