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com Rev Neurol 2010; 50 (Supl 3): S143-S147

TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN/HIPERACTIVIDAD
Introduccin
El trastorno por dcit de atencin/hiperactividad
(TDAH) es un trastorno del comportamiento infan-
til, de base gentica, en el que se hallan implicados
diversos factores neuropsicolgicos que provocan
en el nio alteraciones atencionales, impulsividad
y sobreactividad motora. Se trata de un problema
genrico de falta de autocontrol, con amplias reper-
cusiones en su desarrollo, su capacidad de aprendi-
zaje y su ajuste social [1].
Existen varias teoras para explicar la sintomato-
loga del TDAH, aunque ninguna de ellas explica el
espectro total de los sntomas del trastorno. Sabe-
mos que el TDAH es un trastorno complejo, en el
que los factores polignicos desempean un papel
importante, modulando la expresin del mismo, la
combinacin de varias de estas mutaciones y la inte-
raccin con otros factores ambientales, perinatales y
psicosociales [2]. Sin embargo, a pesar de lo anterior
y del gran impacto social y econmico del TDAH,
algunos autores sugieren que no est claro si se trata
de una entidad nosolgica o de una variante comn
del comportamiento humano (temperamento).
Los grandes avances en el estudio del TDAH y
su gentica, observados en mltiples estudios re-
cientes, llevan a plantearnos tanto la fuerte asocia-
cin gentica del trastorno como su permanencia a
lo largo del tiempo. Nos podramos preguntar: por
qu los nios con TDAH no disminuyen a lo largo
del tiempo? Sabemos que caractersticas del com-
portamiento humano pueden seleccionarse gen-
ticamente como rasgo ventajoso. Dada la alta pre-
valencia (5-10%) y extensin del TDAH en todo el
mundo, es poco probable que un trastorno pueda
ser tan frecuente en la especie humana si no se ha
seleccionado de forma positiva [3].
Al observar el retraso mental u otros trastornos
psiquitricos como la esquizofrenia podemos ver
que en estos casos se ha demostrado una menor
fertilidad; por contra, en el TDAH no se ha demos-
trado una mayor tasa de infertilidad, e incluso se ha
sugerido que debido a la mayor incidencia en estos
casos de conductas de riesgo, podra tenderse a un
menor uso de mtodos anticonceptivos y una ma-
yor descendencia [4].
Factores genticos
Las observaciones de que los familiares de pacien-
tes con TDAH tienen mayor riesgo de este trastor-
Trastorno por dcit de atencin/hiperactividad:
un patrn evolutivo?
Esther Cardo, Ana Nevot, Marta Redondo, Alejandra Melero, Begoa de Azua, Gloria Garca-De la Banda,
Mateo Servera
Introduccin. Cuando la secuencia de un gen en la poblacin general supera el 1% no se considera una mutacin aleato-
ria, sino una mutacin que se ha seleccionado positivamente a lo largo de la evolucin. La alta prevalencia del trastorno
por dcit de atencin/hiperactividad (TDAH), de un 5-10%, y su asociacin con el alelo siete de repeticin de DRD4, que
se ha seleccionado de manera positiva en la evolucin, plantean la posibilidad de que el TDAH incrementa la aptitud
reproductiva del individuo o el grupo. Una de las principales caractersticas del TDAH es su diversidad, y es un hecho bien
reconocido que la diversidad conere muchos benecios a una poblacin (p. ej., la inmunidad).
Desarrollo. En este artculo se comentan los diferentes estudios que apoyan esta hiptesis y, adems, ofrece explicacio-
nes adicionales sobre la prevalencia, distribucin por edad y sexo, distribucin de la gravedad y las propias caractersticas
de la heterogeneidad del TDAH.
Conclusin. Es posible que la presencia de combinaciones de genes alteradas, como ocurre en el TDAH, puede llevar be-
necios concretos para la sociedad, aunque sean perjudiciales para el individuo.
Palabras clave. Adaptacin. Diversidad. DRD4-7R. Evolucin. Prevalencia. TDAH.
Servicio de Pediatra; Grupo
Devsy IUNICS; Hospital Son
Lltzer (E. Cardo). Departamento
de Psicologa; Grupo Devsy
IUNICS; Universitat de les Illes
Balears (G. Garca-De la Banda,
M. Servera). Servicio de Pediatra;
Hospital Son Lltzer (A. Nevot, M.
Redondo, A. Melero, B. de Azua).
Palma de Mallorca, Baleares,
Espaa.
Correspondencia:
Dra. Esther Cardo. Laboratorio de
Neurociencias IUNICS. Hospital
Son Lltzer. Ctra. Manacor, km 4.
E-07141 Palma Mallorca.
Fax:
+34 871 20 22 90
E-mail:
ecardojalon@gmail.com
Aceptado:
07.01.10.
Cmo citar este artculo:
Cardo E, Nevot A, Redondo M,
Melero A, De Azua B, Garca-De la
Banda G, et al. Trastorno por dcit
de atencin/hiperactividad: un
patrn evolutivo? Rev Neurol
2010; 50 (Supl 3): S143-7.
2010 Revista de Neurologa
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E. Cardo, et al
no hicieron del TDAH una diana atractiva para los
estudios genticos. Los estudios muestran un riesgo
aumentado de 2 a 8 veces entre los padres y herma-
nos de nios con TDAH. Los estudios de gemelos
ofrecen valores de concordancia del 50-80% en ge-
melos monocigticos y alrededor del 30% en geme-
los dicigticos, datos que permiten calcular valores
de heredabilidad en torno al 76% [5].
A pesar de ello, el fracaso de los estudios gen-
ticos en identicar todos los genes de riesgo evi-
dencia la complejidad etiolgica del trastorno. Los
estudios epidemiolgicos demuestran una impor-
tante contribucin gentica por medio de genes
mayores o contribuciones polignicas que estn
inmersos en una complicada red de factores am-
bientales y culturales. Esta interaccin entre genes,
ambiente y herencia cultural ha sido separada cui-
dadosamente por medio de anlisis de segregacin
compleja, que permiten evaluar el impacto de los
genes mayores (herencia mendeliana), los factores
ambientales y el efecto de cohorte, que actan de
manera independiente o como parte de un modelo
mixto complejo [6].
La seleccin de los genes es un tanto emprica,
pero se basa en consideraciones tericas, modelos
animales y la bien demostrada efectividad en el tra-
tamiento con estimulantes [7]. En la bsqueda de
marcadores genticos especcos para el TDAH,
los genes estudiados con mayor frecuencia se in-
cluyen en el sistema catecolaminrgico: el receptor
4 de dopamina (DRD4), el receptor 5 de dopami-
na (DRD5) el receptor 2 de dopamina (DRD2), el
transportador de dopamina (DTA), la dopamina
B-hidroxilasa (DBH), la tirosina hidroxilasa (TH),
la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y la mo-
noamino oxidasa A; en el sistema noradrenrgico:
los receptores ADRA2A, ADRA2C y ADRA1C, y el
transportador de norepinefrina; y en el sistema se-
rotoninrgico, los receptores de serotonina HTR1B
y HTR2A, el transportador de serotonina y la trip-
tfano hidroxilasa. La presencia de estas mutacio-
nes aumenta la probabilidad de padecer TDAH,
aunque con estudios contradictorios en cuanto a
la signicacin estadstica que los relaciona con el
trastorno [2]. Tambin se han descrito algunos loci
del genoma (4q, 5q, 5p, 11q y 17p) que conllevan
una mayor susceptibilidad para el desarrollo del
TDAH [2].
El sistema dopaminrgico ha suscitado un espe-
cial inters y el gen del receptor dopaminergico D
4

es uno de los ms estudiados y que ms consisten-
temente se ha asociado al TDAH [5]. Para el pro-
psito de este artculo nos centraremos en la muta-
cin de la repeticin del alelo 7 de DRD4, que es el
gen candidato ms estudiado en el TDAH y que se
ha descrito como mutacin seleccionada de forma
positiva [8].
Factores que inuyen en la aparicin y
seleccin positiva de la mutacin DRD4-7R
La evolucin biolgica es un proceso de continua
transformacin de las especies a travs de cambios
producidos en sucesivas generaciones. Se manies-
ta como cambio de frecuencias allicas en la pobla-
cin y es posible gracias al recambio gentico de la
especie en cada generacin de individuos. Por un
lado, el azar gentico genera mutaciones y recom-
binaciones; por otro, las necesidades del medio
ambiente intervienen sobre multitud de distintos
fenotipos aparecidos generacin tras generacin,
dejando slo aquellas variables de un peso adapta-
tivo alto.
El gen del receptor de la dopamina D
4
(DRD4) se
localiza cerca del telmero del cromosoma 11p y
muestra un nmero inusual de polimorsmos. Las
variantes ms comunes son 2R, 4R y 7R, que repre-
sentan ms del 90% de la diversidad allica observa-
da. La variante allica ms frecuente en la mayora
de zonas geogrcas es la 4R, mientras que las fre-
cuencias 2R y 7R varan ampliamente. La variante
7R muestra capacidad para reducir el AMPc, en
comparacin con 4R. Altos niveles de esta protena
DRD4-7R en la corteza prefrontal de ratones modi-
cados genticamente se han relacionado con una
inhibicin de la descarga neuronal, que se mani-
esta con tiempos de reaccin ms rpidos y mayor
adquisicin de conductas que buscan la novedad
[8]. As, la presencia de este alelo se ha relacionado
con el rasgo de personalidad de bsqueda de nove-
dad y ello conere un riesgo gentico del 25-50% de
padecer TDAH [9].
La arquitectura de la mutacin, su distribucin
mundial y su prevalencia en los distintos gneros
sugieren que apareci como una mutacin en el pa-
leoltico superior y que ha aumentado en frecuencia
ms all de lo esperado por el azar. Se ha sugerido
que la presencia de DRD4-7R, que originara indi-
viduos con rpida respuesta, seran seleccionados
en pocas de escasez de recursos, en circunstancias
criticas o que cambiasen rpidamente, y que esta
respuesta rpida de adaptacin podra haber de-
sempeado un papel en el xodo de frica hacia Eu-
ropa y Asia. Se especula que estos grandes cambios
contribuyeron a la aparicin y posterior seleccin
positiva del DRD4-7R [10]. Este modelo tambin
ayudara a explicar la actual distribucin geogrca
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Trastorno por dcit de atencin/hiperactividad
inusual del alelo DRD4-7R, que es baja en las po-
blaciones ms estables como Asia, pero alta en las
poblaciones con alta inuencia migratoria como en
Amrica [11]. Un estudio reciente que compara la
frecuencia de estas variantes en la poblacin mun-
dial ha hallado un aumento de la frecuencia de la
mutacin DRD4-7R en pases sudamericanos cer-
cana al 80% [6].
La presencia de esta mutacin DRD4-7R, por
tanto, se liga a conductas exploratorias, incremento
en la bsqueda de estmulos novedosos y conductas
de riesgo. Esta caracterstica puede ser ventajosa en
ciertos tipos de sociedades, como las sociedades
dominadas por hembras (es necesaria la compe-
ticin entre los machos), sociedades cazadoras o
sociedades urbanas. As, encontramos una mayor
prevalencia de la mutacin DRD4-7R en varones,
en grandes ciudades industrializadas y en los pases
sudamericanos [6,12].
Ventajas adaptativas del TDAH
La prevalencia mundial del TDAH oscila entre el
2-18%, utilizando diferentes metodologas diagns-
ticas [13]. Sin embargo, aun cuando se unican los
criterios diagnsticos, estas diferencias se sitan en
el 5-10% [14,15]. Conocer las variaciones geogr-
cas en la prevalencia mundial del TDAH puede
aportar nueva informacin sobre sus causas. Las
comparaciones geogrcas son una herramienta
poderosa para la investigacin de la etiologa de los
trastornos [16]. En este sentido, en los pases con
alta prevalencia de TDAH puede tener un papel
relevante la mayor prevalencia de algunas mutacio-
nes (DRD4-7R) y no slo justicarse por diferencias
metodolgicas.
Si la mutacin DRD4-7R se ha seleccionado po-
sitivamente a lo largo de la evolucin, qu papel
desempea su mayor frecuencia en pacientes con
TDAH? Sabemos que los sujetos con TDAH pre-
sentan ms dicultades sociales, escolares y labo-
rales y que estas dicultades suelen persistir en la
etapa adulta. Tambin lo relacionamos con ciertas
comorbilidades como las conductas antisociales o
negativistas, el abuso de sustancias y la ansiedad
[17]. As pues, los riesgos que supone el TDAH
para el individuo estn bien estudiados, pero existe
escasa bibliografa sobre sus posibles rasgos ven-
tajosos.
Existen presiones relevantes en la evolucin del
fenotipo TDAH y factores que pueden desempear
un papel en determinar la alta prevalencia de las
mutaciones encontradas en el TDAH. Dentro de las
caractersticas inherentes del TDAH debemos ha-
cer especial hincapi en los rasgos de impulsividad,
hiperactividad y variabilidad [18], que son los que
se han demostrado que pueden aportar algn bene-
cio a lo largo de la evolucin de la humanidad.
Se plantea la posibilidad de seleccin gentica del
fenotipo TDAH debido a su mayor reproductividad,
su adaptacin al medio y la diversidad, que pueden
conferir benecios a la supervivencia de la especie.
A lo largo de la evolucin, el comportamiento del
TDAH se ha relacionado con una rpida respuesta
a los depredadores, mejor rendimiento para la caza
y una mayor capacidad de movilidad (ms emigra-
cin), rasgos que podran proporcionar una ventaja
selectiva al grupo. Podemos armar que el impacto
de la diversidad en la especie comporta asuncin de
conductas de riesgo, que junto con el intercambio
de la informacin obtenida, beneciara a todo el
colectivo [19]. En este sentido, Williams y Taylor de-
muestran el impacto positivo que tiene la diversidad
en el comportamiento de un grupo para la viabilidad
y supervivencia de una poblacin. [20]. Sin embar-
go, ninguno de estos comportamientos ventajosos
se ha asociado al subtipo inatento.
Los argumentos a favor de que el TDAH es una
adaptacin se apoyan en:
Es un trastorno principalmente hereditario.
Es muy heterogneo y altamente poligentico.
En el TDAH la impulsividad se reduce en la edad
adulta [21], cuando el coste de perder una perso-
na es mximo.
Es ms comn en el sexo con el nivel ms bajo de
inversin parental [22].
Se limita a una pequea minora, aunque lo su-
cientemente comn para estar presente en toda
la geografa.
Presenta una normal distribucin de su gravedad
en la poblacin [23].
El anacronismo del TDAH se ha denido como ras-
gos aparentemente beneciosos en el pasado, que
resultan desfavorables en la sociedad actual [6]; lo
que un da fue una respuesta adaptativa, hoy se con-
sidera un fenmeno patolgico. Sin embargo, las
teoras de la evolucin apoyan el concepto de la se-
leccin positiva sobre las poblaciones y no de indi-
viduos. Un rasgo que puede ser malo para una per-
sona puede ser bueno para la poblacin en general
[24]. Por ejemplo, algunas personas con TDAH se
convierten en criminales, pero si otros individuos
con TDAH son inventores brillantes capaces de
cambiar el curso de la historia y aumentar la apti-
tud de la poblacin, los genes del TDAH se vern
favorecidos.
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E. Cardo, et al
Conclusiones
La hiptesis ms aceptada de la teora evolucio-
nista del TDAH es que constituye un efecto se-
cundario de una combinacin de alelos que habi-
tualmente son tiles, pero que en una determinada
combinacin o frecuencia alta causa una impor-
tante disfuncionalidad en el individuo. As mismo,
varios estudios sugieren que el TDAH podra re-
presentar un extremo del espectro comportamen-
tal normal.
El TDAH, adems de una ventaja en el pasado
para algunos tipos de sociedades (cazadores, nma-
das), supone una ventaja para la especie si pre-
suponemos un intercambio de informacin como
forma de aprendizaje. As, el riesgo fsico y social
para una minora puede ayudarnos a alcanzar nue-
vos conocimientos en el mbito colectivo.
Grandes cambios sociales en los ltimos dos si-
glos, con nuevas necesidades, pueden haber hecho
que los rasgos del TDAH supongan una mayor dis-
funcionalidad actualmente.
Se requieren ms estudios y cambiar el enfoque
de la bsqueda de marcadores genticos para des-
cribir los factores de riesgo que interactan en pro-
ducir una disfuncionalidad en el TDAH.
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Attention decit disorder and hyperactivity: a pattern of evolution?
Introduction. When the frequency of a gene in the general population exceeds 1%, is not considered a random mutation
but a mutation that has been positively selected during evolution. The high prevalence of attention decit/hyperactivity
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Trastorno por dcit de atencin/hiperactividad
the main characteristics of ADHD is its diversity and is a well recognized fact that diversity confers many benets to a
population (eg. immunity).
Development. This article discusses the various studies that support this hypothesis and oers further explanations on the
prevalence, age distribution and sex distribution of the severity and heterogeneity of ADHD.
Conclusion. It is possible that the presence of altered gene combinations, as in ADHD, can bring concrete benets to
society but are detrimental to the individual.
Key words. Adaptation. ADHD. Diversity. DRD4-7R. Evolution. Prevalence.