342 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 2012; 27: 342-345
Maurizio Zompatori (foto)
Tiziana Laporta* Cattedra di Radiologia dellUniver- sit di Bologna; *
UO di Radiologia, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna Parole chiave Tomograa computerizzata Screening Tumore polmonare Sovradiagnosi Key words Computed tomography Screening Lung cancer Overdiagnosis * Maurizio Zompatori Cattedra di Radiologia dellUniversit di Bologna UO di Radiologia, Radiologia cardio-toraco-vascolare Pad 25, Pol. S. Orsola-Malpighi via Massarenti, 9 40138 Bologna maurizio.zompatori@unibo.it Riassunto Il cancro polmonare la causa principale dei decessi da tumori solidi. La maggior parte dei pazienti vengono diagnosticati sulla base di segni e sintomi quando la malattia gi avanzata. Recentemente, il trial randomiz- zato controllato NLST ha prodotto levidenza di una piccola ma signicativa riduzione della mortalit specica, in relazione con limpiego della TC spirale a bassa dose. Lo scopo del presente articolo quello di offrire allo Pneumologo una sintetica esposizione ed una discussione critica di quei risultati. Summary Lung cancer is the main cause of cancer death. Most patients are diagnosed on the basis of clinical symptoms with advanced disease. The NLST randomized trial recently offered evidence of a small but signicant reduc- tion of the risk of death from lung cancer, using low-dose spiral CT study. The aim of the present article is to offer a critical and open-minded review of those results. Serie - Collaborazione multidisciplinare in oncologia toracica a cura di Silvia Novello Lo screening del tumore polmonare con TC spirale a bassa dose. Considerazioni sullo studio NLST Screening for lung tumor with low-dose spiral CT. Remarks upon the NLST trial Chi scrive si occupa da molti anni di questo argomento. Nel 2001 pubblicam- mo un articolo 1 che, gi nel titolo, riette- va la nostra posizione (more question than answers) e che prendeva in considerazione gli aspetti principali del problema, cio: la sensibilit e specifcit della TC; la scelta dellend point (in particolare, mortalit specica o da tutte le cause versus sopravvivenza); leffetto dei vari bias (lead time, length, overdiagnosis); lo stage shift e il paradosso di Will Ro- gers; senza peraltro trascurare le diffcolt tecniche, la dose radiante, letica, i co- sti, lorganizzazione e nalmente quello che ci sembrava e ci sembra ancora il tema pi importante quando si parla di tumore polmonare, la prevenzione pri- maria. Gli ultimi dieci anni hanno visto un no- tevole progresso delle conoscenze. Sono stati avviati molti studi, sia osservazionali che randomizzati, con diversi risultati ma la vera svolta avvenuta nel 2011, con la pubblicazione del grande trial randomizza- to controllato (RCT) nord americano NLST (National Lung Screening Trial, sponsoriz- zato dal National Cancer Institute), che era stato lanciato nel 2002 2 . Lo studio stato interrotto con due anni di anticipo ed i risultati sono stati co- municati attraverso i mass media (New York Times del 4 novembre 2010), ben sei mesi prima della pubblicazione su riviste scientiche (anche questo un segno dei tempi). Lo studio ha arruolato 53.454 volontari, di cui 26.722 nel braccio attivo (TC spirale) e 26.732 in quello di controllo. Sono stati coinvolti 33 centri, per un costo complessivo di circa 250 milioni di dollari. Lo studio ha arruolato 53.454 volontari, di cui 26.722 nel braccio attivo (TC spirale) e 26.732 in quello di controllo. Sono stati coinvolti 33 centri, per un costo complessivo di circa 250 milioni di dollari. Lo screening di prevalenza stato se- guito da due rounds di incidenza e poi da alcuni anni di follow up. I soggetti persi nei controlli sono stati pari al 3% nel braccio attivo ed al 4% in quello di controllo. I soggetti arruolati erano tutti forti fuma- tori o pi spesso ex fumatori, di et com- Lo screening del tumore polmonare con TC spirale a bassa dose. Considerazioni sullo studio NLST 343 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012 presa tra 55 e 74 anni, con una storia di fumo pari o superiore a 30 pacchi/anno. Si tratta di una popolazione urbana, composta da abitanti delle grandi citt americane, in media pi gio- vani e con un livello di educazione superiore a quello dei fumatori nella popolazione generale. Una particolarit del trial NLST rappresentata dal fatto che il braccio di controllo non ha ricevuto la semplice usual care ma stato sottoposto ad un RX toracico annuale. Questa una anomalia piutto- sto rilevante rispetto agli altri RCT. Di fatto, manca un vero gruppo di controllo. Inoltre, poich la letteratura e lesperienza 3 ci insegnano che il RX in questo campo del tutto inutile (se non peggio), esso pu essere consi- derato alla stregua di un placebo. Lo studio NLST era caratterizzato da una potenza statistica del 90%, sufciente a svelare una riduzione della mortalit specica non inferiore al 20%. Ed ecco i risultati: gli esami positivi per noduli inde- terminati, come media dei tre rounds, sono stati 4 volte pi numerosi nel braccio attivo (27% versus 6,9%) ma i falsi positivi (noduli rivelatisi poi benigni) erano comun- que la grandissima maggioranza in entrambi i gruppi (96,4% versus 94,5%). Ricordiamo che, in letteratura, i falsi positivi salgono addirittura al 99% nei noduli con diametro inferiore a 5 mm. Gli esami positivi per noduli indeter- minati sono stati 4 volte pi numerosi nel braccio attivo (27% versus 6,9%) ma i falsi positivi (noduli rivelatisi poi benigni) erano comunque la grandis- sima maggioranza in entrambi i gruppi (96,4% versus 94,5%). Procedure diagnostiche invasive sono state esegui- te nel 2%, con 1,4% di complicanze nel braccio attivo e 1,6% nei controlli. Complicanze gravi si sono registrate nello 0,36% dei soggetti con noduli rivelatisi poi benigni, con mor- talit pari allo 0,06%. In particolare, 16 persone sono decedute entro 2 mesi dalla biopsia. 6 di queste non avevano il can- cro. La pubblicazione NLST non ci informa su un altro aspetto rilevante, cio su quanti interventi chirurgici sono stati eseguiti per noduli benigni. Quanto ai noduli risultati inne maligni, i carcinomi riscontrati nel braccio attivo sono stati 645 versus 572 nei controlli, con prevalenza dellistotipo adenocarcino- matoso ed una quota molto signicativa di adenocar- cinomi in situ o minimamente invasivi (ex BAC), la cui crescita notoriamente lenta. Pi del 60% dei tumori osservati erano in 1 stadio. I decessi per tumore (mortalit specica) nel perio- do di osservazione sono stati in totale 796, di cui 356 nel braccio attivo e 443 nei controlli, cio l1,3% versus 1,6%. Questa differenza (87 decessi), pari allo 0,3% (ri- schio assoluto), corrisponde al tanto pubblicizzato 20% (rischio relativo), con differenza statisticamente signicativa tra i due gruppi. Detto in altro modo, 320 persone dovrebbero essere sottoposte a screening annuale per evitare 1 decesso da tumore polmonare. 320 persone dovrebbero essere sot- toposte a screening annuale per evita- re 1 decesso da tumore polmonare. Questo 20% esattamente il minimo risultato si- gnicativo che uno studio come questo in grado di dimostrare. Per evidenziare un vantaggio inferiore sa- rebbe necessario un trial di tali dimensioni e impegno nanziario da non essere praticamente proponibile. Sappiamo anche, da modelli matematici correnti, che una riduzione della mortalit specica del 40% sarebbe probabilmente cost-effective, una inferiore al 20% no 4 . Per fare un paragone, il trial britannico, appena av- viato e dotato di un disegno del tutto particolare (sigle screen design) potr rivelare una riduzione della morta- lit specica non inferiore al 30%. Comunque, raggiunto questo risultato minimo, il trial americano stato interrotto per eccesso di bene- cio, con ben due anni di anticipo. Proseguire lo studio avrebbe forse comportato la possibilit di dimostrare effetti pi consistenti ma an- che il rischio di evidenziare maggiormente un bias di sovra diagnosi 5 . Inoltre, noto che la chiusura prematura di un RCT tende a sovrastimarne, anche di molto, lutilit, come dimostrato dalla letteratura epidemiologica (results too good to be true). Un altro aspetto del trial NLST che la mortalit da tutte le cause nel braccio attivo risultata signicativa- mente inferiore a quella dei controlli (6,7%). Solo una parte tuttavia era dovuta al tumore polmonare e il re- sto a cause diverse (non specicate ma probabilmente cardiovascolari). Lo screening TC non inuisce sulla abitudine tabagica. Reperti incidentali sono stati rilevati nel 7% circa dei sog- getti sottoposti alla TC, con ulteriore aggravio di spese, ansiet ed esami in- vasivi spesso non giusticati. Escludendo la quota dovuta al tumore, la differenza cessa di essere signicativa ma resta difcile da spie- gare. Viene da chiedersi se fare una TC allanno possa proteggere da ictus e infarto, mentre il RX non ha que- sto potere. Elenchiamo di seguito altre considerazioni che ci sembrano rilevanti 6 : lo screening TC non infuisce sulla abitudine tabagica; reperti incidentali sono stati rilevati nel 7% circa dei soggetti sottoposti alla TC, con ulteriore aggravio di spese, ansiet ed esami invasivi spesso non giu- M. Zompatori,
T. Laporta Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012 344 sticati (ma anche su questo aspetto non abbiamo dati sicuri); viene da chiedersi se i risultati del trial NLST sa- rebbero ripetibili anche in casistiche diverse, per esempio composte da soggetti pi giovani, di va- ria etnia, con storia di fumo meno importante o semplicemente da soggetti meno sani ( noto che le persone malandate o con varie comorbilit non si arruolano facilmente nei RCT); Negli USA si stima che uno screening di massa condotto secondo i criteri NLST dovrebbe interessare 9 milioni di persone, per un costo di oltre 2 miliardi di dollari/anno. i costi. Negli USA 478 si stima che uno screening di massa condotto secondo i criteri NLST dovrebbe in- teressare 9 milioni di persone, per un costo di oltre 2 miliardi di dollari/anno, senza contare per esami diagnostici, PET, FBS, biopsie, ecc. Un calcolo ele- mentare suggerisce che, in Italia, la spesa annuale potrebbe superare i 500 milioni di euro/anno. A ca- rico di chi? sottraendo questo denaro a quali altri impieghi? e con quali criteri etici? Daltro canto le va- lutazioni degli Economisti sanitari mediante analisi co- sto-efcacia hanno prodotto stime variabili da 40.000 a 150.000 dollari per QALY per i fumatori attivi sotto- posti allo screening e molto di pi per gli ex fumatori, mentre il costo per QALY di un efcace programma di smoking cessation di soli 1300 dollari 6-8 ; Un calcolo elementare suggerisce che, in Italia, la spesa annuale potreb- be superare i 500 milioni di euro/anno. il trial NLST dimostra che la negativit della prima TC non riduce affatto la probabilit dello sviluppo di un tumore negli anni successivi, anzi, la probabilit di tumore maggiore negli screening di incidenza, piuttosto che in quello di prevalenza. Si dovrebbe dunque prevedere di fare controlli TC per tutta la vita? e se s, con quale cadenza? annuale, biennale o diversa? 9 ; che fare dei noduli non solidi? Il loro tempo di rad- doppio molto pi lungo rispetto a quello dei tu- mori solidi, il che ovviamente apre la porta al bias di sovra diagnosi (Figura1); con le sue dimensioni ed il suo enorme costo, lo studio NLST di fatto irripetibile. Questa una si- tuazione imbarazzante e di per s piuttosto anti- scientica (non sar possibile confermarlo n fal- sicarlo, per dirla con il losofo della scienza K. Popper), almeno in questi precisi termini. In futuro quindi ci sar sempre chi si appeller allo studio NLST come ad un termine di paragone (comoda- mente) indiscutibile. Abbiamo accennato al problema della sovra dia- gnosi. Ebbene, dopo oltre 6 anni di osservazione, nello studio NLST, sono stati osservati pi tumori nel braccio attivo rispetto ai controlli (la differenza di 119 tumo- ri). Ora, in un trial di questa grandezza e dopo qualche anno, la proporzione di soggetti in cui si sviluppa il tu- more nei due bracci dovrebbe essere la stessa, sempre che la randomizzazione sia stata corretta 5 . Se invece la differenza persiste, come in questo caso, ci indica che la TC individua molti tumori che non sarebbero comun- que destinati a crescere abbastanza da venire individua- ti con il secondo test (in questo caso il RX del torace) e che quindi c una quota rilevante di sovra diagnosi. Le polemiche su questo aspetto continuano ma lesperienza insegna (ci riferiamo al celebre studio Mayo con follow-up esteso) che necessario un follow up di 10 o 20 anni per esplorare compiutamente la so- vra diagnosi 3 . Forse, le roventi e mai sopite polemiche sulla sovra diagnosi nello screening del tumore mam- mario potrebbero insegnarci qualcosa. I risultati dei trial europei mostrano una decisa quota di sovra diagnosi e non confermano la riduzione di mor- talit. I risultati dei trial europei, conclusi o ancora in cor- so, tutti con un vero gruppo di controllo ma di potenza statistica inferiore al trial NLST, mostrano una decisa quota di sovra diagnosi e non confermano la riduzione di mortalit. Il pooling dei loro risultati potr presto dare risultati interessanti. Figura 1. Tipico esempio di nodulo non solido riscontrato alla TC, non visibile sul RX del torace. Si tratta di una lesio- ne di 5 mm di diametro, rotondeggiante, omogenea e con densit ground glass. Poich la lesione rimase invariata ad un controllo a 3 mesi, la diagnosi pi probabile che si tratti di una iperplasia adenomatosa atipica. Lo screening del tumore polmonare con TC spirale a bassa dose. Considerazioni sullo studio NLST 345 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012 Il problema della dose radiante somministrata non trascurabile 10 . Ogni round di screening eroga circa 1,5 mSv, una singola TC diagnostica circa 8 mSv, una TC-PET 14. Per dosi di questo tipo, in una popolazione di fumatori di et media, ci si pu attendere un de- cesso aggiuntivo per tumore polmonare radio-indotto ogni 2.500 persone, oltre ad un aumento dei carcinomi mammari. infatti descritta una interazione fumo-ra- diazioni proprio in questa fascia di popolazione. Le ra- diazioni infatti possono avere un effetto di promozione delle cellule pre-maligne, il cui burden aumenta con let e con la storia di fumo. Conclusioni Negli USA, diverse associazioni mediche (non tut- te) hanno preso posizione a favore dello screening TC, senza dare peso ai risultati negativi dei trial europei ma con una weak recommendation, based on moderate quality research data e sconsigliando lesecuzione di tale attivit al di fuori di studi controllati 11 . A parere di chi scrive, lo studio NLST chiude una fase e ne apre unaltra ma sempre nellambito della ri- cerca clinica. Nei prossimi anni dovremo cercare di approfondire il problema della sovra diagnosi 12 ed esaminare i risul- tati di tutti i trial ancora in corso, nonch del pooling dei dati europei, resistendo alle forti pressioni per eseguire questi esami su base volontaria o al di fuori di ogni protocollo. Dovremo anche cercare di identicare meglio i sot- togruppi di fumatori con diversa probabilit pre-test (FEV 1 , presenza di ensema alla HRCT, ecc.) e di de- nire i markers biologici o radiologici dei tumori a lenta crescita 13 . I migliori risultati scaturiti dagli studi di screening sono stati nora quelli apparentemente collaterali, che ci hanno insegnato molto (anche se non ancora ab- bastanza) sulla biologia e la storia naturale del tumore polmonare 14 . Concludiamo ricordando che nel 1911 un grande clinico, Adler, facendo una revisione della letteratura mondiale, trov solo 374 casi descritti di tumore pol- monare 15 . Adler concluse che primary malignant neoplasms of the lung are among the rarest forms of disease. Il tragico peggioramento avvenuto in poche gene- razioni dovuto in grandissima parte al vizio del fumo e non irreversibile. La prevenzione primaria del grande killer anzi possibile ed senzaltro cost-effective. Tutte le polemiche sullo screening TC non dovreb- bero mai farci perdere di vista questa semplice verit n farci smarrire la capacit di indignarci, secondo un antico consiglio: oportet ut scandala eveniant. Bibliograa 1 Zompatori M, Battista G, Sciascia N, et al. Screening for lung cancer using CT. More questions than answers. Radiol Med 2001;101:313-20. 2 Aberle D, Adams A, Berg C, et al. Reduced lung can- cer mortality with low dose CT screening. N Engl J Med 2011;365:395-409. 3 Marcus P, Berstrahl E, Zweig M, et al. Extended lung cancer incidence follow-up in the Mayo Lung Project and overdiag- nosis. J Natl Cancer Inst 2006;98:748-56. 4 Mahadevia P, Fleisher L, Frick K, et al. 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