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Immunologie

B 320
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est en fait complexe et compose de plusieurs chanes
protiques transmembranaires dont les chanes du CD3.
Les molcules du complexe TCR/CD3 la
surface du lymphocyte T sont les lments cls de la
reconnaissance spcifique de lantigne, de lactivation
et des fonctions lymphocytaires. Cependant, ct de ce
complexe, il existe dautres molcules jouant un rle
dans la rponse fonctionnelle succdant la reconnais-
sance antignique, ce sont les molcules accessoires. La
dcouverte progressive de ces diffrentes molcules pr-
sentes la surface du lymphocyte T sest faite grce aux
anticorps monoclonaux. Par leur proprit anticorps, ces
outils servent identifier les molcules la surface des
cellules, mais aussi peuvent servir de sondes pour ltu-
de du rle de ces molcules. Initialement, les
molcules de surface taient appeles par le nom de
lanticorps la reconnaissant. Cependant, plusieurs labo-
ratoires pouvaient parler de la mme molcule, mais
avoir isol des anticorps diffrents et leur avoir donn
des noms diffrents. Cela rendait les changes difficiles.
En 1980, une confrence internationale a homognis
la nomenclature en crant les CD, en franais classe de
diffrenciation ou, en anglais, les clusters of differentiation.
Ils portent un numro chronologique correspondant
grossirement lordre de leur dcouverte. Un mme
numro regroupe tous les anticorps reconnaissant une
mme structure molculaire, quand bien mme lpitope
reconnu est diffrent. Par extension, le nom de la molcule
est le numro de la classe de diffrenciation, prcd du
sigle CD. Cest ainsi que lon compte maintenant peu
prs 200 classes de diffrenciation, dbordant dailleurs
le champ de limmunologie. Les anciennes terminologies
doivent tre abandonnes, mais lon retrouve encore
parfois T3, T4 ou T8 pour CD3, CD4 ou CD8.
Cellules T et immunit cellulaire
Le lymphocyte T reconnat la fois le peptide anti-
gnique et la molcule HLA (pour human leucocyte
antigen) dans laquelle le peptide est enchss. Cette
reconnaissance est rendue possible par la prsence sa
surface dune molcule particulire appele TCR (pour
T cell receptor) ou rcepteur lantigne. Le TCR est
une molcule variable lintrieur dun mme individu,
mais tous les TCR dun mme lymphocyte sont identiques.
La spcificit du systme immunitaire repose entirement
sur la spcificit molculaire du TCR vis--vis du com-
plexe HLA + peptide prsent la surface de la cellule
prsentatrice de lantigne (APC). Ainsi, la variabilit
des antignes parmi lesquels nous voluons correspond
une variabilit du TCR. Cette molcule nest prsente
qu la surface du lymphocyte T, lexclusion de toute
autre cellule de lorganisme. Cette entit membranaire
Cellules T et immunit cellulaire
Rcepteur T (structure, diversit, rpertoire)
Antignes de diffrenciation (CD4, CD8)
Activation
Cellules T auxiliaires et immunorgulation
Lymphokines (interfrons,TNF, IL1, IL2, IL4)
et cytotoxicit
Concept de dficit de limmunit cellulaire
PR Jean-Franois MOREAU, DR Julie DECHANET-MERVILLE, DR Jean-Luc TAUPIN
CNRS-UMR, 5540, groupe cytokines et transplantation, universit Bordeaux 2, 33076 Bordeaux Cedex.
Limmunit cellulaire dsigne la rponse
immunitaire transfrable par les seules cellules
de limmunit et dans notre cas par les seuls
lymphocytes T.
Elle nest que la traduction des diverses
fonctions des lymphocytes T, ce qui inclut
par une action indirecte sur les lymphocytes B
le dveloppement de limmunit humorale
dsignant la part de la rponse immunitaire
due aux immunoglobulines.
Points Forts comprendre
Rcepteur T
Structure du rcepteur T lantigne (TCR)
Tout a commenc par la production au dbut des
annes 1980 danticorps capables de reconnatre des
molcules prsentes la surface de certains lympho-
cytes T et qui pouvaient rpondre la dfinition de
molcules spcifiques dun clone cellulaire. Ces anti-
corps dnomms clonotypiques reconnaissaient une
molcule htrodimrique glycosyle dnomme alors
chanes et . Aprs digestion protique et analyse des
fragments obtenus, les molcules isoles de clones
lymphocytaires T ayant des spcificits diffrentes se
montrrent particulirement polymorphes, suggrant
une nature proche de celles des immunoglobulines. Puis
des approches de biologie molculaire isolrent les
gnes codant ces polypeptides dmontrant leur nature
htrogne. On connat maintenant 4 chanes qui
sassocient 2 2. Sur la majorit des lymphocytes T
(95 %) il sagit de lhtrodimre /, et sur moins de
5% dentre eux de lhtrodimre /. La preuve dfini-
tive quil sagit bien l de la structure molculaire
dictant la spcificit immunologique des lymphocytes T
est apporte par les expriences de transfection dacide
dsoxyribonuclique (ADN) codant ces protines qui
confrent la cellule transfecte la spcificit anti-
gnique.
Toutes les chanes du TCR ont une structure primaire
similaire avec un segment V, ventuellement un segment D
dans le cas des chanes et seulement, un segment J et
un segment constant C, ce qui les rend trs similaires
aux immunoglobulines dans leur architecture. Le poids
molculaire est denviron 40 000 pour chaque chane.
Au niveau protique, la rgion constante pour les
chanes est unique et il en existe aussi une unique mais
diffrente pour les chanes . Elle comporte une rgion
charnire avec une cystine permettant un pont disulfure
entre les 2 chanes. Puis vient ensuite une rgion trans-
membranaire hydrophobe contenant des acides amins
chargs positivement permettant une interaction lectro-
statique avec les portions intramembranaires des mol-
cules composant le CD3 qui sont charges ngativement
(voir : Pour approfondir). Le segment intracytoplas-
mique est trs court et ne permet pas en lui-mme la
transduction du signal.
Dans la structure replie telle quelle se prsente dans
lespace, 4 rgions en boucle sont importantes
considrer et se retrouvent voisines les unes des autres
spatialement. Trois reprsentent les CDR (1, 2 et 3) ou
complementary determining regions. Ce sont ces 6
boucles, 3 pour la chane et 3 pour la chane qui
entrent en contact avec le peptide antignique et les
berges du sillon de la molcule du complexe majeur
dhistocompatibilit (CMH). La 4
e
boucle situe lex-
trieur des 3 autres reprsente la zone dinteraction avec
les superantignes. La portion variable de lhtrodimre
se comporte donc dans lespace en gros comme un
fragment F(ab) dimmunoglobuline.
Diversit du TCR et rpertoire
Pour simplifier le problme nous laisserons de ct les
gnes codant les chanes du TCR / qui sont organiss
de faon similaire ceux codant les chanes /. Les
gnes codant pour les chanes et du TCR sont orga-
niss comme ceux codant les immunoglobulines. Si lon
dfinit le lymphocyte T comme la cellule capable de
reconnatre le peptide antignique, il exprime donc, par
dfinition, un TCR/CD3 fonctionnel en surface. Or ce
TCR, par essence, est variable puisque telle la cl dans
la serrure, un TCR doit tre spcifique dun antigne par-
ticulier. Il existe donc des caractristiques uniques des
gnes codant ces molcules afin de crer cette diversit
molculaire au niveau du gnome des chords. En effet,
cest le gnome cellulaire lui-mme qui est altr dans
le sens de la diversit, faisant presque de chaque lym-
phocyte T un lymphocyte T unique au niveau de son
TCR (tous les TCR dune mme cellule tant parfaite-
ment identiques). Comme les capacits du systme sont
trs importantes pour gnrer cette diversit, il en rsulte
que statistiquement presque tous les lymphocytes expri-
ment en surface des TCR diffrents.
1. Diversit combinatoire
quelques diffrences prs lorganisation des gnes
codant les chanes et du TCR est similaire et com-
posite. Elle suit en cela lorganisation en domaines que
nous avons dj dcrite au niveau de la protine. Ainsi
chaque domaine est cod par un gne propre qui chacun,
mis les uns ct des autres lors dun processus gn-
tique appel rarrangement, va donner le gne dfinitif
codant une des chanes du TCR. Lensemble des gnes
V, J et C codant pour la chane sont sur le chromosome
14, alors que ceux codant pour les segments V, D, J, et C
de la chane sont sur le chromosome 7.
Le gne codant la rgion constante est soit unique
(chanes ) soit double (chanes ) et il code la portion
constante extracytoplasmique de la molcule, une
rgion charnire prsentant le pont disulfure permettant
lhtrodimrisation des 2 chanes, la rgion intramem-
branaire, et la rgion intracytoplasmique.
Il existe aussi des gnes J au nombre dune cinquantaine
de gnes diffrents codant la rgion J et une douzaine
pour la rgion J . Ils sont en gnral situs en amont
des gnes C. Puis il existe des gnes D. Ils codent pour
quelques acides amins entre le domaine V et le
domaine J. Il en existe 2 et seulement pour la chane .
Cependant ils peuvent tre rpts et mis lenvers lors
du processus de rarrangement, ce qui augmente
considrablement la possibilit de diversification de la
protine finale. Les gnes V sont en gnral situs en
amont des gnes J ou D quand ils existent, et sont au
nombre dune cinquantaine pour le locus et pour le
locus . Un point important considrer est le fait que
le locus est entirement compris entre les gnes J et les
gnes V codant la chane , ce qui fait que, comme nous
allons le voir, lorsque le locus se rarrange, il y a obli-
gatoirement excision et perte dfinitive du locus , ce qui
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au hasard un certain nombre de nuclotides de chaque
extrmit en prsence (V et J), puis en rajouter de nou-
veaux dans des proportions diffrentes. Ce qui fait que
la jonction entre les segments V et J est particulirement
diverse et due au seul hasard. Cest la diversit jonction-
nelle.
Lensemble des lymphocytes T dun individu peut ainsi
tre considr comme une collection de lymphocytes
presque tous diffrents au niveau du TCR, et ayant
chacun une capacit unique reconnatre un antigne
donn, ce qui constitue le rpertoire dun individu.
Il faut bien raliser que cest le gnome mme de la
cellule quil sagit de modifier de faon alatoire mais
dfinitive (ce qui est unique parmi les cellules soma-
tiques), la rgulation de ces mcanismes tant heureu-
sement puissante mais trs complexe. Cela nempche
pas que des rates se produisent amenant des
translocations anormales et varies lorigine de
tumeurs du systme immunitaire. De la mme faon,
lorsquil existe des altrations intrinsques de ces mca-
nismes comme dans certaines maladies congnitales,
il y a un retentissement important de type dficits sur le
systme immunitaire avec des retombes carcinologiques.
Antigne de diffrenciation
CD4 et CD8
Ce sont des glycoprotines exprimes en gnral de
faon mutuellement exclusives sur 2 sous-populations
de lymphocytes T matures fonctionnellement diff-
rentes. Ces molcules facilitent linteraction du lympho-
cyte T avec la cellule prsentative de lantigne ou dans
le cas de lymphocytes T cytotoxiques avec la cible lors
dun contact secondaire. En se liant aux ligands inva-
riables que reprsentent les domaines invariants des
molcules du complexe majeur dhistocompatibilit sur
les cellules prsentatives de lantigne, elles augmentent
lavidit du lymphocyte T vis--vis des cellules prsen-
tatives de lantigne en complmentant laffinit du TCR
pour le CMH + peptide. CD4 et CD8 sont des molcules
diffrentes, mais qui ont des fonctions similaires. Le
rapport entre les cellules CD4+/CD8+ est de 2 chez un
individu normal, mais les variations peuvent tre assez
larges.
CD4
Cest une glycoprotine transmembranaire, monom-
rique, exprime par les lymphocytes T priphriques et
les thymocytes. Chez lhomme, elle est faiblement
exprime sur dautres cellules de lorganisme dont les
monocytes/macrophages et les cellules dendritiques.
Elle est compose de 4 domaines de type immuno-
globuline pour la partie extracellulaire, une portion
transmembranaire, et une queue intracytoplasmique.
Cette protine est code sur le chromosome 12.
Cette molcule reconnat et se lie par ses 2 domaines
distaux avec la portion invariante proche de la membrane
fait que les lymphocytes T ayant rarrang les gnes ,
ne peuvent exprimer lhtrodimre /.
Les mcanismes de rarrangement du TCR sont iden-
tiques ceux qui se produisent dans le lymphocyte B
pour la production des immunoglobulines. Ils sont sous
le contrle de laccessibilit des rgions rarranger
(actylation et dsactylation des histones des nuclo-
somes) et sous le contrle transcriptionnel et la production
des enzymes de recombinaison (recombinases RAG-1
et 2) permettant le rarrangement ordonn. La gnration
des lymphocytes T est particulirement complexe et ne
sera pas aborde ici. Elle a lieu uniquement dans
lenvironnement thymique T. Nous prendrons pour
exemple le rarrangement du locus .
Un lment V

et un J

vont tre choisis au hasard et mis


lun ct de lautre grce des squences nucloti-
diques cibles et aux recombinases RAG-1 et 2 qui recon-
naissent ces sites spcifiques sur lADN. La squence
dADN comprise entre ces 2 sites maintenant proximi-
t forme une boucle qui est alors excise. Ce qui donne
dune part un morceau dADN circulaire qui est ensuite
perdu, et le reste du gnome avec les 2 gnes V et J
lun ct de lautre.
Puis un gne C va tre rattach au tout, pour donner un
gne fonctionnel . Tout lADN qui existe entre les
gnes qui sont choisis est dfinitivement perdu.
Cependant le lymphocyte peut rarranger plusieurs fois,
tant quil y a des gnes V disponibles en amont et des
gnes J disponibles en aval. En fait, jusqu obtenir une
protine fonctionnelle, sans quoi, faute de recevoir des
signaux de la part de ce rcepteur, il meurt dans le thymus.
La prsence dun TCR fonctionnel la membrane du
lymphocyte commande donc la gnration de ces cel-
lules. Un rarrangement fonctionnel dun chromosome
entrane linactivation du rarrangement de lautre, sauf
pour le locus . Cest lexclusion alllique qui existe
aussi avec la recombinaison des gnes des immuno-
globulines et qui permet quune cellule nexprime
quune chane , mais ventuellement 2 chanes , ce
qui fait 2 TCR au plus la surface, avec 2 possibilits de
reconnaissance diffrente potentielle. La loterie combi-
natoire qui consiste choisir parmi un trs grand
nombre de possibilits les diffrents segments requis
pour aboutir au gne fonctionnel constitue la variabilit
combinatoire.
2. Diversit jonctionnelle
Comme nous lavons mentionn au chapitre structure,
les boucle protiques CDR1, 2 et 3 sont importantes car
ce sont elles qui contactent soit les bords du sillon pour
les CDR1 et 2, soit le peptide antignique pour le
CDR3. Si dans lespace ces 3 boucles sont les unes
ct des autres, au niveau du gne et donc de la structure
primaire de la protine, il en va diffremment. Ainsi,
cest le segment J et ventuellement D qui codent le
CDR3, alors que les CDR1 et 2 sont cods sur la
portion V. Or au moment de la mise cte cte des
segments J et V ou D-J et V et de leur soudure ,
il existe des mcanismes enzymatiques qui vont exciser
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des molcules du CMH de classe II, et spcifiquement
avec le domaine 2 de la chane . Elle stabilise ainsi
linteraction cellulaire entre lymphocyte T et cellules
prsentatrices de lantigne lors de lactivation. Cette
interaction qui est indpendante du peptide est donc
particulirement importante lorsque laffinit du TCR
pour le complexe MHC de classe II + peptide est natu-
rellement faible. Dans ces cas, si lon rajoute aux
cellules un anti-CD4, on abroge lactivation du lympho-
cyte T car linteraction CD4/CMH est annule faute
datteindre le seuil daffinit ncessaire.
Lactivation du lymphocyte T repose sur lactivation de
kinases intracytoplasmiques en cascade, ce qui aboutit
lactivation de facteurs de transcription rgulant lex-
pression de certains gnes ou la rgulation du cycle
cellulaire permettant ainsi la cellule, par exemple, soit
de scrter des mdiateurs, soit dexprimer de nouvelles
molcules sa surface ou bien encore de se multiplier
pour raliser lamplification clonale ncessaire la rac-
tion immunitaire. Le CD4 est associ par son segment
intracytoplasmique lune de ces kinases qui, lors-
quelles sont actives, permettent lactivation cellulaire
(p56
lck
). Lors du rapprochement entre le lymphocyte T
et la cellule prsentatrice de lantigne, le complexe
TCR/CD3 se retrouve gographiquement associ au
CD4 ou au CD8 sur la surface cellulaire, si bien que
sous la membrane les kinases sont, elles aussi, regrou-
pes dans un mme lieu et peuvent donc interagir pour
initier les premires phases de lactivation cellulaire.
Enfin le CD4 est la molcule sur laquelle se fixe la
gp120 du virus de limmunodficience humaine, permet-
tant ainsi la pntration de la capside virale lintrieur
des cellules CD4+ aprs fusion de lenveloppe et de la
membrane de la cellule cible.
CD8
Il sagit toujours dun dimre, mais qui peut tre
variable dans sa composition car il existe 2 chanes
protiques distinctes, et . Sur les lymphocytes T pri-
phriques portant un TCR de type /, cest lhtrodimre
CD8 / qui est prsent. Les 2 chanes sont lies par un
pont disulfure. Par contre sur les lymphocytes T portant
un TCR /, cest un homodimre CD8 / qui est
retrouv. Cest aussi le cas pour les thymocytes et les
cellules natural killer CD8+. La chane nest jamais
exprime seule. Lors dun phnotypage des lymphocytes T,
on emploie gnralement un anticorps reconnaissant
exclusivement la chane . En pratique donc, la notion
de CD8 quivaut la chane .
lexception du virus de limmunodficience humaine
(VIH), ce sont exactement les mmes fonctions que pour
le CD4, sauf que dans ce cas, la chane CD8 se lie la
portion invariante de la chane lourde des MHC de classe I,
cest--dire au domaine 3 proximal la membrane. Il est
bien clair que, comme dans le cas du CD4, le complexe
TCR + CD3 et le CD8 se lient au mme complexe MHC +
peptide. En ce qui concerne lactivation cellulaire,
lhtrodimre CD8 est plus efficace que lhomodimre.
Molcules de costimulation ou coactivation
Ce sont des molcules fondamentales pour une pleine et
complte activation du lymphocyte T par le TCR, et
donc lantigne. Elles vont : abaisser le seuil de stimula-
tion de la cellule par le peptide antignique, permettre la
prolifration clonale, inhiber des phnomnes de rgulation
ngative, permettre la diffrenciation du lymphocyte T.
Leur prsence et leurs fonctions permettent dexpliquer
la tolrance priphrique. En effet, si pour une quelconque
raison, suite une mise en jeu du TCR, les signaux de
costimulation ne laccompagnent pas, le lymphocyte T,
au lieu de sactiver, est paralys, il devient inactif. On
parle alors danergie. Le lymphocyte T se doit donc
dinteragir avec les bonnes cellules prsentatrices de
lantigne, cest--dire les cellules exprimant les ligands
des rcepteurs des signaux de costimulation prsents sur
sa membrane, pour linitiation dune rponse immunitaire
active. En pratique, ce sont les cellules dendritiques
et leurs drivs, les monocytes/macrophages et leurs
drivs, les lymphocytes B, qui vont remplir ce rle.
Le nombre de ces molcules coactivatrices est grand,
mais quelques-unes sont essentielles connatre (voir :
Pour approfondir 2).
Activation
Laffinit avec laquelle le TCR / peut reconnatre un
peptide antignique li un MHC est faible, de lordre
de 100 1 000 fois plus faible que celle dun anticorps
pour un antigne. Dautre part le CMH + peptide ne se
comporte pas comme un aimant vis--vis du TCR. Mais
cette interaction est la dernire phase molculaire dun
enchanement dtapes complexes comprenant le rap-
prochement du lymphocyte T de la cellule prsentatrice
de lantigne via les molcules dadhsion, la cration
dune interface membranaire entre les 2 cellules
impliquant une rorganisation molculaire importante
des 2 membranes en contact aboutissant ce que
lon appelle maintenant la synapse immunologique
par analogie au systme nerveux. Au cours de ces
processus, les TCR dune cellule vont migrer et se
concentrer au site de contact entre les 2 cellules, permet-
tant ainsi, en dpit de laffinit intrinsque faible et
grce la loi daction de masse, une interaction possible
avec les CMH + peptides qui en font de mme sur la
cellule prsentatrice de lantigne. Cette interaction est
labile avec des caractristiques dassociation et de
dissociation variables dun TCR lautre aboutissant,
tant que la synapse existe, une sorte de palpation du
sillon du CMH et du peptide antignique par les 2 CDR 1,
les 2 CDR2, et les 2 CDR3 du TCR. Ce sont les caract-
ristiques subtiles de cette interaction qui permettent
linitiation de la cascade dvnements biochimiques
lorigine de lactivation cellulaire. Les caractristiques
dinteraction ne sont pas que le rsultat du TCR inter-
agissant avec le CMH + peptide. Dautres molcules par-
ticipent cette synapse dont le CD4 ou le CD8 comme
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branaires ou de flux calciques intracellulaires ou de
lextrieur vers lintrieur du cytoplasme travers des
canaux calciques membranaires. Des composs chimiques
sont capables de mimer ces effets et aboutissent aussi
lactivation cellulaire en court-circuitant la phase de
reconnaissance antignique. Ces composs ont t et
restent trs utiles pour dissquer les vnements biochi-
miques lorigine de lactivation. Ce sont, par exemple,
les ionophores calciques qui provoquent une augmenta-
tion de la concentration intracellulaire de calcium (voir :
Pour approfondir 3, 4).
Diffrenciation lymphocytaire T
Jusqu prsent nous avons considr lactivation de
lymphocytes T matures, mais la naissance de cette cellule
passe aussi par de nombreuses tapes o les phno-
mnes dactivation cellulaire ou bien leur absence sont
dterminants.
Les cellules prcurseurs du lymphocyte T sont encore
mystrieuses, mais on sait quelles prennent naissance
comme les autres cellules lymphodes dans le foie ftal
puis la moelle osseuse. Ces cellules nexpriment pas de
TCR et les gnes les codant sont dans un tat vierge
comme on peut le constater dans nimporte quelle autre
cellule de lorganisme. On appelle cet tat ltat germinal.
Elles sont donc au sens immunologique non fonction-
nelles. Produites dans la moelle osseuse, elles vont
migrer dans le thymus soit pour la premire fois au
cours de la vie ftale, soit ensuite lors de lenfance puis
de la vie adulte. Lactivit thymique diminue progres-
sivement au cours de la vie sans jamais vraiment
steindre. Sous linfluence de cytokines produites dans
lenvironnement thymique comme linterleukine 7 (IL7),
ces cellules, dont les gnes codant le TCR sont ltat
germinal, vont prolifrer. ce stade, elles ne sont pas
encore commises dans le lignage T, et peuvent engen-
drer des cellules NK, des lymphocytes B ou des lym-
phocytes T. Puis dans une tape ultrieure, les rarran-
gements des gnes codant les chanes , , et du TCR
commencent tre dtects. De mme dtecte-t-on la
prsence de certaines sous-units du CD3. Cest le point
de non-retour pour la diffrenciation lymphocytaire T et
larrt de leur prolifration. Certaines de ces cellules
vont pouvoir rarranger correctement leurs locus et
pour produire un TCR / fonctionnel, tandis que
dautres ne vont rarranger correctement quun gne
et donc exprimer leur membrane la chane du TCR
qui, associe avec une chane non variable de type
appele pr-TCR ou pT ainsi qu certaines sous-
units du CD3, va constituer un pr-TCR . La majorit
des cellules ne vont pas pouvoir rarranger correctement
leurs gnes codant le TCR et vont mourir au cours de ce
processus. Pour les survivantes / leur maturation est
termine. Pour les survivantes prsentant un pr-TCR de
type /, les rarrangements sur le locus sont termins
et tandis quelles se mettent exprimer le CD4 et le
CD8 (doubles positives), le locus commence ses rar-
nous allons le voir et ainsi se cre un systme amplifica-
teur des faibles diffrences daffinit intrinsques du
TCR vis--vis du CMH + peptide. La subtilit de cette
interaction explique aussi les multiples possibilits qui
existent pour sa modulation, que ce soit avec des pep-
tides antagonistes ou en empchant la constitution de la
synapse en agissant sur les molcules dadhsion.
Certaines molcules, appeles super antignes, gnra-
lement des protines bactriennes ou virales (toxines de
streptocoques ou staphylocoques) ont la proprit de
reconnatre la fois un segment V particulier (indpen-
damment du CDR1, 2 ou 3) et des molcules HLA de
classe II ralisant ainsi un pont antigne-indpendant
entre les lymphocytes T prsentant ce V particulier et
les cellules prsentatrices de lantigne. Il en rsulte
quun nombre important de lymphocytes T (tous ceux
utilisant le mme segment V) vont tre activs de faon
simultane pour aboutir entre autres la libration mas-
sive de cytokines lorigine de ltat de choc observ
chez le patient.
Lactivation est le corollaire du contact antignique,
mais in vitro le peptide antignique et la molcule CMH
le portant ne sont pas toujours disponibles. Mme si cela
tait, cela ne concernerait quun nombre infime de
lymphocytes T pris dans le sang priphrique, ce qui
rend de toute faon ltude impossible. Cest pourquoi,
les modles dactivation in vitro reposent sur lactiva-
tion massive des lymphocytes T, indpendamment de
lantigne. Ils doivent donc concerner au minimum le
TCR ou le CD3.
Les lectines sont une classe de protines qui ont la pro-
prit de reconnatre relativement spcifiquement des
sucres et de les lier. Comme la majorit des protines
membranaires sont glycosyles, elles vont pouvoir tre
reconnues par ces lectines. Cest le cas de la phytohma-
glutinine ou PHA extraite dun haricot, Phaseolus vul-
garis. Cest la lectine la plus employe pour tudier
lactivation des lymphocytes T humains. Elle peut se fixer
sur le TCR, les protines du CD3, et dautres molcules.
Comme la PHA est ttravalente, elle va pouvoir ponter
les molcules reconnues la surface du lymphocyte,
ainsi activer les lymphocytes T indpendamment de
lantigne et donc remplacer la cellule prsentatrice
de lantigne. Il existe toute une liste de lectines
dorigine vgtale capables dactiver les lymphocytes
par ce mcanisme.
Les anticorps monoclonaux, spcifiques soit du TCR ou
des chanes du CD3, peuvent aussi activer les lympho-
cytes T indpendamment de lantigne. Par contre,
comme il sagit le plus souvent dIgG, ils ne seront que
divalents, ce qui limite leur pouvoir de mobilisation
dun grand nombre de molcules membranaires et ainsi
leur effet activateur. Cest pourquoi ils sont peu efficaces
en solution mais beaucoup plus lorsquils sont fixs soit
sur une cellule, soit sur une phase solide comme des
billes de polystyrne par exemple.
Lactivation du lymphocyte T saccompagne de modifi-
cations biochimiques du contenu cellulaire, dont lappa-
rition de produits de clivage des phospholipides mem-
Immunologie
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rangements. Cela saccompagne nouveau dune proli-
fration. Puis ces thymocytes du stade doubles positifs
vont successivement : rarranger leur locus jusqu la
mort ou exprimer un dimre / fonctionnel, puis subir
la slection positive consistant ne slectionner que les
cellules ayant une certaine affinit pour le CMH, puis
choisir leur destin en devenant soit CD4 soit CD8, pour
enfin subir la slection ngative qui ne garde que les cel-
lules portant un TCR incapable de sactiver au contact
dun CMH autologue, avant de sortir du thymus par les
vaisseaux sanguins qui irriguent la jonction cortico-mdul-
laire.
La stringence importante de ce processus complexe fait
que plus de 95 % des cellules du dpart sont dtruites
avant dtre libres dans la circulation. Cest un processus
long de lordre dun mois, incompltement connu et
gographiquement organis. Les thymocytes doubles
positifs sont localiss dans le cortex thymique en troit
contact avec les cellules pithliales thymiques. La
mdullaire thymique ne contient que des cellules CD4
ou CD8. On voit ainsi que :
les mcanismes du rarrangement qui gnrent les
TCR dans le thymus ne sont le fait que du hasard et
sont identiques chez tout un chacun quel que soit son
CMH;
mais ce rpertoire est ensuite affin en fonction de
2 critres fondamentaux, qui sont : la ncessit absolue
pour le TCR de reconnatre la fois le peptide anti-
gnique et les berges du sillon de la molcule de CMH
qui le porte, cest le but de la slection positive, la
ncessit absolue dliminer les TCR trs autoractifs
pouvant causer la destruction de lhte qui le porte,
cest le but de la slection ngative.
Il faut alors noter que cest le CMH propre chaque
individu qui modle le rpertoire primitif, ce rpertoire
est en cela propre chaque individu comme le sont ses
haplotypes CMH. Cest le rpertoire pass au crible de
ces filtres qui va rester et constituer le systme immuni-
taire de lindividu.
Aprs activation, les lymphocytes T vont subir des pro-
cessus divers de diffrenciation consistant en la trans-
cription de certains gnes pour aboutir exercer leurs
fonctions cellulaires qui peuvent se subdiviser schmati-
quement en 2 grandes catgories recoupant exactement
les anciennes dnominations de la rponse immunitaire
mdiation cellulaire que sont lhypersensibilit retarde
et la rponse cytolytique.
Lymphocytes T auxiliaires
Ils concernent principalement les lymphocytes T portant
le marqueur CD4 et sont responsables de lhypersensibilit
retarde. Ces lymphocytes auxiliaires (helper) exercent
leurs fonctions rgulatrices de la rponse immunitaire
cellulaire et humorale par le biais de molcules de surface
comme le CD40-ligand ou le Fas-ligand mais aussi et
surtout par des mdiateurs solubles de nature glycopro-
tiques appels cytokines. Les cytokines ne sont pas
produites que par les seuls lymphocytes T, et reprsentent
un systme gnral de rgulation des diffrentes cellules
constitutives dun groupe cellulaire ou de plusieurs
groupes cellulaires entre eux, comme le font les hor-
mones dans le systme endocrinien. Le nombre des
cytokines connues est de plusieurs centaines lheure
actuelle et ne cesse de grandir. Ces modulateurs repr-
sentent des cibles thrapeutiques de choix en sant
humaine, et les quivalents recombinants de certaines
(interfron par exemple) sont dj utiliss en thrapeu-
tique.
En ce qui concerne le lymphocyte T, il a t montr,
dabord chez la souris, que cette production de cyto-
kines pouvait tre un systme didentification phnoty-
pique. Ainsi, il a t identifi au moins 2 classes de
lymphocytes T sur leurs capacits produire certaines
cytokines et pas dautres et ainsi influencer de faon
diffrentielle la rponse immune. Cest la dichotomie T
helper 1 (Th1)/T helper 2 (Th2). Cest lquilibre entre
ces 2 ples de la raction immunitaire qui va finalement
faire basculer la rponse du ct cellulaire ou plutt
humoral (tableau).
CE L L UL E S T E T I MMUNI T CE L L UL AI R E
2188 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Cytokines Lymphocytes
CD4+ Th1
Lymphocytes
CD4+ Th2
Interleukine 2 + + 0
(IL2)
Interfron + + 0
(IFN)
Interleukine 4 0 + +
(IL4)
quilibre Th1/Th2
TABLEAU
Interleukine 2 (IL2)
Cest une glycoprotine de 20 000 de poids molculaire
environ qui est produite par les lymphocytes T activs
seulement. Cest le facteur de prolifration de ces
mmes lymphocytes T activs (para- et autocrinie).
Cest un facteur action locale, il nest pas prsent dans
la circulation ou de toute faon sa demi-vie est trs
brve (lorsquon linjecte des fins thrapeutiques par
exemple). Lactivation lymphocytaire T induit aussi
lexpression du rcepteur de haute affinit pour cette
molcule, ce qui permet aprs fixation de lIL2 sur
celui-ci la prolifration et donc lamplification des
clones ractifs sans laquelle il ny a pas de rponse pos-
sible. Or, lexpression de ce rcepteur est transitoire la
surface du lymphocyte permettant une rgulation fine de
lamplification clonale. LIL2 apparat donc comme un
viral et antiprolifratif, mais il possde un rcepteur tota-
lement diffrent des autres IFN et des actions spcifiques
dimmunorgulation. Ainsi, cest un activateur puissant
des monocytes/macrophages leur permettant par exemple
de dtruire les bactries endocytes. Il augmente lex-
pression des HLA de classe I et de classe II, augmentant
ainsi les capacits de prsentation antignique au lym-
phocyte T et donc lefficacit de la raction immune. Il
permet la diffrenciation des lymphocytes cytolytiques.
Enfin, il permet la commutation isotypique vers certaines
sous-classes dIgG. Il inhibe la production dIL4, et la
diffrenciation des lymphocytes T en Th2, influenant
ainsi le cours de la rponse immune vers une rponse de
type cellulaire. La rsultante de ces actions est une pro-
motion de la rponse cellulaire et inflammatoire ainsi
quune suppression des ractions allergiques (switch des
Ig vers les IgG plutt que vers les IgE).
Interleukine 4 (IL4)
Cest la cytokine de rgulation des ractions allergiques.
Elle est ncessaire la production des IgE et permet le
switch des chanes lourdes dIg vers cet isotype. Un
dsquilibre de production en faveur de cette cytokine,
au cours dune rponse immune, serait responsable du
dveloppement des allergies. Elle inhibe lactivation des
macrophages en interfrant avec lIL1 qui est une cyto-
kine scrte par les cellules de limmunit naturelle
qui, elle, est activatrice de linflammation. Cest donc
une cytokine anti-inflammatoire. Cest un facteur de
croissance pour les mastocytes. Elle est ncessaire la
rponse antiparasitaire. Elle agit positivement sur le
dveloppement des cellules Th2 et bloque lclosion
dune rponse de type TH1.
TNF ou facteur de ncrose tumorale
(tumor necrosis factor)
Il est produit par les cellules de limmunit naturelle
comme les macrophages mais aussi par le lymphocyte T
aprs activation. Cest le principal mdiateur de la
rponse de lhte aux bactries gram-ngatives. Les
lipopolysaccharides (LPS) prsents la surface de la
paroi des bactries gram-ngatives stimulent les fonc-
tions des phagocytes mononucls, et il est reconnu que
la scrtion de TNF est lun des principaux mdiateurs
de cet effet. La source majeure de TNF sera donc les
phagocytes mononucls actives. Cest un lien impor-
tant entre les rponses immunitaires spcifiques et les
ractions inflammatoires. Il prsente des actions anti-
tumorale, antivirale et antiparasitaire. Il agit par linter-
mdiaire dun rcepteur dont les effets sur la cellule sont
aussi linduction de lapoptose. Le rsultat de son action
est un effet pro-inflammatoire important dont les effets
dltres in vivo peuvent tre combattus soit par les
corticodes, soit par des moyens spcifiques comme le
rcepteur soluble recombinant qui, en captant le TNF
soluble, empche sa liaison avec les rcepteurs membra-
naires et lactivation cellulaire qui sensuit.
important paramtre de la rponse T dpendante. Ce
systme IL2-IL2 rcepteur permet une modulation th-
rapeutique de la rponse immune, soit en plus dans le
cas des tumeurs (lymphokine activated killers ou tumor
infiltrating lymphocytes), soit en moins dans le cas des
greffes dorganes allogniques (anticorps anti-rcepteur
IL2 pour contrler la rponse immune et donc prvenir
les rejets). Le rcepteur est un complexe multimolculaire.
Llment le plus inductible par lantigne est la chane
ou p55 (55 000 de PM) encore appel CD25. Ce CD25
est quasi absent des cellules au repos et isol ne prsente
quune faible affinit pour lIL2, en revanche une fois la
cellule active par lantigne son expression est consid-
rablement augmente. Une seconde molcule, la
chane ou p75 est, elle, exprime en quantit plus
importante que le CD25 par les lymphocytes T au repos
et son expression est augmente aprs activation. Isole,
elle prsente une affinit moyenne pour lIL2. Un
3
e
composant, appel chane est incapable de lier seul
lIL2 et na donc aucune affinit intrinsque pour ce
ligand. Comme la chane , son expression membranaire
est lgrement augmente aprs activation. Il participe
la structure du rcepteur en complmentant les 2 autres
pour donner un rcepteur de trs haute affinit capable
de transduire un signal lintrieur de la cellule. Il rend
les cellules sensibles de trs faibles quantits dIL2. La
prsence de ce rcepteur de haute affinit la surface du
lymphocyte T activ est donc rgule par lintense sur-
expression temporaire de la chane . Linduction de la
chane se fait en quelques heures, mais diminue dj 48 h
aprs la stimulation. Ce systme permet lamplification
rapide des cellules T spcifiques de lantigne et le retour
au repos de ces mmes cellules aprs disparition de lanti-
gne puisque linduction de la chane est conscutive
la liaison du ligand antignique. Certains dficits
immunitaires combins svres affectant les lympho-
cytes T et B et lis au chromosome X, sont dus labsence
totale ou fonctionnelle de la chane du rcepteur
lIL2 qui est commune dautres rcepteurs pour
dautres cytokines (IL4, IL13, IL7 et IL9) et dont le gne
se trouve sur le chromosome X.
Interfron (IFN )
Il existe 2 types dinterfrons sur la base de leurs effets
biologiques. Le 1
er
type comporte 2 groupes diffrents :
lun, , comprend une vingtaine de gnes diffrents,
lautre, , nest cod que par un gne. LIFN et lIFN
ont des effets biologiques similaires, ce qui sexplique
par le fait quils interagissent avec le mme rcepteur
la surface des cellules. Ils sont produits par nimporte
quelle cellule de lorganisme et linducteur le plus puis-
sant en est linfection virale dune cellule. Cette proprit
les fait utiliser en thrapeutique anti-infectieuse. Le
second type est reprsent par lIFN , qui nous retiendra
ici. Comme lIL2, cest un produit des cellules T CD4+
actives, mais aussi des CD8+ et des cellules non-T
natural killer. Comme son nom lindique, il a des actions
similaires celles des IFN et , comme le pouvoir anti-
Immunologie
2189 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Interleukine1 (IL1)
Comme pour le TNF, la source majeure en est le macro-
phage activ, mais il est aussi produit par les cellules
endothliales, les astrocytes, et les kratinocytes. Il est
synthtis sous forme dun prcurseur inactif dans la
cellule. Une protase spcifique clive la molcule en
2 fragments dans le cytoplasme dont lun seulement sera
scrt et actif. Il existe 2 formes ( et ) se fixant sur
un mme rcepteur. Il joue un rle essentiel dans la
raction inflammatoire et dans linduction des rponses
immunitaires spcifiques. Quand il est produit en grande
quantit, il passe dans le sang et agit distance. Cest
ainsi quil augmente la temprature centrale par action
directe sur lhypothalamus, quil augmente la produc-
tion des protines de la phase aigu de linflammation
par action sur les hpatocytes, ce qui se traduit par une
augmentation de la vitesse de sdimentation sanguine,
quil induit une cachexie. Comme le TNF, cest un puis-
sant inducteur inflammatoire notamment en induisant la
scrtion dautres cytokines par les cellules de limmunit.
Cytotoxicit mdiation cellulaire
Elle concerne principalement les lymphocytes T portant
le marqueur CD8 qui sont responsables de limmunit
mdiation cellulaire antivirale. Ces cellules sont en effet
capables de lyser des cellules infectes par un virus.
Mais ces lymphocytes tueurs sont impliqus dans le
rejet de greffe, les maladies auto-immunes et peuvent
prsenter une activit antitumorale. Ils reconnaissent des
peptides trangers drivs de protines intracellulaires
et associs aux molcules HLA de classe I. La
prfrence quont les cellules CD8+ reconnatre des
peptides prsents par les antignes de classe I repose
sur la liaison directe que la molcule CD8 peut avoir
avec ces classes I.
Les lymphocytes T CD8+ qui sortent du thymus ne sont
pas dous de ce pouvoir cytolytique, mme sils expri-
ment un TCR fonctionnel et peuvent reconnatre un anti-
gne. Par exemple dans le cas dune greffe, trs peu de
lymphocytes T cytoxiques (CTL) spcifiques de lallo-
greffe sont dtects dans le sang du receveur avant la
greffe. En revanche, si les lymphocytes T sont pralable-
ment cultivs pendant 7 10 jours, avec les leucocytes
du donneur (culture mixte lymphocytaire), des CTL sp-
cifiques du donneur sont facilement mis en
vidence dans ces cultures. Il en va de mme pour des
cellules infectes par des virus. Ces cellules ont subi un
processus de diffrenciation lors de la phase de culture.
Cette diffrenciation ncessite 2 types de signaux pour
se raliser. Lun est la reconnaissance spcifique de
lantigne, lautre est la prsence de cytokines ; bien que
lon ne connaisse pas exactement les cytokines indis-
pensables, lIL2, lIFN sont connus pour influencer ce
phnomne au moins in vitro. Elles sont produites par
les CD4+ ou bien par ces mmes CD8+ (autocrinie).
La fonction essentielle des lymphocytes T cytotoxiques
est de lyser une cellule cible. En fait ltape de diffren-
ciation dont nous venons de parler est la priode de mise
en place de la machinerie ncessaire pour accomplir
cette fonction. Ainsi, il apparat dans le cytoplasme, prs
de la membrane, des granules contenant des protines
capables de perforer la membrane des cellules cibles
(perforine), des enzymes de type srine estrases, des
protoglycanes. La lyse est antigne spcifique et est
restreinte par le complexe majeur dhistocompatibilit.
Seules les cibles exprimant le mme HLA de classe I et
le mme peptide antignique associ que les cellules qui
ont permis la diffrenciation des pr-CTL peuvent tre
reconnues. Un contact entre les 2 cellules (tueuse et
cible) est indispensable pour obtenir une lyse. Les CTL
eux-mmes sont rsistants ce type de lyse et ne sauto-
dtruisent pas. Un CTL peut tuer squentiellement plu-
sieurs cibles.
Il existe 4 tapes distinctes menant la mort dune
cellule cible. La premire consiste en la reconnaissance
et la formation dun conjugu entre les 2 cellules. Le
CTL se lie la cellule cible par son rcepteur lantigne
(TCR) spcifique de celui-ci, mais aussi par dautres
molcules via une liaison non spcifique (CD2/LFA3,
CD8/HLA classe I, LFA-1/ICAM-1). Ces systmes de
type fermeture glissire, bien que non spcifiques, sont
importants considrer car ils permettent le rapproche-
ment transitoire et non spcifique de 2 cellules.
Puis la liaison de plusieurs TCR sur le lymphocyte avec
plusieurs HLA + peptide viral sur la cellule cible permet
une activation du CTL qui ne peut tre quantigne
spcifique. Ce phnomne est donc exactement super-
posable lactivation des CD4 + helper qui mne la
production de cytokines. Ici il va mener la dlivrance
du message lytique la cellule cible constituant la
3
e
tape. Deux types de mcanismes lytiques existent.
Premirement, les CTL scrtent dans lespace intercel-
lulaire le contenu de leurs granules dont nous avons dj
parl plus haut. La perforine, monomrique et inoffensive
en tant que telle, va se polymriser au contact de la haute
concentration extracellulaire de calcium dans la mem-
brane de la cellule cible et y crer un canal permable
aux ions. Lorsquun nombre suffisant de ces pores exis-
te, la cellule ne peut plus rguler ses changes ioniques,
elle gonfle et se lyse. Cest la ncrose cellulaire. Ce
mcanisme de mort cellulaire est analogue celui infli-
g par le complment. Les autres composants des gra-
nules ou bien protgent la cellule tueuse dune lyse (pro-
toglycanes) ou bien sont aussi dltres pour la cellule
cible (srine estrases = granzymes). Dans le deuxime
type, le mcanisme fait intervenir une fragmentation de
lADN de la cellule cible. Il y a activation des enzymes
intracellulaires responsables de ce phnomne par la
mise en jeu de rcepteurs membranaires particuliers
comme lantigne FAS ou CD95 prsents la surface de
la cellule cible ou bien du systme TNF/TNF rcepteur.
Ce mcanisme est totalement
indpendant de lexocytose des granules. Lorsque
lADN est fragment le noyau se fragmente aussi, la
membrane bourgeonne, et la cellule entire se rduit
quelques globules. Cest lapoptose.
CE L L UL E S T E T I MMUNI T CE L L UL AI R E
2190 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
virus de limmunodficience humaine de type 1 est la
plus connue. Les phnotypes des dficits immunitaires
sont assez polymorphes refltant la complexit des ph-
nomnes molculaires en cause et leur volution selon
lge. Les mcanismes dficients ne sont pas toujours
proprement immunologiques , mais peuvent tre plus
gnraux comme par exemple certaines maladies mta-
boliques congnitales saccompagnant de manifestations
immunologiques. Cependant, quelle quen soit la cause,
la symptomatologie tourne toujours autour des manifes-
tations infectieuses inhabituelles par leur ampleur, leur
rptition ou leur persistance, alors que lon constate
habituellement une absence de ganglions lymphatiques
ou de splnomgalie. Des tats dauto-immunit, des
entropathies, des anomalies hpatiques, des retards de
croissance peuvent aussi tre prsents ou donner lalerte.
Dautres malformations peuvent aussi tre prsentes et
vocatrices tout en tant plus videntes lexamen cli-
nique direct. un ge plus avanc ce sont des tats
tumoraux qui peuvent se manifester. La numration for-
mule montrera les altrations numriques commandant
lanalyse des marqueurs membranaires lymphocytaires,
le dosage des immunoglobulines sriques. Un diagnostic
prcoce est essentiel et permet de diriger le patient vers
les centres spcialiss pour une greffe de moelle osseuse ou
le traitement de la cause infectieuse. Ce sont des maladies
extrmement graves mettant rapidement le pronostic vital
en jeu, dautant que les vaccinations avec des virus attnus
ou le BCG (bacille bili de Calmette et Gurin) peuvent
tre des modes de rvlation de ces tats. I
Ces 2 mcanismes peuvent coexister et sont complmen-
taires. En ce qui concerne limmunit mdiation cellu-
laire antivirale, ils nont pas les mmes implications. On
comprend aisment que le second mcanisme est mieux
adapt la dfense antivirale, car dans ce cas lADN
viral est lui aussi dtruit et il y a un confinement des
produits viraux assez long, vitant leur dissmination
dans lenvironnement extracellulaire. Par le mme tru-
chement, le premier est inflammatoire car il y a libration
assez rapide denzymes dans le milieu extracellulaire,
donc destruction locale. Enfin dans une ultime tape,
une fois le mcanisme lytique commenc, le CTL se
spare physiquement de sa cible, qui va lentement mourir
(1 2 h), alors quil est capable de recommencer plusieurs
autres cycles lytiques de ce type qui durent peu prs
une dizaine de minutes. Dans limmunit mdiation
cellulaire antivirale les CTL agissent 2 niveaux.
Premirement par destruction des cellules infectes, ce
qui rduit la diffusion du virus, et deuximement par la
scrtion dinterfron notamment qui active les macro-
phages, stimule la production danticorps neutralisants
(IgG) linfectivit du virus, et rend les cellules rsistantes
linfection virale.
Concept de dficit de limmunit
cellulaire
De toutes les notions voques prcdemment, il rsulte
que limmunit mdiation cellulaire repose sur un
difice molculaire particulirement complexe et
finement rgul. Il va de soi que si lun des maillons de
la chane des signaux gnrs au cours de la mise en
place de la raction est soit absent, soit incapable de
remplir sa fonction, cest lensemble du processus
auquel il participe qui est en pril, nous parlerons alors
de dficit immunitaire et dans le cas qui nous occupe de
dficit de limmunit cellulaire. Ces processus et leurs
voies de rgulation sont en gnral trs redondants, ce
qui fait que laltration de lun na pas ncessairement de
rpercussion tangible. Cette constatation amne conclure
que dune certaine faon les situations de dficits immuni-
taires sont un continuum pouvant se situer nimporte
quel point entre la normalit objective (existe-t-elle ?) et
la dficience totale et vidente, ce qui fait souvent parler
de susceptibilit. Dans un certain nombre de cas une
susceptibilit exacerbe dun individu un type dinfec-
tion par exemple nest peut-tre que la traduction de la
prsence dun gne lgrement altr dont le produit
prsente quand mme un reliquat fonctionnel.
Compte tenu des liens troits qui existent entre les
immunits humorale et cellulaire, un dficit massif de la
seconde entrane indirectement le dficit svre de la
premire. Nous parlerons alors de dficits combins. Le
nombre de cibles molculaires possibles pouvant tre
altres tant trs important, seuls un certain nombre de
dficits sont aujourdhui caractriss au niveau molcu-
laire. Mais il ne faut pas penser uniquement aux dficits
immunitaires cellulaires comme le rsultat danomalies
gntiques congnitales. Il existe aussi des causes
acquises notamment infectieuses dont linfection par le
Immunologie
2191 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Aprs activation, les lymphocytes T vont
subir des processus divers de diffrenciation
consistant en la transcription de certains gnes
pour aboutir exercer leurs fonctions cellulaires
rgulatrices de la rponse immunitaire cellulaire
et humorale par le biais non seulement
de molcules de surface, mais aussi de mdiateurs
solubles de nature glycoprotiques appels
cytokines : IL2, IFN, IL4, TNF , IL1.
La cytotoxicit mdiation cellulaire est lune
de ces fonctions et concerne plutt les lymphocytes
T portant le marqueur CD8. Ces cellules sont
capables de lyser des cellules infectes par un
virus soit par apoptose, soit par ncrose de la
cellule cible. Mais ces lymphocytes tueurs sont
impliqus dans le rejet de greffe, les maladies
auto-immunes et peuvent prsenter une activit
antitumorale. Ils reconnaissent des peptides
trangers drivs de protines intracellulaires
et associs aux molcules HLA de classe I.
Les cytokines quant elles sont plutt
produites par les lymphocytes T portant
le marqueur CD4 que lon appelle aussi
auxiliaires. Ils reconnaissent plutt des peptides
antigniques drivs de protines exognes
et prsents par les molcules HLA de classe II.
Points Forts retenir
CE L L UL E S T E T I MMUNI T CE L L UL AI R E
2192 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
1 / Structure du CD3
Laddition dun anti-TCR une solution de protines membranaires
du lymphocyte T permet de purifier non seulement les 2 chanes du
TCR, mais aussi 4 autres chanes diffrentes qui leurs sont associes
et qui reprsentent le complexe CD3. Il y a la chane (PM = 20 000),
la chane (PM = 25 000), la chane (PM = 20 000) et la chane
(PM = 16 000). Ces chanes sont elles-mmes associes en dimres.
Ainsi au sein du complexe, la chane est-elle associe par un pont
disulfure la chane , tandis que la chane se retrouve associe
aussi avec la chane . La chane est quant elle homodimrique l
aussi par lexistence dun pont disulfure interchane.
Larrangement combinatoire de ces dimres est complexe et peut
varier dune cellule lautre, mais en gnral on saccorde penser
que le supercomplexe TCR/CD3 la surface du lymphocyte T est de
la nature suivante : []
2
[/]
2
[]
4
.
Les chanes constitutives du CD3 ne prsentent pas de variabilit
gntique et lors dun phnotypage lymphocytaire on utilise, en gn-
ral, un anticorps spcifique de la chane pour identifier le CD3, et
donc le complexe TCR/CD3 et ainsi numrer les lymphocytes T
puisque ces structures molculaires ne se retrouvent qu la surface
des lymphocytes T lexclusion de toutes les autres cellules de lor-
ganisme.
la surface du lymphocyte T mature, le complexe TCR/CD3 est en
principe indissociable, et lorsquune des chanes est prsente la
membrane, elles le sont toutes. Lexpression la membrane de ce
complexe est coordonne. Ainsi, la chane du TCR sassocie avec le
dimre CD3 et , tandis que la chane TCR sassocie au dimre
CD3 et . Les dimres semblent quant eux ne rejoindre le com-
plexe quaux dernires tapes de sa maturation avant sa migration la
membrane. Comme cest la chane qui est limitante ( peu prs
exprime 10 % du niveau des autres), les protines produites en
excs sont rapidement dtruites lintrieur de la cellule et jamais
exportes en surface. Toutes les chanes du CD3 prsentent dans la
portion intramembranaire un acide amin charg ngativement com-
plmentaire de la charge positive prsente dans la portion intramem-
branaire des chanes du TCR, ce qui stabilise leur agrgation.
La portion intracytoplasmique de ces protines comporte au moins
1 motif dune vingtaine dacides amins particuliers comprenant tou-
jours 2 tyrosines et des leucines capables de mdier la transduction du
signal par le jeu de phosphorylation de tyrosines (ITAM pour immu-
noreceptor tyrosine based activation motif). Ces motifs sont indispen-
sables lactivation cellulaire, et leur altration entrane des modifica-
tions profondes de la fonction du lymphocyte T et des dficits
immunitaires congnitaux svres.
2 / Molcules co-activatrices
Systme CD28
Il sagit dun dimre dune glycoprotine transmembranaire exprime
par presque tous les lymphocytes T matures CD4, et 50% des lym-
phocytes T CD8 matures. La structure primaire de cette molcule
est conserve des oiseaux lhomme, tmoignant de son importance
fonctionnelle. Son expression la surface des cellules varie avec le
niveau dengagement avec ses ligands CD80 et CD86 qui sont des
molcules membranaires prsentes sur les cellules prsentatrices de
lantigne comme les lymphocytes B.
Lengagement du CD28 par ses ligands permet : laugmentation trs
importante de la production de cytokines (IL2, IL4, GM-CSF, TNF, IFN
par exemple), laugmentation de lexpression des chanes du rcep-
teur lIL2, de diminuer le seuil dactivation du lymphocyte T, de pr-
venir la mort cellulaire programme qui suit lactivation, la diffren-
ciation des Th1, la diffrenciation des lymphocytes T cytolytiques.
Linhibition de cette interaction va donc svrement altrer la rponse
immunitaire et de faon durable ce que lon dsigne sous le nom
danergie.
Il existe une seconde molcule, homologue du CD28, qui est le
CD152 (CTLA-4) exprime la surface du lymphocyte T activ seu-
lement. Il est exprim environ 10 fois moins que le CD28, mais la
chose intressante, cest quil a la possibilit de lier les mmes ligands
(CD80 et 86) quoique avec une affinit 20 50 fois moindre, crant
ainsi une comptition pour les ligands entre les 2 rcepteurs.
Simultanment lactivation par le TCR, la liaison du CD28 avec ses
ligands entrane lexpression membranaire de CD152 dont lessentiel
est normalement intracellulaire. Le rle du CD152 est inverse de
celui du CD28 et il rgule ngativement lactivation cellulaire.
Linhibition de sa mise en jeu augmente la prolifration cellulaire,
dailleurs les souris chez lesquelles les gnes codant CD152 sont inac-
tivs, prsentent une
prolifration majeure et un syndrome auto-immun grave.
De la mme faon le CD28 a un rle important dans la maturation
des thymocytes.
Enfin, linhibition de cette voie de costimulation permet denvisager
des applications thrapeutiques dans le domaine des transplantations
pour prvenir le rejet. Inversement dans le cancer o lon cherche
promouvoir une rponse immunitaire antitumorale, lexpression des
ligands de CD28 la surface des cellules tumorales favoriserait
linstallation dune immunit antitumorale.
Systme CD40/CD40-ligand
Ce systme molculaire est surtout impliqu dans la gnration de la
rponse primaire et secondaire humorale.
Le CD40-ligand (CD154) est exprim par les lymphocytes T activs.
Sa structure est voisine de celle du TNF, du CD95-ligand (Fas-ligand)
qui sont dimportantes molcules rgulatrices.
Quant au CD40 qui est le rcepteur au CD154, il est assez voisin du
rcepteur au TNF, du CD95 (Fas). Il est exprim sur les cellules pr-
sentatrices de lantigne que sont les cellules dendritiques, les mono-
cytes/macrophages activs et les lymphocytes B. Il permet lorsquil a li
son ligand la surface du lymphocyte T activ : la commutation iso-
typique des Ig chez les lymphocytes B activ, une augmentation de lex-
pression des ligands CD80 et 86 du CD28, la prolifration lympho-
cytaire B, la scrtion de cytokines par les monocytes/macrophages
activs et les cellules dendritiques (IL 12, IL 1).
POUR APPROFONDIR
Immunologie
2193 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Les 2 systmes sont donc interconnects et cette interconnexion
permet de saisir leur importance dans le dveloppement dune
rponse immunitaire dans sa globalit.
CD2
La molcule CD2 est connue depuis trs longtemps, puisque avant les
anticorps monoclonaux, les lymphocytes T taient identifis grce
leur facult sassocier des hmaties de mouton. Le lymphocyte T
tait ainsi entour de globules rouges, et cette image bien visible au
microscope tait appele rosette. Les cellules rosette de mouton
positives taient des lymphocytes T. Le CD2 est exprim par les lym-
phocytes T et une partie des lymphocytes NK. Cest une molcule de
coactivation qui possde plusieurs ligands assez ubiquitaires dont le
CD58 ou LFA3 prsents sur la cellule prsentatrice de lantigne.
3 / Marqueurs membranaires de lactivation
lymphocytaire T
Il sagit de molcules dont lexpression membranaire est lie lacti-
vation, cest--dire au contact antignique.
Molcules HLA de classe II
Au repos, le lymphocyte T nexprime que les molcules de classe I,
comme toutes les cellules nucles de lorganisme. Aprs activation il
exprime les molcules de classe II dont les molcules D. Comme
nous disposons danticorps monoclonaux spcifiques des portions
invariables de ces molcules, nous pouvons mettre en vidence ces
cellules et ainsi avoir une ide de ltat dactivation du systme
immunitaire. Lexpression de classe II persiste plusieurs jours aprs
lactivation.
CD69
Cest une molcule de coactivation dont lexpression est dcele
2 ou 3 heures aprs activation. Cependant, elle ne persiste pas et
disparat rapidement.
CD25
Cest la chane du rcepteur linterleukine 2 qui permet
la formation du rcepteur de haute affinit sur lequel vient se
lier lIL2, permettant la prolifration des lymphocytes T. Son
expression ncessite une forte activation, et persiste pendant
plusieurs jours.
4 / Transduction du signal
Comme nous avons dj eu loccasion de le dire, le TCR pour ce
qui concerne la spcificit de la reconnaissance, les diffrentes
chanes du CD3, les corcepteurs et les molcules de coactivation
sont
mobiliss dans le plan membranaire, lors du contact entre le
lymphocyte T et la cellule prsentatrice de lantigne. Cette mobilisation
est hautement ordonne dans le plan membranaire et constitue la
synapse immunologique. Cette activation va avoir pour rsultat
dinduire la transcription dune centaine de gnes jusqualors
quiescents ou peu actifs. Mais entre laccomplissement dun program-
me de diffrenciation (par exemple en cellules cytolytiques capables
de dtruire des cellules infectes par un virus) ou la mise en route de
la prolifration cellulaire, des intermdiaires molculaires intracellu-
laires nombreux sont ncessaires.
Quelques secondes aprs lengagement du TCR et pendant les
quelques heures qui suivent, on observe : des phosphorylations de
protines, une augmentation du calcium intracellulaire, une augmentation
du pH intracellulaire, une perturbation de la concentration des
nuclotides cycliques.
Comme les portions intracytoplasmiques des protines membranaires
concernes par linteraction avec la cellule prsentatrice de lantigne
ne prsentent aucune activit enzymatique, cest par lintermdiaire
des squences ITAM que va seffectuer le couplage avec les kinases
cellulaires et leur subsquente activation. Au cours de linteraction
TCR/CD3/CD4 ou CD8 avec leurs ligands prsents sur la cellule
prsentatrice de lantigne, la mobilisation du CD4 ou du CD8 aux-
quels est lie une tyrosine kinase appele p56lck amne celle-ci
pouvoir phosphoryler les motifs ITAM ports par les portions intra-
cytoplasmiques des diffrentes chanes du CD3. Une fois ces tyro-
sines phosphoryles, dautres kinases en les reconnaissant vont pou-
voir tre actives de proche en proche. Cest ltat de
phosphorylation sur des tyrosines, des srines ou des thronines par-
ticulires de tous ces acteurs qui rgule leur activit et leurs interac-
tions. Cette cascade, trs complexe, permet finalement la mise en jeu
de facteurs de transcription rgulant lactivit dun ensemble de gnes
et de protines rgulatrices permettant la diffrenciation et la prolif-
ration.
Lactivit kinase au cours de ce processus est elle-mme rgule
ngativement par des phosphorylations sur certaines de leurs
propres tyrosines, et cest prcisment l que les phosphatases
comme le CD45, qui est recrut au lieu de la synapse, vont
paradoxalement pouvoir permettre la poursuite de lactivation et
donc sa rgulation, qui autrement steindrait.
Laugmentation du calcium intracellulaire nest pas totalement com-
prise mais elle provient non seulement du flux dions calciques de
lextrieur vers lintrieur cellulaire permis par un brusque changement
de permabilit membranaire mais aussi de louverture de stocks
intracellulaires de calcium. Cette augmentation du calcium intracellulaire
va modifier un certain nombre de protines activit enzymatique
calcium dpendante comme la calcineurine cible dun immunosup-
presseur trs employ, qui est la ciclosporine A.
Les changements de pH en modifiant le milieu vont affecter lefficacit
des enzymes intracellulaires. Laugmentation du pH intracellulaire est
provoque par une augmentation de lactivit du canal membranaire
Na+/H+ due au clivage de certains phospholipides de la membrane
par des phospholipases actives par la mobilisation du complexe
TCR/CD3.
En faisant varier la concentration intracellulaire en nuclotides
cycliques, notamment celle de lAMPc, la cellule module certaines
POUR APPROFONDIR (SUITE)
Choc anaphylactique
tiologie, physiopathologie, diagnostic, traitement
DR Pascal DEMOLY, PR Jean MEYNADIER, PR Jean BOUSQUET
Maladies respiratoires et Dermatologie, CHU, 34295 Montpellier cedex 5
tiologie
Les causes sont nombreuses et doivent tre recherches
minutieusement travers lanalyse des circonstances
dapparition du choc. Ce sont, par ordre de frquence
dcroissante :
1. Mdicaments
Ils reprsentent les agents les plus frquemment impli-
qus, avec principalement : les -lactamines et les myo-
relaxants. Les injections dextraits allergniques au
cours de la dsensibilisation spcifique sont capables
dinduire des ractions anaphylactiques.
2. Aliments
Tout aliment peut entraner une raction anaphylactique,
mais les agents les plus souvent responsables sont lara-
chide, luf, les noix, le poisson, les crustacs.
3. Venins dinsectes
Les venins dhymnoptres (abeilles, gupes, frelons)
reprsentent une tiologie frquente de ractions ana-
phylactiques svres responsables de dcs chaque
anne.
4. Anaphylaxie induite par leffort
Un choc anaphylactique (souvent moyennement svre)
peut survenir au cours de leffort (pas forcment aprs
tous les efforts). Il peut napparatre quaprs lingestion
de certains aliments (fruits, coquillages notamment).
5. Autres causes
Parmi les autres causes, on peut mentionner : le latex
(cause importante de chocs anaphylactiques peropra-
toires), la rupture de kystes hydatiques, lanaphylaxie au
liquide sminal
6. Anaphylaxies idiopathiques
Dans un certain nombre de cas, des ractions anaphylac-
tiques surviennent sans cause dcelable.
Physiopathologie
Le choc anaphylactique met en jeu diffrents organes.
Les mcanismes sont le plus souvent, mais pas toujours,
de nature allergique.
Mcanisme allergique
Lanaphylaxie apparat en rgle brutalement et rsulte
de la libration de mdiateurs biologiquement actifs par
les mastocytes et basophiles activs par les IgE.
1. Sujet pralablement sensibilis un allergne
Il a synthtis des IgE spcifiques et la rintroduction de
lallergne dans lorganisme induit le pontage des IgE
fixes sur les mastocytes et les basophiles qui dgranu-
lent brutalement et librent massivement leurs mdia-
teurs vaso-actifs dont lhistamine.
Immunologie
B 127
2169 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Le choc anaphylactique est un trouble
hmodynamique grave, rsultant le plus souvent
de lactivation des IgE prsentes sur les
basophiles et les mastocytes. Le choc
anaphylactode ne relve pas dun mcanisme
immunologique mais est daspect clinique et de
traitement identiques.
Cest une urgence mdicale. Lefficacit du
traitement dpend de sa reconnaissance rapide et
de linjection immdiate dadrnaline, associe
aux mesures de remplissage vasculaire. Les
autres thrapeutiques (antihistaminiques,
glucocorticodes) ne sont pas des mdicaments
durgence.
Les causes sont nombreuses, domines par les
ractions mdicamenteuses, les aliments, les
venins, le latex. Lenqute allergologique est
indispensable, permettant de mettre en place les
mesures de prvention des rcidives.
Points Forts comprendre
2. Consquences hmodynamiques
Le choc volue en deux phases : la premire phase est
celle dune vasodilatation gnralise, nintressant au
dbut que le systme artriel (choc hyperkintique) se
traduisant cliniquement par les premiers symptmes du
choc : urticaire, angio-dme, paresthsies distales. La
vasodilatation se complte sur le systme capillaire
entranant une hypovolmie relative (choc vasoplgique
ou hypovolmique) se traduisant cliniquement par une
hypotension, une tachycardie, des troubles neurolo-
giques (par hypoperfusion crbrale et peut-tre aussi
par effet direct des mdiateurs librs) et plus rarement
coronaires.
3. Consquences viscrales et vasculaires
Laugmentation de la permabilit vasculaire est respon-
sable du passage de plasma dans les tissus ou congestion
polyviscrale dont la traduction clinique maximale est
ldme laryng et loblitration des bronchioles. Peut
aussi sy associer une coagulation intravasculaire diss-
mine (CIVD). Les troubles hmodynamiques exposent
larrt circulatoire. Comme toute raction allergique,
le choc peut se cycliser et il est donc particulirement
important de surveiller tout patient pendant plusieurs
heures. Par ailleurs, distance, on peut noter des
squelles rnales (par anoxie).
Mcanisme pseudo-allergique
Plusieurs mcanismes non allergiques peuvent entraner
une libration de mdiateurs vaso-actifs entranant les
symptmes du choc anaphylactique. On parle de choc
anaphylactode. Il sagit dactivation du complment
avec libration des anaphylatoxines C3a et C5a (par les
drivs sanguins par exemple), dhistamino-librations
non spcifiques (par les produits de contraste iods
hypertoniques, les opiacs, la vancomycine par
exemple) et de libration de leucotrines (par les anti-
inflammatoires non strodiens). Ailleurs, aucun mca-
nisme particulier nest retrouv (anaphylaxies leffort
et anaphylaxies idiopathiques notamment).
Diagnostic
La svrit dune raction anaphylactique peut varier
dune raction locale ou gnralise type durticaire
aigu, une mort brutale en 3 4 min. Une raction
minime initiale peut saggraver dans un deuxime temps
et aboutir au choc mortel. Le dcs est en gnral d
une suffocation (dme laryng et bronchique) ou un
collapsus cardiovasculaire [arythmie ventriculaire et
(ou) infarctus du myocarde] ou des troubles neurolo-
giques.
1. Description des symptmes du choc
Les ractions sont polymorphes car susceptibles din-
tresser tous les appareils. Les symptmes du choc
anaphylactode ne diffrent pas de ceux du choc ana-
phylactique.
Les signes cutano-muqueux sont parmi les plus fr-
quents, sous forme de prurit (palmo-plantaire trs vo-
cateur), durticaire, dexanthme localis ou gnralis,
ddme localis (sous-cutan, muqueux) voire dd-
me de Quincke (pharyng avec gne la dglutition,
laryng avec cornage inspiratoire, cyanose puis syncope
et risque de mort par asphyxie).
Les signes respiratoires sont frquents : dme
laryng (dont le pronostic peut tre vital), bronchos-
pasmes (avec sensation doppression thoracique, sibi-
lances).
Les signes circulatoires associent, des degrs
variables tachycardie, pouls petit et filant, tension trs
instable, puis hypotension franche, syncope, troubles du
rythme.
Les signes digestifs ne sont pas rares, caractriss par
des nauses ou vomissements, des douleurs abdomi-
nales et des troubles de transit (diarrhes).
Les symptmes neurologiques sont aussi variables en
intensit avec anxit, troubles visuels, vertiges, pares-
thsies des membres, des lvres, des orbites (en gnral
annonciatrices de ractions plus graves), confusion et
coma.
Le diagnostic est ais surtout lorsque les symptmes
cardinaux danaphylaxie ne font pas dfaut.
Dans les chocs peropratoires, les dosages dhistami-
nmie, tryptasmie et de mthylhistaminurie peuvent
permettre de dmontrer, a posteriori, la dgranulation
des basophiles et mastocytes.
2170 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
CHOC ANAP HY L ACT I QUE
Consquences du choc anaphylactique
1
mdiateurs mdiateurs
vaso-actifs vaso-actifs
mastocytes mastocytes
basophiles basophiles
tachycardie tachycardie
arythmie arythmie
vasodilatation vasodilatation
choc choc
vasoplgique vasoplgique
CIVD CIVD
urticaire urticaire dme dme
troubles neurologiques troubles neurologiques
allergne allergne
Cerveau
Cur
Peau, muqueuses
2. Diagnostic diffrentiel
Il faut cependant liminer un choc vagal (le sujet est
alors ple, en sueurs et se plaint parfois de nauses avant
la syncope, le pouls est lent, il ny a pas de prurit ni de
signe cutan ou respiratoire), un choc septique (le
contexte est infectieux, la fivre est intense), un accident
vasculaire crbral (le dficit neurologique est au pre-
mier plan), une hypoglycmie (les signes cutans ou res-
piratoires sont galement absents), un choc cardiog-
nique (sur infarctus, arythmie), mais aussi parfois un
dme angioneurotique, une tumeur carcinode, une
mastocytose.
Traitement
Cest une urgence mdicale et lefficacit du traitement
dpend de la reconnaissance rapide de lanaphylaxie, de
larrt du facteur dclenchant et de ladministration pr-
coce dadrnaline.
1. Adrnaline
Ladrnaline est le mdicament le plus efficace
contre la vasoplgie et le bronchospasme du fait de son
action vasoconstrictrice (antagonisant la vasodilata-
tion induite par lhistamine), tonicardiaque 1 et bron-
chodilatatrice 2.
Plusieurs voies dadministration sont possibles :
- la voie sous-cutane est la voie de semi-urgence car les
vaisseaux se contractent et autolimitent la quantit
administre. Des prparations auto-injectables (Anakit
et Anahelp) permettent au patient et son entourage de
faire une premire injection en attendant larrive du
mdecin ou du SAMU;
- la voie intramusculaire, intermdiaire entre les voies
sous-cutane et intraveineuse, est dutilisation facile, et
la rsorption par les vaisseaux nest pas limite;
- la voie intraveineuse est rserver aux chocs svres,
de prfrence en milieu de ranimation (sous surveillan-
ce des troubles du rythme ventriculaire potentiels);
- la voie sublinguale par dpt dadrnaline sous la
langue est dconseiller parce que la quantit absorbe
est trop variable;
- la voie intracardiaque est exceptionnellement ncessaire
sil est impossible de ponctionner les veines collabes.
Une injection de 0,25 1 mg en sous-cutan ou intra-
musculaire suffit le plus souvent. Elle sera rpte
au bout de 15 min si la tension ne remonte pas. Si lhy-
potension artrielle persiste encore, la voie veineuse est
utilise ( 0,05 0,5 g/kg/min au pousse-seringue lec-
trique ou 1 2 mL dune solution de 1 mg dans 10 mL
de srum physiologique ventuellement rpte toutes
les 10 15 min).
2. Autres mesures durgence
Le patient doit tre plac en position allonge pour
viter lhypoperfusion crbrale.
Le remplissage vasculaire par une solution macromo-
lculaire (Plasmion, Elohes) est une mesure impor-
tante pour combattre lextravasation de liquide induite
par le choc.
Loxygnothrapie ( 3-5 L/min) est un complment
utile aprs avoir vrifi la libert des voies ariennes
pour rduire les effets de lhypotension (prvention des
complications cardiaques et crbrales) ou de lobstruc-
tion des voies ariennes.
Un arosol de bronchodilatateur (2-mimtique) est
ralis en cas de bronchospasme rsistant ladrnaline.
Ladrnaline est remplace par lisoprnaline
(Isuprel) ou la dobutamine (Dobutrex) pour certains
auteurs.
3. Autres thrapeutiques
Mme administrs par voie parentrale et fortes doses,
les antihistaminiques et les glucocorticodes ne sont pas
des mdicaments durgence. Ces mdicaments sont
administrs en complment de ladrnaline. Ils peuvent
permettre dviter la cyclisation du choc pendant les
24 48 h de surveillance hospitalire.
4. Traitement prventif
Lviction dfinitive et absolue de lagent dclen-
chant est indispensable. Lenqute allergologique
distance est indispensable, permettant de mettre en
place les mesures de prvention des rcidives.
Lducation du patient qui lon peut remettre une
liste des produits contre-indiqus, est alors indispen-
sable. Une trousse durgence (adrnaline auto-injec-
table, glucocorticodes et antihistaminiques) est par-
fois prescrite. I
Immunologie
2171 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Le choc anaphylactique est dorigine allergique,
le plus souvent mdicamenteuse, responsable
dune raction locale ou gnralise, mettant en
jeu le pronostic vital.
Cest donc une urgence mdicale et le
traitement le plus efficace est ladrnaline.
Les mesures prventives, viction de lagent
dclenchant et ducation du patient sont
importantes mettre en uvre.
Points Forts retenir
337
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Immunologie
B 318
Lymphocytes B
Les lymphocytes B sont les cellules du systme immuni-
taire qui produisent les immunoglobulines. Ils drivent de
cellules souches communes lensemble de la ligne lym-
phocytaire et ont pour origine la moelle osseuse. Cest dans
lenvironnement cellulaire de la moelle osseuse que les pre-
mires tapes de la diffrenciation lymphocytaire B pren-
nent place, avant que ces cellules ne migrent par voie san-
guine vers les organes lymphodes priphriques o ils
peuvent rencontrer les antignes.
Diffrenciation lymphocytaire B
La diffrenciation lymphocytaire B dbute dans la moelle
osseuse indpendamment de tout contact avec un antigne.
Elle se caractrise par une srie dvnements irrversibles
concernant essentiellement les gnes qui codent les immu-
Immunit humorale
Lymphocytes B; immunoglobulines (structure, diversit, fonction) ; complment ;
lymphocytes NK; exploration en pratique clinique; concept de dficit inn
de limmunit humorale
Pr Jean-Louis PASQUALI, Dr Anne-Sophie KORGANOW
Immunologie clinique, hpitaux universitaires, Hpital civil, 1, place de lHpital, BP 426, 67091 Strasbourg
La premire phase de diffrenciation
des lymphocytes B est indpendante de tout
contact avec un antigne. Elle a lieu dans la moelle
osseuse. Cette phase se caractrise essentiellement
par les processus gntiques de rarrangement
des gnes qui codent les immunoglobulines.
lissue de cette phase mdullaire,
les lymphocytes B matures peuvent circuler
et subir une seconde phase de maturation
au niveau priphrique aprs la rencontre avec
lantigne et sous linfluence de lymphocytes T.
Cest au cours de cette phase que peuvent survenir
la commutation de chane lourde et le changement
daffinit des anticorps.
Les complexes antigne-anticorps forms
constituent le stimulant essentiel de lactivation
de la voie classique du complment srique
permettant ainsi aux diffrents composants
dinteragir et de promouvoir la phagocytose,
la lyse bactrienne et linflammation locale.
Points Forts comprendre
noglobulines et permet, en 4 tapes distinguables, de gn-
rer des lymphocytes B immatures porteurs dune immu-
noglobuline de membrane, ou rcepteur B pour lantigne.
Les diffrentes tapes, initiales et plus tardives, du dve-
loppement des cellules souches impliquent lenvironne-
ment cellulaire de la moelle osseuse.
1. Interactions cellulaires
Les interactions cellulaires des cellules prcurseurs des
lymphocytes B avec des cellules stromales non lymphodes
font intervenir des contacts cellulaires par le biais de mol-
cules dadhsion telle VLA-4 qui interagit avec son ligand
VCAM-1 exprim constitutivement par les cellules stro-
males mdullaires.
2. Cellules stromales
La synthse par des cellules stromales de faibles quantits
dinterleukine 7 est absolument indispensable la prolif-
ration et la diffrenciation B lymphocytaire.
3. Maturation des lymphocytes B
Il est possible de distinguer 4 tapes dans la maturation
intramdullaire des lymphocytes B laide de marqueurs
gntiques ou de surface cellulaire :
les cellules B prognitrices deviennent des cellules pro-
B prcoces quand elles activent les enzymes (recombi-
nases) indispensables aux processus gntiques qui per-
mettront la synthse des immunoglobulines (Ig). ce stade,
ces cellules expriment dj des marqueurs de membrane
caractristiques de la ligne B, tels CD19 et CD40;
les cellules pro B tardives drivent des pro B prcoces
quand apparat, au niveau des gnes qui codent la rgion
variable de chane lourde dIgM, le premier rarrange-
ment ;
les cellules pr B se caractrisent par lapparition la
membrane dune chane lourde associe une pseudo-
chane lgre invariante ;
les lymphocytes B immatures expriment prsent une
IgM de membrane complte aprs avoir rarrang les gnes
de la chane lgre tout dabord, puis, en cas dineffica-
cit, la chane lgre (voir : pour approfondir / 1). Ces
lymphocytes B immatures peuvent devenir matures quand
ils coexpriment lIgD de membrane. Cest essentiellement
338
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
I MMUNI T HUMOR AL E
avant lexpression de lIgD de membrane que sopre la
slection des lymphocytes B permettant dliminer physi-
quement (dltion clonale) ou fonctionnellement (anergie)
les cellules qui auront produit des rcepteurs de membrane
capables de ragir avec des auto-antignes (phnomne de
tolrance). En labsence dautoractivit, les lymphocytes
B deviennent matures et peuvent migrer de la moelle
osseuse vers la priphrie par voie sanguine.
Rencontre avec lantigne
La deuxime phase priphrique de la diffrenciation lym-
phocytaire B est dpendante de la rencontre avec lanti-
gne. Cette phase prend place dans les organes lymphodes
secondaires que sont la rate, les ganglions, ainsi que les
espaces lymphodes des muqueuses comme les plaques de
Peyer intestinales. Dans ces organes lymphodes, les lym-
phocytes B matures se regroupent sous forme de follicules
o ils sont en contact troit avec des cellules profession-
nelles de la prsentation antignique, les cellules follicu-
laires dendritiques. Dans cet environnement, les lympho-
cytes B porteurs de rcepteur B spcifiques de lantigne
vont prolifrer sous leffet de signaux dorigine T lym-
phocytaire et se diffrencier en plasmocytes. Parmi les
signaux T lymphocytaires importants figurent dune part,
lexpression par les lymphocytes T du ligand de CD40 et
dautre part, la synthse de cytokines (interleukine 4, inter-
leukine 5 et interleukine 6). Les lymphocytes B ainsi acti-
vs au contact de lantigne, des cellules dendritiques et
des lymphocytes T, migrent dans le centre germinatif o
ils peuvent commuter leur chane lourde devenant des plas-
mocytes scrtant soit une IgA, soit une IgG, soit une IgE
(voir : pour approfondir / 2). Cest galement au niveau de
ces centres germinatifs que des mutations somatiques vien-
nent affecter les rgions variables des anticorps produits
permettant certains daugmenter leur affinit pour lan-
tigne.
Immunoglobulines :
structure, diversit, fonctions
Lensemble des anticorps produits par les lymphocytes B
constitue les immunoglobulines. Chaque anticorps a
2 fonctions distinctes mdies par 2 rgions diffrentes : la
fonction de reconnaissance des antignes est mdie par
les rgions variables, alors que la fonction effectrice est
mdie par les rgions constantes.
Structure des immunoglobulines
Les immunoglobulines sont formes par 2 sries de chanes
protiques : les chanes lourdes (H) dont la nomenclature
dfinit la classe et la sous-classe de limmunoglobuline.
lutilisation de la chane lourde correspond la classe des
IgM, correspond lIgD, correspond lIgA, cor-
respond lIgE et 1, 2, 3 ou 4 correspond la classe des
IgG qui comprend les sous-classes 1, 2, 3 ou 4. chaque
classe ou sous-classe dimmunoglobulines, ou isotype, cor-
respond une fonction particulire dans la rponse immu-
nitaire ; les chanes lgres (L) qui peuvent tre de 2 types :
ou . Chaque molcule dIgG est compose de 2chanes
lourdes associes 2 chanes lgres (soit ou ). De
mme, chaque molcule dIgD, ou dIgE ou dIgA mono-
mrique associe 2 chanes lourdes respectivement , ou
, 2 chanes lgres (soit , soit ). Certaines immuno-
globulines sont polymriques grce une chane J qui lie
entre elles les extrmits C terminales des chanes lourdes :
il sagit des IgM composes de 10 chanes lourdes , cha-
cune associe une chane lgre ou , et des IgA com-
poses de 4, 6 ou 8 chanes lourdes .
Chaque chane lourde ou lgre dimmunoglobuline est
constitue de 2 rgions : une rgion constante (C) COOH
terminale, et une rgion variable (V) NH2 terminale. La
structure dune IgG a t dfinie par crystallographie : la
molcule en forme de Y classique comprend 3 portions
globulaires de dimension voisine lies par une zone poly-
peptidique flexible appele rgion charnire. Lapparie-
ment des chanes lourdes et lgres se fait de telle sorte que
les rgions variables VH et VL soient associes, de mme
que les rgions constantes.
Des digestions protiques de lIgG ont permis de dfinir
les fonctions portes par les diffrentes parties de la mol-
cule : ainsi, la papane peut cliver lIgG en 3 fragments alors
que la pepsine libre essentiellement 2 fragments selon que
la coupure sige dun ct ou de lautre du pont disulfure
de la rgion charnire qui lie les 2 chanes lourdes . Les
fragments dimmunoglobulines librs par ces digestions
ont pu tre purifis montrant ainsi que les rgions
constantes des chanes lourdes constituant en partie le frag-
ment Fc (pour fragment crystallisable) sont responsables
de certaines fonctions effectrices, alors que les rgions dites
Fab (fragment antigen binding) et Fab 2 qui comportent
les rgions variables des chanes lourdes et lgres portent
la fonction de reconnaissance de lantigne.
Diversit des immunoglobulines
Il existe diffrents niveaux dhtrognit parmi les immu-
noglobulines. Certains concernent les rgions constantes,
dautres les rgions variables.
En ce qui concerne les rgions constantes, les classes des
immunoglobulines et les sous-classes constituent un pre-
mier niveau dhtrognit. Les rgions constantes des
chanes lourdes des immunoglobulines sont codes par des
gnes situs sur le chromosome 14. Bien entendu, les dif-
frences de squence nuclotidique des gnes codant ,
1, 2, , , 1, 2, 3 et 4 sont responsables des diff-
rences protiques entre les classes et sous-classes qui exis-
tent chez tout individu. Les allotypes des immunoglobu-
lines correspondent des variations ponctuelles de ces
gnes de rgion constante qui permettent de dfinir des
groupes dindividus porteurs ou non de ces variantes allo-
typiques.
Les structures des rgions variables sont plus complexes :
elles doivent pouvoir gnrer suffisamment de diversit
pour pouvoir se lier la multitude dantignes potentiels.
Les mcanismes gntiques qui permettent de crer cette
diversit des anticorps sont prsent bien compris. La
rgion variable de la chane lourde, quel que soit le gne
de rgion constante utilis, est constitu partir de 3 gnes
339
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Immunologie
distincts : un gne VH, un gne D (pour diversit) et un
gne JH (pour jonction). Lorsquun lymphocyte B pro-
gresse dans sa maturation mdullaire, il va subir un rar-
rangement dit somatique de ces gnes de rgion variable
de telle sorte quau hasard, il va assembler tout dabord un
des gnes D du chromosome 14 (il en existe une trentaine
disponible) et un des gnes JH (il en existe 6 disponibles).
Dans un second temps, cet assemblage DJH sera lui-mme
assembl un des gnes VH disponibles (il en existe 51),
crant ainsi un ensemble de gnes rarrangs VHDJH
codant environ 110 acides amins qui vont constituer la
rgion variable de la chane lourde. Au niveau de la chane
lgre dont les gnes sont situs sur le chromosome 2,
ainsi que pour la chane lgre dont les gnes sont situs
sur le chromosome 22, 2 gnes distincts contribuent gn-
rer la rgion variable : un gne V parmi les 40 gnes dis-
ponibles est assembl un gne J parmi les 5 disponibles.
Pour , un gne V parmi la trentaine disponible est assem-
bl un gne J parmi les 4 disponibles dans le gnome
humain. Ce rarrangement des gnes de rgions variables
dimmunoglobulines soprant au hasard, il est susceptible
de crer, par lui-mme, un nombre trs important de rgions
variables diffrentes. Une fois termin sur la chane lourde
et sur la chane lgre, ce rarrangement est dfinitif et
caractristique du clone lymphocytaire B qui la produit.
Ce phnomne survenant la fois sur les chanes lourdes
et lgres, cela ajoute la diversit possible : un mme rar-
rangement sur une chane lourde pourrait sassocier un
rarrangement diffrent sur la chane lgre et constituer
un anticorps reconnaissant un autre antigne. Par ailleurs,
2 autres mcanismes ajoutent la diversit des anticorps
produits par les lymphocytes B: dune part limprcision
des mcanismes de jonction des gnes de rgions variables
pouvant ainsi modifier la squence protique de la rgion
variable concerne, dautre part la survenue possible, lors
de la stimulation antignique de mutations somatiques qui
affectent les gnes rarrangs des rgions variables (voir :
pour approfondir / 2).
Deux prcisions mritent dtre apportes : lensemble des
rgions variables nentre pas en contact avec lantigne ;
3 rgions sur la rgion variable de la chane lourde et
3rgions de la rgion variable de la chane lgre tablis-
sent ces contacts, ce sont les rgions dterminant la com-
plmentarit (CDR) ; les rgions variables des anticorps
portent des dterminants antigniques appels dterminants
idiotypiques.
Au cours dune rponse immunitaire contre un antigne
(Ag) exogne, les lymphocytes B dont lIgM de membrane
reconnat lantigne, vont prolifrer et diffrencier sous
leffet de diffrents signaux mentionns plus haut, ils vont
subir la commutation de classe qui transforme un lym-
phocyte B scrteur dune IgM en lymphocyte B scrteur
dune IgG, les rgions variables restant identiques, carac-
tristiques du clone B lymphocytaire producteur. Cest
aussi pendant cette phase de commutation de chane lourde
que des mutations somatiques des rgions variables peu-
vent venir augmenter laffinit de lanticorps contre lan-
tigne.
Fonction des immunoglobulines
Les rgions variables des anticorps ont pour fonction de se
lier aux antignes de manire faciliter leur limination.
Dans la majorit des cas, les antignes sont des protines.
Les anticorps reconnaissent la conformation naturelle de
la protine trangre et, en particulier, des dterminants (ou
pitopes) situs la surface de lantigne. Dans la mesure
o les protines sont replies dans leur forme naturelle, les
anticorps reconnaissent le plus souvent des groupes
dacides amins distants les uns des autres sur la squence
linaire de lantigne : les pitopes sont dits conforma-
tionnels. La liaison des anticorps, avant tout par les rgions
dterminant la complmentarit (CDR) des chanes lourdes
et lgres, avec lpitope fait intervenir 4 types de forces :
des forces lectrostatiques ; des ponts hydrognes ; des
forces de Van der Waals ; des forces hydrophobiques.
La fonction des rgions constantes est dpendante de liso-
type de limmunoglobuline, de mme que la diffusion dans
lorganisme. Ainsi, le premier anticorps produit au cours
dune rponse immunitaire est lIgM dont la forme penta-
mrique autorise peu de diffusion extravasculaire et permet
la fixation des protines du complment et son activation.
Les anticorps des autres isotypes ont un poids molculaire
plus faible et peuvent diffuser dans lespace extravasculaire.
Les IgA, dont la localisation est essentiellement muqueuse
Structure des immunoglobulines.
1
Structure typique d'une IgG
(voisine de la structure d'une IgD et d'une IgE)
Structure typique d'une IgM
pentamrique
Structure typique d'une IgA
dimrique
chane
lgre
Fab.
Fab'2
Fc
rgions
variables
rgions
courtantes
chane
lourde
chane lgre
chane lourde
rgion
charnire
ponts
dissulfurs
( )
p
a
p
a

n
e
p
e
p
s
i
n
e
NH
2
COOH
chane J
chane lgre
chane
lourde
chane J
340
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
I MMUNI T HUMOR AL E
aprs transport transpithlial, ont une fonction essentielle
de neutralisation des pathognes extrieurs, mais activent
trs faiblement le complment. Les IgG1, 2, 3 et 4 peuvent
tre transportes travers le placenta pour gagner la circu-
lation ftale, mais seules les IgG1 et 3 ont la capacit de se
lier aux rcepteurs FcRIII des cellules tueuses naturelles et
de permettre ces cellules de lyser les cellules-cibles. La
rgion Fc des IgE peut se lier un rcepteur spcifique des
IgE la surface des cellules mastocytaires. Enfin, les IgD ne
sont pas ou peu scrtes, ayant un rle essentiel de rcep-
teur B membranaire pour lantigne.
Systme du complment
Le systme du complment est constitu dun grand
nombre de protines plasmatiques dont une partie est
capable de se fixer aux rgions constantes des anticorps,
en particulier IgM, et dactiver les autres fractions. Cer-
taines protines du complment sont galement capables
de se lier directement aux parois bactriennes, enfin
dautres fractions jouent un rle de chmoattractants pour
les cellules phagocytaires. Les protines du complment
sont synthtises dans le foie et par les monocytes macro-
phages, pour lessentiel.
Il existe 3 voies diffrentes dactivation du complment :
la voie classique est active par la fixation dun anticorps
sur un antigne, la voie des lectines qui passe par une pro-
tine srique de liaison au mannose des bactries et virus,
la voie alterne qui peut tre active ds quune fraction du
complment se fixe sur un agent exogne. Les vnements
prcoces de ces 3 voies dactivation impliquent une srie
de clivages protolytiques qui rsultent dans lapparition
dune activit enzymatique, la C3 convertase, qui va cliver
la fraction C3 du complment.
Le premier composant de la voie classique est le C1 qui est
un complexe de 3 protines C1q, C1r et C1s. Deux mol-
cules de C1r et C1s sont lies une molcule de C1q.
Quand une IgM se fixe sur des antignes, de mme, mais
un moindre degr, quand des IgG1 ou IgG3 se fixent en
sagrgeant sur un antigne rptitif, les rgions constantes
exposent le site de liaison du C1q. Cette fixation du C1q
active le C1r qui, son tour, active le C1s en gnrant une
srine protase active. Cette dernire clive le C4 et le C2,
formant ainsi 2 fragments de taille consquente C4b et C2b
qui, ensemble, constituent la C3 convertase de la voie clas-
sique. Lactivit principale de ce compos enzymatique
essentiel est de cliver son tour un grand nombre de mol-
cules C3, formant, dune part des molcules C3b qui se
lient la surface de lagent pathogne initiateur, et dautre
part des fragments C3a induisant une raction inflamma-
toire locale.
Le dpt de fragments C3b la surface dagents patho-
gnes est llment dterminant de lactivation de la voie
alterne dactivation du complment qui doit tre consid-
re comme une voie damplification des effets de la voie
classique. En effet, les fragments C3b dposs fixent le fac-
teur B de la voie alterne qui peut alors tre cliv par le fac-
teur D plasmatique en 2 fragments Ba et Bb. Ainsi se for-
ment de nombreux complexes C3b, Bb qui agissent comme
une C3 convertase et clivent de nombreuses molcules C3
en fragments C3a et C3b.
La fonction la plus importante des fractions du compl-
ment est de faciliter la capture et la destruction des l-
ments pathognes (par exemple une bactrie) par les cel-
lules phagocytaires. Cela se fait de faon spcifique par la
liaison des fragments du complment des rcepteurs
situs la surface des cellules phagocytaires. Le mieux
caractris de ces rcepteurs est CR1 qui se lie C3b la
surface des macrophages et des polynuclaires. Il existe
dautres rcepteurs pour les fractions du complment dont
la localisation cellulaire est varie : le CR2 qui fixe le C3d
est prsent sur les cellules B (cest aussi le rcepteur du
virus dEpstein-Barr, expliquant le tropisme B cellulaire
de ce virus), le CR3 et le CR4 qui fixent linhibiteur du
C3b la surface des monocytes macrophages et des poly-
nuclaires neutrophiles.
ct de ce mcanisme important dactivation des cellules
phagocytaires, les fractions du complment ou leurs rcep-
teurs interviennent dans 3 autres mcanismes de dfense :
la clairance des complexes immuns ; les fragments C4b et
C3b se fixent de faon covalente aux complexes immuns
qui viennent se fixer aux rcepteurs CR1 des rythrocytes.
Ceux-ci transportent ces complexes au niveau du foie et de
la rate o ils peuvent tre phagocyts ; les petits fragments
de clivage C3a, C4a et C5a sont appels anaphylatoxines
et sont de puissants mdiateurs de linflammation locale
pouvant induire une augmentation de la permabilit vas-
culaire ; lactivation du complment aboutissant au clivage
du C5 entrane lassemblage du complexe dattaque mem-
branaire : ce complexe form dune molcule C5b, du C6
et du C7 est susceptible de sinsrer dans la bicouche lipi-
dique dune cellule. Interviennent alors les molcules C8
et C9 capables de crer un pore dans la membrane cellu-
laire la manire dont les perforines des lymphocytes T
cytotoxiques peuvent agir.
Le systme dactivation du complment pourrait tre dl-
tre pour les cellules de lhte. Un certain nombre de pro-
tines de contrle a t dcrit la surface des cellules : ainsi
lactivation du C1 est contrle par une protine plasma-
tique, le C1 inhibiteur dont le dficit gntique est res-
ponsable de ldme angioneurotique hrditaire. De
mme, lactivit des composs terminaux dattaque mem-
branaire est contrle par 2 molcules CD59 et le DAF
(decay accelerating factor) dont le dficit peut tre res-
ponsable de lhmoglobinurie paroxystique nocturne.
Cellules natural killer
Les cellules natural killer (NK) sont de grands lympho-
cytes granuleux qui ont une origine vraisemblablement
commune la ligne des lymphocytes T. Ces cellules peu-
vent tre considres comme des effectrices prcoces en
rponse des infections virales et jouent vraisemblable-
ment un rle antitumoral. Ces cellules ont en commun dex-
primer le rcepteur FcRIII ou CD16. La prsence de ces
rcepteurs permet de guider les cellules NK vers la cible
reconnue par les IgG fixes, dirigeant ainsi la cytotoxicit.
Lactivation des cellules NK par liaison des fragments Fc
341
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Immunologie
des IgG CD16 peut induire la production dIL8, dinter-
fron et de TNF. Il existe un deuxime mcanisme de
lyse mdi par les cellules NK qui ne fait pas intervenir le
rcepteur CD16. On ne connat pas aujourdhui de faon
dtaille ce mcanisme de reconnaissance directe des cel-
lules-cibles par les cellules NK. En revanche, ne peuvent
tre lyses que les cellules-cibles qui expriment peu ou pas
de molcules du complexe majeur dhistocompatibilit, ou
de cellules-cibles peu diffrencies. Quel que soit le mca-
nisme de reconnaissance de la cellule-cible, la cellule NK
relargue ses granules cytoplasmiques librant perforine et
granzyme qui vont lyser la cellule-cible.
Exploration en pratique clinique
Lexploration en pratique clinique des immunoglobulines,
du complment et des cellules NK relve de la recherche
des dficits immunitaires ou de pathologies noplasiques.
Immunoglobulines
Le dosage pondral des immunoglobulines permet de
dtecter un dficit dune classe ou sous-classe, de suivre
de faon prcise le taux dune production monoclonale par
une prolifration dun clone lymphocytaire B.
La nature de la scrtion dune prolifration monoclonale
est le mieux apprcie par limmunolectrophorse, lim-
munofixation et limmunotransfert qui prcisent le type de
chane lgre ou et lisotype de la chane lourde.
Complment et ses fractions
Ltude du complment en pratique relve soit de tests fonc-
tionnels, soit de dosages pondraux des protines.
Les tests fonctionnels mesurent lactivit hmolytique de
la voie classique ou CH50. Les dosages valuent le plus
souvent le taux du C3, du C4, du C1q et du facteur B.
Lintrt essentiel de ces tests est de rechercher un dficit
qui peut tre en rapport soit avec un dfaut gntique, soit
avec une consommation excessive (catabolisme) lie le plus
souvent une pathologie complexes immuns.
Cellules
Les lymphocytes B ne reprsentent quun faible contingent
des lymphocytes comptabiliss dans une numration for-
mule sanguine (10 15 % des lymphocytes totaux). Ils peu-
vent tre compts par un certain nombre de marqueurs
membranaires, en gnral par cytomtrie de flux en utili-
sant des anticorps monoclonaux marqus un fluoro-
chrome. Les marqueurs B les plus souvent utiliss sont :
limmunoglobuline de membrane, CD19, CD20.
Enfin il existe une certaine htrognit des lymphocytes
B de ladulte ainsi quen tmoigne une faible proportion
de lymphocytes B qui expriment la membrane un mar-
queur (CD5) essentiellement lymphocytaire T. Lintrt
majeur de la numration des lymphocytes B rside dans la
comprhension des dficits de limmunit humorale, mais
aussi dans le diagnostic et le suivi de leucmies lymphodes
comme la leucmie lymphode chronique (constitue de
lymphocytes BCD5).
Les cellules NK portent les marqueurs CD16, CD56 et
CD57. Elles sont trs faiblement reprsentes dans le sang
priphrique, sauf en cas de leucmie cellules NK.
Concept de dficit inn
de limmunit humorale
Il existe des dficits primitifs intrinsques aux lymphocytes
B et des dficits qui paraissent secondaires une anoma-
lie lymphocytaire T dont on a vu limportance dans lacti-
vation B. La meilleure connaissance de la physiologie lym-
phocytaire B a permis de mieux comprendre les anomalies
molculaires lorigine des dficits B intrinsques.
1. Agammaglobulinmie lie lX de Bruton
En labsence de synthse dimmunoglobuline, la diffren-
ciation B est bloque au stade pr-B lymphocytaire. Les
anomalies molculaires portent sur une protine-tyrosine
kinase spcifique des B et ncessaire au cours de la diff-
renciation mdullaire.
2. Dficits en IgA
Il sagit des dficits les plus frquents dans la population
gnrale (1 cas sur 700), le plus souvent asymptomatiques.
Ils peuvent sassocier des infections muqueuses rptes.
3. Dficits en sous-classe dIgG
Ceux-ci peuvent tre isols ou sassocier un dficit en
IgA ou une ataxie-tlangiectasie.
4. Dficits en IgG et IgA avec hyper IgM
Ils provoquent des infections rptes germes pyognes.
Lanomalie molculaire consiste en une anomalie ponc-
tuelle du ligand de CD40 (intrinsquement, les B seraient
donc normaux).
5. Hypogammaglobulinmies
Les hypogammaglobulinmies dexpression variable, ainsi
que les dficits immunitaires combins portent en gnral
sur les lymphocytes B et T. I
Limmunit humorale se caractrise par la
production danticorps appartenant au groupe
protique des immunoglobulines. Celles-ci sont
htrognes puisquelles sont composes de
5classes (IgM, IgG, IgA, IgE et IgD) dont le poids
molculaire, la structure, la diffusion dans
lorganisme ainsi que la fonction effectrice
diffrent.
Constitus de chanes lourdes et lgres, les
anticorps sont produits par les lymphocytes B
aprs un processus de maturation prsent mieux
connu.
Points Forts retenir
342
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
I MMUNI T HUMOR AL E
Revillard J.-P. Immunologie. De Boeck Universit ed. 1994 : 47-
54; 77-83
Bach J.-F. Trait dimmunologie. Paris Mdecine-Sciences Flam-
marion. 1993 : 77-121; 471-80.
POUR EN SAVOIR PLUS
signaux dorigine lymphocytaire T. Cette prolifration saccompagne
dune diffrenciation qui permet la scrtion dIgM pentamriques : ce
sont ces IgM qui sont les premires dtectes lors dune rponse immu-
nitaire primaire contre les agents infectieux. La persistance du contact
antignique au niveau ganglionnaire induit 2 phnomnes :
la commutation de chane lourde qui consiste transformer le lym-
phocyte B scrteur dIgM en un lymphocyte B scrteur dune IgG, dune
IgA ou dune IgE selon les signaux lymphocytaires reus (cytokines) qui
orientent la commutation vers telle ou telle chane lourde. Par exemple,
linterleukine 4 provoque prfrentiellement la commutation vers la syn-
thse dIgG1 et dIgE. Mais lensemble de la rgion variable de chaque
chane lourde est transfr sur la rgion constante de la nouvelle
chane lourde (, , ou ) ;
pendant cette phase, les gnes des rgions variables de chane lourde et
de chane lgre vont subir des mutations somatiques par un mcanisme
molculaire encore non compris. Certaines de ces mutations vont modi-
fier la squence protique des rgions variables de telle sorte que lanti-
corps produit (par exemple, prsent une IgG) a une meilleure affinit
pour lantigne. Ce gain daffinit li au processus de mutation somatique
de lanticorps va entraner un avantage pour le lymphocyte en question
qui prolifrera plus vite et produira davantage danticorps aprs diff-
renciation plasmocytaire.
POUR APPROFONDIR
1 / Exclusion alllique
Le rarrangement des gnes dimmunoglobulines est finement rgul de
sorte que chaque lymphocyte B ne puisse produire un anticorps que dune
seule spcificit. Ainsi, bien quil existe dans chaque lymphocyte B 2chro-
mosomes codant les chanes lourdes, 2 chromosomes pour les chanes
lgres et 2 pour les chanes , les gnes dun seul des 2 chromosomes
codant la chane lourde seront exprims, de mme que ceux dun seul
chromosome codant la chane lgre. Ce phnomne, dnomm exclu-
sion alllique, assure la monospcificit de lanticorps produit, et le carac-
tre unique de la cellule B originale qui a fait les rarrangements gn-
tiques successifs. Les lymphocytes B trs immatures mdullaires
rarrangent tout dabord sur un premier chromosome 14 les gnes de
rgion variable de chane lourde pour crer une chane entire : si cette
protine est fonctionnelle, capable de replier normalement et de se lier
une pseudo-chane lgre invariante, la chane est transporte la mem-
brane et le 2
e
chromosome 14 ne rarrangera pas ses gnes de rgions
variables (exclusion alllique). Si tel nest pas le cas (chane lourde non
fonctionnelle), alors le rarrangement sopre sur le 2
e
chromosome 14.
De mme pour les chanes lgres o les gnes de sont les premiers
se rarranger, les gnes de ntant utiliss que si les essais se sont av-
rs les 2 fois inefficaces.
2 / Commutation et mutations
somatiques
Un lymphocyte B qui sort de la moelle osseuse est mature et exprime des
rcepteurs pour lantigne de classe IgM et IgD dont les rgions variables
sont identiques. En effet, la structure de ces rgions variables est le rsul-
tat du rarrangement des diffrents gnes des chanes lourdes et lgres,
rarrangement alatoire caractristique de chaque lymphocyte B. Lors de
la rencontre avec lantigne, par exemple lors de la traverse dun gan-
glion priphrique, ce lymphocyte B va prolifrer sous le contrle de
Immunologie
B 322
1607 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
IgE
Les ragines dcrites par Coca et Grove en 1921 taient
responsables du transfert des manifestations cliniques
dun sujet allergique un sujet sain par la technique de
Prausnitz et Kstner. Les IgE, supports de cette activit,
nont t dcouvertes quen 1967, bien aprs les IgM,
IgD, IgG et IgA. Leur concentration, trs faible dans les
liquides extracellulaires et en particulier dans le plasma,
navait pas permis den souponner lexistence. La
protine monoclonale ND lorigine de lidentification
par Johanson de cette nouvelle classe danticorps a
permis den tudier la squence, den extrapoler les
proprits fonctionnelles et surtout de produire des anti-
corps spcifiques permettant le dosage des IgE totales et
spcifiques, point de dpart de lessor de lexploration
de lhypersensibilit mdie par les IgE.
Les antignes reconnus par ces IgE font partie pour la
plupart de notre environnement quotidien, comme les
pneumallergnes ou allergnes aroports, les trophal-
lergnes de lalimentation, mais aussi les mdicaments
et bien dautres, y compris des auto-antignes.
Structure des IgE
Comme toutes les immunoglobulines, les IgE sont
constitues de 2 chanes protiques : 2 lourdes (H) et
2 lgres (L) ou , organises en domaines denviron
110 acides amins chacun. Cette organisation est retrouve
dans dautres molcules appartenant la superfamille
des Ig, (cytokines, rcepteurs, etc.). La chane lourde
comporte 5 domaines : 1 domaine variable (VH) diffrent
dune molcule lautre et 4 domaines constants (CH)
conservs, soit un de plus que la molcule de rfrence :
lIgG. Elle ne possde pas de rgion charnire proprement
parler, ce qui peut tre lorigine dune certaine rigidit,
et sa teneur leve en sucres est voisine de 12 %. Les
squences dacides amins spcifiques reconnues par
des anticorps monoclonaux qui servent lidentification
et au dosage de cette classe dimmunoglobuline sont
localises sur les domaines constants de la chane lourde .
Les IgE ne fixent pas le complment et ne traversent pas
le placenta. Elles exercent leurs effets biologiques grce
la liaison dune courte squence de leur domaine CH2
et CH3 avec des rcepteurs cellulaires membranaires
spcifiques : les Fc-R. Linteraction IgE-allergne-
FcR entrane dans certaines conditions lactivation des
cellules, gnratrices alors des effets caractristiques de
lhypersensibilit.
Les manifestations dhypersensibilit peuvent revtir
tous les degrs de gravit, depuis le simple dsagrment
(prurit ou ternuements) jusquau dcs par collapsus.
Lantigne dclenchant est frquemment une molcule
dnue de tout pouvoir pathogne, comme un pollen, un
mdicament ou un aliment. Dans ce contexte, lantigne
est appel allergne. Sur la base chronologique de sur-
venue des manifestations par rapport au contact avec
lallergne, on distingue classiquement 3 types dhyper-
sensibilit : immdiate, intermdiaire et retarde. Selon
des critres physiopathologiques, la classification de
Gell et Coombs en dnombre 4. Le type I relve dun
mcanisme mdi par lIgE, les types II et III danticorps
non IgE et le type IV dune raction mdiation cellulaire.
Si les IgE sont en principe exclusivement impliques
dans les manifestations dhypersensibilit immdiate
de type I, les intrications entre ces mcanismes sont
frquentes, associant, par exemple, une composante IgE
une rponse cellulaire dans leczma.
Immunoglobulines E
Rle dans lallergie et latopie
PR Michel ABBAL
Laboratoire dimmunologie, hpital de Rangueil, 31043 Toulouse Cedex 4.
Limmunoglobuline E (IgE), dernier
isotype des immunoglobulines dcrit
vers les annes 60, est bien connue pour
son implication en allergie. Le lien avec latopie
est moins vident en raison dune dfinition
imprcise, suivant les coles.
Il correspond une notion ancienne de terrain,
caractris par la propension dindividus
dvelopper des manifestations allergiques.
Cela implique un certain dterminisme
gntique, plus ou moins influenc
par des facteurs de lenvironnement.
ct des manifestations cliniques (asthme,
rhinite et eczma), des taux levs dIgE totales
et spcifiques dallergnes frquents sont
souvent utiliss dans les tudes pidmiologiques
pour dfinir les groupes de sujets atopiques.
Lhypersensibilit regroupe les manifestations
relevant de mcanismes immunologiques
particuliers, dltres pour des cellules
ou des tissus qui ne sont pas directement
les cibles des anticorps ou des lymphocytes T.
Elle se diffrencie ainsi de lauto-immunit
et du rejet de greffe par exemple.
Points Forts comprendre
LIgE, beaucoup plus sensible que les IgG la dgradation
par les enzymes protolytiques, perd sa capacit se lier
son rcepteur spcifique par simple chauffage 56 C.
Biosynthse des IgE
Le sujet atopique ne semble pas prsenter un rpertoire
anticorps particulier. En effet, lADN de chaque prcurseur
de lymphocyte B subit un premier rarrangement
gnique associant strictement au hasard un gne VH
un gne DH et un gne JH. La juxtaposition VDJ,
rsultant de cet arrangement gnique code lextrmit N
terminale de la future chane lourde qui sassocie au
produit du rarrangement VJ de la chane lgre, pour
former le site anticorps. Aprs une courte phase de
maturation par accumulation de mutations amliorant la
spcificit vis--vis de lantigne, ce bloc dADN rar-
rang se transmettra inchang toutes les cellules filles
qui exprimeront la mme spcificit anticorps. Les
seules modifications ultrieures possibles seront le
changement de partie constante, cest--dire disotype.
Dans un premier temps, le bloc VDJ est associ la
partie constante dune IgM, anticorps dit de rponse
primaire, exprim la membrane du lymphocyte B.
Linteraction de cette immunoglobuline avec lpitope
de lantigne va, en coopration avec des lymphocytes T
CD4, initier une rponse immune spcifique. Une
majorit des lymphocytes B impliqus se divisera et se
diffrenciera en plasmocytes producteurs de lanticorps
IgM retrouv dans les liquides extracellulaires. Une
minorit donnera des cellules mmoires, perptuant la
possibilit de dvelopper une rponse spcifique rapide
et amplifie loccasion dune nouvelle rencontre avec
lantigne. Ces cellules mmoires vont produire une
molcule de mme activit anticorps, mais avec une
partie constante diffrente : cest le phnomne de
commutation ou switch, caractristique de la rponse
secondaire. une IgM succdera le plus souvent une
IgG, parfois une IgE lorigine dune hypersensibilit.
La commutation peut aussi se produire dune IgG vers
une IgE. Latopie serait laptitude la commutation vers
lIgE et non gnrer des activits anticorps spcifiques
dallergnes.
Mcanismes de la commutation IgE
Trois types dinteractions molculaires et cellulaires au
moins gouvernent la commutation IgE: laction des
interleukines IL-4 et IL-13, linteraction CD40/CD40L,
et CD23/CD21.
1. IL-4 et IL-13
Le rle initiateur de lIL-4 dans la commutation IgE est
primordial mais insuffisant lui seul. LIL-4, en se liant
son rcepteur spcifique lIL-4R sur les lymphocytes
B, induit la transduction dun signal impliquant les JAK
kinases et aboutissant la translocation nuclaire dune
molcule STAT6 qui se lie son tour au promoteur de I
en amont de la zone CH. La synthse de ce transcrit I
non traduit est une tape importante dans la commutation
IgE. LIL-4 provient de lenvironnement immdiat :
lymphocytes CD4/Th2, mais aussi mastocytes, baso-
philes, osinophiles et cellules NK qui en relarguent
dans leur environnement. Pour les lymphocytes T CD4
se pose le problme du dsquilibre de la balance
Th1/Th2 en faveur des Th2 dans latopie et pour les
autres cellules productrices dIL-4 du phnomne dauto-
entretien et damplification dune rponse IgE dj
installe. Les mastocytes et certains osinophiles peuvent
de plus jouer le rle de cellules prsentatrices dantigne
(CPA) et cooprer avec des lymphocytes B la place des
T CD4 pour leur dlivrer les signaux orientant la rpon-
se vers lisotype IgE. LIL-4 induit galement lexpres-
sion du rcepteur de faible affinit pour les IgE (CD23)
qui joue lui aussi un rle dans la rgulation de lexpres-
sion des IgE.
Chez lhomme, lIL-13 a des effets superposables
ceux de lIL-4. Si lIL-4 peut se lier au rcepteur de
lIL-13 par la chane IL-4R quils partagent, linverse
nest pas possible. Les souris ne possdant pas sur leurs
lymphocytes T ce rcepteur, il nest pas possible dextra-
poler lhomme les rsultats obtenus in vivo chez cet
animal. Linvalidation du gne de la molcule de trans-
duction du signal STAT6 abolit la production dIgE et
confirme le rle capital de la voie de lIL-4R et de lIL-4
dans la commutation IgE. In vitro, leffet de lIL-4 peut
tre antagonis par les interfrons et ainsi que par les
prostaglandines E
2
.
2. Couple CD40/CD40L
Le marqueur CD40 est exprim de faon constitutive
la membrane des lymphocytes B et son ligand CD40L
inductible sur les lymphocytes T CD4 comme sur les
mastocytes. Linteraction CD40/CD40L active les
lymphocytes B, lui permettant dexprimer des isotypes
autres que lIgM. Les anomalies de lun ou lautre de
ces partenaires ou des voies de signalisation que leur
interaction induit dans les lymphocytes B sont respon-
sables du syndrome hyper-IgM et donc de limpossibilit
dune commutation en un autre isotype. Linteraction
CD40/CD40L au cours du processus de coopration
cellulaire entre lymphocyte B et T CD4 est ncessaire
mais non spcifique pour lexpression des IgE.
3. Couple CD23/CD21
Le rcepteur de faible affinit pour les domaines C3
et C4 des IgE-FcRII est identique au CD23, dcrit
initialement comme une protine induite par le virus
Epstein-Barr (EBV) infestant les lymphocytes B. Il est
prsent sous forme dun homotrimre membranaire la
surface des lymphocytes B et T, des cellules prsentatrices,
des osinophiles et de bien dautres cellules. Il joue un
rle en amont dans la production des IgE et en aval dans
la gnration de mdiateurs de linflammation, par les
osinophiles en particulier. LIL-4 induit lexpression de
CD23 qui concourt lactivation du lymphocyte B par
sa liaison avec le CD21, lui-mme li CD19 associ au
rcepteur B. Un pontage peut aussi avoir lieu entre le
I MMU NO GL O B U L I NE S E
1608 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
(Immunoreceptors tyrosin-based activation motifs) de la
partie intracytoplasmique des chanes et doivent se
rapprocher et se maintenir cte cte. Le pontage par un
allergne entre 2 IgE proches fixes leur rcepteur
assure cette contrainte physique. Les squences ITAM
sont alors phosphoryles et la cascade dactivation
intracellulaire se poursuit, entranant laugmentation du
calcium intracytoplasmique et la translocation nuclaire
de facteurs activateurs de gnes.
Les effets de cette activation des basophiles et des
mastocytes sont bien connus. Ils sont la consquence de
la libration de mdiateurs prforms qui survient ds
les premires minutes aprs le stimulus et de mdiateurs
noforms librs plus tardivement. Les principaux
mdiateurs prforms sont : lhistamine, les proto-
glycanes, les protases (tryptase, carboxypeptidase,
chymase) et des peptides chimiotactiques. linstar de
lhistamine qui agit via les rcepteurs H1 et H2 sur les
cellules musculaires lisses ou les cellules scrtoires, ils
entranent des manifestations assez strotypes quel
que soit lallergne dclenchant le processus. La phase
secondaire dont les effets peuvent perdurer plusieurs
heures est essentiellement due la synthse de prosta-
glandines et surtout de leucotrines drivs de lacide
arachidonique, ainsi que du PAF (platelet activating
factor)-acther. Lactivation du mastocyte est galement
responsable de la synthse et de lexcrtion de nombreuses
cytokines dont en particulier lIL-4, lIL-5 et lIL-6 qui
amplifient et entretiennent la rponse IgE, ainsi que le
recrutement des osinophiles.
Lactivation cellulaire peut aussi rsulter dun pontage
par un anticorps anti-IgE ou directement par un anti-
rcepteur, en absence de tout allergne.
FcRII
Il est radicalement diffrent du FcRI et de la plupart
des autres rcepteurs impliqus en immunologie. Il
appartient la famille des lectines de type C et aux
protines membranaires de type II. La liaison avec lIgE
a lieu au niveau de son extrmit la plus externe grce
une squence peptidique DGR complmentaire de la
squence dadhsion type fibronectine RGD. Il est
prsent essentiellement sur les osinophiles, mais aussi
les macrophages alvolaires, les plaquettes. Les inter-
actions FcRII/IgE sont trop faibles pour assurer la
stabilit dun complexe unitaire IgE-rcepteur. Il faut la
sommation de liaisons unitairement faibles entre plu-
sieurs IgE et plusieurs rcepteurs pour que le rappro-
chement qui en rsulte ait une dure de vie suffisante
et entrane lactivation de la cellule. La condition est
remplie lorsque des IgE solubles se complexent directe-
ment lallergne et du fait de leur multivalence peuvent
alors se fixer sur la cellule ou lorsque que des pitopes
sont nombreux et proches par exemple la surface dun
parasite. Lactivation des osinophiles entrane de puissants
effets cytotoxiques et inflammatoires particulirement
efficaces pour la destruction des Helminthes. Les plus
connus de ces mdiateurs sont : la protine cationique
CD23 membranaire dun T CD4 et lIgE de membrane
dun lymphocyte B aboutissant au mme effet activateur.
La prsence dans lenvironnement cellulaire de formes
solubles de CD23 et dIgE peut interfrer avec ces inter-
actions membranaires et moduler la rponse IgE. La
manipulation gntique danimaux et lutilisation danti-
corps anti-CD23 devrait permettre une meilleure com-
prhension du rle encore mal connu de CD23. Alors
que la description initiale rapportait une augmentation
nette de la production des IgE, des modles rcents de
souris invalides pour le gne de CD23 ont fourni des
rsultats discordants, probablement en raison de fonds
gntiques diffrents. Des animaux transgniques surex-
primant la forme membranaire de CD23 au niveau de
leurs lymphocytes T et B, et nexprimant pas la forme
soluble, ont une diminution trs nette de la production
des IgE. Cest dire que le rle exact de CD23 reste
encore dmontrer.
Gnration des manifestations
cliniques mdies par les rcepteurs
des IgE
Les IgE ne peuvent jouer un rle dans lhypersensibilit
que par leur capacit entraner lactivation des masto-
cytes, des basophiles et des osinophiles et peut-tre
dautres cellules. Cest le type de rcepteur FcRI et
FcRII et la nature des cellules qui conditionneront les
effets pathognes.
FcRI
Le FcRI ou rcepteur de haute affinit (constante de
dissociation de 10
-9
10
-10
M) est fait de 3 varits de
chanes : 1 chane , 1 , et 2 . La chane lie lIgE par
la zone situe entre les deux domaines 1 et 2 extra-
membranaires. Les chanes et servent la transduction
du signal. La partie extrieure de la chane est compose
de 2 domaines Ig-like de 85 acides amins chacun qui
contrastent avec la taille habituelle de 110 acides amins
de la plupart des domaines des molcules de la super-
famille des immunoglobulines. Onze acides amins du
domaine 1 et 17 du domaine 2 dlimitent une sorte de
cavit qui lie le domaine C3 de lIgE. Deux trypto-
phanes au moins jouent un rle capital dans cette liaison.
De mme, 7 positions glycosyles situes distance de
la zone dinteraction sont capitales pour empcher
lagrgation spontane de 2 rcepteurs voisins qui
entranerait lactivation cellulaire. La liaison de lIgE
son rcepteur constitue une entit stable vie longue la
surface de la cellule. Comme les rcepteurs ont fix les
IgE au hasard de leur disponibilit dans leur environ-
nement cellulaire, chaque mastocyte porte sa surface
des milliers de molcules IgE diffrentes reprsentant le
spectre des spcificits produites par lindividu. Chaque
FcRI lie une seule molcule dIgE, ce qui, contrairement
la plupart des rcepteurs, ne suffit pas entraner
lactivation cellulaire. Pour ce faire, les squences ITAMs
Immunologie
1609 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
des osinophiles (ECP), la neurotoxine drive des
osinophiles (EDN), la protine basique majeure (MBP)
et la peroxydase de losinophile (EPO).
Rle des IgE dans lhypersensibilit
LIgE joue le rle danticorps
Deux situations peuvent tre rencontres : lantigne est
tranger lorganisme (pollen, aliment, mdicament, en
dautres termes un allergne banal) ou, plus rarement et
moins classique, lantigne est un auto-antigne.
Les IgE anti-allergnes gnrent des ractions dhyper-
sensibilit en initiant lactivation des basophiles, masto-
cytes et osinophiles via leurs rcepteurs spcifiques.
LIgE libre dans lespace extracellulaire se lie de faon
stable au rcepteur de forte affinit FcRI des baso-
philes, des mastocytes et de certains osinophiles. Ainsi
revtues dIgE, ces cellules sont la merci dune rencontre
avec lallergne natif ou ses mtabolites. Lagrgation
de rcepteurs conscutive ltablissement dune liaison
antigne-anticorps entre lIgE et lallergne nest possible
que si ce dernier est au minimum divalent. En dautres
termes, il doit exprimer au moins 2 pitopes, identiques
ou diffrents pour lier 2 molcules dIgE. Cette
contrainte est facilement ralise lorsque lallergne est
une grosse molcule native ou partiellement dgrade.
Par contre, lorsquil sagit dune petite molcule comme
un mdicament, jouant le rle dhaptne monovalent, la
condition nest plus remplie et lactivation peut mme
tre inhibe. Mais en ralit, elle peut avoir lieu si cet
haptne ou plusieurs haptnes diffrents se fixent sur
une mme molcule porteuse qui deviendra le maillon
physique indispensable au rapprochement et lagr-
gation de plusieurs rcepteurs. La seule prsence dIgE
spcifiques ne suffit donc pas pour gnrer des manifes-
tations cliniques. La conformation molculaire, entre
autres de lallergne, conditionne lactivation cellulaire.
De plus, les effets des mdiateurs librs sont soumis
leur biodisponibilit.
LIgE membranaire peut aussi initier linternalisation
de lallergne dans un processus de prsentation un
lymphocyte T CD4. Le mastocyte et mme losinophile
ont cette capacit. En produisant de lIL-4, ils orienteront
la rponse lymphocytaire vers le ple T CD4 Th2 et
contribueront ainsi lauto-entretien et lamplification
dune rponse de type IgE. De mme les lymphocytes B
exprimant des IgE de membrane pourront lier lallergne,
linternaliser et jouer la fois le rle de cellule
prsentatrice un lymphocyte T CD4 qui induira leur
prolifration et leur diffrenciation en plasmocytes
producteurs de cette mme IgE. LIgE ne peut que
favoriser et entretenir lhypersensibilit.
Mais ct des IgE anti-allergnes, des IgE auto-
anticorps prsentant une raction croise avec des anti-
gnes dorigine vgtale animale ou bactrienne ont t
dcrites dans leczma atopique et dans la pemphigode
bulleuse.
LIgE pourrait aussi jouer le rle
dantigne
Cest une autre face cache de lhypersensibilit qui
relve aussi de mcanismes auto-immuns et qui serait
susceptible de bnficier dune approche thrapeutique
diffrente. Des auto-anticorps anti-IgE ont t rapports
dans la littrature la fin des annes 1980, avec
parfois des frquences trs leves de lordre de 20 %
chez les sujets en bonne sant et les asthmatiques, et
de 80 % chez des patients atteints deczma chronique.
Les donnes rcentes rapportent des chiffres beaucoup
plus faibles chez les sujets en bonne sant et dans
la plupart des hypersensibilits, mais avec toujours
lexception de lurticaire chronique (ou rcidivante) o
lon observe des frquences leves. Mais, pour des
raisons techniques, il est difficile de faire la part de ce
qui relve de vritables auto-anticorps anti-IgE et
danti-FcRI beaucoup plus frquents, qui ont les
mmes effets dactivation cellulaire in vitro et proba-
blement in vivo. La mise en vidence de ces anticorps
repose sur des techniques souvent indirectes par
mesure dun effet dactivation sur des cellules tmoins.
La disponibilit doutils dinvestigation performants
serait certainement dun grand apport diagnostique ne
serait-ce que pour subdiviser ces pathologies en auto-
immunes et allergiques justifiant des thrapeutiques
adaptes.
La prsence inconteste, dans ces affections cutanes,
dune forte contribution auto-immune pose, par analogie,
la question, en pathologie respiratoire, de la subdivision
ancienne de lasthme en formes extrinsque et intrinsque.
Cette dernire, caractrise par labsence dIgE spci-
fiques de pneumallergnes, na cependant pas de parti-
cularits propres accrditant un statut diffrent, mais un
mcanisme auto-immun ne peut tre cart.
Enfin, des IgM et des IgG anti-IgE ont t retrouves
dans le lupus et pourraient tre lorigine de lsions
articulaires et vasculaires.
Contribution gntique
Parmi les nombreux gnes candidats impliqus dans
latopie et lhypersensibilit, 3 rgions des chromo-
somes 5, 11 et 12 semblent fortement impliqus
dans la production des taux levs dIgE. Sur le chro-
mosome 5, la liaison est forte avec la rgion codant en
particulier pour les interleukines IL-4 et IL-13 dont on a
vu limplication directe dans la production des IgE.
Lhypothse dune mutation de la rgion promotrice
responsable dune forte expression du gne en aval
pourrait, si elle tait dmontre, apporter une contri-
bution dcisive la comprhension de la physio-
pathologie de latopie. En labsence de moyens dinves-
tigation pertinents au niveau gnique, le rle des IgE
dans latopie et lhypersensibilit ne peut tre abord
en pratique que par le dosage des IgE totales et des IgE
spcifiques.
I MMU NO GL O B U L I NE S E
1610 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
atteindre un maximum vers lge de 10 ans et baisser
lgrement ensuite pour se stabiliser lge adulte. De
faon plus ou moins consensuelle, la limite suprieure
du taux normal des IgE chez ladulte est de lordre
de 130 kU/L. Des taux suprieurs, en dehors bien
videmment de certaines parasitoses bien connues pour
entraner une augmentation importante des IgE, sont en
faveur dune atopie. Dailleurs, comme on la dj dit,
une lvation du taux de ces IgE fait partie de la dfinition
mme de latopie. Par contre, il existe dauthentiques
hypersensibilits IgE mdies, chez des patients dont le
taux des IgE totales est strictement normal. Les IgE
totales ont t galement doses dans diffrents liquides
biologiques : les scrtions, la salive y compris la sueur,
les larmes chez le sujet normal et dans diffrents
contextes pathologiques pour une contribution diagnos-
tique des plus minimes.
2. IgE spcifiques
Leur implication directe dans la gense des manifesta-
tions dhypersensibilit de type I fait en principe de leur
dosage un lment cl du diagnostic. Cependant, il faut
temprer cette affirmation la lumire de nombreux cas
o la prsence dIgE spcifiques dun allergne ne
saccompagne pas de manifestations cliniques. On parle
alors de sensibilisation du sujet. cela, plusieurs hypo-
thses, non biodisponibilit de lallergne, existence
danticorps spcifiques non IgE en comptition avec ces
derniers, gnration inefficace des mdiateurs ou de
leurs inhibiteurs naturels. Mais le manque dinformativit
du dosage des IgE spcifiques relve aussi dune absence
de dfinition de seuils de positivit pertinents bass sur
des valeurs prdictives positives et ngatives, clairement
tablis pour chaque allergne. En effet, quel que soit
lallergne, le seuil de positivit est de 0,35 kU/L. Ce
seuil garantit pour certains allergnes une excellente
sensibilit, au dtriment dune spcificit acceptable. Il
conviendrait de dfinir des seuils assurant un compromis
acceptable entre ces 2 paramtres. Quelques rares tudes
bien documentes dmontrent que, pour chaque allergne,
il faudrait dfinir un seuil spcifique qui, dans certains
cas, se situe des valeurs plus de 10 fois suprieures au
seuil universel de 0,35 kU/L.
Le traitement peut-il minimiser
le rle des IgE ?
En prambule, il faut signaler le paradoxe des traite-
ments actuels vise surtout symptomatique par les
glucocorticodes et les agonistes -adrnergiques qui
augmentent le taux circulants dIgE. loppos, des
mdicaments conventionnels comme le chromoglycate
et le ndocromil de sodium pourraient avoir, entre autres,
un effet bnfique en diminuant la synthse des IgE.
En raison de leur relative inefficacit sur la rponse anti-
corps et surtout de leurs effets secondaires, les immuno-
suppresseurs classiques ne sont pas envisageables. De
mme, comme dans dautres pathologies, la dviation
Contribution du laboratoire
de routine la mise en vidence
du rle des IgE dans latopie
et lhypersensibilit
Le taux des IgE totales ainsi que des IgE spcifiques
dpend en partie des sollicitations allergniques
auquelles est soumis lorganisme avec, pour preuve, les
variations saisonnires montrant chez les individus sen-
sibiliss des pollens une lvation des taux des IgE en
priode de pic pollinique et une diminution en dehors.
De mme, la diminution trs significative du niveau
dexposition des acariens de poussire de maison,
entrane des baisses significatives du taux des IgE
spcifiques. Mais, en pratique, les variations observes
sont peu informatives lchelle individuelle. Lintrt
du dosage des IgE est ailleurs.
Dosage des IgE
La demi-vie des IgE libres est de 2,5 j lorsque les taux
circulants sont normaux et sensiblement plus longue
pour des taux levs. Pour la forme lie aux cellules, elle
est denviron 15 j. Les taux circulants dIgE libres repr-
sentent environ 30 % du total des IgE et 65 % pour les
taux trs levs comme dans les syndromes dhyper IgE.
tant donn ce turn over rapide et le relatif quilibre entre
la phase libre accessible par une ponction veineuse et la
phase lie tissulaire implique dans les manifestations
cliniques, un simple dosage srique est informatif de
ltat actuel dun individu.
1. IgE totales
De trs nombreux travaux ont t consacrs la
dfinition de valeurs normales chez ladulte et chez len-
fant en apparente bonne sant ainsi que dans
diffrents groupes de malades atopiques et allergiques,
ou atteints de maladies parasitaires, rhumatologiques
et bien dautres. Toutes les tudes soulignent la grande
disparit des valeurs au sein dun mme groupe et le
chevauchement des taux observs dun groupe lautre,
minimisant la porte diagnostique dun dosage indivi-
duel des IgE totales pour dfinir un tat ou prdire un
risque. Depuis les annes 1980, de nombreuses
recherches ont t effectues chez le nouveau-n pour
dgager des informations prdictives datopie ou
dhypersensibilit. Chez le nouveau-n normal, le taux
des IgE totales est infrieur une unit. Le mois de
naissance (taux augments pour les enfants ns en
automne et hiver), le sexe (taux plus levs chez
les garons), lethnie, mais plus vraisemblablement
lenvironnement et le niveau socio-conomique, et bien
dautres facteurs influencent les taux mesurs la
naissance. Compte tenu de tous ces paramtres, des taux
levs la naissance sont en faveur dun terrain
atopique et de la survenue ultrieure dun asthme ou
dune hypersensibilit alimentaire. Les taux dIgE
totales sont rgulirement croissants avec lge pour
Immunologie
1611 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
dune rponse Th2 vers Th1 ne peut se concevoir dans
sa globalit, les 2 types de rponse tant bnfiques et
adapts des situations et des antignes particuliers. Par
contre, coupler lutilisation de cytokines orientant vers
une rponse Th1, comme lIL-2 (interleukine) ou lIFN
(interfron) avec des stimulations spcifiques dun aller-
gne sont envisageables. Dans des contextes patholo-
giques suffisamment graves : dermatite atopique svre,
syndrome dhyper-IgE, le recours linterfron se justifie
mais les rsultats ne sont pas la hauteur des esprances.
Une diminution significative du niveau de production
des IgE et une amlioration nette de la symptomatologie
sont obtenues mais de faon transitoire. Plus en aval,
linhibition de lIL-4 pourrait se rvler utile. Plusieurs
approches sont possibles. La premire est dutiliser une
forme dIL-4 mute capable de se lier son rcepteur
avec une forte affinit et incapable dinitier une trans-
duction du signal. Chez le singe, cette molcule sest
montre efficace dans un modle dhyperractivit
bronchique. Les autres voies sont lutilisation de formes
solubles du rcepteur pour lIL-4 ou lemploi danti-
corps bloquant soit lIL-4, soit le rcepteur lIL-4. De
tels anticorps bloquants sont efficaces dans des modles
murins, de mme des formes solubles du rcepteur de
lIL-4. Enfin, lutilisation de SOCS-1 inhibiteur de
STAT-6 pourrait savrer utile en thrapeutique.
Lintervention thrapeutique peut concerner directement
les IgE, soit en bloquant leur capacit de liaison aux
rcepteurs par une forme recombinante de celui-ci, soit
par lutilisation danti-IgE. Plusieurs anti-IgE font
lobjet dessais cliniques. En ciblant le site de liaison de
lIgE avec ses rcepteurs, ces anticorps empchent sa
fixation aux cellules inhibant toute activation des
cellules effectrices. Ils ne peuvent ragir avec une IgE
dj fixe sur une cellule puisque vitant ainsi une
activation cellulaire qui serait particulirement dltre.
De plus, pour dvelopper une action thrapeutique effi-
cace, ils doivent si possible lier les IgE de membrane des
lymphocytes B pour entraner soit leur apoptose, soit
leur mort par cytotoxicit. De tels anticorps chimriques
ou humaniss ont t produits partir danticorps mono-
clonaux de souris. Ladministration dune simple dose
entrane un abaissement quasi immdiat des IgE circu-
lantes. En fait, les taux mesurs sont fausss par la per-
sistance dIgE complexes lanti-IgE qui en fait sous-
estimer la concentration. Les essais cliniques de phase II
dans la rhinite et lasthme ont rapport des effets bn-
fiques significatifs. Mais lefficacit dpendant de la dose
ne dure que le temps de ladministration de lanticorps.
Pour y pallier, des stratgies plus hardies et plus risques
sont envisages, comme le dclenchement par lhte lui-
mme dune rponse anti-IgE. I
I MMU NO GL O B U L I NE S E
1612 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Le dosage des IgE spcifiques reste loutil
privilgi pour affirmer un tat
de sensibilisation dfaut dune hyper-
sensibilit de type I.
Les interventions thrapeutiques cibles
sur le couple IL-4-rcepteur ; IgE-rcepteur
et un moindre degr de rquilibrage
de la balance Th1-Th2 sont prometteuses.
Points Forts retenir
Mdecine interne
B 328
1839 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Classification clinique de la maladie
en fonction des atteintes
1. Atteinte cutane
Latteinte cutane du visage a donn son nom la maladie.
Les lsions cutanes peuvent tre classes en lsions
lupiques, vasculaires, non lupiques et non vasculaires.
Les lsions cutanes lupiques se distinguent par leur
aspect clinique, leur histologie avec examen en immuno-
fluorescence cutane directe et leur volution.
Le lupus chronique ou lupus discode (fig. 1) prsente
3 lsions lmentaires : lrythme, les squames et
latrophie cicatricielle.
Le lupus subaigu donne des lsions annulaires et
atteint prfrentiellement les femmes blanches. Il
prdomine sur les zones exposes (dcollet, haut du
dos, face latrale du cou, visage, face dextension des
bras). Il donne des plaques annulaires polycycliques
bordure rythmato-squameuse (fig. 2).
Diagnostic
La diversit des organes atteints rend difficile une dfi-
nition purement clinique de la maladie. Les critres de
classification de la maladie, tels les critres de lARA
(American rheumatism association), ne doivent pas tre
considrs comme des critres diagnostiques (voir :
Pour approfondir 1). En effet, ils ne permettent pas le
diagnostic prcoce de laffection. Ces critres sont utiles
aux tudes pidmiologiques et servent comparer des
collectifs homognes de patients. Un score pondr des
critres du lupus a t rcemment propos (voir : Pour
approfondir 2). Il permet dobtenir une sensibilit de 92 %
et une spcificit de 96% si le score est suprieur 2.
Un terrain gntique est souvent retrouv et la
constitution dun arbre gnalogique est souvent
intressante. Des facteurs inns rendent compte des
observations familiales avec une concordance de 63 %
entre jumeaux monozygotes contre une concordance de
10% entre jumeaux dizygotes. Un dficit en fraction C2
du complment peut galement favoriser lapparition
dun lupus. Dautre part, des facteurs acquis peuvent
favoriser lmergence dun lupus (par exemple, radiations
ultraviolet, hormones sexuelles). La prvalence des
diffrents symptmes prsents au cours du lupus
rythmateux systmique peut tre value (tableau I).
Lupus rythmateux
aigu dissmin
Diagnostic, volution, principes du traitement
DR Olivier LIDOVE
1
, PR Patrice CACOUB
2
1. Service de mdecine interne, hpital Foch, 92151 Suresnes.
2. Service de mdecine interne, groupe hospitalier La Piti-La Salptrire, 75651 Paris Cedex 13.
Le lupus rythmateux aigu dissmin
est lexemple type de maladie auto-immune
non spcifique dorgane. Cette maladie touche
les femmes dans environ 90% des cas.
La cause de cette maladie est actuellement
inconnue.
La prsentation clinique est varie
et les examens biologiques sont dune aide
importante au diagnostic. Le lupus rythmateux
aigu dissmin nest pas exclusivement une
maladie dermatologique (lupus systmique).
Le traitement doit tre adapt chaque
situation clinique et chaque cas individuel.
Points Forts comprendre
Symptmes %
Arthrite et (ou) arthralgies 92
Fivre 84
Lsions cutanes 72
Adnopathies 59
Anmie 56
Signes digestifs 53
Myalgies 48
Lsions rnales 46
Pleursie 45
Pricardite 30
Atteinte du systme nerveux central 25
Prvalence des symptmes
au cours du lupus
TABLEAU I
Le lupus aigu constitue la 3
e
lsion lupique avec une
nette prdominance chez la femme en priode dactivit
gnitale. Laspect classique est lrythme en ailes de
papillon ou en vespertilio (fig. 3).
Les lsions de lupus subaigu et aigu rgressent sans
cicatrice. Ltude en immunofluorescence directe dune
lsion lupique montre des dpts dimmunoglobulines
(IgG, IgA, ou IgM) ou de complment (C1q, C3) la
jonction dermo-pidermique dans 90% des cas de lupus
aigu et chronique, et dans 60% des cas de lupus subaigu.
Tous les types de lupus cutans peuvent tre associs
un lupus dissmin, sans quil soit possible de prdire
lvolution vers une forme dissmine. Quinze pour
cent des malades avec lupus chronique ou discode ont
ou auront un lupus dissmin, plus de 50 % des malades
avec des lsions de lupus subaigu ont un lupus dissmin,
plus de 90 % des malades avec lupus aigu ont ou auront
un lupus dissmin.
Les lsions vasculaires sont essentiellement observes
dans les lupus dissmins. Dans ces cas, un diagnostic
histologique est indispensable pour distinguer une
vascularite dune thrombose. Peuvent tre associs : un
syndrome de Raynaud, un livedo, des ulcres de jambes,
L UP US R Y T H MAT E UX AI GU DI S S MI N
1840 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Lsions du lupus discode du visage associant rythme,
squames et une atrophie centrale.
1
Lsions annulaires de lupus subaigu.
2
Glomrulonphrite lupique, classe IV de lOMS. Il sagit
dune urgence thrapeutique.
4
Lupus aigu se traduisant par un rythme en vespertilio.
3
une urticaire et un dme angioneurotique, des hmor-
ragies en flammches sous-unguales, des ncroses
cutanes extensives. Il peut exister des mgacapillaires
la capillaroscopie.
Des manifestations non lupiques et non vasculaires
peuvent associer une alopcie avec chute diffuse des
cheveux contemporaine des pousses de la maladie, une
panniculite, ou des lsions bulleuses.
2. Atteinte rnale (fig. 4)
Latteinte rnale au cours du lupus est quasi constante
histologiquement, mais ne sexprime que dans environ
la moiti des cas dans le lupus rythmateux dissmin.
Latteinte rnale est parfois rvlatrice de la maladie et
survient dans la majorit des cas au cours des 5 premires
la prsence danticorps anti-phospholipides ou de mani-
festations diffuses lies des mcanismes inflammatoires
(vascularite ou anticorps anti-neurone). La constatation
de manifestations neurologiques centrales chez un ou une
patiente atteint(e) de lupus soulve plusieurs questions :
Ces lsions sont-elles directement relies la maladie ?
Sont-elles secondaires ou la consquence de la dfaillance
dun autre organe, dune infection ou dun traitement,
ou de nature thrombo-embolique ?
La rponse ces questions dicte la conduite thrapeutique:
corticothrapie, anticoagulation ou association des deux,
traitement antibiotique ou arrt dun mdicament.
La vascularite crbrale est une complication neurolo-
gique trs grave, heureusement devenue exceptionnelle,
qui se manifeste par un tableau dencphalite fbrile. Il
existe souvent une hypocomplmentmie associe un
titre lev danticorps anti-ADN natif. La comitialit est
annes volutives. La biopsie rnale est un lment
dterminant dans lvaluation diagnostique, et surtout
pronostique, et guide les indications thrapeutiques. On
note essentiellement une atteinte glomrulaire dont les
principales caractristiques et les corrlations anatomo-
cliniques sont rsumes dans le tableau II. Cette biopsie
peut galement rvler des thromboses capillaires des
artrioles associes un syndrome des antiphospholipides.
La survie des patients lupiques en dialyse ou greffs
nest pas diffrente de celle des autres nphropathies
glomrulaires. La rcidive sur le greffon ne survient que
dans environ 2% des cas.
3. Manifestations neurologiques
Les manifestations neurologiques sintgrent dans les
formes graves de la maladie. Il peut sagir de manifesta-
tions focales, de nature ischmique, souvent associes
Mdecine interne
1841 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Classification Corrlations anatomo-cliniques
Classe I Glomrules normaux
A Normaux par toutes les techniques Asymptomatique ou anomalies minimes
B Dpts en microscopie lectronique (faible protinurie)
ou en immunofluorescence
Classe II Altrations msangiales
A paississement msangial ou discrte hypercellularit A Anomalies urinaires dans 1 tiers des cas
B Hypercellularit modre B Anomalies urinaires dans 50 % des cas
Classe III Glomrulonphrite segmentaire et focale
A Lsions ncrosantes actives Protinurie constante, souvent suprieure 1 g/L,
B Lsions actives et sclreuses syndrome nphrotique dans 30% des cas
C Lsions sclreuses Hmaturie et leucocyturie sont tmoins de lactivit
des lsions, insuffisance rnale modre et hypertension
artrielle (HTA) dans 1 tiers des cas
Classe IV Glomrulonphrite diffuse
(prolifration msangiale svre, endocapillaire ou
msangio-capillaire, ou dpts sub-endothliaux multiples) Forme la plus grave :
A Sans lsions segmentaires protinurie, hmaturie, leucocyturie constantes ;
B Avec lsions ncrosantes actives syndrome nphrotique dans 60 % des cas ;
C Avec lsions actives et sclrosantes hypertension artrielle dans 40 % des cas, ces 2 lments
D Avec lsions sclrosantes pouvant tre associs ;
insuffisance rnale frquente
Classe V Glomrulonphrite extramembraneuse
A Pure Protinurie importante, nphrotique dans 50 % des cas
B Associe des lsions de la classe II Insuffisance rnale rare
Classe VI Sclrose glomrulaire volue
Classification morphologique de lOrganisation mondiale pour la Sant
(version rvise de 1995)
TABLEAU II
rare au cours du lupus (environ 5% des cas). Des mou-
vements involontaires, une mylite transverse, et des
manifestations psychiatriques type dtat psychotique
ou de dmence sont galement possibles. Les manifesta-
tions nerveuses priphriques sont assez rares, avec
possibilit de mononeuropathies multiples. Latteinte
des paires crniennes est galement possible.
4. Manifestations abdominales
Elles concernent moins de 10% des patients. Trois com-
plications mritent dtre connues car pouvant mettre en
jeu le pronostic vital : linfarctus viscral dans le cadre
du syndrome des antiphospholipides, la vascularite
msentrique intestinale et la pancratite lupique. Toute
la difficult, devant ces patients, est de diffrencier un
ventre mdical justifiant une corticothrapie forte
dose et un ventre chirurgical ncessitant une laparo-
tomie en urgence. La contracture est rare chez ces
patients sous corticothrapie. Une ascite exsudative, une
colite ulcreuse et de rares cas dentropathie exsudative
sont dcrits.
5. Manifestations cardiaques
Elles sont domines par la pricardite et lendocardite
non bactrienne de Libman-Sacks, trs souvent associe
aux anticorps anti-phospholipides. Cette endocardite
expose 2 complications : la greffe bactrienne, lembolie
crbrale. Linsuffisance coronaire est devenue lune des
principales causes de morbidit et de mortalit chez ces
patients, probablement en raison de laugmentation de
la survie, mais aussi de lathrome acclr en partie
iatrognique. Lincidence de linfarctus du myocarde
chez les patients lupiques est 9 fois suprieure celle de
la population de mme ge. La prsence danticorps
anti-phospholipides est galement un facteur favorisant.
La myocardite aigu lupique peut conduire une insuf-
fisance cardiaque de type diastolique.
6. Manifestations pulmonaires
Elles peuvent tre graves. Il faut avant tout carter
lhypothse dune pneumopathie infectieuse, premire
cause de mortalit pulmonaire de la maladie. Une pleu-
rsie srofibrineuse spcifique est prsente dans environ
50 % des cas. Certaines atteintes pulmonaires peuvent
mettre en jeu le pronostic vital. La pneumonie aigu
lupique conduit des infiltrats souvent bilatraux, pr-
dominant aux bases, avec ascension des coupoles et at-
lectasies en bandes. Elle est trs sensible la cortico-
thrapie mais la corticorsistance est frquente. Des
squelles respiratoires sont possibles. Ce tableau doit
tre distingu du tableau dhypoxmie aigu souvent
associe aux pousses svres de la maladie. Le syndrome
dhmorragie alvolaire doit tre voqu devant une
dglobulisation, des hmoptysies et galement devant
des preuves fonctionnelles respiratoires pouvant montrer
une augmentation paradoxale de la diffusion de loxyde
de carbone. La fibrose pulmonaire interstitielle diffuse
et lhypertension artrielle pulmonaire sont 2 complica-
tions chroniques. Dans ce dernier cas, il faut liminer
formellement tout phnomne thrombo-embolique, surtout
en prsence danticorps anti-phospholipides. Cinquante
pour cent des formes graves surviennent de faon prcoce,
dans les 5 premires annes de la maladie.
Diagnostic diffrentiel
Plusieurs affections peuvent, par leurs aspects cliniques,
rappeler la maladie lupique, quelles saccompagnent
ou non de facteurs antinuclaires : infection par le virus
de limmunodficience humaine, par le parvovirus B19,
le virus de lhpatite C, myxomes cardiaques, lymphome
intravasculaire, leucmie tricholeucocytes. Les hpatites
chroniques actives et les dficits hrditaires ou acquis
en certains facteurs du complment, saccompagnant de
syndromes pseudo-lupiques, sont retenir particulire-
ment. Le syndrome des antiphospholipides primitif peut
galement tre trompeur.
Quels examens complmentaires ?
La numration formule sanguine permet de retrouver
une leucopnie infrieure 4000/mm
3
, une lymphopnie
infrieure 1 500/mm
3
, une thrombocytopnie moins
de 100 000/mm
3
, une anmie volontiers hmolytique.
La vitesse de sdimentation est souvent augmente alors
que la protine C ractive est souvent normale. La rali-
sation dune bandelette urinaire doit tre systmatique
chaque consultation ou lors de chaque hospitalisation,
ventuellement associe une protinurie des 24 h
en cas de positivit. Ltude de la fonction rnale repose
au minimum sur le dosage de la cratininmie. Llectro-
phorse des protides sriques peut montrer une hyper-
gammaglobulinmie polyclonale. Une tude de lhmo-
stase, ventuellement associe une srologie syphilis
(en expliquant au patient le motif de la recherche), une
recherche dun anticoagulant lupique et danticorps
anti-cardiolipine sont ralises en cas de suspicion de
syndrome des antiphospholipides. Le dpistage des anti-
corps anti-nuclaires par immunofluorescence indirecte
est un des examens biologiques fondamentaux dans ce
contexte. La recherche danticorps anti-ADN natif ou
bicatnaire peut se faire par 3 techniques : ELISA
(enzyme-linked immunosorbent assay), sur Crithidia
lucili ou par test de Farr. La recherche danticorps anti-
antignes nuclaires solubles avec diffrentes spcificits :
Sm, RNP, Ro/SSA, La/SSB. Les anticorps anti-nuclosome
ont une grande valeur diagnostique et leur taux (surtout
isotype IgG3) a t rcemment corrl lactivit de la
maladie lupique, en particulier avec la glomrulonphrite.
Certains points concernant les tests immunologiques
dans le lupus mritent dtre prciss.
Les facteurs antinuclaires sont prsents dans plus de
90 % des lupus, parfois absents au 1
er
examen. Les
patients avec un lupus avr ont souvent des titres
suprieurs au 1/500
e
.
Les anticorps anti-ADN natif sont beaucoup plus spci-
fiques du lupus. Leur prsence permet daffirmer la maladie.
Les 3 techniques sus-cites sont parfois discordantes.
L UP US R Y T H MAT E UX AI GU DI S S MI N
1842 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
lors de la pousse lupique et lapparition brutale de la
protinurie dans la prclampsie. Ces 2 donnes ne sont
quindicatives et, dans le doute, le traitement doit viser
les 2 pathologies avec augmentation de la corticothrapie,
mise au repos, ventuel traitement anti-hypertenseur et
rarement discussion dune extraction en fonction du terme
de la grossesse.
volution
Lutilisation des traitements actuels permet une survie
10 ans dans plus de 90% des cas. Lvolution du lupus
rythmateux aigu dissmin est imprvisible, ce qui
justifie une surveillance clinique prolonge. La maladie
lupique volue par pousses spontanment rgressives,
susceptibles de laisser des squelles de gravit variable.
Les formes cutano-articulaires bnignes doivent
tre distingues des formes viscrales svres, en particulier
celles touchant le rein et le systme nerveux central. Le
lupus est plus frquent et souvent plus grave chez les
sujets noirs et asiatiques que chez les sujets blancs. Les
formes svres touchent souvent des personnes nayant
pas accs aux soins ou sont favorises par une rupture de
traitement, en particulier corticode. Le lupus masculin
est rare (environ 10 % des cas) mais plus svre. Les
lupus chez les enfants sont rares mais volontiers associs
des formes familiales, avec dficit congnital en fractions
du complment (surtout C2 ou C4). linverse, les
lupus dbutant chez les sujets de plus de 55 ans sont sou-
vent bnins et comportent frquemment des anticorps
anti-SSA.
Deux types volutifs mritent dtre connus car engageant
le pronostic vital : les pousses viscrales svres de la
maladie et les infections.
Formes graves
Les formes graves peuvent tre secondaires une forme
moins svre de la maladie et justifient donc une sur-
veillance vie. En ce qui concerne latteinte rnale, les
formes prolifrantes ncrotiques diffuses sont les plus
svres (classe IV de lOrganisation mondiale de la
sant [OMS]). Les formes neurologiques peuvent tre
graves avec atteinte du systme nerveux central sous
forme de dficits focaux, pilepsie, manifestations psy-
chiatriques. La gravit potentielle des atteintes abdomi-
nales, cardiaques et pulmonaires a dj t aborde lors
de la description clinique. Les formes graves de la maladie
sont associes une hypocomplmentmie et un titre
lev danticorps anti-ADN natif. Linsuffisance coro-
naire est de plus en plus frquente chez ces patients,
probablement par le biais de lallongement de lesprance
de vie et de lathrome acclr spcifique ou secondaire
la corticothrapie. Il est classiquement admis que lac-
tivit du lupus diminue aprs la mnopause ou aprs
linstauration de la dialyse, mme sil existe de rares
contre-exemples. La rcidive de maladie lupique est
rare sur le greffon rnal, puisque prsente dans moins
de 2% des cas.
Les anticorps anti-Sm sont rares en France (environ
10% des cas), mais dune trs grande spcificit.
Les anticorps anti-Ro/SSA peuvent tre isols ou
associs un lupus nonatal, avec ou sans bloc auriculo-
ventriculaire congnital. Ils peuvent galement tre
positifs en cas dassociation un syndrome de
Gougerot-Sjgren.
Un test de Coombs est ralis en cas de suspicion
danmie hmolytique.
Un dosage du complment et de ses fractions C3 et
C4 est utile lors de la dcouverte de la maladie, mais
aussi pour la surveillance ultrieure sous traitement.
La prsence danticorps Ro/SSA isols correspond
la majorit des lupus dits srongatifs.
La prsence danticorps anti-phospholipides (voir :
Pour approfondir 3) est associe frquemment des
accidents thrombotiques artriels et veineux, une thrombo-
pnie et des avortements rpts.
Les anticorps anti-histone, parfois prsents en cas de
lupus induits par les mdicaments, nont pas dutilit en
pratique quotidienne (voir : Pour approfondir 4).
Lupus rythmateux dissmin
et grossesse
La fertilit des femmes lupiques est comparable celle
de la population gnrale. Sous cyclophosphamide
intraveineux, le risque damnorrhe prolonge est
denviron 10 % avant 25 ans et de plus de 60 % aprs
30 ans. Ce risque est quasi nul avant 25 ans lorsque le
traitement a comport moins de 8 bolus de cyclophos-
phamide. Les pousses de la maladie durant la grossesse
et le post-partum sont frquentes et justifient lautorisation
de la grossesse uniquement lorsque lvolution du lupus
est matrise depuis plusieurs mois. La grossesse lupique
doit tre considre comme une grossesse risque et
ncessite une surveillance mdico-obsttricale. Les
contre-indications la grossesse au cours du lupus ry-
thmateux dissmin sont : une maladie lupique non
contrle ou une pousse rcente (< 1 2 ans) de la
maladie, une clairance de la cratinine infrieure
50 mL/min, une hypertension artrielle svre, une
hypertension artrielle pulmonaire, une valvulopathie
mal tolre, des antcdents thrombotiques majeurs, une
corticodpendance suprieure 0,5 mg/kg/j.
En ce qui concerne la morbidit ftale et nonatale, la
frquence de lhypotrophie ftale est lie la prma-
turit. Le risque dinsuffisance surrnale nonatale est
thorique et ce risque est plus important en cas dutilisation
de btamthasone ou de dexamthasone. Il existe un
risque de ractivation dune toxoplasmose maternelle
sous leffet dune corticothrapie, voire dinfection
cytomgalovirus. La prsence danticorps anti-Ro/SSA
expose au risque de bloc auriculo-ventriculaire congnital
dorigine immune. Environ 1 enfant sur 20 n de mre
lupique porteuse danticorps anti-Ro/SSA souffre de
bloc auriculo-ventriculaire. Il est parfois difficile de
distinguer pousse lupique et prclampsie. Les 2 meilleurs
critres distinctifs sont labaissement du complment
Mdecine interne
1843 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Une question cruciale dans la prise en charge de ces
patients, dont la fivre est un symptme frquent, est
dvaluer les arguments en faveur dune infection ou
dune pousse de la maladie.
Infections
Les infections reprsentent la 1
re
cause de dcs et le
2
e
motif dhospitalisation aprs les pousses de la
maladie. Les facteurs favorisant les infections au cours
du lupus sont dabord iatrogniques (corticothrapie,
immunosuppresseurs), mais galement dus la maladie
lupique elle-mme et au dficit immunitaire qui laccom-
pagne, en particulier dficit en complment. Des atteintes
spcifiques telle lendocardite de Libman-Sacks peuvent
favoriser les infections avec, pour cet exemple, risque de
greffe infectieuse. Les principales infections rencontres au
cours du lupus sont pulmonaires (pneumocoque,
bacilles gram-ngatifs, staphylocoque, Hmophilus,
tuberculose, pneumocystose, viroses), urinaires, cutanes
(staphylocoque, virus varicelle-zona), articulaires (sta-
phylocoque, salmonelle, gonocoque) et neuromninges
(mningocoque, streptocoque, tuberculose, listriose,
cryptococcose). La frquence de ces infections justifie
la recherche et le traitement de tout foyer infectieux
latent, en particulier buccal ou sinusien. La vaccination
antipneumococcique est recommande. Toute cortico-
thrapie instaure chez un patient venant dune zone
dendmie de languillulose (par exemple, les Antilles)
justifie un traitement systmatique de cette infection.
Surveillance
La surveillance biologique dun patient atteint de lupus
rythmateux aigu dissmin doit comprendre un dosage
de la protine C ractive (PCR), une bandelette urinaire
plus ou moins associe une protinurie des 24 heures,
une cratininmie, une numration formule sanguine
(des leucocytes 6 000/mm
3
peuvent tmoigner dune
hyperleucocytose chez ces patients), un dosage danti-
corps anti-ADN natif, un dosage du complment et de
ses fractions. Une protine C ractive leve plus de
60 mg/L est un fort argument pour une infection bact-
rienne, en labsence dune atteinte des sreuses. linverse,
une hypocomplmentmie ou des titres levs danti-
corps anti-ADN natif sont des arguments forts pour une
pousse de la maladie. Enfin, toute pousse fbrile chez
un patient atteint de lupus doit faire liminer de principe
une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmo-
naire ou une raction mdicamenteuse.
Principes du traitement
Lupus cutans
Le traitement des lupus cutans repose essentiellement
sur la protection solaire, et lhydroxychloroquine la
dose de 400 mg/j qui permet une amlioration des
lsions dans plus de 80 % des cas. Lefficacit est juge
au bout de 3 mois. Une surveillance ophtalmologique
annuelle par vision des couleurs et lectrortinogramme
est ncessaire, ainsi quun lectrocardiogramme la
recherche dun bloc auriculo-ventriculaire. Ce traitement
nest pas contre-indiqu pendant la grossesse. Le thali-
domide peut galement tre utilis, permettant la plupart
du temps une rmission complte. Ce traitement trato-
gne doit faire raliser un test de grossesse pralable et
prescrire une contraception efficace obligatoire. Une
surveillance par lectromyogramme est ncessaire. Le
traitement doit tre pris le soir en raison de linduction
dune somnolence. La corticothrapie locale est utilisable
sauf sur le visage o elle peut induire une atrophie cutane.
La corticothrapie gnrale na pas dindication dans le
traitement des lsions purement dermatologiques.
Lupus systmique
Les diffrents traitements du lupus systmique souffrent
de 2 limites : leur non-slectivit et leur caractre suspensif.
Le traitement des atteintes extracutanes doit tre adapt
chaque situation. La corticothrapie est la base du
traitement (voir : Pour approfondir 5). Les doses quoti-
diennes varient de quelques milligrammes par jour des
bolus intraveineux allant jusqu 1 g. Les traitements
immunosuppresseurs sont utiliss dans certaines formes
svres, nphropathies prolifrantes et atteintes svres
du systme nerveux central. Lazathioprine (Imurel),
la diffrence du cyclophosphamide (Endoxan), ne mena-
ce pas les gonades et nest donc pas contre-indique en
priode gravidique. Lorsquils sont indispensables, les
bolus de corticodes sont prcds dun dosage de kali-
mie et dun lectrocardiogramme. La diminution de la
corticothrapie est toujours progressive, en expliquant
bien au patient le risque dinsuffisance surrnale lors
dun arrt brutal du traitement.
Situations particulires
1. Grossesse
La grossesse doit tre programme au mieux. Le traite-
ment par hydroxychloroquine peut tre poursuivi pen-
dant cette priode une dose infrieure 6,5 mg/kg/j.
La corticothrapie est maintenue la dose minimale
(10 15 mg/j de prednisone). La prednisone et la predni-
solone ne franchissent pas la barrire placentaire.
Lazathioprine a montr sa trs faible tratognicit.
Lallaitement peut tre pratiqu, en sachant que les anti-
paludens de synthse passent taux faible dans le lait.
2. Hormones
La contraception stroprogestative est contre-indique.
Seuls les progestatifs (Lutran ou Androcur) peuvent
tre utiliss.
Le traitement substitutif de la mnopause ne doit pas
tre prescrit aux patientes, exception faite des patientes
ayant un lupus parfaitement calme depuis plusieurs
annes et ayant un risque fracturaire majeur.
L UP US R Y T H MAT E UX AI GU DI S S MI N
1844 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
3. Thrombopnie priphrique
La thrombopnie priphrique spcifique est souvent
sensible la corticothrapie. Les formes cortico-rsistantes
ou fortement cortico-dpendantes peuvent tre traites
par danazol ou hydroxychloroquine. La splnectomie
prcde dune vaccination antipneumococcique peut
tre ralise dans les cas particulirement rsistants.
4. Syndrome des antiphospholipides
Le traitement du syndrome des antiphospholipides
repose sur lanticoagulation par antivitamine K avec un
INR vis entre 3 et 3,5. La prvention des complications
obsttricales repose sur laspirine 100 mg/j associe
une corticothrapie la plus faible possible. En cas de
grossesse associe au syndrome des antiphospholipides
et en cas dantcdent thrombotique, un relais par
hparine sous-cutane est mis en place (voir : Pour
approfondir 3).
Au total, le traitement du lupus rythmateux dissmin
doit tre adapt chaque cas individuel. Lducation des
patients, leur observance, les mesures hygino-dittiques
(par exemple arrt du tabac et dittique), ainsi que la
planification des grossesses sont des points trs impor-
tants de la prise en charge. Toute prescription doit faire
lobjet dune surveillance en parfaite connaissance des
potentiels effets secondaires court et long termes. I
Mdecine interne
1845 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
La prise en charge des patients lupiques
ncessite une troite collaboration entre
internistes, rhumatologues, dermatologues
et obsttriciens.
Lamlioration du pronostic avec une survie
de plus de 90 % des patients 10 ans sest faite
au prix dune morbidit iatrognique importante
(infection, athrome acclr).
Le traitement de chaque patient doit tre adapt
chaque situation clinique.
Lducation des malades atteints de lupus est
capitale.
La prise en charge de ces patients ncessite une
disponibilit au quotidien et un bon maniement
des traitements classiques.
Points Forts retenir
Meyer O, Kahn MF. Lupus rythmateux systmique. In : Maladies
et syndromes systmiques. Paris : Mdecine-Sciences Flammarion,
2000: 131-368 bis.
POUR EN SAVOIR PLUS
1 / 11 critres de lARA retenus en 1982
et modifis en 1997 pour la classification
de la maladie lupique
ruption malaire en ailes de papillon
ruption de lupus discode
Photosensibilit
Ulcrations buccales ou nasopharynges
Polyarthrite non rosive
Pleursie ou pricardite
Atteinte rnale : protinurie suprieure 0,5 g/24 h (ou +++) ou
cylindres urinaires
Atteinte neurologique : convulsion ou psychose
Atteinte hmatologique : anmie hmolytique avec hyperrticulo-
cytose ou leucopnie < 4 000/mm
3
ou lymphopnie < 1 500/mm
3
ou thrombopnie < 100 000/mm
3
Dsordre immunologique : anticoagulant circulant ou anticorps
anticardiolipine ou anti-ADN natif ou anti-Sm ou fausse srologie
syphilitique (VDRL+ [venereal diseases research laboratory], TPHA-
[treponema pallidum hmagglutination assay])
Prsence dun titre anormal danticorps anti-nuclaires
2 / Score pondr des critres
prliminaires du lupus rythmateux
systmique (LES)
POUR APPROFONDIR
Critre Score pondr
Cytopnie 1,5
rythme malaire 1,0
Srite 0,6
Alopcie 0,6
Photosensibilit 0,6
Protinurie > 3,5 g/j 1,0
Cylindres cellulaires 1,5
Psychose ou convulsions 0,7
Lupus discode 1,5
Phnomne de Raynaud 0,3
Fausse srologie syphilitique 0,5
Arthrite 0,1
Ulcrations nasales ou orales 0,1
Biologie FAN + 0,5
FAN + anti-ADN- anti-Sm - 0,3
FAN + anti-ADN + anti-Sm - 1,3
FAN + anti-ADN- anti-Sm + 1,3
FAN + anti-ADN + anti-Sm + 1,4
FAN - -1,8
Lupus rythmateux systmique si score > 2 : sensibilit 92 %;
spcificit 96%
L UP US R Y T H MAT E UX AI GU DI S S MI N
1846 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
3 / Syndrome des antiphospholipides : principales
manifestations cliniques et biologiques
Principales manifestations cliniques :
thrombose de sige inhabituel ;
accident vasculaire crbral du sujet jeune;
valvulopathie (insuffisance mitrale ++) ;
infarctus myocardique du sujet jeune ;
hypertension artrielle pulmonaire ;
ulcre ncrotique, hmorragies sous-unguales, livedo, perforation
de la cloison nasale ;
fausses couches spontanes rptes, mort ftale plus de 10
semaines de gestation, retard de croissance intra-utrin, prclampsie,
hmatome rtroplacentaire.
lments biologiques en faveur dun syndrome des antiphos-
pholipides :
srologie syphilitique dissocie (VDRL +, TPHA -) ;
temps de cphaline activ (TCA) spontanment allong ;
prsence danticorps anti-cardiolipine titre lev ;
temps de thromboplastine dilue au 1/500
e
allong ;
thrombopnie chronique inexplique.
La prsence danticorps anti-phospholipides nest pas synonyme de
syndrome des antiphospholipides. Un syndrome des antiphospholipides
est prsent dans 30 % des cas de lupus symptomatique. Le syndrome
des antiphospholipides isol rend compte denviron 15% des avortements
rpts.
4 / Principaux mdicaments inducteurs
de manifestations lupiques
POUR APPROFONDIR
Dnomination commune internationale Nom commercial
acbutolol Sectral
D-pnicillamine Trolovol
quinidine Longacor,
Cardioquine
isoniazide Rimifon
chlorpromazine Largactil
sulfasalazine Salazopyrine
minocycline Mynocine
carbamazpine Tgrtol
interfron et Rofron,
Larofron
et Imukin
dihydralazine Npressol
5 / Fiche de traitement dune femme de 30 ans, antillaise, ayant rvl son lupus par une pleursie
et une polyarthrite (une infection a t limine)
Prvention de languillulose (albendazole [Zentel]).
Cortancyl 0,5 mg/kg/j, puis dose progressivement dcroissante avec mesures adjuvantes (rgime, restriction sode, apport potassique,
apport de calcium et de vitamine D).
Photoprotection (chapeau, Photoderm spcial 70 B 20 A).
Contraception (actate de chlormadinone [Lutran] ou actate de cyprotrone [Androcur]).
Surveillance biologique (numration formule sanguine, ionogramme sanguin, cratinine, protinurie, protine C ractive, complment
et sous-fractions, anticorps anti-ADN natif).
Prise en charge 100 % (affection de longue dure).
Il est galement important dexpliquer la patiente la liste des traitements susceptibles dinduire une rechute de la maladie (voir :
Pour approfondir 4).
Association franaise du lupus.
Il faut galement connatre les produits ou mdicaments photosensibilisants : psoralnes, sulfamides, phnothiazines, certains
antibiotiques (cyclines, quinolones), diurtiques thiazidique et furosmide, antidpresseurs tricycliques, amiodarone, certains anti-
inflammatoires (indomtacine, piroxicam, phnylbutazone), carbamazpine.
Un traitement inducteur enzymatique est susceptible dentraner une pousse de la maladie, en augmentant le catabolisme des
corticodes.
1
L A R E V U E D U P R A T I C I E N ( P a r i s )
1 9 9 7 , 4 7
Immunologie
B 326
Les mcanismes immunologiques complexes du rejet dune
allogreffe et de la maladie du greffon contre lhte font
intervenir les diffrents lments du systme immunitaire
qui concourent au rejet du non-soi par deux processus com-
plmentaires : limmunit cellulaire, dpendant principa-
lement des cellules T et des cytokines, et limmunit humo-
rale, mdie par les anticorps produits par les cellules B.
Le systme immunitaire, dont le rle est de protger lin-
dividu contre toute substance trangre, est caractris par
sa spcificit pour lantigne, sa capacit distinguer les
antignes du soi et du non-soi et enfin par sa mmoire pour
permettre une rponse anamnestique plus forte lors de la
rintroduction de lantigne initial. Parmi les nombreuses
substances antigniques faisant lobjet dun polymor-
phisme au sein de lespce (allotypes), la principale cible
du rejet de greffe est lensemble des antignes itssulaires,
cods par des gnes exprims la surface des membranes
cellulaires, dfinissant les systmes dhistocompatibilit.
Trois principaux systmes interviennent dans le rejet de
greffe : 1) le systme des groupes sanguins ABO et Lewis
correspond des molcules tissulaires trs fortement anti-
gniques ; 2) le systme HLA (Human Leucocyte Antigen)
Mcanismes et expression
clinique du rejet de la greffe
et de la maladie du greffon contre
lhte
Dr Stphane VIGNES, Pr Dominique FARGE (Mme)
Service de mdecine interne, hpital Saint-Louis, 75475 Paris cedex 10
Les antignes dhistocompatibilit du donneur
sont les principales cibles du rejet de greffe
dorganes.
La raction du greffon contre lhte est le
mcanisme inverse du rejet dallogreffe : les
antignes du receveur deviennent la cible des
cellules du donneur.
LIL-2, produite par les lymphocytes CD4+, est la
principale cytokine au cours de la raction de
rejet.
Points Forts comprendre
code pour lidentit du soi (HLA classe I) et le contrle du
rejet du non-soi (HLA classe II) ; 3) un ensemble dautres
systmes dhistocompatibilit appels mineurs qui codent
pour des antignes de transplantation prsents sous forme
de peptides en association avec les produits du complexe
majeur dhistocompatibilit (CMH) du donneur ou du rece-
veur.
Lexpression clinique du rejet dallogreffe est troitement
lie la nature de lorgane greff, lintensit du rejet (sur-
aigu, aigu ou chronique) et aux possibilits de manipuler
la rponse immunologique du receveur afin dviter la rac-
tion de rejet par le receveur en cas de greffe dorgane, ou
par le greffon lui-mme vis--vis de son hte en cas de
greffe de moelle.
Dfinitions
Autogreffe : greffe dorgane ou de tissus lorsque donneur et rece-
veur sont le mme individu.
Greffe syngnique (jumeaux homozygotes) : greffe dorgane ou de
tissus dun donneur un receveur gntiquement identique.
Allogreffe : greffe dorgane ou de tissus dun donneur un receveur
gntiquement diffrent au sein dune mme espce.
Xnogreffe (ou htrogreffe) : greffe dorgane ou de tissus dun don-
neur un receveur appartenant deux espces animales diffrentes.
Principaux lments
du systme immunitaire impliqus
dans le rejet de greffe
et de la maladie du greffon
contre lhte
Cellules
1. Cellules prsentant lantigne
Les cellules de la ligne monocytes-macrophages, com-
prenant les monocytes du sang circulant et les macrophages
2
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DU GR E F F ON CONT R E L HT E
tissulaires, constituent les principales cellules prsenta-
trices dantignes aux lymphocytes T. Lantigne tranger
est capt, internalis, puis dgrad par une action enzy-
matique. Cette transformation produit des peptides allo-
gniques, qui sont ensuite exprims la surface des mono-
cytes-macrophages en association avec les molcules HLA
de classe II. Cette tape saccompagne, entre autres, de la
scrtion de cytokines (tumor necrosis factor , interleu-
kine 1, interleukine 6) et denzymes (protases, lysozyme)
par le monocyte-macrophage. Dautres cellules non pha-
gocytaires peuvent intervenir dans la prsentation de pep-
tides allogniques, notamment les cellules dendritiques du
thymus et des tissus, les cellules de Langerhans de lpi-
derme et des lymphocytes B.
2. Lymphocytes
Ils ont un rle majeur dans la rponse immunitaire cellu-
laire et agissent directement comme cellules effectrices.
Chez lhomme, tous les lymphocytes T expriment le rcep-
teur CD2, mais la voie majeure dactivation lymphocytaire
T dpend de lacquisition dun rcepteur TCR (T Cell
Receptor) spcifique de lantigne et coupl au CD3 sous
la forme dun complexe CD3/TCR la surface cellulaire,
qui rend les cellules T immunologiquement fonctionnelles.
Le complexe CD3 transmet lintrieur de la cellule un
signal dactivation lorsque le TCR est stimul par lanti-
gne.
Trente pour cent des lymphocytes T circulants expri-
ment le rcepteur CD8, qui reconnat les antignes dhis-
tocompatibilit de classe I. Deux types de lymphocytes T
portent le marqueur CD8 : les lymphocytes T cytotoxiques
exerant une cytotoxicit directe sur les cellules cibles sans
lintermdiaire dune cellule prsentatrice dantignes et
les lymphocytes T suppresseurs qui modulent lactivit des
cellules B et T.
Soixante-dix pour cent des lymphocytes T circulants
expriment le marqueur CD4. Ils sont appels lymphocytes
T auxiliaires ou helper et reconnaissent les antignes
dhistocompatibilit de classe II. Ils participent la trans-
formation des lymphocytes B en cellules productrices dan-
ticorps et la diffrenciation des cellules T cytotoxiques.
On distingue 2 types de sous-populations lymphocytaires
CD4+ selon leur profil de scrtion de cytokines aprs sti-
mulation antignique : 1) les CD4+ Th1 scrtent de lin-
terleukine 2 (IL-2), de linterfron (IF), activent les
macrophages et sont galement responsables de lhyper-
sensibilit retarde ; 2) les lymphocytes CD4+ Th2 secr-
tent de lIL-4, de lIL-5 et de lIL-10, entranent la pro-
duction dIgE, la stimulation des osinophiles et des
mastocytes. Les lymphocytes T CD4+ Th1 exercent une
action inhibitrice sur les Th2 et rciproquement.
Molcules dadhsion: les interactions cellulaires font
intervenir avec ladhsion des lymphocytes T, diffrents
types de cellules : les macrophages, les cellules B avec les-
quelles ils cooprent, et les cellules-cibles dune raction
de cytotoxicit. Le CD3/TCR tablit une liaison spcifique
avec ces diffrentes cellules, mais dautres molcules ou
adhsines favorisent ladhsion en se fixant sur leurs
ligands spcifiques : LFA I (lymphocyte function associa-
ted antigen) avec ICAM 1 (inter cellular adhesion mole-
cule), CD2 avec LFA3, CD4 avec HLA II et CD8 avec HLA
I.
Les molcules dadhsion.
Les adhsines augmentent la liaison
du recpteur des cellules T lantigne
3. Lymphocytes B
Les lymphocytes B matures expriment leur surface des
immunoglobulines IgM ou IgD, qui jouent le rle de rcep-
teurs spcifiques de lantigne, et diffrents marqueurs de
surface, dont les molcules HLA de classe I et de classe II.
Aprs stimulation antignique, ils prolifrent en prsence
dIL-4, puis se diffrencient en plasmocytes en prsence
dIL-6. Le plasmocyte scrte initialement des immuno-
globulines de type M, de mme spcificit que lIgM de
surface exprime par le lymphocyte B, puis lors dune
seconde stimulation antignique (rponse secondaire) des
IgG ou dautres immunoglobulines disotype diffrent (IgA
ou E) exprimant la mme rgion variable qui caractrise la
reconnaissance de lantigne.
4. Cellules NK (natural killer)
et cellules K (killer)
Les cellules NK reprsentent environ 2 % des lymphocytes
priphriques circulants. Non restreintes par le systme
majeur dhistocompatibilit, elles nadhrent pas et ne pha-
gocytent pas, mais peuvent reconnatre par leur rcepteur
pour le fragment Fc des immunoglobulines, diffrentes cel-
lules cibles recouvertes danticorps. Leur cytotoxicit cor-
respond alors au phnomne de cytotoxicit dpendante
des anticorps (ADCC: antibody dependent cellular cyto-
toxicity), mdiation cellulaire en labsence de compl-
ment. Ces cellules sont alors appeles cellules K.
Cytokines
Les cytokines, glycoprotines solubles, sont scrtes par
certaines sous-populations lymphocytaires T et par les
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Immunologie
monocytes. Elles agissent distance lors dune raction
inflammatoire mais surtout permettent lactivation des cel-
lules du systme immunitaire (lymphocytes B, T, macro-
phages), des cellules responsables des rponses cyto-
toxiques et de celles lies lhypersensibilit retarde.
Linterleukine I (IL-1), scrte par les monocytes-
macrophages, est la premire cytokine intervenant dans la
maturation et lactivation des lymphocytes B et T aprs
contact antignique et contrle linduction des rcepteurs
de lIL-2.
Linterleukine 2 (IL-2) est au centre de la raction de
rejet de greffe et reprsente la cible de plusieurs traitements
immunosuppresseurs (ciclosporine, anticorps monoclo-
naux). Elle est produite par les lymphocytes T CD4+ Th1
aprs stimulation antignique en prsence dIL-1. LIL-2
nagit que sur les lymphocytes T activs exprimant un
rcepteur de haute affinit pour cette cytokine (IL-2 R).
Elle stimule leur prolifration, ainsi que la production de
cytokines par les lymphocytes T CD4+ et la cytotoxicit
des lymphocytes T CD8+. Elle est indispensable lex-
pression de lhypersensibilit retarde. Elle stimule gale-
ment la prolifration des lymphocytes B et la production
dimmunoglobulines.
Linterleukine 4 (IL-4) synthtise par les lymphocytes
T CD4+ Th2, agit sur la prolifration des lymphocytes B,
la production dimmunoglobulines et induit lexpression
des antignes de classe II. LIL-4 peut galement agir sur
les macrophages en augmentant leur cytotoxicit.
Linterleukine 6 (IL-6) synthtise par les monocytes-
macrophages et les lymphocytes B et T, induit la prolif-
ration des lymphocytes B et la diffrenciation en plasmo-
cytes avec production dimmunoglobulines. Elle active les
lymphocytes T, induit la diffrenciation des lymphocytes
cytotoxiques et des monocytes en macrophages avec aug-
mentation de la phagocytose.
Linterfron (IFN), produit par les lymphocytes T acti-
vs, est un puissant activateur des macrophages. Il aug-
mente lexpression des molcules de classe II la surface
des macrophages et des lymphocytes B. Il augmente ga-
lement lactivit des lymphocytes cytotoxiques et des cel-
lules NK ainsi que sa propre synthse.
Antignes exprims
par les cellules du greffon
Trois groupes dantignes exprims en abondance la sur-
face des membranes cellulaires sont impliqus dans les
mcanismes immunologiques du rejet de greffe.
1. Antignes du complexe pajeur
dhistocompatibilit (CMH)
Les gnes codant les antignes dhistocompatibilit, qui
interviennent dans lidentit du soi (HLA classe I) et le
contrle du rejet du non soi ou rgulation de la rponse
immune (HLA classe II), sont situs sur le bras court du
chromosome 6 et runis dans le complexe majeur dhisto-
compatibilit (CMH) dcouvert par Jean Dausset en 1958.
Le typage HLA dun individu, initialement par technique
srologique ou de microlymphotoxicit et maintenant par
biologie molculaire, permet de dfinir les produits
gniques issus de chaque chromosome parental et donc ses
2 haplotypes. Les antignes HLA de classe I, sont la cible
de la lymphototoxicit due aux cellules T CD8+. Les anti-
gnes HLA de classe II, qui prsentent lantigne aux cel-
lules T CD4+, induisent la transformation blastique des
cellules T dans la raction lymphocytaire mixte.
Les antignes HLA de classe I sont constitus de 2 chanes
polypeptidiques : une chane lourde de 45 kDa, code dans
le CMH, qui porte la variabilit et est associe de faon non
covalente une chane lgre, code en dehors du CMH
(chromosome 5), identique pour toutes les molcules : la 2
microglobuline. Les antignes HLA A et B sont les princi-
paux antignes HLA de classe I et correspondent aux pro-
duits des 2 locus majeurs de classe I du CMH: HLA A et
HLA B. Il existe un troisime locus de classe I, HLA C, situ
entre HLA A et B. Les antignes HLA C sont moins immu-
Cellules productrices des cytokines
et principales actions
Cytokines Cellules scrtrices Actions principales
IL-1 Lymphocytes B, T, macrophages Prolifration des lymphocytes T activs par lantigne
Prolifration des lymphocytes CD4+
IL-2 Lypohocytes T CD4+
Diffrenciation en lymphocytes cutotoxiques
Prolifration des lymphocytes B
IL-4 Lymphocytes T CD4+ Augmentation de lexpression du HLA classe II
la surface des lymphocytes B
IL-6 Monocytes-macrophages
Diffrenciation en lymphocytes cytotoxiques
Diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes
IF Lymphocytes T activs Augmentation de lexpression du HLA classe II
la surface des macrophages et des lymphocytes B
TNF Monocytes-macrophages, Activation et chimiotactisme
lymphocytes T des polynuclaires neutrophiles
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nogniques et, en pratique, ont une importance moindre dans
les typages tissulaires raliss. Les antignes HLA de classe
I sont exprims par toutes les cellules nucles de lorga-
nisme. Les cellules lymphodes expriment beaucoup plus
dantignes HLA de classe I que les cellules parenchyma-
teuses. ce jour, plus de 120 allles de HLA classe I ont t
mis en vidence. De nouveaux gnes appartenant au sys-
tme HLA classe I ont t rcemment mis en vidence: E,
F, G, H, J et pourraient avoir un rle dans le rejet de greffe.
Les antignes HLA de classe II sont des glycoprotines
transmembranaires, htrodimriques comportant une
chane et une chaine associes de manire non cova-
lente. La rgion du CMH codant les antignes de classe II,
appele HLA D, est subdivise en 3 sous-rgions : HLA
DP, DQ et DR. Les antignes HLA de classe II sont expri-
ms par certaines types cellulaires seulement : lymphocytes
B, macrophages, cellules endothliales et cellules dendri-
tiques. ce jour, plus de 150 allles ont t mis en vi-
dence. Lexpression des antignes HLA, notamment de
classe II, est augmente pendant le rejet. Les infections
virales associes un rejet jouent le rle dinducteur puis-
sant pour lexpression des antignes HLA par linterm-
diaire dune scrtion dIFN.
2. Antignes des groupes sanguins
Systme ABO: les antignes de groupes sanguins ry-
throcytaires ABO sont de puissants antignes de trans-
plantation. Le locus ABO a 3 allles A, B et O: gnes A
et B condominants, gne O rcessif avec 4 gnotypes pos-
sibles (A, B, AB, O). Les antignes A et B sont prsents
sur les hmaties, mais aussi sur certaines cellules pith-
liales et endothliales. Des anticorps anti-A ou anti-B
immuns, encore appels allo-anticorps, peuvent apparatre
la suite dune immunisation (grossesse, transfusions). La
compatibilit dans le systme ABO doit tre rigoureuse-
ment respecte pour toute transplantation dorgane.
Autres systmes antigniques des groupes sanguins : de
nombreux autres alloantignes sont ports par les globules
rouges notamment antigne Rhsus, antignes des groupes
Kell, Duffy et Kidd. la diffrence des antignes A et B,
il nexiste pas danticorps naturels contre ces autres sys-
tmes antigniques rythrocytaires, qui peuvent tre nan-
moins responsables dallo-immunisation. En pratique, la
compatibilit dans tous ces autres systmes antigniques
des groupes sanguins nest pas requise pour raliser une
transplantation dorgane.
3. Antignes mineurs dhostocompatibilit
Le rle de certains antignes indpendants du CMH et du
systme ABO dans le rejet des greffes est dmontr par la
survenue de rejet chez des receveurs dallogreffe HLA
identiques. La nature des antignes mineurs dhistocom-
patibilit est encore mal connue. Il sagit principalement
dantignes exprims par les cellules endothliales vascu-
laires et par les monocytes du donneur. Les cellules endo-
thliales qui expriment les antignes de classe I et II, les
antignes du systme ABO sont des cibles privilgies des
ractions de rejet. Le rle des antignes mineurs dhisto-
compatibilit est variable selon lorgane greff. Lantigne
rythrocytaire Lewis et des antignes mles, cods par le
chromosome Y, pourraient tre impliqus dans le rejet de
greffe dorgane et dans la maladie du greffon contre lhte.
Mcanisme du rejet de greffe
Ltape initiale majeure de la raction de rejet est la recon-
naissance des antignes trangers du greffon par les lments
du systme immunitaire aprs prsentation par les cellules
prsentatrices dantignes aux lymphocytes T CD4+ qui per-
met alors lactivation en cascade et la diffrenciation des dif-
frentes cellules du systme immunitaire. Limportance rela-
tive des diffrents mcanismes effecteurs du rejet est difficile
apprcier, mais tous concourent lapparition des lsions
histologiques caractristiques du rejet dallogreffe.
Anticorps et complment :
mcanisme humoral
Les anticorps prsents chez le receveur se fixent sur un anti-
gne du greffon. Le complexe antigne-anticorps active le
systme du complment, avec afflux et activation des poly-
nuclaires neutrophiles et des macrophages, aboutissant la
lyse cellulaire qui reprsente ltape finale. Ce mcanisme
explique le rejet vasculaire suraigu. Les anticorps prforms
aprs sensibilisation pralable aux alloantignes (notamment
HLA de classe I et groupes sanguin A, B, O) sont dtects
par la positivit du cross match avant la transplantation
(srum du receveur mis en prsence avec les lymphocytes B
et T du donneur) qui contre-indique la greffe.
Cellules t cytotoxiques
Les cellules T CD8+, en collaboration avec les cellules T
CD4+ qui scrtent de lIL-2, dtruisent les cellules du
greffon par reconnaissance des antignes HLA de classe I
(ou parfois de classe II), aprs contact, synthse de perfo-
rine et lyse de la membrane de la cellule-cible, ou bien par
induction dune apoptose (mort cellulaire programme).
Ce type de rejet, frquent, avec infiltration du greffon par
des cellules mononucles, notamment des cellules T acti-
ves, peut entraner une fibrose mutilante.
Cytotoxicit dpendante des anticorps :
ADCC
Les cellules NK sont en nombre trs important dans le gref-
fon au cours des ractions de rejet. Les cellules K du rece-
veur se fixent, par lintermdiaire de leur rcepteur du frag-
ment Fc, sur les cellules du greffon recouvertes danticorps
et entranent leur lyse sans intervention du complment.
Ce mcanisme pourrait tre mis en jeu dans les lsions de
vascularite observes au cours du rejet chronique.
Hypersensibilit retarde
Les lymphocytes CD4+ reconnaissant les antignes HLA
de classe II du greffon permettent de recruter et dactiver
des macrophages. Ces derniers librent des enzymes lyso-
somiales et entranent la luse de la cellule cible du greffon.
Peu de lymphocytes T sont ncessaires pour recruter un
grand nombre de macrophages et entraner des dgts cel-
lulaires importants.
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Immunologie
Expression clinique
du rejet dallogreffe dorgane
Le rejet est un phnomne constant, sans priodicit, dont
le diagnostic est avant tout histologique. Lexpression cli-
nique du rejet de greffe varie selon des facteurs gntiques
et la nature de lorgane transplant.
Rejet suraigu
Il se manifeste dans les heures qui suivent le rtablissement
de la continuit vasculaire par un infarctus du transplant,
parfois associ une coagulopathie de consommation. Des
rejets suraigus peuvent survenir en labsence danticorps
prforms dtects par le cross match.
Rejet aigu
Il survient partir du 4
e
jour aprs la greffe et se traduit par
des signes gnraux, fonctionnels et biologiques qui varient
selon lorgane transplant.
1. Aprs transplantation rnale
Le rejet aigu prcoce plus frquent au cours des premiers
mois peut associer : fivre, augmentation du volume ou de
la sensibilit du greffon, prise de poids avec chute de la
diurse, apparition ou majoration dune hypetension art-
rielle. Biologiquement, apparaissent une insuffisance
rnale, une baisse de la natriurse et parfois une protinu-
rie. La biopsie rnale affirme le diagnostic et apprcie la
gravit et ltendue des lsions.
2. Aprs transplantation cardiaque
Le rejet aigu, plus frquent dans les 6 premiers mois, est
le plus souvent asymptomatique diagnostiqu par la sur-
veillance chographique (diminution de la contractilit seg-
mentaire ou globale) et histologique systmatiques. Les
signes cliniques ou lectriques, beaucoup trop tardifs,
tmoignent dun rejet aigu gravissime. La biopsie endo-
myocardique permet daffirmer le diagnostic et de classer
le rejet selon sa gravit histologique.
3. Aprs transplantation pulmonaire
Le rejet reste souvent asymptomatique et est diagnostiqu
par la surveillance systmatique clinique, spiromtrique
(baisse du peak-flow et les dbits distaux) et radiologique
(infiltrats interstitiels parfois seulement visibles au scan-
ner). Les biopsies transbronchiques avec lavage bronchio-
alvolaire permettent de diffrencier linfection du rejet,
qui peuvent coexister, et dapprcier la svrit histolo-
gique des lsions.
4. Aprs transplantation hpatique
Le rejet aigu peut tre asymptomatique ou se traduire cli-
niquement par une asthnie, une fivre, une hpatomga-
lie, une ascite ou un ictre. Souvent, seules des anomalies
biologiques isoles, cholestase ou cytolyse, motivent la
biopsie qui va confirmer la diagnostic.
5. Aprs transplantation pancratique
La survenue du rejet pose un problme diagnostique en
labsence de marqueur prcoce du rejet du pancras endo-
crine. En cas de greffe combine rein-pancras, llvation
de la cratininmie est considre comme le marqueur le
plus fiable du rejet pancratique. La biopsie laiguille,
dlicate techniquement et non dnue de risques, reste din-
terprtation difficile.
Rejet chronique
Le rejet chronique, dtiologie multiple mais avant tout
immunologique, est responsable dune altration progres-
sive et irrversible de la fonction du greffon. Histologi-
quement, il ralise une vasculopathie chronique spcifique
de lorgane greff, essentiellement fibrosante et prolif-
rante. Les lsions dartriosclrose acclre du greffon
diffrent de celles de lathrome classique, car elles sont
diffuses et circonfrentielles, avec hyperplasie concentrique
de lintima, respectant la limitante lastique interne et
dvolution rapide en quelques mois.
La symptomatologie du rejet chronique varie selon lor-
gane greff. Aprs transplantation rnale, il se traduit par
une insuffisance rnale lentement progressive et une hyper-
tension artrielle parfois associes une protinurie. Aprs
transplantation cardiaque, se dveloppe une coronaropa-
thie chronique indolore, car langor est asymptomatique
sur un cur dnerv. Lapparition de signes cliniques din-
suffisance cardiaque est trs tardive. Aprs transplantation
pulmonaire, apparaissent des lsions de bronchiolite obli-
trante avec symptmes dinsuffisance respiratoire chro-
nique (dyspne, surinfection). Aprs transplantation hpa-
tique, le rejet chronique se traduit par une cholestase
biologique isole, puis par un ictre progressif voluant
vers une insuffisance hpatocellulaire. Aprs transplanta-
tion pancratique, rapparaissent une insulinodpendance
et (ou) une insuffisance rnale en cas de transplantation
rein-pancras.
Dans tous les cas, le seul traitement du rejet chronique est
la retransplantation avec un risque de rcidive accrue sur
le deuxime greffon. Le meilleur traitement est avant tout
prventif par le diagnostic et le traitement prcoces des pi-
sodes de rejet aigus et la lutte contre les autres facteurs de
risque de la maladie athromateuse.
Mcanismes et expression clinique
de la maladie du greffon contre lhte
Lorsque le receveur est incapable de rejeter une greffe allo-
gnique, par dficit immunitaire pathologique ou cons-
cutif limmunosuppression, et si le greffon contient des
lymphocytes T, ces derniers peuvent reconnatre les anti-
gnes du receveur et induire une raction du greffon contre
lhte (GVHD: graft versus host disease). La GVHD
ncessite : 1) une diffrence dhistocompatibilit entre don-
neur et receveur ; 2) la prsence de cellules immunocom-
ptentes dans le greffon capables de ragir contre les anti-
gnes dhistocompatibilit de lhte et 3) une impossibilit
du receveur de rejeter la greffe.
Les mcanismes immunologiques sont incompltement
connus, mais la GVHD est lie lactivation des lympho-
cytes T matures du greffon (donneur) qui reconnaissent les
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DU GR E F F ON CONT R E L HT E
antignes majeurs et mineurs diffrents du systme HLA
du receveur. Lactivit cytotoxique est, soit directe par les
lymphocytes CD8+, soit indirecte par le recrutement
dautres cellules effectrices et la scrtion de cytokines
(IFN, IL-1, TNF). Certains agents microbiens, notamment
partir de la flore digestive, pourraient avoir une antig-
nicit croise avec des alloantignes de lhte ou causer
une activation non spcifique des macrophages ou des cel-
lules prsentatrices dantignes.
GVHD aigu
Elle survient gnralement dans les 100 jours suivant la
greffe, la plupart du temps entre 2 et 5 semaines, avec une
frquence de 30 70 % selon la greffe considre malgr
le traitement prventif. Les trois organes cibles sont : la
peau, le foie et le tube digestif. La GVHD aigu est clas-
se en 4 grades de gravit croissante, selon le degr dat-
teinte des 3 organes-cibles et avec altration plus ou moins
marque de ltat gnral : grades I et II de pronostic favo-
rable, grade III de pronostic rserv, grade IV presque tou-
jours mortel.
1. Peau
Il sagit dune ruption maculopapuleuse, puririgineuse,
inflammatoire, dvolution fluctuante, touchant le visage,
la paume des mains et la plante des pieds, doulouruse dans
les deux derniers territoires. Elle peut stendre au tronc,
la racine des membres puis lensemble du tgument.
Toutes les formes sont possibles depuis lruption locali-
se jusquau syndrome de Lyell. Les muqueuses peuvent
tre atteintes (conjonctive, organes gnitaux externes). Le
diagnostic de certitude est histologique : foyers de ncrose,
vacuolisation des cellules basales de lpiderme, dme et
infiltration du sous-piderme et habituellement mais
inconstamment e immunomarquage, des lymphocytes T
CD8+.
2. Tube digestif
Latteinte du tube digestif est souvent retarde. Elle sex-
prime typiquement par une diarrhe quantifier, avec dou-
leurs abdominales et vomissements. Des hmorragies
digestives sont possibles. En cas datteinte colique basse,
un syndrome rectal peut tre au premier plan. Les biopsies,
rarement indiques, peuvent rvler une atrophie villosi-
taire, une destruction des cryptes intestinales et une infil-
tration lymphocytaire de la lamina propria.
3. Foie
Latteinte hpatique se traduit par un ictre dintensit
variable, avec dytolyse initiale rgressant progressivement
alors que se dveloppe une cholestase sans insuffisance
hpatocellulaire. Lhistologie retrouve des foyers de
ncrose osinophile, une destruction des canaux biliaires,
une hypertrophie des cellules de Kpffer et des infiltrats
lymphocytaires pribiliaires. Elle est indispensable au pro-
nostic et guide le traitement.
GHVD chronique
Par dfinition, la GHVD chronique, gnralement mais non
constamment prcde par une GVHD aigu, apparat plus
de 100 jours aprs la greffe, mais ses manifestations peu-
vent tre plus prcoces. Elle survient chez environ 50 %
Score clinique de svrit de latteinte de lorganes-cibles
au cours de la GVHD aigu
Svrit Peau Foie Tube digestif
+ ruption < 25 % SC Bilirubine : 10-30 mg/L Diarrhe > 500 ml/24 h
++ ruption 25-50 % SC Bilirubine : 30-60 mg/L Diarrhe > 1000 ml/24 h
+++ ruption gnralise Bilirubine : 60-150 mg/L Diarrhe > 1500 ml/24 h
++++ pidermolyse bulleuse Bilirubine : > 150 mg/L Douleurs abdominales svres
ou hmorragies
Grades de svrit de la GVHD aigu
Grade Peau Foie Tube digestif Altration de ltat gnral
I + ++ 0 0 0
II + +++ + Foie ou tube digestif Discrte
III ++ +++ ++ Foie ou tube digestif Marque
IV Toute atteinte ++ avec retentissement svre sur ltat gnral Svre
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Immunologie
des patients et atteint, des degrs variables, la peau, les
muqueuses et le foie. Elle est classe en formes limites
(peau et (ou) maladies hpatiques) ou extensives. La symp-
tomatologie de la GVHD chronique voque certaines mala-
dies systmiques, dites auto-immunes (scldermie, syn-
drome de Gougerot-Sjgren ou cirrhose biliaire primitive).
La GVHD chronique entrane la persistance dun dficit
immunitaire responsable dinfections tardives potentielle-
ment mortelles (infections CMV, aspergillose).
1. Peau et muqueuses
Latteinte cutane est quasi constante avec des zones dhy-
per ou dhypopigmentation, planes (type lichen plan) ou
associes des papules, avec de formes lichniennes ou
sclreuses. Il peut sagir dune ruption rythmateuse dif-
fuse avec desquamation survenant aprs exposition solaire,
sur un territoire irradi ou sur des lsions infectieuses
(zona). Latteinte muqueuse entrane un syndrome sec buc-
cal et oculaire de type syndrome de Gougerot-Sjgren. His-
tologiquement, existent une ncrose pithliale, un infil-
trat mononucl riche en cellules CD8+ et une fibrose
pithliale et sous-pithaliale.
2. Foie
Latteinte hpatique, trs frquente (95 % des cas), se tra-
duit par une cytolyse hpatique dintensit variable et une
cholestase parfois responsable dun ictre. Elle peut mimer
une cirrhose biliaire primitive. Le diagnostic est surtout
histologique : atteinte des canaux biliaires mejure avec par-
fois leur destruction complte, infiltrats inflammatoires
pribiliaires avec diffrenciation plasmocytaire et destruc-
tion hpatocytaire au contact des lymphocytes.
3. Autres manifestations
La GVHD chronique saccompagne de lapparition dauto-
anticorps dans 10 60 % des cas : anticorps antinuclaires,
anticorps anti-DNA et anti-muscle lisse, plus rcemment
anticorps anticytosquelette et antinuclolaires. Des
tableaux volus peuvent tre observs avec diffrentes
atteintes vocatrices dune maladie systmatique proche
de la sclrodermie. Latteinte oculaire, parfois asympto-
matique dpiste par le test de Shirmer, est caractrise par
une krato-conjonctivite sche avec irritation et photo-
phobie. Latteinte pulmonaire grave ralise un tableau de
bronchiolite oblitrante avec pneumopathie obstructive
GVHD cutane chronique : forme lichnienne.
2
GVHD cutane chronique : forme sclreuse.
3
8
L A R E V U E D U P R A T I C I E N ( P a r i s )
1 9 9 7 , 4 7
M CANI S ME S E T E XP R E S S I ON CL I NI QUE DU R E J E T DE L A GR E F F E E T DE L A MAL ADI E
DU GR E F F ON CONT R E L HT E
rsistante aux bronchodilatateurs, qui assombrit le pro-
nostic vital. Latteinte digestive est rare au cours de la
GVHD chronique, mais peut entraner des troubles de la
motricit sophagienne. Des neuropathies priphriques,
polymyosites voire myasthnies sont possibles. Les arthro-
pathies sont secondaires aux rtractions tendineuses et
lamyotrophie dorigine mixte, spcifique lie la GVHD,
et cortisonique. I
POUR APPROFONDIR
Principe de traitement du rejet aigu
du greffon aprs transplantation dorgane
Il dpend de la svrit et de la nature de lorgane transplant et repose
classiquement sur une corticothrapie fortes doses en bolus intravei-
neux pendant 3 jours. Lefficacit du traitement est juge rapidement sur
la rgression des signes cliniques ou biologiques, chographiques ou
radiologiques et (ou) sur les rsultats dune biopsie de contrle. En cas
dchec, un traitement immunosuppresseur plus important par rptition
des bolus de corticodes intraveineux seuls ou associs une cure de 3
10 jours de srum anti-lymphocytaire poly- ou monoclonal, parfois suivi
dune augmentation de la corticothrapie per os la dose de 1 mg/kg par
jour avec dcroissance secondaire, permet en rgle gnrale de contrler
le rejet. Les rejets suraigus irrversibles sont extrmement rares et sur-
viennent soit trs prcocement soit en cas de retard diagnostique. La pr-
vention du rejet aigu repose sur le maintien du traitement immunosup-
presseur de fond et lacquisition progressive dune tolrance du greffon.
Les manifestations cliniques du rejet dallogreffe
sont tardives aprs transplantations dorganes et
le diagnostic de rejet aigu repose avant tout sur
lhistologie du greffon.
Dans la forme aigu de la GVHD, les organes-
cibles sont : la peau, le foie et le tube digestif.
Dans la forme chronique de la GVHD, les
organes-cibles principaux sont la peau et le foie.
Les manifestations cliniques et biologiques
peuvent prendre laspect de maladies systmiques
telles quun syndrome de Gougerot-Sjgren, une
sclrodermie ou une cirrhose biliaire primitive.
Points Forts retenir
Glotz D, Weiss L. Immunologie et mcanismes du rejet
dallogreffe. In: Carpentier A, Farge D (eds). Transplan-
tation dorganes. Paris : Flammarion Mdecine Sciences,
1992 : 15-33.
Charpentier B. Gnralits sur les mcanismes immu-
nologiques du rejet des greffes. Rev Prat (Paris) 1994 ;
44 : 669-73.
Blaise D, Fisher A, Gluckman E, Maraninchi D, Stoppa
AM, Vernant JP. Greffe de moelle osseuse allognique.
In: Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J, Vernant
JP (eds). Lhmatologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flam-
marion Mdecine Sciences, 1992 : 1361-99.
Ribaud P, Gluckman E. Greffe de moelle allognique. In:
Godeau P, Piette JC, Herson S (eds). Trait de Mdecine.
POUR EN SAVOIR PLUS
Situes ainsi lorigine de la rponse immunitaire sp-
cifique, les molcules du complexe majeur dhistocom-
patibilit confrent lorganisme une protection spci-
fique et adapte contre les divers agents pathognes et
jouent un rle essentiel dans limmuno-surveillance,
notamment lors de transformations malignes ou din-
fections. Elles sont par ailleurs responsables des rac-
tions allogniques de rejet ou de raction de greffon
contre lhte lors des transplantations dorganes ou de
cellules hmatopotiques. Certains allles du systme
HLA sont les marqueurs de la susceptibilit ou de la
protection vis--vis de nombreuses maladies auto-
immunes.
Organisation chromosomique
Localis sur le bras court du chromosome 6 (en
6p21.3), le complexe majeur dhistocompatibilit
occupe une rgion gnomique denviron 4 000Kb com-
portant un nombre considrable de gnes impliqus
dans la fonction immunitaire (fig. 1).
Ce systme est classiquement divis en 3 rgions :
- la plus centromrique, la rgion de classe II (consti-
tue de 32 gnes, elle stend sur 900 Kb) ;
- la rgion intermdiaire de classe III compose dau
moins 39 gnes) ;
- la plus tlomrique, la rgion de classe I (recouvrant
2 000 Kb, elle est constitue de 17 gnes).
Tous ces gnes, et un degr plus important ceux de
classe I et II, sont caractriss par un polymorphisme
important, caractristique principale du systme, qui en
conditionne la fonction.
Le complexe majeur dhistocompatibilit prsent sur un
chromosome est gnralement transmis en bloc car il y
Immunologie
B 319
2045 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Molcules du complexe majeur
dhistocompatibilit de classe
I et II (systme HLA)
Prsentation de lantigne et cellules impliques dans cette prsentation
DR Ryad TAMOUZA, DR Caroline SUBERBIELLE-BOISSEL, PR Dominique CHARRON
Laboratoire dimmunologie et dhistocompatibilit, hpital Saint-Louis, 75010 Paris.
G Le complexe majeur dhistocompatibilit
(CMH), ou systme HLA (Human leucocyte
antigen) est un ensemble de gnes codant pour
des molcules de surface des cellules impliques
dans la fonction de reconnaissance de peptides
antigniques par les lymphocytes T.
G Sa fonction principale est dassurer la slection,
le transport et la prsentation de fragments
peptidiques gnrs dans la cellule et de fournir
ainsi le contexte molculaire en labsence duquel
les lymphocytes T sont incapables de reconnatre
un antigne.
G Deux groupes principaux sont schmatiquement
dcrits, les molcules HLA de classe I (A, B, C)
qui prsentent des peptides dorigine endogne
aux lymphocytes T CD8+, les molcules HLA de
classe II (DR, DQ, DP) assurant la prsentation
de peptides dorigine exogne aux lymphocytes T
CD4+.
Points Forts comprendre
Organisation chromosomique du systme HLA.
1
a peu de recombinaisons dans cette rgion. On parle
alors dhaplotype HLA. Chaque individu hrite de 2
haplotypes parentaux dont les expressions sont codomi-
nantes.
Bien que les gnes de classe I et II constituent un sys-
tme polyalllique hautement polymorphique, leurs
produits ont la mme structure gnrale. En revanche,
les gnes de classe III codent des molcules diffrentes,
comme certains composants du complment, le facteur
de ncrose tumorale (tumor necrosis factor : TNF) et la
protine du choc thermique (HSP70). Il ny a ni simili-
tude fonctionnelle ni homologie structurale entre les
produits de classe III et ceux de classe I et II.
Organisation molculaire
Gnes HLA de classe I
La rgion de classe I est constitue de gnes fonction-
nels dhistocompatibilit classiques A, B, C et non clas-
siques E, F, et G, dont la fonction nest pas encore clai-
rement dfinie. Cette rgion inclut aussi 3 pseudognes
H, J, K et des gnes tronqus. Il existe, par ailleurs,
dautres gnes apparents tels que MIC (MHC class I
related gene) ou le gne de lhmochromatose rcem-
ment dcrit.
Les gnes HLA A, B, C, se composent de 8 exons. Les
exons 2, 3, et 4 codent les 3 domaines extracellulaires
1, 2 et 3, et lexon 5 code la rgion transmembra-
naire (fig. 2a). Ces gnes sont parmi les plus poly-
morphes dcrits dans le gnome humain; on dnombre
en effet 83 allles pour le locus HLA-A, 186 pour
HLA-B et 42 pour HLA-C. Le nombre de rsidus poly-
morphes et le taux de variabilit sont essentiellement
concentrs dans les domaines 1 et 2. Sur les 20 posi-
tions hypervariables dfinies dans ces 2 domaines, 18
dentre elles sont susceptibles daffecter la spcificit
de la reconnaissance par le rcepteur T et le degr din-
tensit de la rponse immunitaire.
Molcules HLA de classe I
Les gnes de classe I codent des chanes lourdes trans-
membranaires de 44 kd qui en association non cova-
lente avec une chane lgre extracellulaire de 12 kd
(code par un gne situ sur le chromosome 15), la 2-
microglobuline forment des htrodimres glycopro-
tiques (fig. 3).
Ces molcules prsentes la surface de toutes les cel-
lules lexception des cellules germinales et de cer-
taines cellules nerveuses ont une structure globulaire
trs compacte que lon retrouve dans les molcules de
la superfamille des immunoglobulines.
La structure tridimensionnelle de la molcule fait appa-
ratre une cavit entre les domaines 1 et 2 dont le
fond est un feuillet pliss et les bords des hlices .
Cest dans cette zone que se situent les rsidus poly-
morphes qui vont interagir avec les peptides des mol-
cules antigniques du soi et du non-soi. En effet, cette
cavit prsentatrice comporte une srie de dpressions
ou poches, dsignes de A F, capables dtablir des
interactions avec les diffrents rsidus peptidiques. Les
rsidus conservs des poches A et F situs de part et
dautre de la cavit sont responsables de lorientation
du peptide et de son ancrage dans la poche, alors que les
rsidus polymorphes des poches B, C, D et E influen-
cent sur la spcificit de liaison des peptides et sur leurs
conformations lintrieur de la cavit.
Gnes HLA de classe II
Trois principaux produits de classe II DR, DQ et DP
sont dcrits. Ils sont cods au niveau de 3 loci distincts,
comportant chacun plusieurs gnes : un gne A codant
la chane , au moins un gne B codant la chane , et
des pseudognes non exprims.
La rgion HLA de classe II comprend de nombreux
autres gnes dont certains codent pour des molcules
impliques dans la prsentation de lantigne:
- par les molcules de classe I : TAP 1 et 2, LMP 2 et 7 ;
- par les molcules de classe II : DMA et DMB.
Le locus HLA DR a pour particularit dtre constitu
dun nombre variable de gnes ou de pseudognes selon
Reprsentation schmatique des molcules HLA de classe
I et II.
3
a: gne et molcule de classe I ; b : gne et chaines
de classe II.
2
2046 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
MOL CUL E S DU COMP L E XE MAJ E UR D HI S T OCOMP AT I B I L I T DE CL AS S E I E T I I
( S Y S T ME HL A)
1 2 3 4 5 6 7 8
1 2 3 4 5 6 5 4 3 2 1
NH
2
COOH
3UT
3UT 3UT
Gne
Gne
Chaines
et
Molcule
de
Classe I
S-S S-S
NH
2
NH
2
S-S S-S S-S
1
1 2
3 2
1 2
2m 3 2 2
1 1 2 1 a
b
les haplotypes. En consquence, une ou deux molcules
HLA DR seront exprimes pour chaque haplotype.
Tous les haplotypes ont en commun le gne DRA non
polymorphe codant la chane DR. Les gnes DRB
sont en nombre variable selon les haplotypes : tous ont
en commun le gne DRB1 trs polymorphe codant la
chane de la premire molcule DR. Cette chane
donne la spcificit HLA DR (haplotypes DR1
DR18).
La deuxime chane , lorsquelle existe, est code par
lun des gnes DRB3, DRB4 ou DRB5. Le gne DRB2
est un des 6 pseudognes inconstamment prsents et
non exprims. Les locus DP et DQ comportent chacun
un gne A1 et un gne B1, polymorphes, exprims et
une paire supplmentaire de gnes non fonctionnels A2
et B2. Un nombre croissant de squences des gnes
DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, DQA1, DQB1, DPA1,
DPB1 est dcrit permettant de prciser les rgions
conserves et variables de la molcule et de dfinir ainsi
leur polymorphisme.
Les gnes de classe II ont, comme les gnes de classe I,
une structure exonique correspondant aux domaines
molculaires (fig. 2b).
Molcules HLA de classe II
Les molcules HLA de classe II sont des htrodimres
forms de lassociation non covalente de la chane et
de la chane . Leur organisation tridimensionnelle est
semblable celle des molcules HLA de classe I
(fig. 3).
Les chanes et sont des glycoprotines formes
dune rgion extracellulaire organise en 2 domaines en
boucle (1, 2, 1, 2) connectes par une courte
squence peptidique une rgion transmembranaire et
une rgion intracytoplasmique. Ces domaines en
boucle, sauf 1 sont stabiliss par des ponts disulfures.
lextrmit N terminale (extracellulaire) des chanes
et , les domaines 1 et 1 forment une cavit, site
de liaison du peptide antignique de la molcule de
classe II. Cette cavit est dlimite par 2 hlices cor-
respondant aux extrmits C terminales des domaines
1 et 1. Son fond est constitu des feuillets N ter-
minaux de chaque domaine. La poche de prsentation
est ouverte ses extrmits.
Elle permet la prsentation de peptides plus longs (12
25 acides amins) que les molcules de classe I. Les
molcules HLA de classe II interagissent avec de nom-
breux rsidus au centre et tout au long du peptide.
Celui-ci est fix par 15 liaisons hydrogne et 5 chanes
latrales rparties le long du site de fixation. Les liai-
sons hydrognes sont indpendantes des squences pep-
tidiques. Les chanes latrales peptidiques se logent
dans 5 cavits formes de rsidus polymorphes dtermi-
nant la spcificit et le motif de fixation du peptide. De
nombreux peptides peuvent se fixer dans le sillon. La
plupart des cavits peuvent en effet loger une grande
varit de chanes latrales et les peptides prsents par
une mme molcule de classe II peuvent diffrer par la
longueur de leurs extrmits NH2 et COOH terminales.
Le polymorphisme des molcules HLA de classe II est
alllique, intra-isotypique et inter-isotypique. Le poly-
morphisme alllique des molcules de classe II sest
constitu, comme pour les molcules de classe I, au
cours de lvolution par un ensemble de mcanismes
incluant duplication, conversion gnique, recombinai-
son et mutations. Les rsidus polymorphes des mol-
cules HLA de classe II sont localiss sur la chane ,
dans la cavit et sur les hlices.
Lessentiel du polymorphisme des molcules de classe
II sobserve dans les chanes des molcules HLA DR
et DQ alors que les chanes de DP sont moins poly-
morphes. La chane DQ est polymorphe alors quil
nexiste que deux chanes DR.
La diversit de structure est encore accrue par lexis-
tence de molcules hybrides dont les chanes et
sont codes par des gnes situs sur deux haplotypes
diffrents chez les individus htrozygotes, il sagit du
phnomne de transcomplmentation intra-isotypique.
On trouve aussi des molcules hybrides inter-isoty-
piques obtenues par cis ou transcomplmentation (ex.:
DR DQ).
Deux voies dapproches sont utilises pour la ralisa-
tion du typage HLA. (voir : pour approfondir).
Restriction de la rponse immune
La fonction de prsentation de peptides, commune aux
deux classes de molcules, est laboutissement dun
ensemble dvnements intracellulaires communment
appel apprtement antignique. Si pendant longtemps
lunique distinction entre molcules HLA de classe I et
II rsidait dans lorigine endogne ou exogne des pep-
tides, il apparat de plus en plus clairement que la
dichotomie repose en fait sur la nature des vnements
ncessaires cet apprtement antignique.
Molcules HLA de classe I
Le rle essentiel de ces molcules est de prsenter aux
lymphocytes T CD8+ des peptides antigniques issus de
la protolyse de protines endognes synthtises par la
cellule prsentatrice, quil sagisse de constituants natu-
rels ou de protines virales. La squence des vnements
ncessaires lobtention du complexe trimolculaire
form par lassociation de la chane , de la 2-microglo-
buline et du peptide (- 2m-peptide) requis pour la pr-
sentation cellulaire se produit dans 2 compartiments dis-
tincts, le cytosol et le rticulum endoplasmique. Elle se
fait suivant un ordre chronologique en plusieurs tapes : la
dgradation en peptides des protines dans le cytosol, le
transport des fragments obtenus dans la lumire du rticu-
lum endoplasmique, leur charge sur les molcules de
classe I nosynthtises et enfin le transport du complexe
trimolculaire final vers la surface cellulaire.
Immunologie
2047 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
1. Protolyse des antignes peptidiques
Les protines sont, aprs une phase de marquage par
lubiquitine, dgrades par un complexe denzymes
multicatalytiques, appel protasome. Deux formes
protasiques du complexe 20S et 26S coexistent dans le
milieu intracellulaire. La sous-unit 20S fonctionne
comme le cur protolytique du complexe 26S.
Au cours de lactivation cellulaire, linterfron induit
lexpression de 2 sous-units : les protines LMP2 et
LMP7 codes par des gnes situs dans la rgion de
classe II du CMH. Ces protines sont alors incorpores
aux protasomes en remplacement dautres sous-units
. Ces protasomes clivent alors de manire prfren-
tielle les protines aprs des rsidus hydrophobes ou
basiques, gnrant des peptides qui, aprs transport
dans le rticulum endoplasmique, auront une forte affi-
nit pour les molcules HLA de classe I. Ces peptides
auront ainsi une taille de 8 11 acides amins.
2. Transport des peptides dans le rticulum
endoplasmique
Aussitt gnrs par le protasome, les peptides denvi-
ron 9 acides amins sont transloqus dans le rticulum
endoplasmique par un systme transporteur form par 2
molcules polymorphes (TAP1 et TAP2) codes par des
gnes du CMH. Ce systme appartient la famille des
transporteurs ABC (ATP binding cassette) dpendant de
lATP.
Les molcules TAP forment un htrodimre dont les
domaines transmembranaires mnagent un passage au
centre, assurant la translocation aprs hydrolyse dATP,
des peptides du cytoplasme vers la lumire du rticulum
endoplasmique.
Le peptide transport se lie la fois avec TAP1 et TAP2,
avec une prdilection variable pour lune ou lautre des
sous-units en fonction de sa squence. En effet, le
polymorphisme intrinsque des molcules TAP semble
influencer sa fonction de transporteur. Le complexe
TAP1/TAP2 exerce non seulement un contrle slectif
tenant compte de la squence des peptides quil prend
en charge, mais aussi de leur taille. Il contribue ainsi
la stabilit structurale des molcules de classe I pr-
sentes la surface cellulaire. Mme si la preuve nest
pas encore faite chez lhomme on peut aisment imagi-
ner la porte dun tel polymorphisme lors des manifes-
tations immunologiques lies la greffe chez des sujets
HLA identiques ou lors de la gense de certaines mala-
dies auto-immunes.
3. Synthse et assemblage des molcules de
classe I
Ds leur synthse cytosolique la chane lourde et la
2microglobuline sont transloques dans le rticulum
endoplasmique. Les chanes sassocient avec une pre-
mire molcule chaperon de 88 kd, la calnexine, dont le
rle serait de faciliter leurs interactions avec la
2microglobuline. Sitt en contact avec la 2micro-
globuline, la calnexine se dissocie du complexe, laissant
place une seconde molcule, la calrticuline. Cette
protine de 46 kd, se lie aux dimres -2microglobu-
line avec cependant des disparits dinteraction selon
les allles de classe I. Le complexe ainsi form, sasso-
cie au transporteur de peptide TAP1/TAP2. cette
tape intervient une protine de 48 kd, la tapasine dont
le rle exact nest pas encore compltement lucid.
Elle ferait office de pont entre le complexe transporteur
et les molcules de classe I. Lensemble permettrait au
peptide transport depuis le cytosol de se fixer directe-
ment sur les dimres -2microglobuline (ce complexe
peut ensuite suivre la voie classique dexportation la
surface o il apparat environ 30 min aprs la synthse
des molcules de classe I).
4. Peptides prsents par les molcules de classe I
Les peptides prsents ont des motifs communs leurs
extrmits correspondant aux rsidus dancrage du
peptide dans la cavit de la molcule prsentatrice. Les
rsidus ne correspondant pas des positions dancrage
sont plus variables, avec cependant une certaine rcur-
rence pour certains acides amins des positions don-
nes. Il existe une complmentarit structurale entre
les chanes latrales des acides amins du peptide et
les poches mnages par les rsidus polymorphes de la
molcule de classe I. De plus, la caractrisation de
motifs peptidiques spcifiques dallles permet de pr-
dire le ou les peptides potentiellement prsentables
partir dune protine native donne. Le polymor-
phisme des molcules de classe I exercerait une
influence majeure sur le rpertoire des peptides expo-
ss leur surface.
Il existe ainsi 3 niveaux distincts de slection des pep-
tides prsents aux cellules T CD8+. Le premier
consiste en la gnration de fragments peptidiques dont
les extrmits carboxy-terminales sont hydrophobes ou
basiques, sous linfluence des sous-units LMP2 et
LMP7. Le deuxime est reprsent par le systme de
transport TAP1/TAP2 dont le pouvoir slectif influe sur
la taille et sur la composition du peptide. Enfin, la mol-
cule de classe I elle-mme de par les contraintes struc-
turales de sa cavit de prsentation ne permet la fixation
que de peptides bien dfinis.
Molcules HLA de classe II
Le rle des molcules de classe II est de prsenter aux
lymphocytes T CD4+, un peptide issu de la dgradation
dun antigne exogne ou endogne mais transmembra-
naire. Schmatiquement, lantigne est internalis par la
cellule et dgrad en peptides dans les lysosomes. Les
molcules HLA de classe II nosynthtises et stabili-
ses par la chane invariante rejoignent le compartiment
lysosomial. La chane invariante est alors dgrade et
remplace par un peptide antignique puis le complexe
est transport la membrane cellulaire.
2048 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
MOL CUL E S DU COMP L E XE MAJ E UR D HI S T OCOMP AT I B I L I T DE CL AS S E I E T I I
( S Y S T ME HL A)
1. Captation et dgradation de lantigne
Lantigne peut tre internalis dans la cellule prsenta-
trice : - soit de faon non spcifique par endocytose (de
grandes quantits dantigne tant alors ncessaires), soit
aprs fixation des rcepteurs spcifiques (les quantits
dantigne peuvent tre alors 10 000 fois plus faibles).
Les lymphocytes B peuvent capter lantigne par leurs
immunoglobulines de membrane. En revanche, cest
par le biais de leurs rcepteurs Fc que les macrophages
peuvent capter des complexes immuns o lantigne est
li une immunoglobuline.
Lantigne est alors cliv dans les vsicules dendocy-
tose par des protases agissant pH acide.
2. Synthse des molcules HLA de classe II
Les chanes et des molcules HLA et la chane
invariante (Ii) sont synthtises dans le rticulum endo-
plasmique.
Les chanes invariantes synthtises en excs se trimri-
sent par leurs parties N et C terminales et sassocient
3 dimres . Linteraction se fait entre le segment
CLIP de la chane invariante et le site de fixation du
peptide sur le dimre. CLIP, en bloquant le site de fixa-
tion du peptide, empche la prise en charge de peptides
prsents dans le rticulum endoplasmique.
Le nonamre 3Ii + 3 ( ) ainsi form sassocie la
calnexine et gagne lappareil de Golgi o les chanes
et sont glycosyles. Il passe ensuite par le rseau
transgolgien dans un compartiment spcialis dans le
chargement de lantigne sur les molcules de classe II,
qui fusionne avec la voie endosomale.
3. Liaison de la molcule de classe II au peptide
antignique
La chane invariante subit alors 3 clivages. Le dernier,
sous laction de la cathepsine S ne laisse dans la poche
peptidique que la partie CLIP de la chane invariante
(complexe CLIP). Les molcules codes par les
gnes DMA et DMB sassocient alors de faon transi-
toire au complexe CLIP et induisent un changement
conformationnel qui dstabilise la liaison de CLIP au
dimre . CLIP se dissocie de la molcule de classe
II et est remplac par un peptide antignique daffinit
plus forte pour la cavit peptidique. Le complexe -
peptide est transport la membrane par une vsicule
de scrtion.
Le temps ncessaire aux molcules HLA pour atteindre
la surface cellulaire est de 3 heures.
Cellules impliques
La prsentation se fait par interaction entre le site de
prsentation de lantigne des molcules HLA de classe
I ou II contenant un peptide dune part et le site de
reconnaissance de lantigne des cellules T, les rgions
CDR3 du TCR dautre part. Cette liaison est renforce
par une molcule accessoire, CD8 ou CD4. Les cellules
impliques dans la reconnaissance des peptides prsen-
ts par les molcules de classe II sont les lymphocytes
T CD4+ reconnaissant le complexe HLA classe II/ pep-
tide la surface des cellules prsentatrices de lanti-
gne. Celui-ci peut tre prsent aux lymphocytes T
CD4+ par diffrents types cellulaires, selon son lieu et
son mode dentre dans lorganisme.
Lexpression des molcules HLA de classe II nest pas
ubiquitaire ; elle est limite aux cellules prsentant lan-
tigne aux lymphocytes T CD4+.
Elle est constitutive sur les cellules dites prsentatrices
professionnelles : les cellules dendritiques (cellules de
Langherans de la peau, cellules interdigites du gan-
glion, du thymus), les cellules phagocytaires de la ligne
monocyte macrophage (monocytes, macrophages, cel-
lules de Kupffer du foie, microglie), les lymphocytes B
et les progniteurs prcoces de lhmatopose.
Elle est inductible sur certaines cellules (cellules pr-
sentatrices non professionnelles) sous laction de lin-
terfron gamma (IFN) et du facteur de ncrose tumo-
rale (TNF) : cellules endothliales, certaines cellules
pithliales et lymphocytes T.
Les cellules dendritiques, exprimant un grand nombre
de molcules HLA de classe II leur surface, sont
considres comme les plus efficaces dans lactivation
des cellules T CD4+. Leur rle est primordial dans la
rponse immunitaire primaire du fait de leur aptitude
induire la prolifration de clones de cellules T spci-
fiques de lantigne.
Ces lymphocytes T CD4+ circulent dans lorganisme et
peuvent alors reconnatre, lors dune rponse secondaire,
ce mme antigne prsent par les molcules HLA de
classe II des macrophages, des monocytes, des lympho-
cytes B ou des cellules endothliales ou pithliales sti-
mules par lIFN. Ces cellules, appeles T auxiliaires
ou helper (Th), orientent par leur scrtion de cytokines
(profils Th1 ou Th2), le choix des mcanismes effecteurs
dirigs contre les antignes cibles : cytotoxicit, rponse
anticorps, activation des macrophages.
Les cellules B possdent un rcepteur de surface lan-
tigne : leur immunoglobuline de membrane, grce
laquelle elle vont pouvoir internaliser lantigne qui va
tre digr et prsent par les molcules HLA de classe
II. Linteraction avec une cellule T spcifique active la
cellule B qui va pouvoir se transformer en cellule B
mmoire ou en plasmocyte.
Les monocytes macrophages peuvent phagocyter des
particules, des bactries ou des cellules mortes, et sont
aussi capables dinternaliser des complexes immuns
grce lexpression du rcepteur au fragment Fc des
immunoglobulines. Ainsi ils vont pouvoir dgrader des
antignes et prsenter les peptides antigniques dans le
contexte de leurs molcules HLA de classe II.
Les molcules HLA de classe II ont dautres ligands
que le complexe TCR-CD4. Les superantignes sont
des protines virales ou bactriennes capables de se
fixer dune part sur les molcules HLA de classe II en
dehors du site de fixation du peptide, dautre part sur le
domaine variable de la chane du TCR, en dehors du
Immunologie
2049 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
site de reconnaissance du peptide. Chaque superanti-
gne active donc un ensemble de cellules T exprimant
les gnes V dune mme famille indpendamment des
molcules accessoires CD4 ou CD8. Ce pontage entre
molcules HLA de classe II et TCR entrane lactivation
dun grand nombre de lymphocytes T CD4 ou CD8.
Une stimulation par les molcules de classe II permet
de dlivrer des signaux intracellulaires modulant lacti-
vit de la cellule prsentatrice dantigne. Cette stimu-
lation (liaison au TCR, fixation danticorps ou de super-
antignes) contribue la rponse immunitaire soit en
activant la cellule prsentatrice (monocyte, lympho-
cytes B au repos ou T activs), soit en induisant lapop-
tose (lymphocytes B activs).
Les lymphocytes T CD8+ qui reconnaissent le com-
plexe peptide/molcules HLA de classe I la surface
dune cellule vont induire sa lyse spcifique. la phase
de reconnaissance fait suite une phase dactivation
conduisant la prolifration et la diffrenciation des
prcurseurs cytotoxiques en cellules effectrices
matures. Ces dernires tablissent un contact troit avec
la cellule cible par lintermdiaire du TCR et de cer-
taines molcules dadhrence non spcifiques (CD8,
CD2, LFA1) puis, 2 types de mcanismes molculaires
vont mdier la lyse cellulaire.
Une premire voie conduit la mort cellulaire par apop-
tose, avec fragmentation nuclaire sous laction dendo-
nuclases. Le signal de lyse proviendrait de lassociation
dun rcepteur exprim la surface de la cible avec un
ligand. Le deuxime mcanisme repose sur la formation
de microperforations de la membrane cellulaire sous lac-
tion dune protine initialement contenue sous forme
inactive dans les granules cytoplasmiques du CTL, la per-
forine. Une fois libres et actives dans latmosphre
intercellulaire, les perforines sinsrent dans la membrane
de la cellule cible, constituant des canaux qui perturbent
son quilibre ionique et conduisent sa lyse.
Slection thymique
Les molcules HLA de classe I et II de lpithlium thy-
mique ont un rle important dans le dveloppement des
lymphocytes T.
- La slection positive confre aux cellules T la restric-
tion par le complexe majeur dhistocompatibilit du
soi : au niveau du cortex thymique, les thymocytes dont
le TCR est incapable de reconnatre les molcules HLA
de classe I et II portes par les cellules pithliales meu-
rent par apoptose. Les autres poursuivent leur dvelop-
pement.
- La slection ngative des cellules T autoractives
seffectue au niveau de la jonction corticomdullaire
et de la mdullaire, les cellules T reconnaissant les
peptides du soi prsents par les molcules HLA de
classe I et II portes par les cellules dendritiques, les
macrophages et les cellules de lpithlium mdullaire
sont limines. I
2050 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
MOL CUL E S DU COMP L E XE MAJ E UR D HI S T OCOMP AT I B I L I T DE CL AS S E I E T I I
( S Y S T ME HL A)
POUR APPROFONDIR
Moyens dtude du systme HLA
Les techniques srologiques permettent la dtermination du phno-
type (spcificits), les techniques de biologie molculaires dfinis-
sent en plus les allles.
Les spcificits sont dsignes par 1 ou 2 chiffres (ex. : HLA A2,
HLA B27, HLA DR13), les allles sont dsigns par 4 chiffres( ex.
: HLA A*0204, HLA DRB1*1405).
Les typages HLA peuvent tre raliss par la mthode de micro-
lymphocytotoxicit laide dun panel de srums tests contenant des
anticorps reconnaissant les diffrentes spcificits et de complment
lytique.
Les mthodes de biologie molculaire tendent remplacer la sro-
logie. Elles ont en commun une tape damplification enzymatique
in vitro de lADN du locus HLA tudi. La mise en vidence du
polymorphisme peut se faire en utilisant :
- un panel damorces spcifiques dallles ou de groupes dallles
(PCR-SSP) ;
- un couple damorces amplifiant toute la rgion polymorphe et un
panel de sondes oligonuclotidiques spcifiques dallles ou de
groupes dallles (PCR-SSO), des enzymes de restriction donnant
des produits de digestion de taille diffrente selon les allles (PCR-
RFLP), les proprits de conformation et de migration de la mol-
cule dADN en gel dnaturant (DGGE) ou en gel natif (SSCP).
Les ventuelles ambiguts sont leves par le squenage direct de
la rgion tudie.
G Le complexe HLA sest constitu pour
rpondre et sadapter la diversit du monde
extrieur parasitaire, bactrien et viral
notamment, et pour conserver la recon-
naissance du soi ncessaire aux com-
munications intercellulaires. Il constitue la
barrire biologique majeure qui soppose aux
transplantations tissulaires entre les individus
dune mme espce.
G Son rle dans la prsentation et la
reconnaissance antignique spcifique en fait un
partenaire incontournable de la physio-
pathologie des maladies auto-immunes et
apparentes telles que lallergie.
G Son implication en cancrologie mdicale
saccrot. Capable de prsenter des antignes
spcifiques de tumeur, il conditionne la
vaccination antitumorale par des CTL
spcifiques. linverse, son dfaut dexpression
induit lactivation de rcepteurs, normalement
inhibs, de la lyse NK (KIR) dont les molcules
HLA de classe I sont les ligands naturels.
Points Forts retenir
Colombani J. HLA. Fonctions immunitaires et applications mdi-
cales. John Libbey. EUROTEXT. 1993.
POUR EN SAVOIR PLUS
Immunologie
B 321
1497 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Le systme immunitaire a pour vocation principale la
dfense de lorganisme contre les agents infectieux et,
de faon plus mal lucide, llimination des tumeurs.
Ces fonctions, dont on peut rapprocher le rejet des
greffes, sont fondes, pour ce qui concerne limmunit
spcifique, sur la reconnaissance par les lymphocytes B
et T dantignes ou, plus prcisment, de certains
motifs, dterminants antigniques ou pitopes, propres
aux antignes exprims par les agents infectieux, les
tumeurs ou les greffes. Les molcules de lorganisme,
ou molcules du soi , expriment galement des dter-
minants antigniques, pouvant donner lieu une rponse
immunitaire lorsquils sont introduits par immunisation
chez des individus appartenant une espce diffrente.
On a ralis, au cours de ces dernires dcennies, que le
systme immunitaire de tout individu normal pouvait,
de fait, reconnatre et ragir vis--vis de dterminants
antigniques exprims par les organes de lhte qui lh-
berge. On parle dantignes du soi ou dauto-antignes.
Dans certains cas malheureux, cette reconnaissance se
prolonge par une authentique rponse auto-immune
pathogne pouvant donner lieu des manifestations
cliniques, les maladies auto-immunes.
La question se pose, ds lors, de savoir quelles sont les
bases cellulaires et molculaires de cette autoractivit
et, surtout, de comprendre les raisons pour lesquelles
cette autoractivit ne conduit pas, chez lindividu normal,
lmergence dune maladie auto-immune. En dautres
termes, quels sont les mcanismes immunitaires qui
assurent le maintien de ce quil est convenu dappeler la
tolrance physiologique ou tolrance au soi , celle-ci
tant dfinie par labsence de dveloppement dune
rponse immunitaire pathogne contre les auto-antignes
auxquels le systme immunitaire, par ailleurs pleinement
immunocomptent, est expos. Ltude de la tolrance
au soi passe par lanalyse des tapes de lontogense
des lymphocytes, cest--dire de leur diffrenciation au
cours du dveloppement au sein des organes lymphodes
centraux (moelle osseuse et thymus), ainsi que des mca-
nismes qui contrlent leur activation et leur expansion
la priphrie. Enfin, la tolrance immunitaire nest pas un
phnomne inn mais un caractre acquis. Il est donc
Notions sur la tolrance
et lauto-immunit
Distinction du soi et du non-soi
Slection thymique positive et ngative ; tolrance priphrique ; consquences
pour la comprhension de lanergie et des maladies auto-immunes
PR Lucienne CHATENOUD
INSERM U25, hpital Necker, 75015 Paris.
Il existe avant toute rencontre avec les antignes
trangers ou du non-soi des clones de cellules B
et T exprimant une grande diversit de rcepteurs
spcifiques des antignes du soi et du non-soi.
Ces clones sont issus pour ce qui concerne
les cellules T dune double slection intrathymique.
La slection positive, au contact des complexes
forms par les molcules dhistocompatibilit
du soi avec les peptides du soi, provoque
lexpansion des clones exprimant des rcepteurs
ayant une affinit suffisante pour ces complexes.
La slection ngative, qui suit, limine les clones
autoractifs porteurs de rcepteurs de haute affinit.
Parmi les clones daffinit moyenne, qui migrent
en priphrie, un pourcentage important reconnat
les peptides du non-soi par mimtisme molculaire.
Les clones T autoractifs prsents la priphrie
peuvent tre activs par les auto-antignes ou
des antignes trangers du non-soi la condition
que ces antignes leur soient prsents par
des cellules spcialises dans cette fonction,
telles les cellules dendritiques.
Inversement, dans dautres circonstances, quon
runit sous le terme de tolrance immunitaire, les
clones pourront tre supprims ou paralyss soit
de faon intrinsque (anergie) soit sous linfluence
de cellules rgulatrices (tolrance active).
Les maladies auto-immunes qui rsultent de la
rupture de ltat dindiffrence, qui prvaut en
labsence dactivation des cellules autoractives,
sont secondaires la diffrenciation de ces cellules
en effecteurs pathognes. Pour ce qui concerne les
lymphocytes B, des phnomnes de slection par
lantigne existent galement avec, nanmoins,
2 diffrences importantes : les antignes ne sont
pas prsents dans le contexte des molcules
du complexe majeur dhistocompatibilit
et la diffrenciation qui suit la rencontre
avec lantigne est accompagne de mutations
somatiques des gnes codant les anticorps
lorigine dune slection positive par lantigne.
Points Forts comprendre
possible, en exploitant les mmes mcanismes immuni-
taires qui sous-tendent la tolrance au soi , dinduire
de novo, chez des individus nouveau-ns ou adultes, une
tolrance immunitaire vis--vis dantignes trangers,
quil sagisse de protines xnogniques (appartenant
une autre espce) ou dantignes exprims par une allo-
greffe (allo-antignes).
Rpertoire des rcepteurs
lymphocytaires B et T
Dfinition
Le systme immunitaire comprend avant mme toute
exposition avec lenvironnement des lymphocytes B et
T possdant des rcepteurs capables de reconnatre une
multitude dantignes du soi mais aussi du non-soi
(cest--dire des antignes trangers). Cet ensemble de
lymphocytes porteurs de rcepteurs pour lantigne
distinct constitue le rpertoire lymphocytaire (voir : Pour
approfondir 1). Le phnomne fut longtemps considr
paradoxal, au point quon proposa des thories dites
instructrices selon lesquelles les antignes pouvaient
induire de novo la formation des rcepteurs de recon-
naissance qui leur taient complmentaires. Ces thories,
incompatibles avec les connaissances acquises depuis
lors sur la synthse des protines, durent cder la place
aux thories slectives selon lesquelles les rcepteurs
aux antignes sont prforms et prexistent donc toute
rencontre avec les antignes spcifiques.
Le rpertoire lymphocytaire comprend donc une multitude
de clones lymphocytaires B et T; chaque clone (groupe
de cellules toutes issues dune mme cellule mre)
exprime des rcepteurs identiques pour lantigne ayant
notamment la mme spcificit, ce qui permet de gnrer
un rpertoire de rcepteurs pour lantigne ayant une
grande diversit.
Lanalyse des squences protiques des parties variables
des immunoglobulines, puis surtout ltude des gnes
codant ces parties variables, ont rvl que les rcep-
teurs pour lantigne tait le produit de rarrangements
de divers gnes, prsents en nombre limit dans le
gnome, donnant lieu une multitude de combinaisons
diffrentes.
Rpertoire B
1. Ontogense
Chez les mammifres, les lymphocytes B se dveloppent
dans le foie ftal ou, aprs la naissance, dans la moelle
osseuse, sous linfluence de diffrents facteurs de
croissance issus du micro-environnement. Cest au cours
de ce dveloppement que se droule le rarrangement
des gnes codant les chanes lourdes et lgres dimmuno-
globulines (gnes V, D et J) permettant lacquisition
dun nombre trs lev de rcepteurs immunoglobuliniques
qui incluent de trs nombreux rcepteurs reconnaissant
des antignes du soi . Au cours de leur maturation, les
lymphocytes B autoractifs vont tre en partie limins,
suite leur rencontre avec lauto-antigne spcifique.
Cette limination, ou dltion centrale, qui implique la
mort cellulaire active par apoptose du lymphocyte auto-
ractif limin, reste nanmoins partielle. De ce fait,
nombre de lymphocytes B produisent, trs prcocement,
des auto-anticorps appels aussi auto-anticorps naturels,
ne pas confondre avec les anticorps naturels dirigs
contre les antignes du non-soi , qui apparaissent aprs
exposition aux antignes de lenvironnement. Ces auto-
anticorps, qui sont cods par des gnes en configuration
germinale (cest--dire qui nont pas subi les mutations
somatiques dont il sera question plus bas) sont souvent
disotype IgM. Leur affinit est faible, au point quils
peuvent apparatre polyspcifiques. Les idiotypes, ports
par leur partie variable, sont publics, cest--dire partags
par diffrents anticorps. Ces auto-anticorps naturels sont
produits en quantit particulirement importante par une
sous-population de lymphocytes B exprimant la molcule
CD5, initialement considre comme un marqueur des
lymphocytes T. Les cellules B CD5
+
portent des IgM de
surface tout comme les cellules B conventionnelles
mais, contrairement celles-ci, nexpriment que peu
ou pas dIgD. Les lymphocytes B CD5
+
prdominent
dans les cavits pritonale et pleurale alors quils
sont prsents en trs faible nombre dans les ganglions
et la rate. En cas de croissance non contrle, ces lym-
phocytes B CD5
+
gnrent les leucmies lymphodes
chroniques.
2. volution au cours de la rponse immunitaire
Les rcepteurs B, cods par les gnes germinaux ont, en
rgle gnrale, une affinit faible ou moyenne pour les
antignes qui leur sont prsents comme lillustre la
faible affinit des auto-anticorps naturels. Lefficacit
fonctionnelle des anticorps, qui demande une haute affinit
pour lantigne, sera acquise au cours de la rponse
immunitaire qui implique une intense prolifration des
clones B stimuls suite leur rencontre avec lantigne.
Cette prolifration donne lieu de multiples mutations
dont certaines intressent les rgions dterminant la
complmentarit (ou CDR pour complementarity deter-
mining region selon la terminologie anglo-saxonne)
correspondant au site de liaison avec lantigne.
Lorsque la mutation se traduit par une augmentation de
laffinit du rcepteur, le clone en acquiert un avantage
slectif et son expansion se fait prfrentiellement
celle des clones nayant pas subi de mutation favorable.
Ce mcanisme de slection positive sous linfluence
de la stimulation antignique vaut autant, nous le
reverrons, pour les anticorps dirigs contre le soi que
ceux reconnaissant le non-soi , sans quon puisse dire,
nanmoins, si les auto-anticorps produits en rponse
une stimulation auto-antignique sont issus des
clones qui produisent les auto-anticorps naturels
mentionns plus haut.
NOT I ONS S UR L A T OL R ANCE E T L AUT O- I MMUNI T
1498 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
4. Slection intrathymique du rpertoire T
chaque rcepteur T issu du rarrangement de gne V,
D et J correspond un clone de cellules T. Ces clones sont
trs divers mais ne comportent quun nombre limit de
cellules. Deux phnomnes slectifs majeurs interviennent
squentiellement dans le thymus pour faonner le volume
et la diversit du rpertoire lymphocytaire T : la slection
positive et la slection ngative.
Rpertoire T
1. Ontogense
Les lymphocytes T se diffrencient dans le thymus o ils
subissent une double maturation parallle impliquant,
dune part lmergence du rpertoire des rcepteurs
pour lantigne (TCR) et, dautre part, lacquisition de
certaines molcules de membrane dont la prsence,
conjointement celle du rcepteur pour lantigne, permet
la mise en place des processus de slection intrathymique.
Cette maturation est dpendante de facteurs solubles
dont des cytokines (interleukine 7) et des peptides produits
par lpithlium thymique.
2. Expression des antignes de diffrenciation
Le prcurseur T, issu des cellules souches de la moelle
osseuse, qui migre dans le thymus est initialement
dpourvu des principales molcules impliques dans la
reconnaissance de lantigne ainsi que de celles nces-
saires la transduction du signal dactivation induit par
la reconnaissance de lantigne. Ils sont, en particulier,
dpourvus des molcules CD3, CD4 et CD8, do leur
nom de thymocytes triple ngatifs . Ces molcules
apparaissent au cours de la diffrenciation intrathymique.
Pour ce qui concerne les molcules CD4 et CD8 on
distingue 3 tapes : celle des thymocytes double
ngatifs (CD4-CD8), double positifs (CD4
+
CD8
+
)
et enfin simple positifs (CD4
+
CD8
-
ou CD4-CD8
+
).
Le complexe CD3, qui assure la transduction du signal,
suite la reconnaissance du peptide antignique par le
rcepteur T, apparat prcocement au dbut du stade de
thymocyte double ngatif (fig. 1).
3. Expression du rcepteur T pour lantigne
Cest au stade de thymocyte triple ngatif que dbute
le rarrangement des gnes codant la chane du
TCR. Les cellules qui rarrangent de manire produc-
tive, sur un chromosome au moins, les gnes codant
cette chane , vont lexprimer leur surface. Or, la
chane ne peut sexprimer la surface lymphocytaire
de manire isole et, ce stade, les thymocytes ne
prsentent pas de rarrangement des gnes codant
la chane conventionnelle. En fait, cest une variante
de la chane , ou chane pr-T, qui est exprime
par la plupart des thymocytes immatures et qui, associe
la chane et au complexe CD3, constitue un
pr-TCR. Seuls les thymocytes qui expriment un
pr-TCR vont tre engags dans la transition vers
le stade de thymocytes double positifs et dans les
processus de slection positive et ngative. Cest au
stade de thymocyte double positif que le rarrangement
des gnes codant la chane du TCR va prendre place
do lexpression, bien qu faible densit, dun com-
plexe CD3/TCR. Plus de 95 % de ces thymocytes double
positifs vont mourir par apoptose dans le
thymus suite aux processus dits de slections positive
et ngative. Les survivants mrissent vers le stade final
de thymocyte simple positif.
Immunologie
1499 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Diffrentes tapes de la maturation intrathymique.
Antignes de diffrenciation exprims au cours des tapes : c-kit (rcep-
teur du SCF pour stem cell factor), CD25 (chane du rcepteur de
linterleukine 2). Sur la base de lexpression des molcules CD44, CD25
et de c-kit on distingue les thymocytes les plus prcoces (cellules pro-T)
qui sont c-kit
+
CD44
+
CD25
-
et qui prsentent des gnes du TCR en confi-
guration germinale. Lorsque ces thymocytes progressent dans la diff-
renciation, ils deviennent c-kit
+
CD44
+
CD25
+
; les gnes codant le
rcepteur T sont toujours en configuration germinale. Puis les thymo-
cytes accdent au stade de cellule dite aussi pr-T, o lexpression de c-
kit et de CD44 diminue de manire nette (c-kit-CD44-CD25
+
). ce
point dbutent et en partie mme sachvent les processus de rarrange-
ment des gnes codant les chanes , et du TCR. Le TCR est un ht-
rodimre constitu de 2 chanes polypeptidiques distinctes. Il existe 2
grandes catgories de lymphocytes T : les cellules exprimant un htro-
dimre constitu des chanes a et b, qui sont majoritaires, et les cellules
exprimant un htrodimre constitu des chanes et . Ces 2 types de
rcepteurs T sont associs la surface du lymphocyte T au complexe
molculaire CD3, constitu de 6 chanes glycoprotiques qui jouent un
rle essentiel dans la transduction des signaux dactivation qui rsultent
de la rencontre du rcepteur T avec lantigne prsent sous forme de
peptide au sein des molcules dhistocompatibilit.
1
Cortex
c-kit
-
CD44
-
CD25
+
CD3
-
CD4
-
CD8
-
c-kit
+
CD44
+
CD25
+
c-kit
+
CD44
+
CD25
-
CD44
-
CD25
-
CD3
+
pT
+
CD4
+
CD8
+
CD3
+

+
CD4
+
CD8
+
CD3
+

+
CD4
+
CD3
+

+
CD8
+
CD3
+

+
CD4
+
CD3
+

+
CD8
+
COLONISATION
Cellule
moelle osseuse
Medulla
Cellule T matures
exportes la priphrie
Slection
APOPTOSE
CD44
-
CD25
-
CD3
+

+
CD4
-
CD8
-
La slection positive intervient au stade de thymocyte
double positif CD4
+
CD8
+
et dcoule dune interaction
entre le rcepteur T, exprim par le thymocyte, et les
molcules dhistocompatibilit de classe I ou de classe II,
exprimes par les cellules du stroma thymique. Seuls
vont survivre et prolifrer les thymocytes dont le rcep-
teur T peut reconnatre des peptides dans le contexte des
molcules dhistocompatibilit du soi . Cette expansion
est donc spcifique des molcules du complexe majeur
dhistocompatibilit (CMH) de lindividu. Elle explique
quultrieurement les cellules T ainsi slectionnes ne
seront plus capables de reconnatre les peptides antig-
niques que dans le contexte des molcules de classe I
(ou de classe II) vis--vis desquelles elles ont t
slectionnes (de fait duques). Cest le phnomne de
restriction allognique.
La slection positive provoque lexpansion dun grand
nombre de clones autoractifs ayant des affinits
variables pour les peptides du soi . Certains de ces
clones prsentent une spcificit pour le non-soi qui
sexplique par un mimtisme molculaire. Il se trouve,
en effet, que la combinaison de certains peptides du
soi avec des molcules dhistocompatibilit du soi ,
reconnue par les clones slectionns positivement, peut
donner lieu des conformations proches de celles que
des peptides du non-soi pourront prsenter une fois
associs aux mmes molcules dhistocompatibilit
du soi . Au cours de cette tape, des clones T spcifiques
non seulement de peptides du soi mais galement
de peptides du non-soi (ou trangers) seront donc
slectionns et vont se dvelopper.
La deuxime tape, dite de slection ngative, limite
les effets de cette expansion car elle a pour but dliminer
par apoptose ces thymocytes immatures autoractifs.
Elle se droule galement au cours du stade de thymocyte
double positif. Elle conduit la disparition dune fraction
importante des cellules T autoractives. Le phnomne
est bien illustr par la destruction slective des cellules
porteuses dun rcepteur T spcifique de lantigne
mle HY (absent des souris femelles). Lorsque des souris
transgniques chez lesquelles un pourcentage important
des cellules T expriment un rcepteur spcifique de HY
sont produites, seuls les animaux mles ont une dltion
dans le thymus des cellules porteuses du rcepteur anti-HY.
Fait important, la slection ngative est incompltement
efficace. Outre les clones porteurs de rcepteurs de
trs faible affinit, ventuellement capable de recon-
natre le non-soi , de nombreux clones ayant une
affinit suffisante pour donner lieu une rponse auto-
immune dans la priphrie ne sont pas lobjet dune
slection ngative.
5. volution du rpertoire T dans la priphrie
Une fois que les cellules T ont quitt le thymus, elles
continuent de se diviser, en donnant naissance plusieurs
gnrations de cellules avec la mme spcificit et
permettant au systme immunitaire de conserver toute
son immunocomptence mme en labsence du thymus
(pourvu que celui-ci nait pas t enlev avant les
quelques jours suivant la naissance chez la souris et
probablement plusieurs jours avant la naissance chez
lhomme).
Le rpertoire T peut nanmoins subir dimportantes
modifications sous linfluence des stimulations anti-
gniques qui peuvent provoquer lexpansion de certains
clones exprimant ventuellement des gnes V ou V
particuliers.
Par ailleurs, certaines molcules endognes (certains
virus) ou exognes (en particulier des toxines bactriennes)
peuvent entraner lexpansion brutale puis la dltion de
clones T exprimant un gne V particulier. Ces molcules,
appeles superantignes, se lient la chane du
rcepteur T en prsence de la molcule dhistocompati-
bilit, indpendamment du site de liaison du rcepteur T
avec le peptide qui lui correspond.
Fait important, le rpertoire T nest pas modifi, comme
le rpertoire B par des mutations somatiques.
6. Mthodes dtude
Diffrentes mthodes sont utilises pour tudier le
rpertoire T.
Il est possible de compter dans les prparations de
lymphocytes isols, les cellules exprimant les gnes V
et V pour lesquels des anticorps monoclonaux sont
disponibles. La numration se fait par immuno-
fluorescence indirecte en cytomtrie de flux.
On peut aussi utiliser la technique de transcription
rverse suivie dune raction en chane de la polymrase
(RT-PCR) qui permet ltude, ventuellement quantitative,
des ARN messagers correspondant aux diffrents gnes
V ou V.
Une mthode ingnieuse, limmunoscope, a t dcrite
pour mettre en vidence des pics dexpansion de certains
clones ayant la mme squence au niveau des rgions
dterminant la complmentarit CDR3 qui correspondent
au site de liaison de lantigne. En effet, comme pour les
immunoglobulines, les boucles CDR3 de chacun des
2 domaines V et V sont particulirement variables
puisquelles sont codes par la jonction de 2 ou 3 segments
gniques.
Ces mthodes ne permettent pas de ramener les biais de
rpertoire une rponse immunitaire ayant une spcificit
donne mais cette difficult nest pas exprimentalement
incontournable.
Tolrance aux antignes
du non-soi
Dfinition
Il existe, nous venons de le voir, des clones prforms
reconnaissant les antignes du non-soi . Ladminis-
tration de ces antignes en quantit suffisante, ventuel-
lement en prsence dadjuvants, dclenche une raction
immunitaire faisant participer des degrs divers les
lymphocytes B et T. Inversement, administrs dans
NOT I ONS S UR L A T OL R ANCE E T L AUT O- I MMUNI T
1500 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
3. Interprtation
Les conditions de la tolrogense qui viennent dtre
cites indiquent quune tolrance peut tre induite plutt
quune rponse immunitaire deux conditions : que
lhte soit immuno-incomptent au moment de linduction
et que lantigne soit administr dans des conditions
ne favorisant pas sa prsentation prfrentielle par des
cellules dendritiques.
Mcanismes
Trois mcanismes principaux ont t dcrits pour expliquer
la tolrogense. Tout laisse penser que ces 3 mcanismes
interviennent des degrs divers selon le modle.
La dltion, cest--dire la destruction des clones
spcifiques du tolrogne, reprsente la premire possi-
bilit, tant pour les cellules B que pour les cellules T.
La paralysie sans destruction des clones spcifiques
du tolrogne a t dmontre dans nombre de modles.
Sagissant des cellules T, on parle alors danergie, encore
que la dfinition de ce terme initialement restreinte
labsence de capacit de prolifration lantigne, et
rversible par laddition dinterleukine 2 exogne, se
soit rcemment largie au point de devenir difficile
cerner.
Limmunorgulation est la troisime possibilit. Elle
fait intervenir des cellules T immunorgulatrices qui
viennent sopposer la diffrenciation des cellules T
auxiliaires (pour la production danticorps) ou effectrices
(pour les ractions cellulaires comme le rejet des
greffes). La nature prcise des cellules T rgulatrices,
habituellement CD4
+
, et surtout leur mode daction restent
incertains. Les cytokines produites par ces cellules pour-
raient jouer un rle majeur, notamment les cytokines
Th1 vis--vis des ractions cellulaires et les cytokines
Th2 vis--vis de la production des anticorps, mais la ra-
lit de lintervention des cytokines en gnral et de ces
cytokines Th1 ou Th2 en particulier reste hypothtique
dans beaucoup de modles (fig. 2).
Maintien de la tolrance au soi
Dfinition
La slection ngative intrathymique assure llimination
dune fraction importante des cellules T autoractives
porteuses de rcepteurs de haute affinit pour les peptides
du soi . Le filtre est loin, cependant, dtre compltement
efficace. La preuve de cet chappement est apporte par
la mise en vidence de cellules B et T autoractives chez
les sujets normaux. Ainsi, il existe des cellules B recon-
naissant des auto-antignes dans le sang circulant et des
lignes T autoractives peuvent tre drives partir du
sang chez des sujets normaux aussi facilement que chez
des patients atteints dune maladie auto-immune. Il est
en outre possible dinduire de novo une rponse auto-
immune B ou T par simple immunisation avec un auto-
antigne en prsence dadjuvant.
certaines conditions, sur lesquelles nous allons revenir,
ces mmes antignes peuvent induire une paralysie
immunitaire spcifique de lantigne administr. Un
des exemples classiques est celui de la rponse observe,
chez la souris adulte, vis--vis de gammaglobulines
humaines dbarrasses de tout agrgat et injectes par
voie intraveineuse. Non seulement les souris ne produisent
pas danticorps dirigs contre les gammaglobulines
humaines dsagrges, mais deviennent rfractaires
toute immunisation par cet antigne pendant une longue
dure. Cet effet, qui est spcifique de lantigne utilis
(la ractivit de lhte est tout fait normale vis--vis
dautres antignes non relis structurellement lantigne
initial), est dnomm tolrance immunitaire ; lantigne
utilis pour tablir la tolrance est le tolrogne.
Un lment fondamental du modle des gammaglobulines
humaines dsagrges et de tous ceux qui, dvelopps
par la suite en utilisant divers antignes et diffrentes
conditions, ont confirm ces rsultats, est que les lympho-
cytes B spcifiques de lantigne sont toujours prsents,
bien que fonctionnellement inactifs, chez les animaux
tolrants. Cest donc l la preuve quil nest aucunement
ncessaire de supprimer les lymphocytes spcifiques
pour que stablisse une tolrance immunitaire opra-
tionnelle.
Conditions dinduction de la tolrance
immunitaire
1. Protines xnogniques
Nous avons cit lexemple des immunoglobulines
dbarrasses de tout agrgat par ultracentrifugation.
De faon plus gnrale, les fortes doses de protines
xnogniques surtout lorsquelles sont administres
par voie intraveineuse sont plus tolrognes quimmuno-
gniques.
2. Allo-antignes
Linjection intraveineuse ou intrapritonale en priode
nonatale de cellules de moelle osseuse allogniques
induit galement une tolrance immunitaire durable.
Celle-ci se manifeste par le fait que les animaux tolrants,
une fois adultes, acceptent indfiniment les allogreffes
de peau dindividus histocompatibles avec les cellules
inocules la naissance, alors quils rejettent toujours
une greffe provenant dune tierce partie. Ici encore il
sagit donc dun effet spcifique de lantigne tolrogne.
Une tolrance analogue peut tre obtenue chez ladulte
en recrant transitoirement un environnement immuni-
taire par certains aspects dficients proches de celui du
nouveau-n. Pour ce faire, il est important dassocier
lintroduction de lallo-antigne (sous forme de cellules
de moelle osseuse ou dune allogreffe dorgane) un trai-
tement intense par des anticorps antilymphocytaires
polyclonaux ou monoclonaux (anti-CD3, anti-CD4,
anti-CD40L) ou molcules recombinantes telles que
celle issue de la fusion de la molcule CTLA4 et dune
IgG ou CTLA4-Ig.
Immunologie
1501 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Comment expliquer, ds lors, que cette autoractivit ne
conduise pas plus souvent des lsions lorigine de
maladies auto-immunes ?
Deux explications complmentaires peuvent tre apportes
cette question : dune part, par une sorte dindiffrence
(en reprenant le terme qui a t utilis pour dsigner le
phnomne), la coexistence de cellules T porteuses de
rcepteurs pour un auto-antigne et de cellules cibles
exprimant ces auto-antignes ne suffit pas, en labsence
dune activation lymphocytaire, pour induire une diff-
renciation des cellules T effectrices ; dautre part, des
mcanismes dimmunorgulation freinent ou empchent
le dveloppement de rponses auto-immunes.
Indiffrence
Nous avons vu plus haut quil existait chez tout sujet
normal, en labsence de maladie auto-immune, des
cellules T autoractives vis--vis dauto-antignes de
certains organes. Une dmonstration encore plus directe
est apporte par les expriences utilisant des souris
transgniques. Ces souris expriment en quantits
importantes dans les cellules des lots de Langerhans
le gne codant une glycoprotine (GP) ou une nuclo-
protine (NP) du virus de la choriomningite lymphocytaire
(LCMV). Ces animaux ne prsentent aucun signe de
destruction des lots par des cellules lymphocytaires ni
NOT I ONS S UR L A T OL R ANCE E T L AUT O- I MMUNI T
1502 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Les sous-populations lymphocytaires productrices de cytokines.
Les cytokines dorigine lymphocytaire sont essentiellement produites par les cellules T auxiliaires CD4
+
(ou helper) dont le rle est
de moduler ou de rguler limmunit humorale et cellulaire et qui reconnaissent lantigne en association avec les molcules de
classe II du complexe majeur dhistocompatibilit. Les lymphocytes T CD4
+
auxiliaires sont en fait htrognes. On distingue les
cellules Th1 (pour T helper de type 1) et les cellules Th2 (pour T helper de type 2). Les cellules Th1, qui produisent de manire pr-
frentielle de linterleukine (IL)-2 et de linterfron (IFN) , sont impliques dans lactivation des macrophages et les ractions
dhypersensibilit retarde. En revanche, les clones Th2 qui synthtisent prfrentiellement de lIL-4, de lIL-6, de lIL-10 et de
lIL-13, privilgient la prolifration et la diffrenciation des lymphocytes B, do leur rle cl dans limmunit humorale. Les cel-
lules Th1 et Th2, reprsentent le stade ultime de la diffrenciation et sont issues dune cellule Th0 qui synthtise simultanment des
cytokines de type Th1 et Th2. On distingue, en amont des cellules Th0, les cellules Thp (T helper ou auxiliaires prcurseurs), qui
sont les cellules naves ou vierges de toute stimulation par lantigne, ne produisant que de lIL-2.
Les cellules Th1 et Th2 exercent, par le biais de certaines des cytokines quelles produisent, un effet de contre-rgulation rciproque.
En particulier, linterfron , produit par les lymphocytes Th1, inhibe la diffrenciation des lymphocytes Th2 et linterleukine 10,
produite par les cellules Th2, inhibe la diffrenciation des cellules Th1. Parmi les facteurs qui interviennent dans la diffrenciation
des cellules Th1 et Th2 on distingue : la nature de lantigne et sa dose, la nature de la cellule prsentatrice de lantigne, et les
cytokines qui se trouvent dans lenvironnement. Ainsi, la prsence dIL-12, produite par les cellules prsentatrices de lantigne,
va privilgier lmergence dune rponse de type Th1. Inversement, lIL-4 privilgie le dveloppement des cellules.
2
Macrophage
Lymphocyte
NK
Lymphocyte
NK T
Eosinophile
Mastocyte
Basophile
Lymphocyte
NK T
Cellule
dendritique
IL-12
IFN
IL-10
IFN
IL-4
IL-13
IL-10
IL-6
IL-5
IL-4
IL-2
TNF
IFN
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10

p
IL-2
+
+
-
-
IL-2
IFN
TNF
T
H1
T
H2
Immunit
cellulaire
Immunit
humorale
mme dinfiltration. De mme, les lymphocytes priph-
riques anti-LCMV-GP ou NP de ces souris ne ragissent
pas vis--vis de lantigne viral (fig. 3). Cet tat de non-
rponse ou de tolrance nest pas d une anergie de ces
lymphocytes spcifiques puisque lorsque les souris
transgniques sont infectes par le virus, elles dveloppent
une rponse antivirale fulgurante, qui met en jeu des
lymphocytes CD8
+
cytotoxiques spcifiques des protines
virales, qui dtruisent massivement les cellules du
pancras. Lhypothse est donc que les lymphocytes
anti-LCMV-GP ou NP en question sont indiffrents
vis--vis des antignes viraux tant que ceux-ci sont pr-
sents par les cellules sous forme vraisemblablement
peu immunogne (les cellules sont dpourvues de
molcules de costimulation et de molcules CMH de
classe II). En revanche, ils vont sactiver, se diffrencier
et devenir pathognes lorsque les mmes antignes
viraux sont prsents, comme cest le cas aprs inoculation
conventionnelle du virus, au sein des organes lymphodes
par des cellules professionnelles de la prsentation
comme le sont les cellules dendritiques.
Plus gnralement, il apparat, ainsi, quune activation
des cellules T soit ncessaire pour dclencher une raction
auto-immune pathogne. Cette stimulation implique en
rgle gnrale une prsentation des peptides auto-anti-
gniques par des cellules prsentant lantigne de type
professionnel , telles que des cellules dendritiques,
pourvues des molcules de costimulation (B7.1 et B7.2)
capables de produire diverses cytokines.
Immunorgulation
Plusieurs ordres darguments indiquent que des cellules
CD4
+
peuvent rguler de faon ngative la diffrenciation
des cellules autoractives pathognes.
Ainsi, la reconstitution de souris immuno-incomptentes
par des cellules T dont la population exprimant de fortes
quantits la surface du marqueur CD45RB a t limine,
induit une colite dorigine auto-immune. De mme, des
cellules T de jeunes souris chez qui le nombre de cellules
CD25
+
a t rduit induisent-elles un syndrome poly-
auto-immun. Enfin, on peut mettre en vidence dans le
thymus et la rate de jeunes souris NOD (pour non obese
diabetic), non encore diabtiques mais gntiquement
prdisposes dvelopper un diabte auto-immun de
faon spontane, des cellules T CD4
+
capables dinhiber
le transfert de la maladie par des lymphocytes T
diabtognes provenant de la rate dune souris
diabtique (fig. 4). Le phnotype de ces cellules
rgulatrices de lauto-immunit est encore mal prcis
mais pourrait tre CD4
+
CD25
+
CD62L
+
(L-slectine
+
),
CD25
+
CD45RB
+
CD38
+
. Il reste dterminer sil sagit
dune population spcialise ou plutt dun tat fonc-
tionnel de certaines sous-populations lymphocytaires
ayant reconnu les auto-antignes dans un contexte
particulier (dose et nature de lauto-antigne, micro-
environnement). Il reste galement dterminer le
mcanisme daction de ces cellules. Agissent-elles par
contact direct avec les cellules prsentant lantigne ou
par la production de cytokines ? Dans ce dernier cas, de
quel type de cytokine sagit-il ? [Th1, Th2 ou encore
dautres telles que transforming growth factor (TGF )].
Lexistence de ces cellules T immunorgulatrices, qui
sont prsentes en grand nombre dans le thymus des
animaux jeunes, explique linduction du syndrome poly-
auto-immun observ aprs thymectomie post-natale
( J3) dans certaines souches de souris ainsi que lacc-
lration du diabte observ chez la souris NOD aprs
thymectomie lge de 3 semaines.
Maladies auto-immunes
Dfinition
Les ractions auto-immunes peuvent conduire dans
certains cas une authentique maladie. Encore faut-il
bien faire la part des ractions auto-immunes pathognes
des stigmates dauto-immunit, ventuellement secon-
daires, observs au cours dune maladie ne relevant pas,
au moins initialement, dune origine auto-immune. La
pathognicit des auto-anticorps et des cellules T auto-
ractives peut seulement tre affirme par la dmonstra-
tion de leur capacit de transfrer la maladie. Cette
dmonstration est souvent difficile faire chez lhomme,
hormis le cas particulier de la transmission materno-
ftale de certaines maladies dues des auto-anticorps
(notamment la maladie de Basedow due des auto-
anticorps dirigs contre le rcepteur de la TSH ou de la
myasthnie due des auto-anticorps anti-rcepteurs de
Immunologie
1503 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Phnomne dindiffrence immunitaire.
3
Souris transgnique
Expression
NP-LCMV
ou GP-LCMV
dans le pancras
Infection LCMV
Diabte : -
Diabte : +++
Constructions utilises
pour l'tablissement des
animaux transgniques
RIP : promoteur du gne de l'insuline de rat
" Rat Insulin Promoter "
GP-LCMV : glycoprotine du virus LCMV
NP-LCMV : nucloprotine du virus LCMV
RIP GP-LCMV
RIP NP-LCMV
Mcanismes pathognes
1. Auto-anticorps
Certaines maladies auto-immunes sont provoques par
la prsence dauto-anticorps pathognes. Ceux-ci peuvent
agir en provoquant la destruction de leurs cellules
cibles, que la destruction se fasse dans la circulation
avec laide du complment ou plus souvent dans les
organes contenant un nombre lev de cellules phago-
cytaires, comme le foie et la rate (avec intervention de
certains facteurs du complment).
Dans dautres cas, les auto-anticorps induisent la neutra-
lisation (exemple du rcepteur de lactylcholine) ou la
stimulation (exemple du rcepteur de la TSH) des fonc-
tions des cellules cibles. La neutralisation explique aussi
leffet pathogne des anticorps dirigs contre le facteur
intrinsque ou contre certains facteurs de coagulation
comme le facteur anti-hmophilique.
Dans dautres cas, enfin, les auto-anticorps agissent en
induisant la formation de complexes immuns dans la cir-
culation ou au sein de lorgane cible. Ces complexes
immuns entranent une raction inflammatoire qui peut
tre fortement pathogne.
2. Cellules T
De trs nombreuses maladies auto-immunes sont dues
leffet pathogne direct de cellules T, indpendamment
de leffet auxiliaire des cellules T pour la production des
auto-anticorps. Cest le cas du diabte insulinodpendant
ou des uvites auto-immunes. Il est alors souvent difficile
de dterminer si la lsion est due laction de cellules T
cytotoxiques CD8
+
ou la libration locale de cytokines
pro-inflammatoires par des cellules CD4
+
. Lorsque ces
cytokines interviennent, il semble, le plus souvent, quil
sagisse de cytokines de type Th1 (interleukine 2, inter-
fron ) bien que certaines maladies auto-immunes dues
des cellules produisant des cytokines de type Th2
(interleukine 4, interleukine 5, interleukine 6, inter-
leukine 10) aient t rapportes.
Hypothses sur le dclenchement
des maladies auto-immunes
On peut imaginer que, dans certains cas, la maladie soit le
rsultat dune activation polyclonale (mais spcifique
dun antigne particulier) des clones B et T autoractifs,
en particulier pour ce qui concerne les maladies auto-
immunes humorales, des clones B producteurs dauto-
anticorps naturels. Cette hypothse explique mal la
spcificit dorgane dans un trs grand nombre de
maladies auto-immunes.
Plus souvent, mme dans les maladies auto-immunes non
spcifiques dorganes, la raction auto-immune pathogne
semble dclenche par des auto-antignes prsents dans
lorgane cible. Lablation de cet organe dans certaines
maladies auto-immunes spontanes en prvient ou fait
disparatre la raction auto-immune (voir : Pour appro-
fondir 2). Il existe, en outre, des indications en faveur de
lexistence dune activation par lantigne de clones B
ou T. La slection des clones B autoractifs par lantigne
NOT I ONS S UR L A T OL R ANCE E T L AUT O- I MMUNI T
1504 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
Rle des cellules immunorgulatrices dans un modle de
diabte auto-immun spontan.
La souris NOD dveloppe spontanment un diabte insulino-
dpendant provoqu par des lymphocytes T pathognes qui
infiltrent les lots de Langerhans et dtruisent slectivement
les cellules productrices dinsuline. La partie suprieure de
cette figure illustre lhistoire naturelle de la maladie qui se
manifeste par une hyperglycmie et une glycosurie vers lge
de 15 20 semaines. Elle est prcde par une infiltration des
lots par des cellules mononucles ou insulite qui, dans un
premier temps (phase de prdiabte qui dure jusqu lge de
12 semaines environ), est confine la priphrie de llot et
qui, par la suite, devient invasive et destructrice. Durant la
phase de prdiabte, les cellules T pathognes sont sous le
contrle dune sous-population de lymphocytes T CD4
+
immunorgulateurs qui inhibent leur action pathogne. Cela
peut tre dmontr par des expriences de cotransfert comme
celle dcrite dans la partie basse de la figure 4.
Le diabte est induit chez des receveurs syngniques immuno-
incomptents (souris NOD Scid) par linjection de lymphocytes T
diabtognes provenant de la rate dune souris diabtique
(courbe 1). Le transfert du diabte est inhib si lon co-injecte
des lymphocytes diabtognes et des lymphocytes T CD4
+
provenant de la rate de souris NOD jeunes prdiabtiques
(courbe 1 + 2) qui eux-mmes ne sont pas pathognes (courbe 2).
4
Semaines de vie
3 8 12-15 20-25
N
o
m
b
r
e

d
e

c
e
l
l
u
l
e
s

i
n
s
u
l
i
n
o
-
s

c
r

t
r
i
c
e
s
Semaines aprs transfert
5 10
P
o
u
r
c
e
n
t
a
g
e

d
e

d
i
a
b

t
e
2
1 + 2
1
Souris NOD
prdiabtique
Souris NOD
diabtique
Lymphocytes T
CD4
+
et CD8
+
Lymphocytes T
CD4
+
Souris NOD
Scid
1
2
Transfert du diabte
lot
normal
insulite
priphrique
insulite
invasive
lactylcholine). Plus souvent, il faut se contenter de
lanalogie avec les modles animaux o le transfert a t
obtenu, de leffet in vitro des anticorps ou des cellules T,
de la trs forte association entre le marqueur auto-
immun et la maladie ou de la sensibilit de la maladie
limmuno-intervention.
leffet de superantigne qui active tout un pan de
cellules T porteuses dune chane du TCR particulire.
On peut, en outre, penser quun dfaut de limmuno-
rgulation joue un rle soit pour amplifier soit pour
perptuer la raction auto-immune. Les maladies auto-
immunes exprimentales provoques par ladministration
dauto-antignes sont habituellement rapidement rver-
sibles, sauf chez des souris prsentant un dficit dimmuno-
rgulation (NOD.SJL) chez qui elles ont un cours classique.
est dmontre par la prsence de mutations somatiques
dans les gnes codant les auto-anticorps du niveau des
CDR. Sagissant des cellules T, on retrouve par ltude
du rpertoire V des restrictions dutilisation de ces
gnes. Rappelons, en outre, lassociation entre certains
gnes du complexe majeur dhistocompatibilit (le systme
HLA) et la plupart des maladies auto-immunes qui suggre
la prsentation de certains peptides par des molcules HLA.
Si, effectivement, les auto-antignes des organes cibles
jouent un rle dterminant dans le dclenchement de la
raction auto-immune pathogne, divers problmes
restent encore poss.
Quels sont les auto-antignes impliqus dans le dclen-
chement initial de la maladie ? De nombreux auto-anti-
gnes candidats ont t proposs pour les principales
maladies auto-immunes (par ex. linsuline, la dcarboxylase
de lacide glutamique (GAD) et la tyrosine-phosphatase
(IA-2) dans le cas du diabte insulinodpendant). En
fait, on peut se demander sil existe vraiment un auto-
antigne jouant un rle princeps (ce que suggre lasso-
ciation avec les HLA). On sait, en effet, quune fois la
raction auto-immune dclenche, linflammation locale
qui en rsulte entrane par le biais de la scrtion de
cytokines, comme linterfron , lexpression accrue de
nombreuses molcules notamment de costimulation qui
contribue au recrutement dautres cellules autoractives
spcifiques dauto-antignes, autres que lauto-antigne
princeps, galement exprims par les cellules cibles.
Cest le phnomne dextension de la spcificit des
ractions cellulaires par proximit qui explique proba-
blement la multiplicit des auto-anticorps dirigs contre
lorgane cible avec, nanmoins, une grande focalisation
de la rponse auto-immune vers un organe cible particulier.
Par ailleurs, les explications tiennent moins pour les
maladies auto-immunes non spcifiques dorgane. Il
faut noter, nanmoins, quon peut penser, linstar
dobservations rcentes dans le lupus rythmateux
dissmin (dmontrant que les cellules en apoptose
expriment de faon anormale la quasi totalit des
antignes cibles du lupus) que la prsentation anormale
ne soit plus celle dune cellule appartenant un organe
donn mais dorganites ou de sous-ensembles de cellules
dans un tat particulier quelle que soit leur localisation.
Dautres mcanismes peuvent intervenir pour dclencher
la rponse auto-immune pathogne :
une infection virale de lorgane cible qui cre une
inflammation locale lorigine dune production de
cytokines donnant lieu un accroissement des mol-
cules impliques dans la prsentation de lantigne
(molcules du CMH, molcules de costimulation
telles que B7.1, B7.2) ;
un phnomne de mimtisme molculaire selon
lequel un antigne microbien prsentant des homo-
logies avec un auto-antigne induit une raction au
dpart non auto-immune mais progressivement, par
proximit, se retourne contre lauto-antigne. Le cas
du rhumatisme articulaire aigu, dans lequel la raction
auto-immune dirige contre le cur est secondaire
une rponse contre des streptocoques -hmolytiques
du groupe A en est la meilleure illustration.
Immunologie
1505 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
La tolrance est un tat de non-rponse
ou paralysie immunitaire spcifique dun antigne
donn qui se dveloppe aprs exposition
de lorganisme cet antigne.
Elle peut tre due de multiples mcanismes :
dltion (prenant place dans les organes
lymphodes centraux ou la priphrie),
anergie ou immunorgulation. De faon
oprationnelle, la tolrance est lincapacit
de dvelopper une raction immunitaire
effectrice contre une cellule ou un tissu cible en
labsence dune immunosuppression gnralise.
Lanergie dfinit un tat de paralysie
de la cellule tolrante ventuellement rversible
sous linfluence de linterleukine 2.
Lindiffrence dfinit labsence de raction auto-
immune pathogne observe en labsence dactivation
des cellules T autoractives physiologiques.
Points Forts retenir
1 / Rpertoires lymphocytaires
Les lymphocytes B et T sont organiss en clones porteurs de rcepteurs
pour lantigne tous identiques entre eux. Ces clones sont lobjet
dun processus dexpansion au contact de lantigne. Leur rpertoire
(lensemble des clones prsents un moment donn) se constitue
durant lontogense (qui se droule dans la moelle osseuse pour les
lymphocytes B et dans le thymus pour les lymphocytes T) avec limi-
nation, par slection ngative des clones lymphocytaires prsentant
des rcepteurs de haute affinit pour les auto-antignes. Cette slec-
tion ngative est prcde, pour les lymphocytes T dans le thymus,
par une autre tape de slection dite positive au cours de laquelle
vont uniquement survivre et prolifrer les thymocytes dont le rcep-
teur T peut reconnatre des peptides dans le contexte des molcules
dhistocompatibilit (HLA chez lhomme) du soi .
2 / Traitement des maladies auto-immunes
Le traitement actuel des maladies auto-immunes est fondamentalement
non spcifique, visant soit inhiber globalement les rponses immuni-
taires par divers immunosuppresseurs chimiques soit limiter linflam-
mation, qui rsulte de lagression auto-immune, par des anti-inflamma-
toires strodiens ou non strodiens. Dans certains cas, on peut
liminer les auto-anticorps pathognes par des changes plasmatiques
ou bien diminuer leur production et (ou) leurs effets pathognes en
administrant des gammaglobulines intraveineuses. Lavenir est aux
traitements plus spcifiques visant restaurer la tolrance vis--vis
des auto-antignes soit par ladministration directe de lauto-antigne
soit par celle de divers produits biologiques, notamment certains
anticorps monoclonaux dont on sait quils favorisent lmergence de
phnomnes dimmunorgulation (de tolrance active) vis--vis des
auto-antignes exprims dans les organes cibles.
POUR APPROFONDIR

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