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LUIZ FERNANDO OLIVEIRA MAIA

DETERMINAO POTENCIOMTRICA DE PARACETAMOL


EM FORMULAES FARMACUTICAS ATRAVS
DA REAO OSCILANTE DE BELOUSOV-ZHABOTINSKY
POR PERTURBAO DO PADRO DE OSCILAO










Dissertao apresentada Universidade
Federal de Viosa, como parte das exigncias do
Programa de Ps-Graduao em Agroqumica,
para obteno do ttulo de Magister Scientiae.







VIOSA
MINAS GERAIS BRASIL
2009



LUIZ FERNANDO OLIVEIRA MAIA










DETERMINAO POTENCIOMTRICA DE PARACETAMOL
EM FORMULAES FARMACUTICAS ATRAVS
DA REAO OSCILANTE DE BELOUSOV-ZHABOTINSKY
POR PERTURBAO DO PADRO DE OSCILAO



Dissertao apresentada Universidade
Federal de Viosa, como parte das exigncias
do Programa de Ps-Graduao em
Agroqumica, para obteno do ttulo de
Magister Scientiae.




APROVADA: 18 de Fevereiro de 2009.



______________________________ ____________________________
Prof. Csar Reis Prof. Mrcio Jos da Silva
(Coorientador)


______________________________ ___________________________
Prof. Srgio Antnio Fernandes Prof. Gilmare Antnia da Silva


__________________________________
Prof. Efraim Lzaro Reis
(Orientador)



ii


Ofereo
A Ti, Meu Deus


Dedico
Aos meus queridos pais.
Pelo carinho, incentivo e apoio em todos os momentos da minha vida.
A minha noiva,
Que eu amo incondicionalmente.


iii

AGRADECIMENTOS
A Deus, por ter guiado meu caminho e pela oportunidade concedida.
Aos meus pais, Antnio Soares Maia e Ana Eliete Aguiar de Oliveira
Maia, aos meus irmos, Andr Ricardo Oliveira Maia e Rodrigo Oliveira Maia,
cunhadas e sobrinhos pelo apoio, carinho, fora e dedicao em todos os
momentos.
A minha noiva Fernanda Abreu Palhares, por ter completado a minha
vida, apoio, amor e carinho nos momentos mais difceis, sou imensamente
grato.
Universidade Federal de Viosa, em especial ao Departamento de
Qumica pela oportunidade da realizao deste trabalho.
A CAPES e ao CNPq pela concesso da bolsa de estudo.
Ao professor Efraim Lzaro Reis pela orientao e amizade.
Aos professores Csar Reis e Benjamin Gonalves Milagres pelos
aconselhamentos.
Aos colegas e amigos do Laboratrio de Instrumentao e Quimiometria;
Mrcio, Luis Gustavo, Guilherme, Juliano, Alex, Jos Ricardo, Odilaine, Rita,
Fernanda e Julieta, pela agradvel convivncia e tambm pelos momentos de
descontrao.
Aos meus amigos do Departamento de Qumica; Paulo Henrique,
Magno, Lo, Filipo, Leonel, Cleiton, Fabrcio, Guilherme, Fred, Raphael,
Lucas e Thiago que sempre proporcionaram um ambiente agradvel enquanto
estive em Viosa.
A todos os professores do Programa de Ps-Graduao em
Agroqumica que fizeram parte do meu crescimento intelectual.
Enfim, a todos que de alguma forma colaboraram para a realizao
dessa dissertao.


iv


BIOGRAFIA
LUIZ FERNANDO OLIVEIRA MAIA, filho de Antnio Soares Maia e Ana
Eliete Aguiar de Oliveira Maia, nasceu em Montes Claros, Minas Gerais, em 02
de agosto de 1981.

Iniciou o Curso de Bacharel e Licenciatura em Qumica em maio de 2002
na Universidade Federal de Viosa (UFV) diplomando-se em maro de 2007.

Durante este Perodo, realizou-se vrias atividades acadmicas e
participou efetivamente de projetos de pesquisas.

Foi estagirio no Departamento de Solos sob orientao do Professor
Maurcio Paulo Ferreira Fontes e no Departamento de Qumica sob orientao
do Professor Efraim Lzaro Reis.

Participou efetivamente de congressos nacionais e regionais, com
apresentao de trabalhos cientficos.

Foi Tutor nvel 1 na UFV no Programa de Apoio as Cincias Bsicas,
sob orientao da professora Mayura Marques Magalhes Rubinger atuando
nas disciplinas, Tutoria em Qumica Geral, Qumica Analtica Aplicada e
Qumica Orgnica, sendo tambm tutor lder durante seis meses atuando na
rea administrativa do programa

Em maro de 2007 ingressou no programa de Ps-Graduao em
Agroqumica, em nvel de mestrado, na Universidade Federal de Viosa, MG,
submetendo-se defesa de dissertao em fevereiro de 2009.


v


SUMRIO

LISTA DE FIGURAS.........................................................................................viii
LISTA DE TABELAS........................................................................................... x
RESUMO. .......................................................................................................... xi
ABSTRACT....................................................................................................... xii

1. INTRODUO.............................................................................................. 01

1. .................................................................................................................. I
ntroduo............................................................................................ 02

2. REVISO BIBLIOGRFICA ........................................................................ 06

2.1. Paracetamol ...................................................................................... 07
2.1.2. Aspectos Qumicos.................................................................. 08
2.1.3. Indicaes Clnicas e Toxicidade............................................. 08
2.1.4. Determinao de Paracetamol................................................. 11
2.1.5. Mtodos Oficiais para Determinao de Paracetamol ............. 12
2.2. Reaes Qumicas Oscilantes .......................................................... 13
2.2.1. A Reao de Belousov-Zhabotinsky........................................ 16
2.2.2. Aplicaes da Reao BZ em Determinaes Analticas ........ 18
2.2.3. Aplicaes de Reaes Oscilantes para Determinao de
Paracetamol ............................................................................ 21
2.2.4. Perturbao do Pulso pelo Analito........................................... 22
2.3. Potenciometria .................................................................................. 23
2.4. Anlise em Fluxo Contnuo ............................................................... 25

3. OBJETIVOS ................................................................................................. 27


vi


3.1. Geral.................................................................................................. 28
3.2. Especficos........................................................................................ 28

4. PARTE EXPERIMENTAL............................................................................. 29

4.1. Montagem do Sistema....................................................................... 30
4.2. Aquisio de Dados........................................................................... 34
4.3. Preparo de Solues......................................................................... 36
4.3.1. Soluo de cido Sulfrico 1,0 mol L
-1
.................................... 36
4.3.2. Soluo de Bromato de Potssio 0,35 mol L
-1
......................... 36
4.3.3. Soluo de cido Malnico 0,80 mol L
-1
.................................. 36
4.3.4. Soluo de Sulfato de Crio(IV) 0,10 mol L
-1
........................... 37
4.3.5. Soluo de Sulfato de Crio(IV) 0,04 mol L
-1
........................... 37
4.3.6. Soluo de cido Ntrico a 5% (m/v) ...................................... 37
4.3.7. Soluo de Paracetamol 5 x 10
-2
mol L
-1
................................. 37
4.4. Procedimento Geral........................................................................... 38
4.5. Amostras Selecionadas..................................................................... 39
4.5.1. Preparo de Amostras............................................................... 39
4.5.2. Farmacopia Brasileira (1977) ................................................ 39

5. RESULTADOS E DISCUSSO.................................................................... 41

5.1. Clculo da Amplitude e do Perodo no Grfico das Oscilaes ........ 42
5.2. Otimizao dos Parmetros Experimentais....................................... 44
5.2.1. Efeito da Concentrao de cido Sulfrico.............................. 44
5.2.2. Efeito da Concentrao de cido Malnico ............................. 48
5.2.3. Efeito da Concentrao de Sulfato de Crio(IV) ...................... 51
5.2.4. Efeito da Concentrao de Bromato de Potssio .................... 54


vii

5.2.5. Efeito da Temperatura na Reao BZ ..................................... 56
5.2.6. Efeito da Vazo dos Reagentes sobre o Sistema BZ.............. 57
5.2.7. Resumo das Condies Experimentais Otimizadas ................ 58
5.3. Aplicao da Reao BZ para a Determinao de Paracetamol ...... 59
5.4. Curva Analtica para Determinao de Paracetamol......................... 61
5.5. Estudo de Repetibilidade .................................................................. 64
5.6. Comparao dos Resultados com outras Metodologias ................... 65
5.7. Aplicao em Amostras de Medicamentos........................................ 66
5.8. Determinao de Paracetamol por Espectrofotometria UV............... 67
5.9. Discusso do Mecanismo de Ao do Paracetamol no Sistema
Oscilante BZ ..................................................................................... 70
5.9.1. Oxidao do Paracetamol pelo crio(IV) ................................ 71

6. CONCLUSES............................................................................................. 73

7. RECOMENDAES FUTURAS.................................................................. 75

8. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................ 77

9. APNDICE ................................................................................................... 85














viii


LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Estrutura qumica do paracetamol .................................................... 02
Figura 2. Oscilaes tpicas no sistema BZ na ausncia e na presena de
quantidades de paracetamol ............................................................. 04
Figura 3. Srie de compostos derivados do para-aminofenol .......................... 07
Figura 4. Metabolismo heptico do paracetamol ............................................. 10
Figura 5. Comportamento dinmico exibido para vrios tipos de oscilao..... 13
Figura 6. Oscilaes peridicas da reao BZ com o tempo........................... 17
Figura 7. Grfico potencial versus tempo na presena de paracetamol .......... 22
Figura 8. Esquema da cela com os eletrodos para a determinao de
paracetamol ...................................................................................... 31
Figura 9. Detalhes da construo das tampas do recipiente e da cela............ 31
Figura 10. Cela utilizada na determinao paracetamol .................................. 32
Figura 11. Sistema empregado para o monitoramento do sinal da reao
oscilante.......................................................................................... 32
Figura 12. Esquema do sistema completo....................................................... 33
Figura 13. Sistema utilizado no processo de aquisio de dados.................... 34
Figura 14. Tela principal do programa comercial ASPM durante a aquisio de
dados .............................................................................................. 35
Figura 15. Grfico da oscilao em tempo real................................................ 35
Figura 16. Oscilao de potencial no tempo da reao BZ com pontos para
clculo da amplitude e do perodo .................................................. 43
Figura 17. Influncia da concentrao de cido sulfrico na amplitude e no
perodo de oscilao da reao BZ................................................. 45
Figura 18. Evoluo dos perfis das oscilaes da reao BZ frente a variao
da concentrao de cido sulfrico................................................. 47


ix

Figura 19. Variao da amplitude e do perodo de oscilao com a
concentrao de cido malnico no sistema BZ............................. 48
Figura 20. Evoluo dos perfis das oscilaes da reao BZ frente a variao
da concentrao de cido malnico................................................ 50
Figura 21. Estudo da influncia da concentrao de sulfato de crio(IV) no
sistema BZ ...................................................................................... 51
Figura 22. Evoluo dos perfis das oscilaes da reao BZ frente a variao
da concentrao de sulfato de crio(IV).......................................... 53
Figura 23. Efeito da concentrao de bromato de potssio sobre a amplitude e
perodo de oscilao no sistema BZ ............................................... 54
Figura 24. Evoluo dos perfis das oscilaes da reao BZ frente a variao
da concentrao de bromato de potssio ...................................... 55
Figura 25. Influncia da temperatura ............................................................... 56
Figura 26. Influncia da vazo dos reagentes.................................................. 58
Figura 27. Perfis de oscilao para o sistema oscilante proposto na ausncia
e na presena de quantidades de paracetamol .............................. 61
Figura 28. Curva analtica para determinao de paracetamol........................ 62
Figura 29. Grfico de oscilao da reao BZ para diferentes concentraes
de paracetamol ............................................................................... 63
Figura 30. Perfis oscilatrios para o estudo de preciso do procedimento...... 64
Figura 31. Espectro eletrnico das solues de paracetamol .......................... 67
Figura 32. Curva analtica de referncia para o doseamento de
paracetamol .................................................................................... 68
Figura 33. Estrutura qumica do paracetamol com provveis stios de
oxidao.......................................................................................... 70
Figura 34. Estrutura qumica da N-acetil-p-benzoquinonaimina....................... 71
Figura 35. Reao proposta entre crio(IV) e o paracetamol .......................... 71



x

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Propriedades qumicas do paracetamol ........................................... 08
Tabela 2. Figuras de mrito da determinao de paracetamol por diferentes
tcnicas de anlise ........................................................................... 12
Tabela 3. Figuras de mrito da determinao de substncias orgnicas pela
reao BZ ......................................................................................... 20
Tabela 4. Figuras de mrito da determinao de ons pela reao BZ ............ 20
Tabela 5. Parmetros otimizados para o sinal potenciomtrico ....................... 59
Tabela 6. Caractersticas analticas da determinao de paracetamol
utilizando o sistema BZ..................................................................... 62
Tabela 7. Comparao do mtodo proposto a outros usados para determinar
paracetamol ...................................................................................... 65
Tabela 8. Resultados das determinaes de paracetamol em amostras de
medicamentos utilizando o sistema BZ............................................. 66
Tabela 9. Caractersticas analticas da determinao de paracetamol
utilizando espectrofotometria............................................................ 68
Tabela 10. Comparao dos resultados obtidos nas determinaes de
paracetamol .................................................................................... 69


xi


RESUMO

MAIA, Luiz Fernando Oliveira, M.Sc., Universidade Federal de Viosa,
Fevereiro de 2009. Determinao potenciomtrica de paracetamol em
formulaes farmacuticas atravs da reao oscilante de Belousov-
Zhabotinsky por pertubao do padro de oscilao Orientador: Efraim
Lzaro Reis. Coorientadores: Csar Reis e Jos Roberto da Silveira Maia.

O presente trabalho prope o desenvolvimento de um procedimento
analtico para determinao de paracetamol em amostras de medicamentos
empregando um sistema de anlise em fluxo contnuo associada deteco
potenciomtrica que permitiu o estudo da reao oscilante de Belouzov-
Zhabotinsky (BZ). Esse mtodo baseia-se na determinao de paracetamol
utilizando como princpio o efeito desta substncia no padro de oscilao da
reao BZ. O sistema foi constitudo de um microcomputador interfaceado a
um potencimetro conectado a uma cela de reao. Para deteco do sinal da
reao oscilante foram utilizados dois eletrodos; eletrodo de platina como
indicador e eletrodo referncia de dupla camada Ag/AgCl. As condies
experimentais como concentrao de reagentes, temperatura e taxa de fluxo
no sistema, foram otimizadas e permitiram a obteno de oscilaes regulares.
Para determinao de paracetamol uma curva analtica foi construda. A faixa
linear de trabalho encontrado compreende o intervalo de concentraes 3,69 x
10
-6
3,69 x 10
-5
mol L
-1
de paracetamol, com um coeficiente de correlao de
0,9956. O limite de deteco para a faixa de trabalho considerada mostrou-se
igual a 3,69 x 10
-6
mol L
-1
. O desvio padro relativo (n = 6) da soluo padro
contendo 6,0 x 10
-3
mol L
-1
de paracetamol foi 2,34 %. As anlises das
amostras reais pelo procedimento proposto e pelo mtodo oficial
(espectrofotometria/UV) apresentaram resultados semelhantes. O mtodo foi
aplicado com sucesso para a determinao de paracetamol em medicamentos
revelando ser um procedimento simples, prtico e de baixo custo, alm de
fornecer resultados com sensibilidade adequada para propsitos de controle de
qualidade e boa preciso dos resultados experimentais. O provvel mecanismo
de ao do paracetamol no sistema BZ de reaes tambm foi discutido.


xii


ABSTRACT

MAIA, Luiz Fernando Oliveira, M. Sc., Universidade Federal de Viosa,
February of 2009. Potentiometric determination of paracetamol in
pharmaceutical formulations by the Belousov-Zhabotinsky oscillating
reaction by disturbance of the oscillation pattern. Adviser: Efraim Lzaro
Reis. Co-advisers: Cesar Reis and Jos Roberto da Silveira Maia.

This present work proposes the development of an analytical procedure
for paracetamol determination in samples of drugs using a system of continuous
flow analysis associated with potentiometric detection allowing the study of the
Belousov-Zhabotinsky (BZ) oscillating reaction. This method is based on
paracetamol determination using the effect of this substance in the oscillation
standard of the BZ reaction. The system was composed by a microcomputer
interfaced to a potentiometer connected to a reaction cell. To detect the signal
of the oscillating reaction two electrodes were used, a platinum electrode as
indicator electrode and a double-layer Ag/AgCl electrode as a reference
electrode. The experimental conditions such as reagent concentration,
temperature and flow rate of the system were optimized and allowed the
production of regular oscillations. An analytical curve was obtained for the
paracetamol determination. The linear range covers concentrations from 3.69 x
10
-6
to 3.69 x 10
-5
mol L
-1
of paracetamol, with a correlation coefficient of
0.9956. The detection limit for this range was 3.69 x 10
-6
mol L
-1
. The relative
standard deviation (n = 6) of the standard solution containing 6.0 x 10
-3
mol L
-1

of paracetamol was 2.34%. The analysis of real samples by the proposed
procedure and by the official method (spectrophotometry/UV) showed similar
results. The method was successfully applied for the determination of
paracetamol in drug and proved to be a simple, practical and with low cost, and
provides results with adequate sensitivity for purposes of quality control and
good accuracy of experimental results. The mechanism of action of
paracetamol in the BZ reaction system was also discussed.




INTRODUO


2

1. INTRODUO

A utilizao de analgsicos para alvio das dores remonta aos primrdios
da histria escrita (cerca de 3.000 a.C.) e para esta finalidade recorria-se ao
uso de plantas. Posteriormente, o rpido avano dos conhecimentos
fitoqumicos levou descoberta e ao desenvolvimento dos analgsicos. Um
clssico exemplo foi sntese do cido saliclico, em 1860, e dos compostos do
grupo da pirazolona, representada pela antipirina, em 1883. A fenacetina foi
sintetizada em 1886 e finalmente em 1890, tem-se o desenvolvimento do
paracetamol [1].
O paracetamol (figura 1) foi primeiramente introduzido na medicina como
antipirtico e analgsico por Von Mering em 1893 e tem sido utilizado como
analgsico por mais de 30 anos, sendo aceito como tratamento efetivo para o
alvio da dor e febre em adultos e crianas. o medicamento mais utilizado
aps o cido acetilsaliclico em muitos pases como uma alternativa aspirina
e fenacetina [2]. Esta substncia encontra-se como princpio ativo de vrios
produtos farmacuticos, em diferentes dosagens e formas, isoladamente ou em
associao [3].
HO
N
C
O
CH
3
H

Figura 1. Estrutura qumica do paracetamol.
A utilizao de paracetamol como medicao extremamente segura
em doses teraputicas, mas devido a sua ampla disponibilidade, overdoses
deliberadas ou acidentais so muito comuns. Efeitos colaterais so associados
a esta substncia. O efeito de maior destaque a sua ao hepatotxica para
humanos, observado quando administrado em doses acima da recomendada.
Atualmente, o paracetamol sofre exaustiva utilizao no Brasil, devido
principalmente sua consolidao como substituto preferencial dos salicilatos

3

(cido acetil saliclico, salicilato de sdio e salicilamida). As constantes
epidemias de dengue que atualmente acometem diversas regies do pas
tambm esto contribuindo de forma bastante significativa para a utilizao
deste medicamento, visto que, durante estes surtos epidmicos, deve-se evitar
o uso de analgsicos-antipirticos a base de salicilatos, j que estes frmacos
podem favorecer o aparecimento de manifestaes hemorrgicas [4].
A quantificao dessa substncia farmacutica, tanto em fluidos
biolgicos como em medicamentos, tem sido realizada atravs de diferentes
procedimentos, descritos como metodologias oficiais ou no. O doseamento
representa uma etapa fundamental do processo de controle de qualidade de
medicamentos, e consiste de um conjunto de operaes com o objetivo de
verificar se o produto est em conformidade com as especificaes
farmacopias.
Diante de sua extensa utilizao e importncia clnica, diferentes
tcnicas analticas foram descritas para a determinao de paracetamol, tanto
em formulaes farmacuticas quanto em fluidos biolgicos, tais como:
Espectrofotometria de Absoro Molecular na regio do visvel [5,6,7],
Quimiluminescncia [8], Espectrofluorimetria [9,10], FIA/Amperometria [3],
Cromatografia [11], Cromatografia Eletrocintica Micelar [12], Voltametria de
Pulso Diferencial [13], Voltametria Cclica [14], Voltametria de Redissoluo
Adsortiva [15], Reaes Oscilantes [16, 17].
Sistemas qumicos oscilantes tem sido o foco de muitas pesquisas em
cintica qumica experimental e terica. O sistema qumico que tem recebido
maior ateno e investigao o que se denomina reao oscilante de
Belousov-Zhabotinsky (BZ). Neste sistema, a reao envolve a oxidao de um
composto orgnico, como o cido malnico, por ons bromato em meio de
cido sulfrico, com o on crio(III) usado como catalisador [18].
Um perfil tpico desse sistema oscilante mostrado na figura 2a.
Observa-se oscilaes de potencial em um eletrodo de platina monitorado
contra um eletrodo de referncia de dupla juno Ag/AgCl. Essas oscilaes no
potencial so decorrentes das mudanas das concentraes dos reagentes,
produtos ou intermedirios com o tempo.


4

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(a)
50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(b)
Figura 2. Oscilaes tpicas no sistema BZ na ausncia (a) e na presena (b)
de quantidades de paracetamol. Condies comuns: KBrO
3
0,22 mol L
-1
;
Ce(IV) 0,008 mol L
-1
; CH
2
(CO
2
H)
2
0,56 mol L
-1
; H
2
SO
4
0,8 mol L
-1
; temperatura
25 C; vazo dos reagentes 0,8 mL min
-1
.

A reao de Belousov-Zhabotinsky tem sido utilizada no
desenvolvimento de mtodos de anlise [19]. Simplicidade, rapidez e boa
reprodutibilidade dos resultados experimentais so as vantagens dessa
tcnica. O princpio do uso analtico da reao de BZ a perturbao
promovida por diferentes espcies (analitos) no padro de oscilao. Tanto os

5

intervalos de tempo entre as oscilaes (perodo de oscilao), como a
amplitude de oscilao, so usados como parmetros analticos.
Uma pertubao tpica do sistema BZ quando o paracetamol (analito
de interesse dessa dissertao) adicionado ao meio reacional (figura 2b).
Observa-se uma diminuio do potencial em eletrodo de platina (formao de
pico prximo ao tempo de 225 s) causada pela adio desse analito ao
sistema.
O monitoramento destas reaes oscilantes pode ser feito por
potenciometria ou espectrofotometria. O mtodo potenciomtrico vem sendo
amplamente utilizado. Assim, pode-se utilizar um conjunto formado por dois ou
trs eletrodos, sendo o de platina e um eletrodo de on seletivo a brometo como
indicadores e o eletrodo de Ag/AgCl ou eletrodo de calomelano como
referncia, sendo estes os mais utilizados.
A potenciometria um dos mtodos eletroanalticos mais utilizados para
a determinao de substncias orgnicas e inorgnicas. Essa tcnica uma
das que esto menos sujeitas a interferncias da matriz e que requerem
equipamentos mais simples [20].
Para o gerenciamento do instrumento potenciomtrico e aquisio dos
dados pode ser utilizada uma interface, que um conjunto de normas que
definem a comunicao entre dois dispositivos. A comunicao pode ser
estabelecida de vrias formas, sendo a mais comumente utilizada, a
comunicao serial, via padro RS232.
Devido grande importncia da quantificao do paracetamol e a
simplicidade para a montagem de um sistema para a observao do fenmeno
oscilatrio, este trabalho apresenta o desenvolvimento de um procedimento
analtico alternativo para determinao de paracetamol em formulaes
farmacuticas utilizando como princpio o seu efeito na oscilao da reao de
Belousov-Zhabotinsky. O monitoramento potenciomtrico da amplitude e do
perodo da reao e a introduo dos reagentes em fluxo so outras
caractersticas do trabalho.




REVISO
BIBLIOGRFICA


7

2. REVISO BIBLIOGRFICA

2.1. Paracetamol

Paracetamol, tambm conhecido como acetaminofeno, 4-
acetamidofenol, N-acetil-p-aminofenol, N-(4-hidrofenil) acetamida (IUPAC), ou
Tylenol uma droga analgsica e antipirtica. eficaz no alvio de dores
generalizadas, em especfico, dores nas costas, dores de cabea, artrite e dor
ps-operatria. Alm disso, tem sido utilizado no combate a febres de origem
viral ou bacteriana. O efeito analgsico e antipirtico do paracetamol
semelhante ao da aspirina, sendo o paracetamol, normalmente preferido em
especial para os pacientes que so sensveis ao cido acetilsaliclico [15].
O paracetamol pertence classe dos derivados do p-aminofenol (figura
3) e foi introduzido no sculo passado como resultado de pesquisas destinadas
a substitutos para acetanilida. o ltimo frmaco ainda utilizado em clnica
mdica representante dos analgsicos anilnicos [4]. Embora possuam
propriedades analgsico-antipirticas, a fenacetina e a acetanilida do origem
metemoglobina (hemoglobina incapaz de transportar oxignio), devido
formao de um precursor da anilina. Tanto a acetanilida quanto a fenacetina
so metabolizadas a paracetamol, a substncia ativa. Outros frmacos dessa
classe so a anidoxina, butacetina, etoxazena, fenacetinol, parapropanol e
parsalmida [21].

OH
NH
2
NHCOCH
3
NHCOCH
3
OC
2
H
5
NHCOCH
3
OH
(1) (2) (3) (4)


Figura 3. Srie de compostos derivados do para-aminofenol. Legenda: (1)
para-aminofenol, (2) acetanilida, (3) fenacetina e (4) paracetamol.

8


2.1.2. Aspectos Qumicos

O paracetamol um composto orgnico com carter cido (pKa = 9,50)
e pode ser obtido pela reao do para-aminofenol com anidrido actico. Esse
frmaco se apresenta como um p branco, inodoro e ligeiramente
hidrossolvel. A tabela 1 apresenta algumas propriedades qumicas
relacionadas a essa substncia.

Tabela 1. Propriedades qumicas do paracetamol
Frmula
Estrutural
Frmula
Molecular
Massa
Molar
Descrio Solubilidade Conservao
OH
HN
C
O
CH
3

C
8
H
9
NO
2


151,16
g mol
-1


P cristalino,
branco,
inodoro e
levemente
amargo

Ligeiramente
solvel em
gua, solvel
em soluo de
hidrxido de
sdio e lcool

Em recipentes
hrmeticos e
opacos


O paracetamol um composto fenlico que sofre oxidao em meio
cido atravs de ataque eletroltico no anel aromtico com remoo irreversvel
de dois eltrons e dois prtons, produzindo a N-acetil-p-benzoquinonaimina [1].

2.1.3. Indicaes Clnicas e Toxicidade

O paracetamol o substituto mais indicado do cido acetilsaliclico no
combate dor e febre, principalmente quando o paciente encontra-se em
situaes nas quais contra-indicada a administrao deste medicamento, tais
como: pessoas hipersensveis substncia, indivduos com lcera pptica ou
gastrite, crianas em estados febris e adultos com suspeitas de dengue [4,22].
Estudos recentes tm demonstrado que o paracetamol est associado a
toxicidade heptica e insuficincia renal, apesar do seu carter aparentemente

9

incuo. Toxicidade heptica inicia-se com os nveis plasmticos de
paracetamol de cerca de 120 g mL
-1
aps 4h de ingesto e danos maiores
so apresentados com nveis plasmticos acima de 200 g mL
-1
[2]. Esses
nveis de paracetamol podem ser alcanados mediante a ingesto de 10 a 20
gramas desse medicamento. Sob, doses maiores, o comprometimento heptico
clinicamente evidente em 100% dos indivduos, podendo lev-los morte,
caso no haja um tratamento emergencial dos intoxicados.
Em doses teraputicas normais, o paracetamol completamente
metabolizado sujeitando-se a glicuronizao e sulfatao para metablitos
inativos que so eliminados na urina. No entanto, doses maiores produzem um
metablito txico e acumulao que provoca a morte de hepatcitos [4].
O mecanismo no qual uma overdose de paracetamol acarreta leso ou
necrose hepatocelular envolve sua converso ao metablito altamente reativo e
txico, o N-acetil-p-benzoquinonaimina, aps as vias metablicas principais,
conjugao com cido glicurnico e sulfrico tornarem-se saturadas devido
intensa atividade de metabolizao heptica do frmaco. O metablito txico
que no sofrer conjugao com grupos sulfidrila da glutationa (GSH) liga-se de
forma covalente a macromolculas celulares, acarretando disfunes dos
sistemas enzimticos e desarranjo estrutural e metablico do fgado (figura 4)
[4,22].

10



Figura 4. Metabolismo heptico do paracetamol. (Adaptado de: Bertolini et
al.,2006 [23], citado por Gonsalves, 2008 [4])
OC
6
H
8
O
6
HN
C
O
CH
3
OSO
3
HN
C
O
CH
3
O
N
C
O
CH
3
OH
HN
C
O
CH
3
PARACETAMOL

Conjugao com
cido Glicurnico
40 67 %
Conjugao com
cido Sulfrico
20 46 %
CYP450 + NADPH
2
+ O
2

5 15 %
OH
HN
C
O
CH
3
Macromolcula
Celular
OH
HN
C
O
CH
3
GSH
N-acetil-p-benzoquinonaimina
(metablito txico)

TOXICIDADE CELULAR CONJUGADO NO-TXICO
Depleo de
glutationa
Nveis normais de
glutationa

11


2.1.4. Determinao de Paracetamol

A anlise de analgsicos e antipirticos em produtos farmacuticos tm-
se constitudo uns dos principais problemas desde que se iniciou a
investigao destes compostos. O maior interesse nestas anlises est
centrado nos produtos naturais, na necessidade destes compostos em seres
humanos e seu emprego na indstria farmacutica [5].
O desenvolvimento de novos procedimentos para determinao de
analgsicos em medicamentos se deve ao fato de seu crescente uso na
indstria farmacutica entre outras, que necessitam de procedimentos rpidos,
precisos, de baixo custo, e alta seletividade para a determinao destes
frmacos, seja na forma livre ou na presena de outras substncias, devido ao
crescimento exagerado da demanda destes produtos ocasionado pelo
crescimento populacional em pases em desenvolvimento e o crescimento das
doenas relacionadas terceira idade [5].
A Tabela 2 traz um resumo de alguns procedimentos analticos
desenvolvidos empregando vrias tcnicas de anlise para a determinao de
paracetamol. Este levantamento bibliogrfico de grande valia, pois, alm de
ser uma reviso literria interessante, tambm servir como forma de avaliar os
parmetros analticos alcanados com o procedimento proposto neste trabalho.

12


Tabela 2. Figuras de mrito da determinao de paracetamol por diferentes
tcnicas de anlise
Mtodo
Faixa Linear
(mol L
-1
)
LOD
(mol L
-1
)
Preciso
(R.S.D)
r
2
Ref.
FIA/Espectrofotometria 3,3 x 10
-6
6,6 x 10
-4
1,6 1% 0,999 5
FIA/Espectrofotometria 9,7 x 10
-5
6,2 x 10
-3
25 <2% 0,999 6
FIA/Amperometria 5,0 x 10
-5
5,0 x 10
-3
18,9 0,3% 0,999 3
FIA/Quimiluminescncia 1,9 x 10
-6
3,3 x 10
-4
1,3 1,1% 0,998 8
SIA/Fluorimetria 4,4 x 10
-5
5,3 x 10
-4
13,2 2,5% - 10
Espectrofotometria 3,9 x 10
-6
7,3 x 10
-5
1,39 - 0,999 24
Cromatografia Eletrocintica
Capilar
1,3 x 10
-4
1,7 x 10
-3
- 0,42% 0,998 12
Voltametria em Pulso
Diferencial
1,0 x 10
-6
2,0 x 10
-3
0,3 1,9 0,999 13
Voltametria Cclica 1,2 x 10
-4
2,5 x 10
-3
69 1,1 0,996 14
Voltametria de Redissoluo
Adsortiva
1,0 x 10
-8
2,0 x 10
-7
0,01 - 0,998 15
Legenda: LOD = Limite de Deteco; R.S.D = Desvio padro relativo; r
2
= Coeficiente de
determinao; Ref.= Referncia; FIA = Anlise por injeo em fluxo; SIA = Anlise por injeo
seqencial.

2.1.5. Mtodos Oficiais para Determinao de Paracetamol

As metodologias recomendadas pelas Farmacopias (compndios
oficiais) para o controle da qualidade do paracetamol e de seus produtos so a
espectrofotometria no UV/VIS e a cromatografia lquida de alta eficincia
(CLAE) com deteco espectrofotomtrica ou eletroqumica.

13


2.2. Reaes Qumicas Oscilantes

Mtodos cinticos de anlise so atualmente considerados como
instrumentos altamente eficazes em qumica analtica, tanto para a
determinao cintica de uma nica espcie quanto para a determinao
cintica simultnea de vrias espcies em uma mistura sem prvia separao.
O comportamento dinmico envolvido em vrios desses processos qumicos
caracteriza-se por apresentar uma aparncia montona, entretanto, vrios tipos
de regimes dinmicos tm sido explorados nos ltimos anos, a fim de
caracterizar fenmenos qumicos no-lineares no contexto terico e
experimental da cintica qumica. Estes fenmenos no lineares, conhecido
como "reaes qumicas oscilantes", incluem oscilaes peridicas, oscilaes
de duplo perodo, quase-periodicidade e caos determinstico, entre outros,
conforme a figura 5 [25].


Figura 5. Comportamento dinmico exibido para vrios tipos de oscilao: (A)
Oscilaes Peridicas; (B) Duplo Perodo; (C) Regime Catico.

S
i
n
a
l

Tempo

14

Reaes qumicas oscilantes so sistemas complexos que tm sido at
agora essencialmente analisados em termos fsico-qumicos, a fim de elucidar
os mecanismos dessas oscilaes. Recentemente, a aplicao desses
sistemas para a determinao de quantidades trao de substncias tem-se
mostrado bastante interessante em qumica analtica devido simplicidade
instrumental e alta sensibilidade. Esses estudos ganharam fora a partir da
descoberta de modelos tericos propostos a partir de resultados experimentais,
a fim de elucidar os complexos mecanismos de reao.
Basicamente, uma reao qumica oscilante devido s flutuaes de
alguns componentes (normalmente uma substncia intermediria formada) nos
valores de concentrao; estas variaes so normalmente simples (ou seja,
peridicas), no-peridicas ou at mesmo o caos possvel, no entanto, sob
determinadas condies reacionais. Estas flutuaes so refletidas em
mudanas de cores (se as oscilaes de algumas espcies exibem cores
diferentes), mudanas de pH (variaes nas concentraes H
+
ou OH
-
),
mudanas em potenciais redox, etc [25].
Para que uma reao qumica apresente oscilaes, pelo menos, os
seguintes requisitos devem ser satisfeitos: (a) o sistema dever estar longe do
equilbrio termodinmico, ou seja, a energia livre Gibbs (G) deve ser grande e
negativo; (b) dever haver pelo menos um processo autocataltico, e (c) o
sistema dever possuir pelo menos dois estados estveis sob as condies
iniciais [25].
Comportamento complexo expresso na forma de cintica oscilatria
comum em muitos sistemas reacionais mantidos suficientemente afastados do
estado de equilbrio termodinmico [26].
A experimentao com sistemas qumicos oscilantes, do ponto de vista
da forma de misturas dos reagentes, pode ser feita, basicamente de duas
maneiras; batelada ou em fluxo. No processo em batelada, duas ou mais
solues contendo os reagentes so misturados em um reator dotado de
agitao.
O uso de um reator de fluxo contnuo com agitao (RFCA) ou da
literatura Continuous-Flow Stirred-Tank Reactor (CSTR) amplamente
utilizado para garantir que as reaes oscilantes fiquem permanentemente

15

longe do equilbrio termodinmico, sendo ento o mtodo mais utilizado para
experimentao para este tipo de reao. O uso de um RFCA faz com que as
solues de reagentes sejam continuamente alimentadas ao reator por meio de
uma bomba peristltica ou por um conjunto de seringas impulsionadas
conjuntamente por um mesmo sistema propulsor. O volume da soluo
mantido constante fazendo-se com que o excesso transborde por uma sada ou
ainda retirado pelo uso de uma conexo a uma trompa de vcuo, ou seja, tem-
se um sistema aberto de volume constante, com entrada e sada contnua de
reagentes e produtos [27]. Utilizando esse sistema, possvel estudar o
formato das oscilaes por longo tempo, e ainda tambm analisar como
mudanas nas condies experimentais tais como concentrao de reagentes
ou vazo do reator afetam o fenmeno oscilatrio.
Um RFCA pode ser considerado um sistema homogneo, bem agitado
onde massa e energia so constantemente trocadas com o ambiente
circundante. Portanto, segundo a equao 1, o balano de massa inicial para
cada reagente deve incluir um termo positivo para a quantidade de reagente
que alimenta o reator pelo fluxo e dois termos negativos correspondentes ao
consumo de reagente pela reao qumica e a remoo de reagente no reator
por um sistema de retirada.

RFCA
=
Entrada
-
Reage
-
Sada
(Equao 1)

Quando a variao da concentrao do reagente com o tempo zero, ou
seja, d[A]/dt = 0, o estado estacionrio atingido. Desde que as condies
externas no se alterem, este estado ir persistir indefinidamente,
conseqentemente o sistema ir oscilar com amplitude e perodo constante. Na
falta de uma realimentao externa, o balano de massas apenas ir incluir o
termo de consumo do reagente pela reao qumica e as oscilaes sero
amortecidas [25].
A reao qumica oscilante denominada Belousov-Zhabotinsky (BZ) em
homenagem aos qumicos russos Boris Pavlovich Belousov e Anatol M.
Zhabotinsky tem sido extensamente estudada e aplicada.

16


2.2.1. A Reao de Belousov-Zhabotinsky

A reao de Belouzov-Zhabotinsky (BZ) tem desempenhado um papel
fundamental nas investigaes sobre dinmica complexa em reaes qumicas,
sendo o prottipo mais famoso da famlia dos osciladores envolvendo bromato.
Essa reao envolve a oxidao de uma espcie orgnica (normalmente cido
malnico) por bromato, catalisada por um on metlico como Ce(III), Mn(II) ou
ferrona (Fe(phen)
3
2+
), em meio contendo cido sulfrico. A grande energia livre
de Gibbs associada oxidao de cido malnico por bromato acidificado a
fora motriz da reao. Em termos cinticos, entretanto, essa reao
bastante lenta e precisa ser catalisada pelo on metlico. O mecanismo
proposto originalmente por Field, Kors e Noyes (FKN) em 1972 [28] tem sido
bastante utilizado como modelo bsico da reao de BZ. Nesse mecanismo,
bromato e cido malnico so consumidos e cido bromomalnico e CO
2
so
produzidos. A gerao de CO
2
em geral ocorre como um subproduto das
reaes do cido bromomalnico [26].
O sistema BZ de reaes oscilantes pode ser resumido pelas equaes
2, 3 e 4 envolvendo trs reaes globais:

BrO
3

+ 2Br

+ 3CH
2
(COOH)
2
+ 3H
+
3BrCH(COOH)
2
+ 3H
2
O (Equao 2)
BrO
3

+ 4Ce
3+
+ 5H
+
HBrO + 4Ce
4+
+ 2 H
2
O (Equao 3)
BrCH(COOH)
2
+ 4Ce
4+
+ HBrO + H
2
O 2Br

+ 3CO
2
+ 4Ce
3+
+ 6H
+
(Equao 4)

Os processos das equaes 2 e 3 so as principais, pois alternadamente
controlam a reao BZ resultando em oscilaes na concentrao da espcie
intermediria. O processo da equao 4 o vnculo entre os dois processos
anteriores. No processo 3, os ons bromato, brometo e o cido malnico
reagem para formar o cido bromomalnico (BrCH(COOH)
2
). Quando a
concentrao de brometo diminui, ficando abaixo do ponto crtico, o controle da
reao muda para o processo da equao 3, no qual o Ce
3+
oxidado por
bromato a Ce
4+
. O Ce
4+
reduzido a Ce
3+
pelo cido bromomalnico no

17

processo 4. Quando uma quantidade suficiente de brometo formada no
processo 4, o controle da reao devolvido para o processo 2. A reao
continua at a concentrao de um dos reagentes diminurem, ficando abaixo
do nvel necessrio para sustentar o ciclo [29].
Quando este sistema de reaes BZ se inicia, as oscilaes com o
tempo podem ser verificadas atravs de um instrumento potenciomtrico. A
figura 6 apresenta um perfil tpico dessas oscilaes monitoradas por um
potencimetro. Na regio do grfico onde o potencial mais elevado o sistema
se encontra predominantemente amarelado (diminuio da razo Ce
3+
/Ce
4+
)
cor caracterstica do elemento crio na sua forma oxidada e corresponde ao
final da reao 3. J na regio de menor potencial, o sistema se apresenta
incolor (aumento da razo Ce
3+
/Ce
4+
) caracterstico da espcie crio(III). Esta
regio corresponde ao final da reao 4.
50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

Figura 6. Oscilaes peridicas da reao BZ com o tempo.

A observao dessa reao teve incio quando Boris Pavlovich
Belousov, em 1951, ao tentar simular o ciclo de Krebs em um tubo de ensaio
observou pela primeira vez o fenmeno oscilatrio numa mistura reacional
contendo bromato de potssio, sulfato crico, cido ctrico e cido sulfrico.
Apenas em 1958, houve a publicao de seu trabalho. Apesar de Belousov no
ter alcanado de imediato a devida notoriedade pela publicao dos seus
resultados, a sua frmula para a demonstrao desse fenmeno percorria a
Rssia (0,2 g de KBrO
3
, 0,16 g de Ce(SO
4
)
2
, 2 g de cido ctrico, 2 mL de
H
2
SO
4
1:3 e gua suficiente para completar 10 mL). Foi dessa maneira que

18

essa receita chegou ao conhecimento de Anatol M. Zhabotinsky ao final de
1961 [27].
As primeiras publicaes de Zhabotinsky descritas em 1964, ainda em
russo, consistiam em um aprofundamento no estudo desse sistema qumico.
Zhabotinsky substituiu o cido ctrico pelo cido malnico, investigou o efeito
da adio dos ons Br
-
, Ag
+
e Ce
3+
e props as bases mecansticas que
explicavam as oscilaes observadas. Como conseqncia disso, denomina-se
hoje em dia de reao oscilante Belousov-Zhabotinsky, aos sistemas qumicos
oscilantes baseados na oxidao de um composto orgnico pelo bromato [27].
Muitos estudos se seguem a estes e o campo das reaes oscilantes
hoje uma das reas que ainda apresenta um nmero crescente de publicaes.
Atualmente o estudo da reao BZ para determinaes analticas vem
apreciando grande ateno.

2.2.2. Aplicaes da Reao BZ em Determinaes Analticas

A reao BZ tem recebido muita ateno durante dcadas devido ao seu
comportamento cintico pouco comum. Nestes sistemas clssicos BZ, as
reaes envolvendo Ce
3+
, Mn
2+
e Fe(phen)
3
2+
como catalisadores tm sido
extensivamente investigados e utilizadas em determinaes analticas de
espcies orgnicas e inorgnicas, baseando-se na perturbao causada por
estas no sistema oscilante.
Vrios trabalhos tm sido relatados na literatura descrevendo a
determinao de substncias orgnicas com base no seu efeito na reao de
Belousov-Zhabotinsky. Um destes descreve a determinao cintica de vrios
polifenis (hidroquinona, catecol, resorcinol, pirogalol e cido glico), operando
em um reator de fluxo contnuo. A reao perturbada com quantidades
variveis dos analitos orgnicos, o que resulta em mudanas substanciais na
amplitude de oscilao, que so proporcionais concentrao do polifenol [30].
Um mtodo analtico simples e rpido para a determinao de
naftilamina foi proposto pela perturbao com diferentes quantidades de
naftilamina sobre o clssico sistema oscilante BZ. Os resultados mostram que
as alteraes na oscilao pela adio do analito no sistema BZ ocasionou

19

perturbaes tanto o perodo quanto na amplitude de oscilao e foram
diretamente proporcionais ao logaritmo da concentrao de naftilamina no
intervalo de 7,08 10
-5
a 7,08 10
-6
mol L
-1
para o perodo e 7,08 10
-5
a 1,0
10
-6
mol L
-1
para a amplitude [31].
Para determinaes de espcies inorgnicas, um mtodo altamente
sensvel para a anlise de trao de ons metlicos de transio pela utilizao
do on sulfeto no sistema oscilante BZ foi proposto [32]. A utilizao de sulfeto
aumentou fortemente a sensibilidade da reao BZ para os ons metlicos de
transio, tais como, Ag
+
, Pb
2+
, Hg
2+
, Cd
2+
, Cu
2+
, e Bi
3+
. O mecanismo de ao
deste on sulfeto no sistema BZ ainda no est esclarecido. Os resultados
mostraram que a taxa de variao do perodo oscilante diretamente
proporcional ao logaritmo negativo da concentrao dos ons metlicos. O
limite de deteco foi de 10
-12
mol L
-1
.
Recentemente, a reao oscilante catalisada por complexos
macrocclicos de Cu(II) e Ni(II) tem recebido ateno cada vez maior, uma vez
que tem caractersticas nicas, j que a cintica de ambos complexos como
catalisadores so diferentes do sistema clssico BZ. Um exemplo dessas
caractersticas nicas a presena de um extenso sistema no ligante
macrocclico, o que garante uma elevada taxa para reaes envolvendo
transferncia de eltrons em etapas individuais do processo oscilante [33]. O
resultado desta caracterstica a vulnerabilidade as perturbaes externas.
Nesse sentido um novo mtodo analtico para a determinao de pirogalol, pela
perturbao causada por diferentes quantidades de pirogalol em um novo
sistema oscilante relatado [32]. Este novo sistema oscilante BZ envolve um
complexo macrocclico [CuL](ClO
4
)
2
como catalisador e cido mlico como
substrato. O ligante L no complexo 5,7,7,12,14,14-hexametil-1,4,8,11-
tetraaza-ciclotetradeca-4,11-dieno. Os resultados experimentais mostram que a
mudana na amplitude da oscilao potenciomtrica diretamente
proporcional ao logaritmo da concentrao de pirogalol no intervalo 1,5 10
-6
a
1 10
-4
mol L
-1
, com um coeficiente de correlao de 0,9959. As tabelas 3 e 4
resumem a determinao de vrias substncias orgnicas e ons pela reao
BZ.

20


Tabela 3. Figuras de mrito da determinao de substncias orgnicas pela
reao BZ
Substncia
Faixa Linear
(mol L
-1
)
LOD
(mol L
-1
)
Preciso
(R.S.D)
r
2
Ref.
Hidroquinona 0,66,0 0,08 1,1% 0,995 30
Catecol 0,36,0 0,05 1,1% 0,994 30
Resorcinol 0,33,0 0,16 4,4% 0,996 30
Pirologalol 0,34,5 0,08 1,6% 0,994 30
cido Glico 0,35,5 0,05 1,7% 0,998 30
cido Ascrbico 3,5 470 1,5 0,57% 0,998 29
cido rico 20 500 3,28 3,59 0,999 34
Naftilamina 1,05 7,06
5,64 x 10
-3

- 0,995 31
Legenda: Legenda: LOD = Limite de Deteco; R.S.D = Desvio padro relativo; r
2
= Coeficiente
de determinao; Ref.= Referncia


Tabela 4. Figuras de mrito da determinao de ons pela reao BZ
Substncia
Faixa Linear
(mol L
-1
)
LOD
(mol L
-1
)
Preciso
(R.S.D)
r
2
Ref.
Ag
+
8,1110
-6
8,11x10
-4
8,11 x 10
-6

0,99% - 32
Bi
3+
3,16 x 10
-5
1,00x10
-4
3,16 x 10
-5

0,99%
-
32
Cd
2+
8,76 x 10
-6
3,47x10
-4
8,76 x 10
-6

0,99%
-
32
Cu
2+
8,91 x 10
-6
8,91 x 10
-4
8,91 x 10
-6

0,99%
-
32
Hg
2+
8,13 x 10
-6
8,13 x 10
-4
8,13 x 10
-6

0,99%
-
32
Pb
2+
1,74 x 10
-5
8,70 x 10
-3
1,74 x 10
-5

0,99%
-
32
As
3+

1,99 127 2,00 7,1% 0,998 35
In
3+
0,498 3,85 0,498
- 0,998 36
Legenda: LOD = Limite de Deteco; R.S.D = Desvio padro relativo; r
2
= Coeficiente de
determinao; Ref.= Referncia

21


2.2.3. Aplicaes de Reaes Oscilantes para Determinao de
Paracetamol


A determinao de paracetamol pela reao qumica oscilante Belousov-
Zhabotinsky no relatada na literatura. Entretanto existem dois trabalhos que
destacam a determinao dessa substncia utilizando outras reaes qumicas
oscilantes, como o caso da reao de BrayLiebhafsky e o sistema
oscilatrio formado por H
2
O
2
NaSCNCuSO
4
.
Um novo procedimento para determinao cintica de paracetamol em
produtos farmacuticos proposto [17]. O mtodo baseado no
monitoramento potenciomtrico das perturbaes da concentrao de
paracetamol na reao Bray-Liebhafsky, prximo ao ponto de bifurcao desse
sistema. A resposta do sistema para as perturbaes por diferentes
concentraes de paracetamol foi monitorada por um eletrodo de platina. O
mtodo proposto baseia-se na relao linear entre a mudana de potencial com
o logaritmo da quantidade de paracetamol adicionada ao sistema. A relao
linear no intervalo 0,0085 a 1,5 mol. A sensibilidade e a preciso do mtodo
proposto foram de 0,0027 mol (limite de deteco) e de 2,4% (R.S.D).
A aplicao de reaes oscilantes para a anlise de amostras reais de
paracetamol pela tcnica de perturbao do pulso pelo analito relatado [16].
A reao envolve a oscilao do sistema H
2
O
2
NaSCNCuSO
4

em meio
alcalino. Este sistema foi utilizado para a determinao de paracetamol em
amostras farmacuticas. O mtodo baseou-se na relao linear entre a
perturbao causada pelo paracetamol e o perodo do sistema oscilatrio. A
relao foi linear no intervalo de 0,5 a 6,0 mol com desvio padro relativo
menor que 5%.

22


2.2.4. Perturbao do Pulso pelo Analito

Determinaes analticas baseadas na reao oscilante de BZ em
sistemas abertos tinham a necessidade de se iniciar o sistema oscilante antes
de cada nova determinao. No entanto, a perturbao de pulso pelo analito
(APP), tcnica recentemente introduzida, tem aberto novos horizontes para
determinaes quantitativas baseadas nestes sistemas dinmicos. Esta tcnica
combinada experimentao em fluxo permite que oscilaes regulares sejam
rapidamente restauradas aps cada perturbao, com um microvolume do
analito; isto viabiliza muitas determinaes usando o mesmo sistema oscilante,
de maneira simples e rpida, fazendo com que esta tcnica apresente um
elevado potencial prtico [25].
A figura 7 apresenta um perfil das oscilaes da reao BZ perturbadas
com quantidades de paracetamol. Percebe-se claramente que as oscilaes
so restauradas aps cada injeo de paracetamol. Dessa maneira, pode-se
fazer uso desse sistema para vrias determinaes com quantidades variveis
de paracetamol. Esta tcnica tambm pode ser aplicada para estudo de
repetibilidade, utilizando o mesmo sistema oscilante, como o caso da figura 7.
50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

Figura 7. Grfico de potencial versus tempo na presena de paracetamol. As
setas indicam os tempos em que as oscilaes foram perturbadas.

23


2.3. Potenciometria

A potenciometria uma tcnica bem conhecida que se baseia na
medida do potencial de clulas eletroqumicas, sem o consumo aprecivel de
corrente [37], utilizando-se para isto sistemas eletrnicos de alta resistncia de
entrada.
A base da potenciometria foi estabelecida por Nernst, em 1888,
descrevendo a origem do potencial de eletrodo entre um metal e uma soluo
contendo ons deste metal, e o potencial redox entre um metal inerte e uma
soluo contendo um sistema redox. No incio do sculo XX era grande a
necessidade de quantificar o grau de acidez de substncias, o que fez com que
houvesse uma corrida para a pesquisa nesta rea. O primeiro sensor
potenciomtrico usado para medir a acidez de uma soluo aquosa foi o
eletrodo de hidrognio, proposto por Nernst em 1897, mas que devido sua
complexidade no apresentava finalidade prtica.
Em 1906, Cremer desenvolveu o eletrodo de vidro para as medidas de
acidez, sendo posteriormente aperfeioado por Haber e Klemensiewicz. No
entanto, havia dois problemas a serem superados nessas medidas: definir as
unidades e melhorar a instrumentao de modo a ter uma leitura mais
reprodutvel. Curiosamente, o aperfeioamento tecnolgico do eletrodo de vidro
se originou na comunidade acadmica, enquanto que a fundamentao terica
sobre as unidades de medida de acidez surgiu da indstria. Srensen,
trabalhando para a cervejaria Carlsberg, foi quem props a escala de pH
devido necessidade de definir a influncia da acidez sobre uma srie de
reaes enzimticas. Quase ao mesmo tempo, as empresas Beckman e
Radiometer comercializaram, o primeiro medidor de pH em 1935,
provavelmente, inspiradas no trabalho pioneiro de Elder e Wright sobre
medidas de pH com eletrodo de vidro e potencimetro de tubo vcuo. Assim,
a cooperao entre indstria e academia contribuiu para o desenvolvimento da
potenciometria, tornando-a uma tcnica consagrada e focada na medida de pH
[38].
A definio da tcnica potenciomtrica pode ser resumida como o
conjunto de mtodos instrumentais que visam determinao de

24

concentraes e atividades de espcies inicas em soluo. Essa
determinao realizada utilizando-se medidas de diferenas de potenciais (E)
entre dois eletrodos. Um destes eletrodos o de referncia e o outro
chamado de indicador, sendo ambos imersos na soluo em estudo. O
potencial do eletrodo indicador dependente da concentrao do on cuja
atividade deve ser determinada. A obteno do potencial desse indicador
conseguida combinando-o com o eletrodo de referncia, o que resulta em uma
pilha cuja fora eletromotriz (E) pode ser medida. O potencial de uma clula
eletroqumica reversvel est diretamente relacionado com a atividade dos ons
envolvidos na reao da clula, pela equao de Nernst (equao 5):

(Equao 5)

Onde, E
o
o potencial-padro do eletrodo, que depende do on em questo e
da temperatura; R a constante universal dos gases; T a temperatura
absoluta; n o nmero de mol de eltrons envolvidos; ln o logartmo neperiano;
F a constante de Faraday, a
red
a atividade da espcie que sofreu reduo e
a
oxi
a atividade de espcie que oxidou.
Esta equao fornece uma relao simples entre o potencial relativo de
um eletrodo e as atividades das espcies inicas correspondentes em soluo.
Desta forma, a medida do potencial de um eletrodo reversvel permite calcular
a atividade de um componente da soluo [38].
Entre as vantagens da potenciometria incluem-se: simplicidade, rapidez,
preciso e facilidade de automao e controle por microcomputadores
possibilitando o armazenamento de maior quantidade de dados gerados nas
anlises. O equipamento requerido para os mtodos potenciomtricos
simples e de baixo custo. Os principais componentes da potenciometria so os
eletrodos, pois so os responsveis pela converso da atividade inica em
potencial de cela.

25


2.4. Anlise em Fluxo Contnuo

A Anlise em Fluxo Contnuo um sistema segmentado com aspirao
de amostras-teste ou reagentes, utilizando uma bomba peristltica como
unidade propulsora. Este tipo de anlise contribui para minimizar erros devido
contaminao da amostra, admisso de reagentes, seleo de volumes por
recipientes volumtricos mal aferidos, prticas incorretas dos laboratoristas,
entre outras. Nestes sistemas, a amostra lquida bombeada juntamente com
os reagentes confluentes atravs de tubulaes finas [39].
A designao de Anlise por Injeo em Fluxo, Flow Injection Analysis
(FIA) foi proposta em 1975 por Ruzicka e Hansen [40], quando utilizaram
seringa hipodrmica para injetar amostras em um circuito hidrulico que
conduzia a um detector. Naturalmente, a altura e a forma dos picos registrados
atravs de tal modo de introduo da amostra, sofrem certa influncia da
velocidade e da uniformidade da injeo. Por essa razo, durante a evoluo
da Anlise por Injeo em Fluxo, a injeo manual com seringa cedeu lugar a
outras formas de introduo de amostras (e reagentes) que apresentaram
repetibilidade maior por serem menos dependentes do operador [41].
Os sistemas FIA constituem um poderoso aliado para o gerenciamento e
automao de procedimentos analticos, e envolve a injeo rpida de uma
amostra em um fluxo contnuo de carregador no-segmentado. Uma ou mais
solues contendo reagentes confluem continuamente com o carregador,
anteriormente deteco. A zona de amostra injetada sofre disperso, sendo
misturada com as solues carregadora e reagente. O produto resultante
transportado em direo a um detector no qual ocorrero as medidas e, da
ento, para o descarte [42]. Durante o transporte, a zona de amostra pode
receber reagentes, sofrer reaes qumicas, passar por etapas de separao,
pr-concentrao ou diluio, tamponao e extrao.
Os sistemas FIA caracterizam-se por elevadas freqncias analticas (60
a 300 determinaes por hora), excelentes exatido e preciso, baixo consumo
de reagentes e amostras, tempo de resposta de 3 a 60 s, baixo custo de
investimentos e manuteno [43]. Entretanto, a simplicidade operacional e a

26

versatilidade, tanto na concepo dos diagramas quanto na facilidade de
acoplamento a diferentes sistemas de deteco, foram as caractersticas que
mais contriburam para a sua aceitao.
A automao de tcnicas de injeo em fluxo particularmente atraente
devido ao largo campo de aplicaes, podendo ser aplicada, por exemplo, na
determinao de mangans em plantas [42], em determinaes enzimticas
[43], na indstria farmacutica [41, 44], entre outras.




OBJETIVOS

28

3. OBJETIVOS

3.1. Objetivo Geral

O presente trabalho teve por objetivo o desenvolvimento de um
procedimento analtico alternativo para determinao de paracetamol em
formulaes farmacuticas utilizando como princpio o seu efeito perturbatrio
na oscilao da reao de Belousov-Zhabotinsky

3.2. Objetivos Especficos

Desenvolver
um sistema em fluxo contnuo para monitoramento potenciomtrico da
reao qumica oscilante de Belousov-Zhabotinky;

Determinar
paracetamol em formulaes farmacuticas atravs do sistema proposto;

Comparar os
resultados obtidos com os compndios oficiais para anlise de paracetamol
.



PARTE
EXPERIMENTAL


30

4. PARTE EXPERIMENTAL

4.1. Montagem do Sistema

Foi montado um sistema com uma cela contendo eletrodos para o
monitoramento da reao BZ e determinao de paracetamol (figura 8). Para a
construo da cela foi utilizado um recipiente com parede dupla, possibilitando
a circulao de gua com temperatura controlada, para a termostatizao da
soluo. Dentro deste recipiente foi colocada uma cela de reao (recipiente de
vidro pequeno com um volume aproximado de 50 mL). Tanto o recipiente
quanto a cela possuem tampas de acrlico. A tampa do recipiente de vidro
possui dois furos, um para a cela e outro para o termmetro. A tampa da cela,
por sua vez, possui 8 furos: dois para os eletrodos, quatro para os tubos de
polietileno que transportam os reagentes, um para retirar o excesso de soluo
tambm atravs de tubo de polietileno e um para a micropipeta manual que
viabiliza a injeo de paracetamol (figura 9).
Foram utilizados dois eletrodos para deteco, um de referncia de
prata-cloreto de prata com dupla juno, da marca Orion modelo 90020, tendo
o compartimento externo preenchido com uma soluo de KNO
3
10% m/v, para
evitar o contato dos ons Cl

com a soluo sob anlise e outro de platina da
marca Beckman. Os eletrodos foram acoplados a um potencimetro Tecnopar,
modelo mPA210. Detalhes da construo das tampas do recipiente e da cela
so mostrados na figura 9. A cela utilizada pode ser visualizada na figura 10.
Um banho termostatizado marca Typ Frigomix B foi utilizado para
controle da temperatura reacional. O transporte dos reagentes pelos capilares
de polietileno foi realizado com o auxlio de uma bomba peristltica Izmatec,
com 8 canais e tubos de bombeamento de tygon

. Na ponta dos capilares de


polietileno foram adaptados capilares de vidro. Um agitador magntico da
marca Corning, modelo PC320 foi empregado para a homogeneizao do
meio reacional. A aquisio de dados foi realizada atravs do programa
computacional comercial ASPM (Advanced Serial Port Monitor), desenvolvido
pela AGG Software, e a visualizao dos dados em tempo real foi feita com um
programa desenvolvido em Quick-Basic. O sistema usado pode ser visto na

31

figura 11. O esquema do sistema completo utilizado na determinao de
paracetamol mostrado na figura 12.

Figura 8. Esquema da cela com os eletrodos para a determinao de
paracetamol. EL
1
, eletrodo de platina; EL
2
, eletrodo de referncia de Ag/AgCl
com dupla juno; A, B, C e D, tubos capilares para introduo das solues de
KBrO
3
, Ce(SO
4
)
2
, CH
2
(COOH)
2
e H
2
SO
4
, respectivamente; M, micropipeta; E,
tubo capilar para retirada do excesso de soluo T, termmetro eletrnico; S
1
e
S
2
, entrada e sada de gua, respectivamente; BG, barra magntica.











(a) (b)
Figura 9. Detalhes da construo das tampas do recipiente (b) e da cela (a).
0.60 cm
6.00 cm
10.60 cm
8.30 cm
6.00 cm
2.0 mm
1.20 cm
1.20 cm
0.60 cm
6.00 cm
10.60 cm
8.30 cm
6.00 cm
2.0 mm
1.20 cm
1.20 cm

32


Figura 10. Cela utilizada para determinao de paracetamol.


Figura 11. Sistema empregado para o monitoramento do sinal da reao
oscilante. A, computador utilizado na aquisio de dados; B, potencimetro; C,
cela reacional; D, bomba peristltica; E, banho termosttico; F, Solues de
reagentes; G, Descarte; H, Micropipetas.

33


Figura 12. Esquema do sistema completo. Legenda: CP, Microcomputador; P, Potencimetro; CT, Cela
Potenciomtrica; A, Agitador; S, Amosta; T, Termmetro Eletrnico; BP, Bomba Peristltica; W, Descarte; B, M, S,
C, Solues de reagentes: Bromato de sdio, cido Malnico, cido Sulfrico, Sulfato de Crio IV,
respectivamente.

T

34

4.2. Aquisio de Dados

O sistema utilizado para aquisio de dados constitui de um
microcomputador interfaceado ao medidor de pH, via interface serial padro
RS232C (figura 13).















Figura 13. Sistema utilizado no processo de aquisio de dados.

O programa comercial ASPM (Advanced Serial Port Monitor),
desenvolvido pela AGG Software, faz a aquisio dos dados, arquivando-os no
formato ASCII. Na figura 14 apresentada a tela principal. A coluna de dados a
esquerda na tela principal compreende os valores de potenciais registrados e a
coluna de dados a direita aos valores de temperatura. A aquisio realizada
no intervalo de um segundo para cada valor registrado (1ponto/segundo). Um
programa auxiliar desenvolvido em Quick-Basic l o arquivo de dados
seqencialmente e apresenta o grfico da oscilao na tela do
microcomputador em tempo real (figura 15).



35


Figura 14. Tela principal do programa comercial ASPM durante a
aquisio de dados.















Figura 15. Grfico da oscilao em tempo real.
P
o
t
e
n
c
i
a
l

/

m
V
Tempo / s
P
o
t
e
n
c
i
a
l

/

m
V
Tempo / s

36


4.3. Preparo das Solues

Todos os reagentes utilizados na realizao deste trabalho foram de
grau analtico, no tendo sido submetidos a qualquer tratamento adicional. A
nica exceo foi o sal de bromato de potssio que foi seco em estufa a 120 C
e deixado esfriar em dessecador. As solues foram preparadas em cido
sulfrico 1 mol L
-1
. Toda a vidraria e os frascos de polietileno utilizados para
armazenamento das solues foram devidamente limpos com detergente,
gua, gua destilada, gua deionizada e foram deixados em cido ntrico 10%
(m/v) durante 24 horas e posteriormente lavados com gua deionizada.

4.3.1. Soluo de cido Sulfrico 1,0 mol L
-1


Foram medidos 111 mL de soluo de H
2
SO
4
(Vetec) e adicionados
cuidadosamente em gua deionizada. Aps o resfriamento da soluo,
transferiu-se para um balo volumtrico de 2000 mL e completou-se o volume
com gua deionizada. Esta soluo foi utilizada no preparo das demais
solues.

4.3.2. Soluo de Bromato de Potssio 0,35 mol L
-1


Foram pesados 29,2270 g de KBrO
3
(Nuclear) dissolvendo-se em cido
sulfrico 1 mol L
-1
sob agitao constante. Em seguida transferiu-se a soluo
para um balo volumtrico de 500 mL, completando-se o volume com a
soluo de cido sulfrico 1 mol L
-1
. As demais solues foram preparadas a
partir da diluio desta soluo estoque.

4.3.3. Soluo de cido Malnico 0,80 mol L
-1


Foram pesados 41,6128 g de CH
2
(COOH)
2
(Vetec) e dissolvidos em
cido sulfrico 1 mol L
-1
. Transferiu-se a soluo para um balo volumtrico de

37

500 mL e completou-se o volume com a soluo cida. As demais solues
foram preparadas a partir desta soluo estoque.

4.3.4. Soluo de Sulfato de Crio(IV) 0,10 mol L
-1


Foram pesados 4,0400 g de Ce(SO
4
)
2
4 H
2
O (Vetec) e dissolvidos em
cido sulfrico 1 mol L
-1
, sob agitao constante. Em seguida, a soluo foi
cuidadosamente transferida para um balo volumtrico de 100 mL e
completada com soluo de cido sulfrico.

4.3.5. Soluo de Sulfato de Crio(IV) 0,04 mol L
-1


Foram medidos 80 mL da soluo de sulfato de crio (IV) 0,100 mol L
-1
e
transferidos para um balo de 200 mL. Este foi completado com soluo de
cido sulfrico 1 mol L
-1
. As demais solues foram preparadas a partir da
diluio desta soluo estoque.

4.3.6. Soluo de cido Ntrico a 5% (m/v)

Foram medidos 33 mL de soluo de HNO
3

65%

(Merck) e adicionados
cuidadosamente em gua deionizada. Transferiu-se a soluo para um balo
volumtrico de 500 mL e completou-se o volume com gua deionizada. Esta
soluo foi usada para limpeza dos tubos de polietileno e tygon

aps cada
experimento realizado.

4.3.7. Soluo de Paracetamol 5 x 10
-2
mol L
-1


Foram pesados 0,7558 g de C
8
H
9
NO
2
99,5%

fornecido pelo laboratrio
de manipulao Saint Charbel em Viosa-MG (certificado de anlise do
controle de qualidade em anexo) e adicionada gua deionizada sob agitao
constante. Transferiu-se a soluo para um balo volumtrico de 100 mL e
completou-se o volume com gua deionizada. Esta soluo foi armazenada em

38

frasco mbar e ao abrigo da luz As demais solues para construo da curva
analtica foram preparadas pela diluio dessa soluo estoque.

4.4. Procedimento Geral

O sistema mostrado na figura 11 foi empregado para o monitoramento
do sinal da reao oscilante e determinao de paracetamol. No incio do
processo, os eletrodos do potencimetro foram fixos na tampa da cela. Os
reagentes foram adicionados continuamente na cela de reao, empregando-
se uma bomba peristltica e tubos capilares de polietileno at atingir um
volume mximo de 27 mL. A partir desse momento, a vazo total das solues
dos reagentes foi fixada em 1,8 mL min
-1
e o programa computacional foi
acionado para a aquisio dos dados. Aps cerca de 20 minutos, o processo
foi interrompido. Durante este perodo de aquisio dos dados, o programa
auxiliar construiu o grfico de tempo versus potencial da reao, como
mostrado na figura 15. O excesso da soluo na cela reacional foi retirado pela
mesma bomba peristltica na vazo de 1,8 mL min
-1
.
Para otimizao do sinal potenciomtrico da reao BZ, foi realizado um
estudo univariado das concentraes de cido sulfrico, cido malnico, sulfato
de crio(IV), bromato de potssio, temperatura e vazo dos reagentes.
Na determinao de paracetamol, aps as condies otimizadas, uma
micropipeta de 100 L foi utilizada para a introduo da amostra na cela da
figura 8. Um tubo capilar flexvel de polietileno foi adaptado ponteira da
micropipeta, de forma a introduzir a amostra no interior da soluo.
Os resultados na determinao de paracetamol pela reao BZ foram
comparados a outras metodologias de anlise desse composto descrito na
literatura. A validao da tcnica foi realizada aplicando o sistema proposto em
amostras de medicamentos contendo o paracetamol como princpio ativo. Os
resultados dessas anlises foram comparados tambm aos obtidos pela
metodologia oficial fornecida pela Farmacopia Brasileira.

39


4.5. Amostras Selecionadas


O paracetamol foi determinado em formulaes farmacuticas slidas
(tabletes orais e comprimidos) adquiridas em drogarias de Viosa-MG. Foram
selecionados medicamentos similares e genricos, todos contendo o
paracetamol como princpio ativo. Os tabletes orais utilizados foram:
Paracetamol Genrico Medley (genrico) de 750 mg e 500 mg. Os
comprimidos foram Resfedril (similar) e Gripeol (similar), ambos de 400 mg.

4.5.1. Preparo de Amostras

Para a determinao de paracetamol utilizando a metodologia proposta,
50 mg ( 0,0001 g) de cada amostra aps macerao e homogeneizao foram
pesadas e dissolvidas em gua deionizada sob agitao constante. As
amostras dissolvidas foram filtradas e todo o volume foi transferido a um balo
volumtrico de 500 mL e o volume final ajustado com gua deionizada. Para a
amostra de paracetamol 750 mg, 50 mL de soluo do balo de 500 mL foram
medidos e transferidos para um balo de 100 mL e completado o volume com
gua deionizada.
Para a determinao de paracetamol por espectrofotometria no
ultravioleta foi utilizado metodologia fornecida pela Farmacopia Brasileira
1977 3 edio, descrita no item 4.5.2.

4.5.2. Farmacopia Brasileira (1977)

A Farmacopia Brasileira (3 Edio, 1977) preconiza para o
doseamento de paracetamol em amostras slidas (comprimidos e tabletes
orais) a espectrofotometria de absoro molecular na regio do ultravioleta. O
procedimento detalhado para amostras lquidas (solues orais), no entanto
no descrito.
Procedimento para amostras slidas: pesar cuidadosamente 0,1200 g
( 0,0001) da amostra real, dissolver em 10 mL de metanol e diluir com gua

40

destilada ao volume final de 500 mL. Transferir 5 mL desta soluo a um balo
volumtrico de 100 mL, completando novamente o volume com gua destilada.
Preparar um padro de referncia de paracetamol numa concentrao de
12,00 mg L
-1
no mesmo meio e da mesma forma da amostra real e determinar
as absorbncias empregando cubetas de quartzo de 1 cm de percurso ptico
em 244 nm, usando gua destilada como branco. A quantidade do analito (em
mg) na massa pesada de amostra real ento obtida por meio da Equao 6.

M
analito
= 10C(Am / Ap) (Equao 6)

Onde C a concentrao da soluo padro (em mg L
-1
) e Am e Ap as
absorvncias das solues da amostra real e padro, respectivamente.
Entretanto a anlise de paracetamol por esta metodologia foi realizada
utilizando uma curva analtica usando um padro de referncia dessa
substncia. O preparo da curva seguiu o procedimento acima para vrias
concentraes de paracetamol: 2,4; 4,8; 7,2; 9,6; 12,0; 14,4 e 16,8 mg L
-1
.




RESULTADOS E
DISCUSSO


42

5. RESULTADOS E DISCUSSO

No sistema em linha que utiliza a reao oscilante Belousov-Zhabotinsky
devem ser estudas algumas variveis, como as concentraes dos reagentes
envolvidos, a temperatura do meio reacional e a taxa de fluxo do sistema, de
forma a otimizar o sinal potenciomtrico para se obter um perfil oscilatrio em
que a amplitude e o perodo de oscilao da reao no variem com o tempo,
ou seja, mantenham-se constantes durante toda a anlise. Alm disso, a
otimizao das variveis tambm tem como finalidade gerar perfis oscilatrios
de mxima amplitude para o sistema em estudo, como o caso da figura 6. A
grande vantagem em trabalhar com perfis desse tipo a possibilidade de
utilizar e estudar esses sistemas por um longo perodo de tempo evitando que
as oscilaes fiquem amortecidas.
O perodo de oscilao da reao tambm deve ser considerado e
estudado. Altos valores devem ser evitados, devido ao maior consumo de
reagentes e tempo de anlise. Por outro lado, baixos valores podem dificultar a
anlise devido proximidade dos ciclos oscilatrios. Para este estudo foram
considerados valores intermedirios de perodo de oscilao. Aps estes
estudos, foram analisadas as perturbaes causadas por quantidades
crescentes de paracetamol no padro de oscilao do sistema. O estudo da
aplicabilidade da metodologia proposta determinao de paracetamol em
amostras de medicamentos foi realizado e os resultados comparados a
metodologias oficiais de anlise. O provvel mecanismo de ao do
paracetamol no sistema de reaes oscilantes tambm foi discutido.

5.1. Clculo da Amplitude e do Perodo no Grfico das Oscilaes

Uma oscilao tpica mostrada na figura 16. Os pontos indicados nesta
figura foram utilizados para auxiliar no clculo da amplitude e do perodo. Os
pontos A e B correspondem aos valores de tempo 100 e 400 s,
respectivamente. Convencionou-se que o clculo da amplitude e do perodo
seria realizado entre esses dois valores, para todos os grficos. A este intervalo
de tempo convencionou-se chamar de janela analtica. Os pontos M e N,
tambm mostrados na figura 16, representam o mnimo e o mximo de um

43

ciclo oscilatrio, respectivamente. A diferena entre eles em milivolt (mV)
fornece a amplitude de oscilao desse ciclo (equao 7). Para a obteno dos
pontos M e N, foi utilizado o recurso Peak Picks no Origin 6.1.

A = M N / mV (Equao 7)

Onde A a amplitude em cada ciclo. Para a obteno da amplitude
mdia das oscilaes, foram utilizados todos os ciclos oscilatrios dentro da
janela analtica.
50 100 150 200 250 300 350 400 450
-400
-350
-300
-250
-200
-150
B A
N
2
N
1
M
N


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

Figura 16. Oscilao de potencial no tempo da reao BZ com pontos para
clculo da amplitude e do perodo

Os pontos N
1
e N
2
mostrados na figura 16 so os mximos de cada ciclo
de oscilao. O intervalo T o perodo de oscilao em segundos (s) entre dois
mximos. O perodo para cada ciclo foi calculado utilizando-se a Equao 8.

T = N
2
N
1
/ s (Equao 8)

O perodo mdio das oscilaes foi obtido com todos os ciclos
oscilatrios dentro da janela analtica.

44


5.2. Otimizao dos Parmetros Experimentais

Visando obter maior desempenho do sistema de injeo em fluxo
contnuo proposto foi avaliada uma srie de parmetros fsicos e qumicos
capazes de exercer influncia direta sobre o sinal potenciomtrico. Todos os
experimentos de otimizao foram realizados adotando-se o mtodo de
comparao univariado, no qual cada parmetro experimental submetido
otimizao individualmente medida que as demais condies permanecem
constantes.
Devido limitao imposta pelo nosso sistema de reaes oscilantes,
oscilaes regulares da reao BZ s so observadas em uma pequena faixa
de concentrao dos reagentes, da temperatura reacional e da taxa de fluxo do
sistema. Para evitar que o nosso sistema atingisse um comportamento catico,
a variao das condies experimentais foi realizada somente em pequenos
intervalos, tomando para isso os devidos cuidados tanto no preparo das
solues dos reagentes como na regulagem da temperatura e da vazo dos
reagentes. Os estudos foram realizados tomando-se como base a configurao
do sistema em fluxo apresentado na Figura 12. Inicialmente as solues de
KBrO
3
0,26 mol L
-1
, CH
2
(CO
2
H)
2
0,60 mol L
-1
, Ce(SO
4
)
2
1,60 x 10
-2
mol L
-1
,
preparadas em cido sulfrico 1 mol L
-1
e H
2
SO
4
1,0 mol L
-1
foram bombeadas
para a cela de reao para os experimentos iniciais. A temperatura foi mantida
em 25 C e a vazo dos reagentes regulada para 1,8 mL min
-1
.

5.2.1. Efeito da Concentrao de cido Sulfrico

Solues de cido sulfrico de 0,00; 0,20; 0,40; 0,60; 0,80 e 1,00 mol L
-1

foram preparadas, correspondendo aos valores finais de concentrao na cela
de reao de, 0,75; 0,80; 0,85; 0.90; 0,95 e 1,00 mol L
-1
, respectivamente. As
demais concentraes dos reagentes cido malnico 0,60 mol L
-1
, sulfato de
crio(IV) 1,60 x 10
-2
mol L
-1
e bromato de potssio 0,26 mol L
-1
foram fixadas
nesses valores de concentrao. A temperatura e a vazo tambm foram
fixadas nos valores 25 C e 1,8 mL min
-1
, respectivamente. A figura 17 mostra a

45

variao da amplitude e perodo de oscilao com a concentrao de cido
sulfrico.
0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05
110
115
120
125
130
135
140
145
Amplitude
Periodo
[H
2
SO
4
] / mol L
-1
A
m
p
l
i
t
u
d
e

/

m
V
25
30
35
40
45
50
55
60
P
e
r
i
o
d
o

/

s

Figura 17. Influncia da concentrao de cido sulfrico na amplitude e no
perodo de oscilao da reao BZ.
Os resultados demonstram que para a concentrao igual a 0,80 mol L
-1
,
a amplitude de oscilao mxima. Para os demais valores ocorre uma
diminuio da amplitude de oscilao. Com relao ao perodo de oscilao, o
grfico da figura 17 apresenta uma clara tendncia da diminuio deste com o
aumento da concentrao de cido sulfrico. No se trabalhou em intervalos
maiores da concentrao do cido, conforme j foi mencionado anteriormente,
devido a oscilaes irregulares demonstradas na figura 18 quando se trabalha
com a concentrao de 0,75 mol L
-1
. Neste ponto experimental, observa-se a
formao de picos irregulares. No entanto, quando empregadas solues do
cido nas concentraes iguais ou superiores a 0,90 mol L
-1
, formaram-se
bolhas de gs nas paredes da cela e na superfcie dos eletrodos, causando
alteraes nas bases dos picos. Para experimentos posteriores a concentrao
de cido sulfrico igual a 0,80 mol L
-1
foi utilizada, pois apresentou melhores
valores de amplitude e perodo de oscilao.
De acordo com alguns autores, a concentrao de cido sulfrico
altamente significativa [27]. Se utilizado o par Ce(III)/Ce(IV) no meio reacional

46

como catalisador do sistema Belousov-Zhabotinsky s ocorrem oscilaes
em cido sulfrico prximo a 1,0 mol L
-1
, provavelmente, porque o on hidrnio
participa de muitas etapas importantes do processo global como as reaes 2 e
3 j discutidas anteriormente. O aumento da concentrao do on hidrnio pode
contribuir para rpida formao do cido bromomalnico (equao 2) que
posteriormente reduz o crio(IV) a crio(III) em uma das etapas do processo
(equao 4). O resultado disso a gerao do on brometo em um curto
perodo de tempo que por retroalimentao inicia novamente um novo ciclo,
contribuindo para a diminuio do perodo.

BrO
3

+ 2Br

+ 3CH
2
(COOH)
2
+ 3H
+
3BrCH(COOH)
2
+ 3H
2
O (Equao 2)
BrCH(COOH)
2
+ 4Ce
4+
+ HBrO + H
2
O 2Br

+ 3CO
2
+ 4Ce
3+
+ 6H
+
(Equao 4)
Outro aspecto importante a ser considerado e pode ser visualizado em
alguns grficos da figura 18 o comportamento irregular que estes
apresentaram e que pode ser causado pelo aumento da concentrao de cido
sulfrico que tambm contribuiu para que as oscilaes ficassem de menor
amplitude. Esta diminuio da amplitude de oscilao causada devido a
diminuio da concentrao de crio(III) devido ao aumento da concentrao
do on hidrnio de acordo com a equao 4.

47


0 50 100 150 200 250 300 350 400
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(a)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(b)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-300
-270
-240
-210
-180
-150
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l
Tempo / s
(c)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(d)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(e)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(f)

Figura 18. Evoluo dos perfis das oscilaes da reao BZ frente a variao
da concentrao de cido sulfrico. Legenda: (a) 0,75 mol L
-1
; (b) 0,80 mol L
-1
;
(c) 0,85 mol L
-1
; (d) 0,90 mol L
-1
; (e) 0,95 mol L
-1
e (f) 1,00 mol L
-1
.

48


5.2.2. Efeito da Concentrao de cido Malnico

Para este estudo, as concentraes de cido sulfrico, sulfato de
crio(IV) e bromato de potssio foi fixadas em 0,80; 1,6 x 10
-2
e 0,26 mol L
-1
,
respectivamente, assim como a temperatura (25 C) e a vazo (1,8 mL min
-1
).
A concentrao de cido malnico foi variada dentro do intervalo 0,48 a 0,64
mol L
-1
. A influncia da concentrao de cido malnico no sistema BZ
mostrada na figura 19. Pode ser observado que melhores resultados so
obtidos quando utilizado o valor de concentrao de 0,56

mol L
-1
. Em razo
disso, adotou-se esse valor de concentrao uma vez que este demonstrou
maior sinal potenciomtrico na amplitude e um valor bastante satisfatrio para
o perodo de oscilao da reao.
0,45 0,50 0,55 0,60 0,65
125
130
135
140
145
150
155
Amplitude
Periodo
[CH
2
(CO
2
H)
2
] / mol L
-1
A
m
p
l
i
t
u
d
e

/

m
V
34
36
38
40
42
44
46
48
50
52
P
e
r
i
o
d
o

/

s

Figura 19. Variao da amplitude e do perodo de oscilao com a
concentrao de cido malnico no sistema BZ.

Estes resultados podem ser explicados quando se analisa algumas
reaes do mecanismo da reao BZ proposto pelos autores Field, Kors e
Noyes em 1972 [28]. No processo global observa-se um perodo de induo
antes das oscilaes iniciarem, onde ocorre uma lenta oxidao do cido
malnico atravs do on bromato catalisada por crio (reaes 9 e 10).

49


3BrO
3
-
+ 5CH
2
(CO
2
H) + 3H
+
3BrCH(CO
2
H) + 2HCO
2
H + 4CO
2
+ 5H
2
O (Equao 9)
4Ce
4+
+ BrCH(CO
2
H) + 2H
2
O Br
-
+ 4Ce
3+
+ HCO
2
H + 2CO
2
+ 5H
+
(Equao 10)
Quando atingida uma concentrao crtica do bromato devido a reao
com o cido malnico (equao 9), o cido bromomalnico formado reage com
o crio(IV) (equao 10) formando o on brometo e finalizando o perodo de
induo, conseqentemente as oscilaes iniciam.
Nessas reaes fica clara a influncia da concentrao de cido
malnico sob o tempo de induo dessa reao. O aumento da concentrao
desse reagente favorece a formao do on brometo diminuindo o tempo de
induo fazendo com que as oscilaes se iniciem mais rapidamente. Se o
cido bromomalnico for adicionado diretamente as oscilaes so observadas
imediatamente [45]. Conseqentemente as reaes das equaes 2 e 3 do
mecanismo global tambm so afetadas pelo aumento da concentrao de
cido malnico, favorecendo a regenerao do on brometo em soluo e
contribuindo para a diminuio do perodo. A possibilidade desta sugesto ser
verdadeira bastante plausvel, uma vez que nos grficos da figura 20, o
nmero de ciclos oscilatrios dentro do mesmo intervalo de tempo (100 a 400
segundos) aumenta a medida que aumentamos a concentrao de cido
malnico.

50


0 50 100 150 200 250 300 350 400
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(a)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l
Tempo / s

(b)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-360
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(c)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(d)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(e)

Figura 20. Evoluo dos perfis das oscilaes da reao BZ frente a variao
da concentrao de cido malnico. Legenda: (a) 0,48 mol L
-1
; (b) 0,52 mol L
-1
;
(c) 0,56 mol L
-1
; (d) 0,60 mol L
-1
e (e) 0,64 mol L
-1
.

51


5.2.3. Efeito da Concentrao de Sulfato de Crio(IV)

Nesta etapa, dois reagentes utilizados na reao BZ j tiveram seus
valores de concentrao definidos: cido sulfrico (0,80 mol L
-1
) e cido
malnico (0,56 mol L
-1
). Efetuou-se, ento, o estudo da influncia da
concentrao de sulfato de crio(IV) no sistema. Foram preparadas solues
de Ce(IV) nos seguintes valores de concentrao: 2,0 x 10
-3
; 4,0 x 10
-3
;
8,0 x 10
-3
; 16 x 10
-3
; e 32 x 10
-3
mol L
-1
. Os resultados so apresentados na
figura 21 e os grficos relativos a cada experimento na figura 22. Observa-se
que a amplitude de oscilao na figura 21 mxima quando utilizado o valor de
concentrao de crio(IV) igual a 8,0 x 10
-3
mol L
-1
.
Diferentemente dos experimentos anteriores, o perodo de oscilao
aumentou com o aumento da concentrao de Ce
4+
no sistema BZ. Uma
possvel explicao para esse resultado observado com relao ao efeito
cataltico dessa espcie sobre o sistema. Este efeito mais pronunciado
quando se utiliza o sulfato de crio(IV) em baixas concentraes.
Concentraes superiores a 8 x 10
-3
mol L
-1
, as oscilaes ficam mais
espaadas no tempo e de menor amplitude.
0 8 16 24 32 40
110
120
130
140
150
160
170 Amplitude
Periodo
[Ce(SO
4
)
2
] x 10
-3
/ mol L
-1
A
m
p
l
i
t
u
d
e

/

m
V

24
28
32
36
40
44
48
52
P
e
r
i
o
d
o

/

s


52

Figura 21. Estudo da influncia da concentrao de sulfato de crio(IV)
no sistema BZ.

53


Reaes paralelas de complexao do crio com intermedirios da
reao ou at mesmo com o cido malnico poderiam est ocorrendo
contribuindo para a diminuio da concentrao livre dessa espcie e
conseqentemente para o aumento do perodo e diminuio da amplitude de
oscilao. Essa nossa observao tambm foi verificada por Field, Kors e
Noyes em 1972 que trabalharam com baixas concentraes de crio em
estudos sobre a estequiometria global dessas reaes.
A figura 22 ainda nos permite fazer mais uma observao. Os tempos de
induo para os experimentos (a) e (b) so significativamente maiores do que
para os outros experimentos posteriores. Essa observao nos permite concluir
que o perodo de induo diminui com o aumento da concentrao de crio(IV).
Essa concluso plausvel porque a produo do on brometo no perodo de
induo tambm dependente da concentrao de crio(IV) como visto na
reao 10 do item 5.2.2:

4Ce
4+
+ BrCH(CO
2
H) + 2H
2
O Br
-
+ 4Ce
3+
+ HCO
2
H + 2CO
2
+ 5H
+
(Equao 10)

O aumento da concentrao de crio(IV) no sistema oscilante favorece a
reao com o cido bromomalnico formando o on brometo como produto e
finalizando o perodo de induo.
A concentrao de sulfato de crio(IV) igual a 8,0 x 10
-3
mol L
-1
foi
escolhida como tima por satisfazer as duas condies (amplitude e perodo de
oscilao) pr-estabelecidas.

54


0 100 200 300 400 500 600
-400
-360
-320
-280
-240
-200


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(a)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(b)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l
Tempo / s
(c)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-360
-320
-280
-240
-200
-160
-120


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(d)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-300
-270
-240
-210
-180
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(e)

Figura 22. Evoluo dos perfis das oscilaes da reao BZ frente a variao
da concentrao de sulfato de crio(IV). Legenda: (a) 0,001 mol L
-1
;
(b) 0,002 mol L
-1
; (c) 0,008 mol L
-1
; (d) 0,016 mol L
-1
e (e) 0,032 mol L
-1
.

55


5.2.4. Efeito da Concentrao de Bromato de Potssio

Para finalizar os estudos sobre as concentraes dos reagentes foi
realizado um estudo sobre a influncia da concentrao de bromato de
potssio sobre o sistema oscilante, fixando os demais valores de concentrao
dos reagentes j estudados: cido sulfrico 0,80 mol L
-1
, cido malnico
0,56 mol L
-1
e sulfato de crio(IV) 8,00 x 10
-3
mol L
-1
. A temperatura e a vazo
foram mantidas ainda nos seus valores iniciais. Solues de bromato de
potssio de 0,22; 0,26; 0,30 e 0,35; mol L
-1
foram preparadas. A figura 23
mostra os resultados alcanados com este estudo.
0,20 0,24 0,28 0,32 0,36
150
153
156
159
162
165
168
171
174
Amplitude
Periodo
[KBrO
3
] / mol L
-1
A
m
p
l
i
t
u
d
e

/

m
V
18
21
24
27
30
33
36
39
P
e
r
i
o
d
o


/

s

Figura 23. Efeito da concentrao de bromato de potssio sobre a amplitude e
perodo de oscilao no sistema BZ.
Analisando a figura 23, percebe-se que o aumento da concentrao de
bromato de potssio contribuiu para diminuio da amplitude e do perodo de
oscilao, sendo que para o ltimo essa queda foi mais pronunciada. Esse fato
pode ser decorrente do aumento da taxa na qual o crio(IV) regenerado no
sistema oscilante segundo a equao 3:
BrO
3

+ 4Ce
3+
+ 5H
+
HBrO + 4Ce
4+
+ 2 H
2
O (Equao 3)

56

O aumento da concentrao de bromato favorece a oxidao da espcie
crio(III) a crio(IV) contribuindo assim para a diminuio do perodo. Alm
disso, o bromato participa na formao do cido bromomalnico na equao 2
e este posteriormente reduz o crio(IV) a crio(III) na equao 4 do mecanismo
geral:
BrCH(COOH)
2
+ 4Ce
4+
+ HBrO + H
2
O 2Br

+ 3CO
2
+ 4Ce
3+
+ 6H
+
(Equao 4)
Com relao ao comprimento do perodo de induo, este foi pouco
dependente da concentrao de bromato ,como mostra os grficos da figura
24. No entanto, o aumento da concentrao de bromato aumenta a taxa de
reao do processo 9 aumentando assim a concentrao crtica dos ons
brometo necessrios para encerrar o perodo de induo. Para evitar trabalhar
com baixos perodos de oscilao, os estudos posteriores foram realizados na
concentrao de bromato igual a 0,22 mol L
-1
,

no qual a amplitude de oscilao
mxima.
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(a)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l
Tempo / s

(b)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(c)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(d)

57

Figura 24. Evoluo dos perfis das oscilaes da reao BZ frente a variao
da concentrao de bromato de potssio. Legendas: (a) 0,22 mol L
-1
;
(b) 0,26 mol L
-1
; (c) 0,30 mol L
-1
e (d) 0,35 mol L
-1
.

58


5.2.5. Efeito da Temperatura na Reao BZ

Estabelecidas as concentraes de todos os reagentes no sistema BZ,
procedeu-se ao estudo da influncia da temperatura. Para isto, variou-se a
temperatura do meio reacional, atravs de banho termosttico. A temperatura
foi variada nos valores de 25; 30, 35 e 40 C, sendo monitorada com um
termmetro eletrnico, ligado ao potencimetro, inserido na cela externa. O
resultado deste estudo est expresso nos grficos da figura 25.

0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(a)
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(b)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(c)
0 50 100 150 200 250 300
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l
Tempo / s
(d)

Figura 25. Influncia da temperatura. Legenda: (a) 25 C; (b) 30 C; (c) 35 C e
(d) 40 C. Condies experimentais: KBrO
3
, 0,22 mol L
-1
; Ce(IV), 0,008 mol L
-1
;
CH
2
(CO
2
H)
2
, 0,56 mol L
-1
; H
2
SO
4,
0,80 mol L
-1
e vazo, 1,8 mL min
-1
.



Para este estudo no se observou nenhuma mudana aprecivel na
amplitude de oscilao. J o perodo de oscilao sofreu forte influncia da

59

temperatura reacional que pode ser notada pelos grficos da figura 25. O
aumento da temperatura contribuiu para aumentar o nmero de ciclos
oscilatrios dentro da janela analtica e conseqentemente diminuiu o perodo
de oscilao. Estes resultados evidenciam que para este sistema, o aumento
da temperatura aumenta a taxa na qual as reaes de oscilao ocorrem. No
entanto, quando foram empregados os valores de 35 e 40 C, foi observada a
formao de bolhas no meio reacional, resultando em alguns picos irregulares.
Em razo deste evento, adotou-se a temperatura 25 C para os estudos
subseqentes, correspondente a um valor de perodo bastante satisfatrio para
as anlises.


5.2.6. Efeito da Vazo dos Reagentes sobre o Sistema BZ

Finalizando os estudos de otimizao das varveis do nosso sistema,
procedeu-se a investigao da influncia da vazo. As mudanas de vazo no
sistema foram obtidas por meio de ajustes na vazo geral da bomba
peristltica. Desta forma, a influncia dessa varivel sobre o sinal
potenciomtrico foi avaliada considerando as seguintes taxas: 0,80; 1,80, 2,80,
e 3,80 mL min
-1
. A figura 26, expressa os resultados obtidos com este estudo.
Verificando a figura 26, concluiu-se que o aumento da vazo sobre o
sistema oscilante provocou um aumento do perodo de oscilao. Alm disso, o
perfil oscilatrio correspondente a vazo 0,8 mL min
-1
apresentou-se bastante
regular. Em funo deste estudo, a vazo sobre o sistema ser correspondente
ao item (a) da figura 26 (0,80 mL min
-1
) para os prximos experimentos, j que
est associada a uma melhor resposta potenciomtrica, conseqentemente
acarretando em economia de reagentes.


60

50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(a)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(b)
0 50 100 150 200 250 300 350 400
-400
-350
-300
-250
-200


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(c)
0 100 200 300 400 500 600 700
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
(d)

Figura 26. Influncia da vazo dos reagentes. Legenda: (a) 0,80 mL min
-1
;
(b) 1,8 mL min
-1
; (c) 2,8 mL min
-1
e (d) 3,8 mL min
-1
. Condies experimentais:
KBrO
3
, 0,22 mol L
-1
; Ce(IV), 0,008 mol L
-1
; CH
2
(CO
2
H)
2
, 0,56 mol L
-1
; H
2
SO
4,
0,80 mol L
-1
e temperatura, 25 C.




5.2.7. Resumo das Condies Experimentais Otimizadas

Aps o estudo da influncia das variveis da reao de Belousov-
Zhabotinsky no sistema em fluxo, obtiveram-se os valores timos para os
fatores, listados na tabela 5.






61

Tabela 5. Parmetros otimizados para o sinal potenciomtrico
Variveis Experimentais Otimizadas
Qumicos Fsicos
H
2
SO
4
0,80 mol L
-1

CH
2
(CO
2
H) 0,56 mol L
-1

Temperatura 25 C
Ce(SO
4
)
2
0,008 mol L
-1
Vazo 0,80 mL min
-1

KBrO
3
0,22 mol L
-1



5.3. Aplicao da Reao BZ para a Determinao de Paracetamol

Nesta etapa do trabalho foi avaliado a capacidade do sistema BZ para a
determinao de paracetamol. Para isso, uma concentrao de paracetamol
igual a 8,0 x 10
-3
mol L
-1
foi injetada no meio reacional atravs de uma
micropipeta de 100 L. Duas regies distintas no perfil de oscilao foram
testadas para avaliar o sinal analtico conforme os grficos (b) e (c) da figura
27. No grfico correspondente ao item (b), a injeo do analito foi realizada no
mximo de um ciclo oscilatrio (regio de alto potencial) e a resposta medida
foi de 65 milivolts. J no item (c), como pode ser observado, a introduo de
paracetamol no meio reacional foi feita no mnimo de um ciclo oscilatrio
(regio de baixo potencial) e a resposta analtica foi de 91 milivolts. Tomando
como base a interpretao dos grficos da figura 27, a injeo do analito em
experimentos posteriores foi realizada no mnimo de um ciclo oscilatrio, pois
este correspondeu a um maior sinal analtico.
Como visto nos grficos da figura 27, o paracetamol pode aumentar
significativamente a amplitude de oscilao da reao de BZ atravs da
diminuio do potencial, quando injetado no sistema. Esse efeito proporcional
quantidade de paracetamol presente no meio reacional. Assim, vivel a
determinao dessa substncia, atravs da relao da sua concentrao com a
amplitude do sistema BZ. A perturbao promovida pelo paracetamol na
resposta analtica pode ser medida de acordo com a equao 11.


62

A = A A
0
/ mV (Equao 11)

Em que A a variao da amplitude de oscilao em milivots, correspondente
a diferena entre a amplitude de oscilao aps a injeo de paracetamol (A) e
a amplitude de oscilao antes da injeo do analito (A
0
) de acordo com o
grfico C da figura 27.

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(a)
50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150
Injeo


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(b)

63

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150
A
A
0
A
Injeo


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

(c)
Figura 27. Perfis de oscilao para o sistema oscilante proposto na ausncia e
na presena de quantidades de paracetamol. (a) sem injeo do analito; (b)
com injeo do analito em regio de alto potencial e (c) com injeo do analito
em regio de baixo potencial. Condies comuns: KBrO
3
, 0,22 mol L
-1
;
Ce(IV), 0,008 mol L
-1
; CH
2
(CO
2
H)
2
, 0,56 mol L
-1
; H
2
SO
4
0,8 mol L
-1
;
temperatura, 25 C e vazo, 0,8 mL min
-1
.

5.4. Curva Analtica para Determinao de Paracetamol

Aps a otimizao das variveis experimentais e avaliao da
capacidade do sistema frente injeo de paracetamol, iniciaram-se os
estudos quantitativos visando avaliar o desempenho analtico do mtodo
proposto, o qual foi aplicado na determinao de paracetamol em amostras de
medicamentos contendo o referido princpio ativo. Porm, antes das anlises
das amostras preparou-se uma curva de referncia utilizando o mtodo dos
mnimos quadrados.
A curva analtica (figura 28) foi construda a partir de seis padres de
paracetamol correspondentes s concentraes de 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0 e 10,0
x 10
-3
mol L
-1
, preparadas a partir de diluies adequadas da soluo estoque
(item 4.3.7) do analito de interesse. Todos os grficos das oscilaes da
resposta analtica para todas as concentraes de paracetamol estudadas so
mostrados na figura 29.

64

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0
0
20
40
60
80
100
120

A

/

m
V
Concentrao de paracetamol x 10
-5
/ mol L
-1

Figura 28. Curva analtica para determinao de paracetamol. Condies
experimentais: KBrO
3
, 0,22 mol L
-1
; Ce(IV), 0,008 mol L
-1
;
CH
2
(CO
2
H)
2
, 0,56 mol L
-1
, H
2
SO
4
, 0,8 mol L
-1
; temperatura, 25 C e vazo dos
reagentes, 0,8 mL min
-1
.

As caractersticas da curva analtica (figuras de mrito) para
determinao de paracetamol so mostradas na tabela 6.

Tabela 6. Caractersticas analticas da determinao de paracetamol utilizando
o sistema BZ
Determinao de Paracetamol
Equao da curva A = 4,573 + 28,999C
Faixa linear (mol L
-1
) 3,69 x 10
-6
3,69 x 10
-5

Limite de Deteco (mol L
-1
) 3,69 x 10
-6

Coeficiente de correlao (r
2
) 0,9956
Legenda: A, variao na amplitude, mV, e C, concentrao de paracetamol, mol L
-1





65

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

v
s

A
g
/
A
g
C
l

/

m
V
Tempo / s

Concentrao de paracetamol 1,0 x 10
-3
mol L
-1

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

Concentrao de paracetamol 2,0 x 10
-3
mol L
-1

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

Concentrao de paracetamol 4,0 x 10
-3
mol L
-1

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

Concentrao de paracetamol 6,0 x 10
-3
mol L
-1

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

Concentrao de paracetamol 8,0 x 10
-3
mol L
-1

50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s

Concentrao de paracetamol 10,0 x 10
-3
mol L
-1


Figura 29. Grfico de oscilao da reao BZ para diferentes concentraes
de paracetamol.

66


A faixa de trabalho de 3,69 x 10
-6
mol L
-1
3,69 x 10
-5
mol L
-1
foi
adotada, pois foi observado que concentraes com valores acima de 3,69 x
10
-5
mol L
-1
provocavam reduo da linearidade da curva analtica, com
conseqente diminuio da sensibilidade do mtodo proposto.
A anlise da figura 28 revelou um coeficiente de determinao (r) muito
prximo da unidade (0,9956), comprovando desta forma um bom ajuste da reta
aos pontos neste intervalo de concentrao. J o limite de deteco foi
calculado como sendo o menor valor de concentrao que causa efeito sobre o
nosso sistema, j que o branco utilizado (gua deionizada) no causou
nenhuma resposta quando adicionada ao meio reacional. O valor do limite
deteco foi igual a 3,69 x 10
-6
mol L
-1
coincidente com o limite inferior da curva
analtica.

5.5. Estudo de Repetibilidade

A preciso do mtodo proposto (repetibilidade) foi verificada por meio de
sucessivas injees no sistema (n = 6) de soluo padro contendo
paracetamol na concentrao de 6,0 x 10
-3
mol L
-1
. Para esta anlise foram
utilizados dois sistemas oscilantes (trs medies para cada sistema) utilizando
a tcnica da perturbao do pulso pelo analito (APP), conforme o item 2.4. As
mdias dos picos, desvio padro e o desvio padro relativo (R.S.D) para esse
estudo foram iguais a 73,68 mV; 1,72 mV e 2,34 %, respectivamente.
50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
50 100 150 200 250 300 350 400
-500
-450
-400
-350
-300
-250
-200
-150


E

/

m
V

v
s

A
g
/
A
g
C
l

Tempo / s
Figura 30. Perfis oscilatrios obtidos para o estudo de preciso do
procedimento

67


5.6. Comparao dos Resultados com outras Metodologias

As caractersticas da curva analtica de referncia do procedimento
alternativo proposto para a determinao de paracetamol foram comparadas a
outras metodologias de anlise e listadas na tabela 7.

Tabela 7. Comparao do mtodo proposto a outros usados para determinar
paracetamol
Mtodo
Faixa Linear
(mol L
-1
)
LOD
(mol L
-1
)
Preciso
(R.S.D)
r
2
Ref.
Espectrofotometria 9,7 x 10
-5
6,2 x 10
-3
25 <2% 0,999 6
Amperometria 5,0 x 10
-5
5,0 x 10
-3
18,9 0,3% 0,999 3
Quimiluminescncia 1,9 x 10
-6
3,3 x 10
-4
1,3 1,1% 0,998 8
Fluorimetria 4,4 x 10
-5
5,3 x 10
-4
13,2 2,5% - 10
Voltametria em
Pulso Diferencial
1,0 x 10
-6
2,0 x 10
-3
0,3 1,9% 0,999 13
Voltametria Cclica 1,2 x 10
-4
2,5 x 10
-3
69 1,1% 0,996 14
Voltametria de
Redissoluo
Adsortiva
1,0 x 10
-8
2,0 x 10
-7
0,01 - 0,998 15
Reao Qumica
Oscilante
3,69 x 10
-6
3,69 x 10
-5
3,69 2,34% 0,9956
Este
Trabalho
Legenda: LOD = Limite de Deteco; R.S.D = Desvio padro relativo; r
2
= Coeficiente de
determinao; Ref.= Referncia

A anlise da tabela 7 nos permite inferir que o limite de deteco para o
mtodo proposto foi inferior a muitos citados nessa tabela. Alm disso, os
resultados obtidos atravs da reao qumica oscilante BZ esto em boa
concordncia com as demais tcnicas, concluindo assim que o mtodo
estudado foi eficaz na determinao de paracetamol.

68


5.7. Aplicao em Amostras de Medicamentos

Quatro amostras comerciais foram preparadas de acordo com o
procedimento descrito no item 4.5.1. em triplicata e injetadas na cela, de
acordo com o item 4.4. Os resultados so mostrados na tabela 8. Estes
resultados demonstram a aplicabilidade do procedimento determinao de
paracetamol em amostras de medicamentos.

Tabela 8. Resultados das determinaes de paracetamol em amostras de
medicamentos utilizando o sistema BZ
Amostra Apresentao
Valor
Rotulado
(mg)
Valor
Encontrado
a
(mg)
Desvio
Padro
Resultado
Final
Resfedril Comprimido 400 409,04 5,31 409,04 5,31
Gripeol Comprimido 400 438,59 9,47 438,59 9,47
Paracetamol Tablete 500 517,90 5,37 517,90 5,37
Paracetamol Tablete 750 800,25 11,46 800,25 11,46
a
Mdia de trs determinaes

Neste trabalho no foi realizado um estudo detalhado de possveis
espcies interferentes na resposta analtica. Segundo os resultados expressos
na tabela 8, os medicamentos Gripeol e Paracetamol 750 mg tiveram seus
valores superestimados pelo procedimento analtico. A causa provvel desses
resultados pode ser devido interferncia dos veculos de transporte e
excipientes presentes nesses medicamentos j que na pesagem desses
observaram-se valores bem acima do valor rotulado. Nos outros dois
medicamentos foi observada uma boa concordncia nos valores rotulados com
os resultados encontrados pela reao BZ.


69


5.8. Determinao de Paracetamol por Espectrofotometria UV

As anlises de medicamentos foram tambm realizadas utilizando o
mtodo espectrofotomtrico com deteco no ultravioleta para fins de
comparao com os resultados obtidos pelo mtodo proposto. O procedimento
do item 4.5.2. segundo a Farmacopia Brasileira (1977) foi rigosamente
obedecido para construo de uma curva analtica de referncia e anlise das
amostras de medicamentos. Os espectros foram obtidos realizando uma
varredura no ultravioleta entre 300 e 210 nm utilizando para isso um
espectrofotmetro HITACHI, modelo U-2000 e um software desenvolvido em
Quick-basic para a aquisio de dados. A curva analtica foi plotada a partir das
absorvncias de pico no comprimento de onda de mxima absoro do
paracetamol contra a concentrao dessa espcie. Os resultados esto
expressos nas figuras 31 e 32.
210 225 240 255 270 285 300
-0,2
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
2,4 mg L
-1
4,8 mg L
-1
7,2 mg L
-1
9,6 mg L
-1
12,0 mg L
-1
14,4 mg L
-1
16,8 mg L
-1


A
b
s
o
r
v

n
c
i
a

(

x

=

2
4
4

n
m
)
Comprimento de onda / nm

Figura 31. Espectro eletrnico das solues de paracetamol.


70

Analisando a figura 31 o comprimento de onda de mxima absoro
encontrado foi igual a 244 nm e este foi utilizado para construo da curva
analtica
2 4 6 8 10 12 14 16 18
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0


A
b
s
o
r
v

n
c
i
a

(


=

2
4
4

n
m
)
Concentrao de Paracetamol / mg L
-1
Fig
ura 32: Curva analtica de referncia para o doseamento de paracetamol

As caractersticas da curva analtica (figuras de mrito) para
determinao de paracetamol pelo mtodo oficial so mostradas na tabela 9.

Tabela 9. Caractersticas analticas da determinao de paracetamol utilizando
espectrofotometria
Determinao de Paracetamol
Equao da curva A = 0,03129 + 0,05826C
Coeficiente de correlao (r
2
) 0,9981
Preciso, % (R.S.D)* 0,4
a
e 0,25
b

Legenda: A, absorvncia; C, concentrao de paracetamol, mg L
-1
; * Desvio padro relativo; a,
2,4 mg L
-1
; b, 7,2 mg L
-1
; n = 7 determinaes.


71

Os resultados obtidos para a anlise dos medicamentos pelo mtodo
oficial foram colocados na tabela 10 juntamente com os fornecidos pelo mtodo
proposto.



Tabela 10. Comparao dos resultados obtidos nas determinaes de
paracetamol
Massa de Paracetamol*
Medicamentos
Valor
Rotulado
Mtodo
Oficial
a

Mtodo
Proposto
a

ER
1

(%)
ER
2

(%)
ER
3

(%)
(1) Resfedril 400 399,48 2,36 409,04 5,31 -0,13 +2,26 +2,39
(2) Gripeol 400 398,97 1,27 438,59 9,47 -0,26 +9,65 +9,93
(3) Paracetamol 500 491,73 2,21 517,90 5,37 -1,7 +3,58 +5,32
(4) Paracetamol 750 746,31 1,82 800,25 11,46 -0,49 +6,70 +7,23
*Amostras slidas - tabletes orais e comprimidos (mg);
a
mdia de trs determinaes
estimativa do desvio padro; ER
1
: erro relativo referente ao valor tabelado e o resultado obtido
pelo mtodo oficial; ER
2
: erro relativo referente aos resultados obtidos entre o mtodo proposto
e valor rotulado; ER
3
: erro relativo referente aos resultados obtidos entre o mtodo proposto e o
mtodo oficial.

A Farmacopia Americana USP XXI (1985) preconiza que tabletes de
medicamentos contendo paracetamol devem conter no menos que 95,0 % e
no mais que 105,0 % do valor rotulado do frmaco. Assim, como exemplo,
para todas as amostras slidas analisadas que rotulavam um valor igual a
400,0 mg de paracetamol, os resultados segundo esta Farmacopia no
deveriam ser inferiores a 380 mg ou superiores a 420 mg. Desta forma todas
as amostras esto dentro deste intervalo de concentrao e, portanto,
aprovadas considerando as anlises pelo mtodo oficial (Farmacopia
Brasileira) e segundo o preconizado pela Farmacopia Americana. Se a
mesma comparao for realizada considerando os resultados proporcionados
pelo mtodo proposto, as amostras 2 e 4 estariam reprovadas nas anlises. Os
provveis motivos para essa reprovao j foram anteriormente citados.

72

Comparando-se os resultados obtidos pelo mtodo proposto e pelo mtodo
oficial para as amostras 1 e 3 podemos observar que os erros relativos
variaram entre 2,39 a 5,32 %, o que demonstra resultados comparveis entre
os dois mtodos.

5.9. Discusso do Mecanismo de Ao do Paracetamol no Sistema
Oscilante BZ

Faremos aqui uma breve discusso terica sobre o provvel mecanismo
de ao do paracetamol no sistema oscilante. Discusses mais detalhadas
como resultados de experimentos planejados visando elucidar tais mecanismos
no fazem parte dos nossos objetivos.
Segundo o mecanismo global das reaes oscilantes (equaes 2 a 4),
as oscilaes so possveis devido a mudanas nas concentraes de
intermedirios da reao com o tempo, como as espcies Br
-
e o par redox
ce(IV)/ce(III). Essas mudanas de concentrao causam variaes no potencial
global medido. Substncias estranhas ao sistema qumico oscilante quando
adicionadas podem ou no reagir com os reagentes, produtos ou
intermedirios dessas reaes, provocando alteraes no potencial.
A adio de paracetamol ao sistema provocou a diminuio do potencial,
perturbando o padro de oscilao. Ao analisarmos a estrutura qumica do
paracetamol, verificamos dois provveis stios de oxidao dessa molcula,
mostrados na figura 33.
OH
HN
C
O
CH
3
Stio 1
Stio 2


Figura 33. Estrutura qumica do paracetamol com provveis stios de oxidao.


73

Esta molcula pode sofrer oxidao em meio cido atravs de ataque
eletroltico nos stios localizados no anel aromtico com remoo de dois
eltrons e dois prtons, produzindo a N-acetil-p-benzoquinonaimina (figura 34).

O
N
C
O
CH
3


Figura 34. Estrutura qumica da N-acetil-p-benzoquinonaimina.

Duas espcies qumicas existentes, crio(IV) e bromato, no sistema de
reaes oscilantes poderiam provocar a oxidao do paracetamol a N-acetil-p-
benzoquinonaimina. pouco provvel que o abaixamento do potencial seja
pela reao do bromato com o paracetamol. Apesar de ser um agente oxidante
forte, o bromato est numa concentrao de 0,22 mol L
-1
e o paracetamol est
aproximadamente entre 5 x 10
-6
e 4 x 10
-5
mol L
-1
, ou seja, em relao ao
KBrO
3
, o paracetamol est muito diludo no sistema BZ. J para o ce(IV) que
est numa concentrao de 0,008 mol L
-1
, a oxidao mais provvel de
acontecer.

5.9.1. Oxidao do Paracetamol pelo crio(IV)

O elemento crio existe somente em dois estados de oxidao, a forma
reduzida com o estado de oxidao +3 ou a forma oxidada +4. Uma provvel
oxidao do paracetamol pelo crio possvel formando a N-acetil-p-
benzoquinonaimina, conforme a equao da reao qumica da figura 35.


74

O
N
C
O
CH
3
2Ce
4+
+
OH
HN
C
O
CH
3
2Ce
3+
+ + 2H
+

Figura 35. Reao proposta entre crio(IV) e o paracetamol.
Na ocorrncia da reao mostrada na figura 35, a concentrao da
espcie crio(IV) diminui e conseqentemente h um aumento da
concentrao de crio(III) no meio reacional. O resultado disso o aumento da
razo Ce
3+
/Ce
4+
, ento o valor de ln([ce(III)]/[ce(IV)]) na equao de Nernst
(equao 5) aumenta causando uma diminuio do potencial medido, como foi
verificado nos experimentos anteriores.





CONCLUSES


76

6. CONCLUSES

A tcnica potenciomtrica aplicada ao estudo da reao oscilante
Belousov-Zhabotinsky na presena de paracetamol permitiu a determinao
deste com elevada preciso.
A mudana substancial na amplitude de oscilao da reao BZ
causada pela introduo de paracetamol ao sistema foi relacionada com a
concentrao dessa substncia. A reao oscilante foi realizada em um
sistema dinmico, com os reagentes sendo introduzidos continuamente.
O estudo das condies timas para o sistema proporcionou uma
avaliao de todos os parmetros envolvidos e uma discusso detalhada sobre
a influncia destes no sistema oscilante. As variveis otimizadas juntamente
com o sistema em linha permitiu a obteno de oscilaes regulares.
Ao conferir-se as figuras de mrito do procedimento analtico
desenvolvido com outras descritas em literatura (Tabela 7, seo 5.6; p. 65),
pode-se observar que os parmetros analticos alcanados no presente
trabalho so comparveis com os demais.
Os resultados obtidos com as anlises das amostras comerciais pelo
mtodo potenciomtrico mostraram que os teores de paracetamol nas
formulaes farmacuticas, com exceo das amostras 2 e 4 (Tabela 10,
seo 5.8, p. 69), estavam de acordo com as especificaes farmacopias e
no diferiram significativamente do mtodo oficial de anlise.
Dentre as vantagens observadas com o mtodo proposto esto; boa
preciso (repetibilidade); boa sensibilidade para propsitos de controle de
qualidade; no exigiu um tratamento prvio das amostras analisadas (apenas
um processo de dissoluo e diluio), equipamentos simples e de baixo custo,
assim como os reagentes envolvidos.




RECOMENDAES
FUTURAS

78

7. RECOMENDAES FUTURAS

As perspectivas futuras do presente trabalho, relacionadas parte
experimental podem ser assim descritas:

Avaliar a seletividade do procedimento proposto frente ao analito de
interesse visando desta forma a possibilidade de ampliar o nmero de
amostras que podero ser analisadas atravs do procedimento
desenvolvido. Para isso deve ser realizado um estudo de espcies
interferentes, visando avaliar de forma mais consistente a interferncia
promovida pelos constituintes qumicos presentes nos excipientes e
veculos das amostras analisadas, identificando desta forma os
componentes e as concentraes dos mesmos capazes de gerar erros
significativos nas anlises;

Realizar um estudo mais detalhado sobre o mecanismo de ao do
paracetamol no sistema de reaes oscilantes BZ. Para isso pode ser
efetuado experimentos planejados em voltametria cclica descobrindo quais
as possveis espcies que interagem com o analito.

J com relao ao sistema de aquisio de dados:

Recomenda-se o desenvolvimento ou a aquisio de um nico programa
computacional para visualizao das oscilaes em tempo real na tela do
microcomputador, facilitando assim a aquisio e visualizao de dados
durante as reaes, no sendo necessrio a utilizao de dois programas
como empregado nesse trabalho.




REFERNCIAS
BIBLIOGRFICAS

80

8. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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outubro, 1978.



APNDICE


88

9. APNDICE

Segue abaixo uma descrio detalhada do certificado de anlises do controle
de qualidade da substncia paracetamol realizado pelo laboratrio DEG-
Importao de Produtos Qumicos Ltda, localizado em So Paulo e fornecido
pelo laboratrio Saint Charbel em Viosa, Minas Gerais.

Insumo: Paracetamol Origem: China
Lote: 0611355 Procedncia: Nacional
Frmula: C
8
H
9
NO
2
P.M: 151,2
DCB: 06827 C.A.S: 103-90-2

Fabricao: 27/09/2006
Validade: 27/09/2009
Ensaio Especificao Resultado
Descrio
P cristalino branco, inodoro e levemente
amargo
De acordo
Solubilidade
- Ligeiramente solvel,
- Facilmente solvel em Alcool 98%,
- Muito pouco solvel em ter e cloreto de
metileno
De acordo
Identificao a) Ponto de Fuso: 168C 172C 170,8C
Identificao
b) Por espectrofotometria no UV/Visvel
c) Por espectrofotometria no infravermelho
d) Reao caracterstica
De acordo
Perda por
Secagem
No mximo 0,5% em 1000g a 100 105C 0,15%
Cinza Sulfatada No mximo 0,1% em 1,000g 0,06%
Doseamento 99,0 101,0% em Substncia seca 99,5%
Densidade Aparente 0,3664 g/mL
Metais Pesados Mximo 20 ppm <20 ppm
p-aminophenol No mais que 0,005% <0,005%