FARMACOLOGIA 19.09.

12



Opioides


um sistema que vai modular a via da dor. Quando voc toma um agonista
opioide (morfina, p. ex.) para analgesia, para tirar a dor.

Ns tambm produzimos as morfinas endgenas, para diminuir a dor causada
pelos xenobiticos. Por isso, sempre modulamos a dor (a via a neuroptica). A
nocicepo a via da dor. Por isso liberamos endorfina.

Quando fazemos exerccio fsico, temos a sensao de bem-estar (h liberao
de endorfina). Tudo modula a dor.

Droga extrada do pio opioide (morfina, codena, papaverina so opioides).
Os dardos que nocauteiam animais so de codena e o animal fica sedado. Alm
disso, a morfina usada como MPA (medicamento pr-anestsico).

Laboratrios fizeram os opioides semi-sintticos (hidromorfona e herona).

A meperidina, metadona e levorfanol so sintticos.

Naloxona, naltrexena e nalmefene so antagonistas. A primeira foi muito usada
no tratamento do alcoolismo.

O sistema opioide causa depresso respiratria, constipao intestinal etc. So
efeitos colaterais. Por isso a indstria criou drogas de ao mista (buprenorfina e
butorfanol) e conseguiu diminuir o efeito colateral.

Os agonistas opioides tm efeito colateral diminudo.

H butorfanol em adesivo, que diminui o efeito emtico (que causa vmito) e
outros efeitos colaterais, como constipao. S que caro.

H (mi), (capa) e (delta) opioides. Esses so os receptores principais.

Os efeitos so hiperventilao, inibio da deflagrao do potencial de ao,
inibio pr-sinptica da liberao de neurotransmissores e, como MPA,
potencializao de anestsicos.

Morfina


Se queremos um efeito mais duradouro, vou usar as vias parenterais
(principalmente a SC, que tem efeito rpido e mais duradouro), s que h o
metabolismo de primeira passagem (da via oral).

A morfina pode ter efeito depressor e de excitabilidade. No homem, no macaco e
no co, deprime. Nos gatos, porcos, cavalos, caprinos e ovinos, causa
hiperexcitabilidade. Uso junto com droga que deprime (benzodiazepnico).

Causa analgesia, emtica (uso como pr-anestsico), antitussgena, causa
depresso respiratria (cuidado com paciente com cncer, bronquite etc.). Nas
espcies em que causa depresso, causa miose e, nas em que causa excitao,
midrase. Causa hipotermia em humanos, macacos e ces e hipertermia em
bovinos, ovinos, caprinos equinos e gatos.

Usos, (ver ltimo slide do SNC).


INFLAMAO
ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS


Esteroides so hormnios. Os esteroidais agem no sistema hormonal (todos). J
tomamos prednisona (quanto extramos um dente), prednisolona,
dexametasona, betametasona. Tnhamos uma inflamao, alergias crnicas
(rinite, sinusite), tratamento da asma (que tem processo inflamatrio junto),
lpus, artrite reumatoide.

Esses antiinflamatrios no so para qualquer inflamao tem de ser crnica.
So os melhores, mas tm efeitos colaterais graves.

Para que tomamos um antiinflamatrio? Para inibir a inflamao.

Se tenho uma infeco, no posso mascarar a infeco. Se cesso a terapia com
o antiinflamatrio, a infeco vai restabelecer todos os sinais. No tratou, s
mascarou, mas a bactria, vrus, fungo continuam l. Retirando a terapia
antiinflamatria, volta tudo.

O processo inflamatrio uma defesa do organismo, mas o crnico no
interessante, porque significa que o individuo no est em homeostase.

No SNC temos um glndula bem desenvolvida que controla vrias respostas
(glndula me, hipfise ou pituitria). Basta traarmos uma linha de ouvido a
ouvido, que l est ela. Ela no est no crtex e sim no interior, muito bem
protegida. Ela controla a liberao de GH, de TSH (que vai para a tireoide), o
ACTH (que vai para a adrenal e libera glucocorticoide), o FSH e LH, a prolactina,
(que estimula a produo de leite), a oxitocina (contrao do tero) e a
vasopressina (que atua nos rins).

Vamos nos concentrar na glndula supra-renal (ou simplesmente adrenal).

O processo inflamatrio uma resposta do sistema imune, com eventos
vasculares e celulares. H mediadores da inflamao e ativao de clulas.

H liberao de mediadores da infamao e atrao de clulas do sistema
imune para o local.

Temos dor, rubor, tumor, calor e perda de funo (se os 4 primeiros persistirem).

Quem vai promover esses efeitos o sistema imune.

Se temos um abcesso, temos os 4 pontos cardinais e as clulas acabam
morrendo se tudo persiste.

O sistema inflamatrio bom quando consegue resolver o problema (cicatrizar).
Se no consegue, administramos antiinflamatrio, buscando a homeostase.

Dentro do SNC, h tambm o hipotlamo, ncleo de neurnios (da sede, sono,
fome, temperatura, presso arterial etc.). L so recebidos estmulos do alto (do
crtex) e o hipotlamo libera o hormnio liberador de corticotropina (CRH).

Ocorre a liberao do CRH, que vai para a hipfise. L ela vai liberar o ACTH
(hormnio adrenocorticotrpico). Tropismo para onde vai. Esse hormnio vai
para o crtex da adrenal. Ele age no crtex da glndula supra-renal. Vai
estimular o crtex e ele vai sintetizar e liberar o cortisol.

Ns produzimos assim uma substncia antiinflamatria (cortisol). Dependendo
da espcie, corticotropina e no cortisol. Quando um animal est estressado,
dizemos que est com muito cortisol. No o estresse mental e sim o fsico.

O cortisol circulante, por sua vez, vai inibir a hipfise e o hipotlamo (em
grandes nveis). Esse processo se chama feedback negativo ou
retroalimentao negativa. quando o produto inibe sua prpria sntese.
Lembram da inibio alostrica?

Qual receptor que vimos que faz isso? O alfa 2 (pr-sinptico).

Porque o cortisol circulante inibe sua prpria liberao?

Fiquem com a pergunta na cabea. Vamos responder depois.

Quais sero os efeitos do cortisol circulante no organismo?

Ele liberado por estmulos do tlamo (dor, ritmo circadiano quando vemos a
luz h um pico de liberao). Tudo isso vai estimular o hipotlamo, que vai
liberar hormnio liberador de corticotropina, que vai para a hipfise. L vai ser
liberado hormnio adreno-corticoide. O ACTH liberado pela hipfise vai para a
adrenal e l vai estimular a sntese de cortisol, que, na corrente sangunea, vai
ter efeito em vrios sistemas (vai inibir o sistema imune, inibir a regulao da
presso arterial, que vai aumentar, vai estimular o fgado, o sistema muscular, a
quebra das protenas, i.e., proteinases, vai diminuir fibra muscular o animal fica
fraco e vai apresentar uma sndrome que vamos ver a gordura vai para outro
local). H quem diga que no vai tomar corticoide, porque engorda. Corticoide
realoca gordura e retm sdio. A pessoa fica com cncavo de bfalo (gordura
nas costas) e cara de bolacha. Co fica com a barriga redonda.

Alm disso, vai haver inibio da via da dor.

Quando tomamos um antiinflamatrio esteroidal, ele vai imitar o endgeno, ou
seja, o cortisol. Tomamos quando queremos que haja diminuio do sistema
imune.

O ACTH liberado pela hipfise vai fazer o crtex da supra-adrenal sintetizar e
liberar outros hormnios tambm (glicocorticoides = cortisol, mineralocorticoides,
i. e., aldosterona, que controla a concentrao de sdio, promove a reabsoro
de Na). Alm disso, promove a liberao de esteroides sexuais. No precisamos
saber o nome comprido que est no material.

Os frmacos que so glicocorticoides possuem uma potncia antiinflamatria
muito forte. Os mineralocorticoides vo controlar Na.

O cortisol e mineralocorticoides vo controlar alteraes no metabolismo dos
carboidratos, protenas e lipdios, alm da manuteno do equilbrio
hidroeletroltico (mineralocorticoide aldosterona).

H tambm preservao da funo normal do sistema cardiovascular,
imunolgico dos rins da musculatura esqueltica, endcrino e sistema nervoso,
alm de resistncias a circunstncias de estresse, como estmulos nocivos e
alteraes ambientais. Passar a mo no rosto estresse para a clula. Sapato
que aperta tambm. Mo na boca tambm (leva patgenos). Quando
acordamos, h liberao de cortisol para aumentar a resistncia celular aos
estresses do dia. Por volta das 18 horas, diminui e comeam a atuar os
hormnios do sono.

O cortisol produzido e liberado no armazenado.

Vai diminuir sua produo, mas no vai chegar a zero.

A regulao de controle de liberao do eixo HHSR o feedback negativo. Alm
disso, o ritmo diurno e aumento do estresse tambm vo afetar os nveis de
cortisol circulante (que pode ser medido).

Pelo feedback vai ser controlada a liberao.

[vide slide]

A adrenal tem o crtex. Na medula da supra-renal, h sntese de adrenalina. A
inervao exceo (no tem neurnios ps-ganglionares, porque os neurnios
se transformaram em clulas produtoras de adrenalina).

Temos: zona glomerulosa (produo de mineralocorticoides), zona fasciculada
(glicocorticoides) e zona andrgena (produtora de hormnios sexuais). Vamos
nos concentrar na fasciculada.

onde liberado o cortisol. Os receptores de angiotensina 2, se estimulados
demais, vo atrofiar. Da h perda de funo e no ser sintetizado cortisol
(teremos parada da glndula adrenal, que para de produzir cortisol).

Veterinrios matam animal sem saber, porque atrofia essa glndula.

A sntese de cortisol vem da zona fasciculada, onde h muitas enzimas (do
CYP), que tambm serve para degradar xenobiticos e, alm disso, fazer
sntese de aldosterona e cortisol. S mudam os grupos funcionais. Todas
partiram do colesterol por ao de enzima do CYP450. Isso o
ciclopentanoperidrofenantreno (5C). No precisamos saber, mas vamos achar
nos livros.

A expresso entre ces e gatos vai ser diferente. So espcies diferentes.

Animais com hidroadrenocorticismo (abdmen redondo comum em co, mas
em gato no). Co mostra fcil quando hiperadreno. Gato no mostra to fcil.

Para o ser humano, o ciclo de liberao ocorre de manh e vai diminuindo ao
longo do dia. Para os ces, ainda est sendo estudado o ciclo circadiano.
Parece que ocorre um ciclo de liberao a cada episdio de sono. Ainda objeto
de estudo. Com estresse, com certeza h liberao.

Ver quadrinho que resume tudo sobre cortisol.

Os corticoides vo agir nos receptores intracelulares (nucleares). Corticoide age
no DNA. Por isso, no posso tomar demais. O metabolismo do cortisol tanto
heptico quanto renal.

feita sntese proteica.

Se queremos inibir a inflamao, o corticoide tambm vai causar aumento na
permeabilidade dos vasos, facilitar parto prematuro, etc. Ver efeitos do cortisol
no slide.

O animal vai ter fraqueza muscular, vai diminuir a formao de tecido sseo
(crianas tm de tomar cortisol junto com GH seno a ficam com nanismo, no
crescem). H tambm dificuldade de cicatrizao (no cresce tecido conjuntivo e
a pele fica fina, mostrando os vasos sanguneos). A pele resseca.

Ocorre aumento do catabolismo e distribuio de gordura. Tambm ocorre perda
de massa muscular (fraqueza). Dilma, na poca da campanha, estava com cara
de bolacha (face de lua cheia). Ela quebrou o p e com certeza estava em
terapia com corticoide. Em animais com tumores se administra corticoide. Ela
estava saindo de uma quimioterapia.

Pode levar a hiperglicemia.

Paciente com uso crnico de corticoide pode apresentar diabetes.

Gliconeognese tambm ocorre.

Corticoides causam:
- hiperglicemia;
- gliconeognese;
- aumento do catabolismo;
- aumento da diurese;
- hipercalciria;
- aumento da secreo de HCl, pepsina e suco pancretico (que pode levar
a gastrite)
- pele: hiperpigmentao, atrofia das glndulas sebceas (pele seca),
dificuldade de cicatrizao (diminui a formao de tecido conjuntivo);
- ao proteoltica: fraqueza muscular;
- hipercoagulabilidade do sangue (pode gerar trombos).

Quem vai ser o receptor de glicocorticoide? Nuclear, que tem os dedos de zinco
(para se acoplar na fita de DNA).

Ver o slide sobre o receptor de glicocorticoide.

Mecanismo de ao: genmica (direta e indireta).

O corticoide se acopla protena do sangue chamada globulina. Entrando na
clula, pode encontrar o receptor no citoplasma ou no ncleo. Vai de qualquer
forma at a fita de DNA e promove a sntese proteica. A protena sintetizada
que vai ter a ao antiinflamatria e no o corticoide. Ele s induz a sntese
proteica.

(INTERVALO)

ANEXINA I
MAPK FOSFATASE I

Estas so as 2 protenas antiinflamatrias cuja sntese induzida pelos
antiinflamatrios.

Elas vo para o sangue e depois vo agir no local da inflamao. Elas so
produzidas pela ao do corticoide e no pela inflamao.

Esse o efeito genmico direto.

Pode ser o cortisol endgeno ou o corticoide ingerido.

[Ver esquema do mecanismo de ao.]

No ncleo vai haver a interao com o DNA (pela insero dos dedos de zinco),
induzindo a produo das protenas antiinflamatrias. So as 2 (anexina I e
MAPK fosfatase I).

O receptor se chama receptor de corticoide.

Essas protenas sim que vo diminuir a atividade do sistema imune.

O complexo droga-receptor pode impedir a sntese de protenas inflamatrias.

Na clula h receptores TN alfa, interleucina I etc., que estimulam o receptor a
induzir um complexo proteico que vai para o ncleo e induz a produo de
protenas para a inflamao continuar. S que agora administrei um
antiinflamatrio, para diminuir a ativao do sistema imune. Quero inibir a
produo dessas protenas.

O mesmo complexo D-R (droga-receptor) vai para o ncleo e vai impedir a
sntese de protenas inflamatrias. onde h um X no desenho.

Esse um mecanismo indireto. O direto vai direto para o ncleo. O indireto
impede a sntese. Impede a produo de mais mediadores que promovem a
inflamao.

O cortisol encontra o receptor dentro da clula e forma o complexo D-R e vai
para o ncleo. Os dedos de zinco acoplam-se no DNA e induzem a sntese de
protenas antiinflamatrias (anexina I e MAPK fosfatase I). Este o mecanismo
de ao genmico direto; foi o frmaco que induziu.

No indireto o complexo D-R impede a sntese de protenas inflamatrias. A ao
dele acaba aqui. A protena inflamatria j est inibida.

As protenas so os mediadores qumicos da inflamao. So eles que induzem
a produo de mais protenas inflamatrias (para continuar a inflamao). Aqui
temos o sistema imune ativado. Se tomei um antiinflamatrio, vou cessar a
resposta inflamao, produzindo protenas antiinflamatrias e inibindo a
sntese das inflamatrias. Isso acontece simultaneamente.

O X do desenho no permite a atuao do RNAm.

H tambm um mecanismo de ao no genmico (alm dos dois anteriores
direto e indireto que so genmicos). O no genmico no vai para o ncleo.
Esse mecanismo continuao do genmico direto. As protenas
antiinflamatrias que foram produzidas precisam ser ativadas. o prprio
corticoide que faz isso. Agora pronto! Est todo mundo pronto para agir.

No assim: um induz, o outro ativa, o outro impede. H uma inundao de
molculas e tudo feito concomitantemente.

Isso est no crculo interrompido (desenho praticamente igual).

As protenas, para ser ativadas, precisam receber fosfato, que vem da clula e
assim consegue ativar as protenas.

O desenho mostra os 3 mecanismos.

Ver toda a cascata antiinflamatria no desenho que tem quadradinhos, bolinhas
e losangos.

O glicocorticoide induziu a sntese de protenas antiinflamatrias (mecanismo de
ao genmico direto). O indireto a inibio de protenas inflamatrias. So os
vermelhinhos, bolinhas saindo dos glicocorticoides.

Citocinas vo ativar a cicloxigenase 2, mas o glicocorticoide inibiu isso e a
cascata esquerda no vai acontecer.

A protena verdinha quadrada vai inibir a cascata dos quadradinhos que iriam
ativar a fosfolipase A 2.

Marcar os dois losangos.

Se a fosfolipase A 2 no estivesse inibida, iria pegar fosfolipdios de membrana
da clula que sofreu injria e os transformaria em cido araquidnico (substrato
para a cox e para a lipoxigenase, que estariam ativadas e produziriam
leucotrienos e prostaglandinas da inflamao e no da homeostase , que
produziriam a inflamao).

Toda a cascata da inflamao est no slide e quem faz tudo o cortisol
(corticoide).

Volta a pergunta: por que os altos nveis inibem? Porque h inibio de todo o
sistema imune. Esses so os imunossupressores.

Quem faz transplante tem que imunossuprimir.

Para isso, se d o corticoide para deixar o sistema imune sem atividade (para
no combater o rgo de terceiro e dar rejeio).

Vimos que os glicocorticoides vo inibir todas as respostas da inflamao.
Leremos os dois slides de texto que explica em casa.

Diminuiu a atividade do sistema imune, ento vai diminuir a quimiotaxia, a
secreo de enzimas lipolticas e proteolticas, leuccitos, fibrose, expresso das
citocinas, migrao leucocitria etc. Ler tudinho!

A tabela 7.1 contm os corticoides de ao curta, intermediria e longa. As
ltimas so usadas para terapias curtas, porque ficam muito tempo no
organismo (vo acumulando e os nveis de corticoide ficaro acumulados). Curta
at 5 dias (e no duas semanas, como se considerava e como est num outro
slide).

Os frmacos de ao intermediria (de 12 a 36 horas) so usados para terapias
longas (no eternas). S que a ao antiinflamatria bem menor e s vezes o
veterinrio opta pelos anteriores, mas tem de saber que vai acumular.

Os de ao curta so utilizados no caso de terapia de reposio (animal que no
consegue produzir cortisol e tem de tomar eternamente) ou ento quando quero
efeito imediato.

O prximo slide tem os nomes comerciais.

Se quero causar imunossupresso, dou uma dose maior, porque quero aniquilar
a atividade imune. Dou alta dosagem de corticoide.

Quais as indicaes dessas drogas? Quando quero imunossuprimir ou ter uma
ao antiinflamatria (se tenho respostas inadequadas, como alergias, por
exemplo).

INDICAO:

- terapia de reposio;
- insuficincia da supra-renal;
- hiperplasia congnita da supra-renal (tumor);
- doenas imunomediadas (autoimunes e alergias);
- distrbios reumatoides;
- doenas renais;
- transplantes de rgos;
- doenas brnquicas e pulmonares;
- traumas articulares;
- edema cerebral (choque ces e gatos).


Temos de ter cuidado para no atrofiar a glndula do animal com terapia crnica
com cortisol. Se ela para de produzir e retiro abruptamente a droga, o animal
no produz cortisol. A temos de fazer um tratamento com ACTH para estimular
a glndula e o animal voltar a produzir cortisol seno o animal morre. O certo
diminuir gradativamente a dose do corticoide. Pode demorar mais de um ms.
No podemos ter pressa.

Farmacologicamente, no existe o termo desmame. S para o peo da
fazenda!

Diminuir aos poucos se chama protocolo em escada.

Ver pnfigo foliceo no equino e lpus no co. So doenas autoimunes de
animais.

EFEITOS INDESEJAVEIS:

- interrupo da terapia
o reativao da doena basal;
o insuficincia supra-renal aguda.

Animal com hiperplasia pode desenvolver hipoadrenocorticismo (vai faltar o
hormnio da adrenal). a Sndrome de Addisson. Isso quando o animal tem
pouco cortisol ou nem o produz.

Quando tem tumor ou insuficincia, desenvolve hipoadreno.

Hiperadreno quando o animal produz demais. a sndrome de Cushing.
Vamos dar uma droga que iniba a sntese de cortisol (trilostano).

Os efeitos indesejveis tambm podem causar hiperadreno.

Muito proprietrio continua dando o remdio e a o animal desenvolve a
Sndrome de Cushing.

Consertar o slide para menos de 5 dias e no menos de 2 semanas.

Ver se o animal tem sede e fome demais, poliria, aumento da circunferncia
abdominal, obesidade, maior visualizao dos vasos (a pele fica fina), atrofia de
musculatura (ao proteoltica das enzimas), dificuldade de transpor obstculos,
acentuada queda ou rarefao de pelos, principalmente no flanco, pele
ressecada.

Foto de poodle e co gordo, que no gordo de verdade, porque as patas no
so gordas hiperadreno. Ver fotos melhores na internet.

Muito comum tumor no hipotlamo e na hiptese. Causa hiperadreno (cortisol
+ cortisol + cortisol).