BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Sistem Dispersi Padat
2.1.1 Defenisi dispersi padat
Istilah dispersi padat mengacu kepada sekelompok produk padatan yang
terdiri setidaknya dari dua komponen yang berbeda, umumnya matriks hidrofilik
dan obat hidrofobik. Matriks ini dapat berupa kristal atau amorf. Obat ini dapat
terdispersi secara molekuler, dalam partikel amorphous (kluster) atau dalam
partikel kristal (Chiou dan Reigelman, 1971).
Dispersi padat dapat didefenisikan sebagai sistem dispersi satu atau lebih
bahan aktif ke dalam suatu pembawa atau matriks inert dalam kondisi padat, yang
dibuat dengan cara peleburan, pelarutan, atau kombinasi dari peleburan dan
pelarutan, dimana masing-masing metode ini memiliki keuntungan dan kerugian
masing-masing dan disesuaikan dengan sifat bahan dan matriks yang akan
didispersikan. Keuntungan dari formulasi dispersi padat dibandingkan
tablet/kapsul konvensional untuk peningkatan disolusi dan biovailabilitas dari
obat yang sukar larut dalam air (Chiou dan Rielgeman, 1971).
Pemakaian pembawa dalam sistem dispersi padat memberikan pengaruh
pada obat yang terdispersi, pembawa yang sukar larut dalam air (hidrofobik) akan
menyebabkan pelepasan obat menjadi diperlambat, sedangkan pembawa yang
mudah larut dalam air (hidrofilik) akan mempercepat pelepasan obat dari matriks.
Oleh karena itu dengan memodifikasi pembawa dapat dirancang untuk sediaan
dengan pelepasan dipercepat atau diperlambat dalam sistem dispersi padat
(Abdou, 1989).
Universitas Sumatera Utara
Tahapan yang terjadi antara obat dan polimer pada dispersi padat adalah:
1. perubahan obat dan polimer dari bentuk padat menjadi cait
2. pencampuran semua komponen dalam bentuk cairan
3. perubahan larutan campuran menjadi padat melalui proses seperti
pembekuan, penghilangan pelarut (Ronny, 2005).
2.1.2 Metode pembuatan sistem dispersi padat
Ada beberapa metode yang dapat digunakan dalam pembuatan dispersi
padat. Metode yang digunakan diharapkan dapat mencampur matriks dan obat
sampai tingkat molekuler. Adapun metode yang digunakan yaitu:
a. Cara Peleburan
Obat dan pembawa dilebur dengan cara pemanasan, masa lebur
didinginkan sehingga memadat dengan cepat dalam tangas es dengan cara
pengadukan. Masa padat yang dihasilkan digerus, diserbukkan dan diayak. Tidak
dapat digunakan untuk obat yang terurai saat melebur dan obat yang menguap.
b. Cara Pelarutan
Obat dan pembawa dilarutkan dalam pelarut yang sama. Diikuti
penguapan pelarut dan mendapatkan perolehan kembali dispersi-solida.
Keuntungan cara ini adalah dapat menghindari penguraian akibat panas bahan
obat dan pembawa, karena untuk penguapan pelarut organik dibutuhkan suhu
rendah. Sulit sekali menghilangkan sisa pelarut organik secara sempurna yang
kemungkinan dapat mempengaruhi stabilitas obat.
c. Cara Pelarutan-Peleburan
Universitas Sumatera Utara
1. Menggunakan obat dalam larutan (misal PEG 300-400, dalam jumlah lebih
kecil dari 10% dari masa PEG padat, yang dilebur pada temperatur
dibawah 70
0
C tanpa menghilangkan pelarut PEG 300-400).
2. Pembawa yang digunakan untuk dispersi padat, antara lain PVP, (dengan
berbagai bobot jenis), PEG 4000-6000 dan karbohidrat (Agoes Goeswin,
2008).
2.2 Disolusi
Disolusi (pelarutan) adalah proses dimana suatu zat padat menjadi
terlarut dalam suatu pelarut atau medium. Laju disolusi merupakan tahapan yang
menentukan laju absorbsi, maka apapun faktor yang mempengaruhi laju disolusi
dapat pula mempengaruhi laju absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat
mempengaruhi onset, intensitas, lama respon, serta merupakan kontrol
bioavailabilitas obat (Ansel, 1985).
Uji disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian antara persyaratan
disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan
kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan
disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalam
masing-masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus
dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian untuk
sediaan lepas lambat, kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi
(Ditjen POM, 1995).
Alat uji disolusi yang digunakan dalam percobaan adalah disosolution
tester metode pengaduk bentuk dayung. Alat terbuat dari sebuah wadah tertutup
yang terbuat dari kaca atau bahan transparan lain yang inert, suatu motor dan alat
Universitas Sumatera Utara
dayung yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk. Batang berada pada
posisi sedemikian rupa sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik
dari sumbu vertikal wadah dan berputar dengan halus tanpa goyangan yang
berarti. Dayung melewati diameter batang sehingga dasar dayung dan batang rata.
Dayung memenuhi spesifikasi dengan jarak 25 mm lebih kurang 2 mm antara
dayung dan bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama pengujian
berlangsung. Dayung dan batang-batang logam yang merupakan satu kesatuan
dapat disalut dengan suatu penyalut yang inert. Sediaan dibiarkan tenggelam
didasar wadah sebelum dayung mulai diputar (Ditjen POM, 1995).
Wadah tercelup sebagian di dalam suatu tangas air yang sesuai berukuran
sedemikian rupa sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah pada 37
0,5
0
C selama pengujian berlangsung dan menjaga agar gerakan air dalam tangas
halus dan tepat. Pada bagian atas wadah ujungnya melebar, untuk mencegah
penguapan dapat digunakan suatu penutup yang pas. Batang logam berada pada
posisi sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm dengan halus dan
tanpa goyangan yang berarti. Suatu alat pengatur kecepatan digunakan sehingga
memungkinkan untuk memilih kecepatan putar yang dikehendaki dan
mempertahankan kecepatan seperti yang tertera dalam masing-masing monografi
dalam batas lebih kurang sekitar 4% (Ditjen, POM, 1995).
Setelah terjadi pelepasan yang bersifat setempat, maka tahap kedua
adalah pelarutan zat aktif yang terjadi secara progresif, yaitu pembentukan
dispersi molekuler. Tahap kedua ini merupakan keharusan agar selanjutnya terjadi
penyerapan (Aiache, JM. 1993).
Universitas Sumatera Utara
Ada beberapa metode resmi untuk melakukan uji disolusi tablet atau
kapsul yaitu:
1. Metode Rotating Basket (Alat 1)
Metode rotating basket (alat 1) terdiri dari keranjang silindrik yang
ditahan oleh tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam
suatu labu bulat yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam
suatu bak yang bersuhu 37
0
C. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus
memenuhi rangkaian persyaratan yang ada. Metode basket kurang peka terhadap
kemiringan, tetapi lebih peka terhadap penyumbatan yang disebabkan oleh bahan
yang bersifat gom. Potongan-potongan partikel kecil juga dapat menyumbat
saringan keranjang, selain itu gelembung-gelembung udara pada permukaan
sediaan obat dapat juga mempengaruhi pelarutan.
2. Metode Paddle (Alat 2)
Metode paddle (alat 2) terdiri dari suatu dayung yang dilapisi khusus,
yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan pengadukan. Dayung
diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan kecepatan yang
terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam tabung pelarutan yang beralas
bulat untuk memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat ditempatkan dalam
suatu bak air bersuhu konstan 37
0
C. Posisi dan kesejajaran letak dayung
ditetapkan dalam USP.
3. Metode Disintegrasi Yang Dimodifikasi (Alat 3)
Pada dasarnya metode ini menggunakan alat disintegrasi sesuai dengan
yang ditetapkan dalam USP yaitu basket and rack yang dirakit untuk menguji
pelarutan. Bila alat ini dipakai untuk pelarutan maka cakram dihilangkan.
Universitas Sumatera Utara
Diameter keranjang juga diubah dari 21,5 mm menjadi 0,254 mm (mes 40x40)
sehingga selama pelarutan partikelnya tidak akan jatuh melalui saringan. Jumlah
pengadukan dan getaran membuat metode ini kurang sesuai untuk uji pelarutan
yang tepat (Shargel,1988).
Perbedaan aktivitas biologi dari suatu obat mungkin disebabkan oleh laju
disolusi dimana obat menjadi tersedia untuk organisme tersebut. Dalam banyak
hal, laju disolusi merupakan tahap yang menentukan dalam proses absorpsi. Hal
ini terlihat pada obat-obat yang diberikan secara oral dalam bentuk dispersi padat
seperti : tablet, kapsul atau suspensi. Bila laju disolusi merupakan tahap yang
menentukan laju absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset,
intensitas, dan lama respons, serta kontrol bioavailabilitas obat tersebut
kseluruhan dari bentuk sediaannya (Ansel,1985).
2.3 Faktor Yang Mempengaruhi Kecepatan Disolusi Obat
2.3.1 Faktor lingkungan selama uji disolusi
1. Intensitas pengadukan, kecepatan dan tipe aliran cairan, serta faktor
geometri.
2. Gradien konsentrasi (perbedaan konsentrasi antara kelarutan obat dalam
medium disolusi dan konsentrasi rata-rata dalam ruahan cairan).
3. Komposisi medium disolusi pH, kekuatan ion, viskositas, tegangan
permukaan, dan sebagainya. Semua penting dan memerlukan komposisi
medium.
4. Temperatur dari medium disolusi
2.3.2 Faktor terkait dengan sifat fisiko kimia obat
A. Faktor yang mempengaruhi kelarutan
Universitas Sumatera Utara
1. Polimorfisme
2. Keadaan amorf dan solvat
3. Asam basa, basa bebas, atau bentuk garam
4. Pembentukan kompleks, larutan padat dan campuran eutiktikum
5. Ukuran partikel
6. Surfaktan (Agoes Goeswin, 2008).
B. Pengaruh Perubahan Keadaan Fisik
1. Bentuk kristal dan amorf
Partikel padat bisa berada dalam bentuk kristal atau amorf. Bentuk kristal
dianggap sebagai bentuk yang teratur. Bentuk amorf tidak mempunyai struktur
yang tetap, dalam tiga dimensi susunannya tidak tetap. Pada penelitian
biofarmasetik diketahui dengan tepat struktur zat aktif yang digunakan adalah
bentuk kristal atau amorf, karena kedua bentuk tersebut mempunyai sifat fisik
yang berbeda dan berpengaruh pada aktivitas farmakologik dan juga stabilitas
kimianya (Aiache, 1993).
Pada umumnya dapat dikatakan bahwa zat amorf lebih mudah larut dari
pada bentuk kristal. Energi yang dibutuhkan untuk menyusun molekul dalam
susunan kristal lebih banyak dibandingkan untuk menyusun molekul dalam
keadaan amorf yang tidak teratur (Aiache, 1993).
2. Bentuk polimorfisme
Suatu senyawa dikatakan dalam bentuk polimorfisme bila dalam keadaan
padat senyawa tersebut mempunyai berbagai sistem kristal berbeda, sebagai
fungsi dari suhu dan keadaan penyimpanan. Bentuk-bentuk polimorfisme
Universitas Sumatera Utara
biasanya menunjukkan sifat fisika-kimia yang berbeda termasuk titik leleh dan
kelarutannya (Aiache, 1993).
2.4 Spektrofotometri Ultraviolet
Spektrofotometri serapan merupakan pengukuran interaksi antara radiasi
elektromagnetik dan molekul atau atom dari suatu zat kimia. Metode yang sering
digunakan dalam analisis farmasi meliputi spektrofotometri ultraviolet, sinar
tampak, infra merah dan serapan atom. Rentang panjang gelombang untuk daerah
ultraviolet adalah 190-380 nm, daerah cahaya tampak 380-780 nm, daerah infra
merah 2,5-4,0 m atau 4000-250 cm
-1
(Ditjen POM, 1995).
Dalam analisis spektrofotometer digunakan suatu sumber radiasi yang
menjorok kedalam daerah ultraviolet spectrum. Instrumen yang digunakan adalah
spektroforometer. Keuntungan utama spektrofotometer adalah bahwa metode ini
memberikan cara sederhana untuk menetapkan kuantitas zat yang sangat kecil
(Basset, 1994).
Spektrofotometri adalah suatu alat instrument untuk mengukur
transmitan atau absorpsi pada sampel sebagai fungsi panjang gelombang,
pengukuran terhadap sederetan sampel pada suatu panjang gelombang tunggal
dapat pula dilakukan. Instrument semacam ini dapat dikelompokkan secara
manual atau merekam sebagai berkas tunggal atau berkas rangkap dengan
perekam automatic terhadap spectra absorpsi (Underwood, 1981).
Komponen-komponen pokok dari spektrofotometer meliputi: sumber
energi cahaya yang berkesinambungan, monokromator, tempat cuplikan, suatu
wadah untuk sampel, detector radiasi yang dihubungkan dengan sistem meter atau
pencatat dan alat perekam (Underwood, 1981).
Universitas Sumatera Utara
Tahap-tahap yang dilakukan dalam analisis kuantitatif dengan metode
spektrofotometer:
1. Penetapan panjang gelombang
2. Penetapan kurva operating time serapan
3. Pembuatan kurva kalibrasi
4. Penetapan kadar sampel (Higuchi, 1991).
2.5 Spektrofotometri Inframerah
Spektrofotometri inframerah sangat penting dalam kimia modern,
terutama dalam bidang organik. Spektrofotometri inframerah merupakan alat rutin
dalam penemuan gugus fungsional, pengenalan senyawa, dan analisa campuran.
Alat yang mencatat spektrum inframerah diperdagangkan dan mudah digunakan
pada dasar rutin (Underwood, 1981).
Kebanyakan gugus seperti C-H, O-H, C=O, DAN C=N, menyebabkan
pita absorpsi inframerah, yang berbeda hanya sedikit dari satu molekul ke yang
lain tergantung pada substituent yang lain. Selain frekuensi gugus-gugus ini, yang
biasanya dapat ditetapkan secara pasti pita absorpsi, yang asal pastinya sukar
untuk dipastikan, tetapi yang luar biasa berguna untuk identifikasi secara kualitatif
(Underwood, 1981).
Biasanya dalam spektrum inframerah terdapat banyak puncak, artinya
puncak yang ada jauh lebih banyak daripada jumlah yang diharapkan dari vibrasi
pokok, sehingga perlu diperhatikannya letak (frekuensi), bentuk melebur atau
tajam, dan intensitasnya (kuat atau lemah). Dengan demikian dapat dibedakan
spektrum serapan dari zat yang satu dengan zat yang lainnya. Fourier transform
infrared (FTIR) sudah sering digunakan untuk mengkarakterisasi interaksi obat
Universitas Sumatera Utara
polimer didalam dispersi padat. Struktur penggunaan secara kualitatif ini adalah
penerapan yang utama dari spektrokopis inframerah dibidang farmasi (Agoes
Goeswin, 2008).
2.6 Difraksi Sinar X
Sinar X mempunyai panjang gelombang 10
-12
- 10
-18
meter (10
-2
-10
2
A
0
)
dan dapat didifraksi oleh kristal serta menghasilkan pola difraksi yang dapat
difoto pada plat peka yang diletakkan dibelakang kristal. Dengan metode ini
bangun kristal dapat diamati (Martin, 1993).
Dalam metode ini suatu sinar X monokratis difokuskan pada suatu
lempengan berisi zat yang ditumbukkan halus yang akan diamati. Karena di dalam
serbuk tersebut bidang-bidang kristal diorientasikan pada semua sudut yang
mungkin, maka akan selalu ada beberapa kristal yang mempunyai orientasi pada
sudut yang tepat sehingga dapat memberikan gambaran difraksi maksimum yang
saling menguatkan dari semua bidang-bidangnya secara simultan. Difraksi-
difraksi maksimum tersebut dipotret pada suatu film yang ditempatkan di
belakang sampel dalam bentuk seperti busur setengah lingkaran. Sinar terdifraksi
yang diperoleh dengan cara ini membentuk kerucut-kerucut konsentrasi yang
berasal dari serbuk yang diamati. Apabila kerucut-kerucut ini difoto pada suatu
film kecil yang berukuran sempit, maka akan tampak garis-garis hampir vertikal
yang tersusun pada kedua sisi noktah pusat, merupakan suatu pusat maksimum
tunggal, dimana jumlah pusat maksimum semacam itu ditentukan dengan hukum
Bragg (m=2d sin ). Pola-pola difraksi yang diperoleh dari berbagai macam zat
padat merupakan karakteristik dari zat yang bersangkutan. Sesuai dengan hal ini,
maka metode difraksi sinar X sering digunakan dalam analisa kimia kualitatif dan
Universitas Sumatera Utara
kuantitatif untuk mengidentifikasi dan mengestimasikan zat murni dan campuran
zat (Moechtar, 1990).
2.7 Anova
Analisis varians (analysis of variance, ANOVA) adalah suatu metode
analisis statistika yang termasuk kedalam cabang statistik inferensi. Analisa
Anova atau tepatnya One-Way Anova menghasilkan suatu one-way analysis of
variance untuk suatu quantitative dependent variable oleh adanya single factor
(independent) variable. Analisis perbedaan digunakan untuk menguji hipotesis
yang beberapa rata-ratanya adalah sama (Teguh Wahyono, 2009).
Duncan: Uji mini yang digunakan untuk menguji perbedaan diantara
semua pasangan perlakuan yang ada dari percobaan tersebut, serta masih dapat
mempertahankan tingkat signifikasi yang ditetapkan (Andi, 2009).
2.8 Piroksikam
2.8.1 Sifat fisikokimia
Gambar 2.8 Rumus bangun piroksikam
Rumus molekul : C
15
H
13
N
3
O
4
S
Berat Molekul : 331,35
Universitas Sumatera Utara
Pemerian : Serbuk berwarna hampir putih atau coklat terang atau
kuning terang dan tidak berbau, sedangkan bentuk
monohidratnya berwarna kuning.
Kelarutan : sangat sukar larut dalam air, dalam asam encer dan
sebagian besar pelarut organik; sukar larut dalam etanol
dan dalam larutan alkali yang mengandung air (Ditjen
POM, 1995).
2.8.2 Sinonim piroksikam
4-hydroxy-2-methyl-N-(2 -pyridyl)-2H, 1,2 benzothiazine
Rexicam
Maxicam
Pirodene
Felden
Roxidene (Ditjen POM, 1995; Tan Hoan, 2007).
2.8.3 Farmakologi piroksikam
Obat-obat anti inflamasi non steroid (AINS) telah lama memegang
peranan penting dalam terapi penyakit inflamasi. Contohnya adalah piroksikam.
Pengujian secara invitro menunjukkan bahwa piroksikam menghambat enzim
siklooksigenase yang berperan dalam pembentukan prostaglandin. Prostaglandin
merupakan salah satu mediator kimia yang dilepaskan selama terjadinya inflamasi
(peradangan) (Wilmana, 1995). Tampaknya aktivitas antiinflamasi piroksikam
tergantung pada kemampuanpenghambatan produksi prostaglandin ini. Aktivitas
antipiretiknya praktis sama dengan aspirin. Piroksikam mempunyai waktu paruh
rata-rata 50-60 jam dengan pertimbangan bahwa hal tersebut bergantung dari
variasi masing-masing individunya. Waktu paruh yang panjang memungkinkan
Universitas Sumatera Utara
dosis satu kali sehari. Toksisitas meliputi gejala-gejala gastrointestinal (20% dari
pasien), pusing, tinnitus, sakit kepala dan ruam kulit (Katzung, 2002).
Piroksikam merupakan derivate benzothiazin yang berkhasiat analgetis,
antipiretis dan anti radang kuat dan lama. Piroksikam merupakan salah satu AINS
dengan struktur baru yaitu oksikam. Waktu paruh dalam plasma lebih dari 45 jam
sehingga dapat diberikan hanya sekali sehari. Absorpsi berlangsung cepat
dilambung, terikat 99% pada protein plasma (Tan, Hoan, 2007).
2.8.4 Efek samping piroksikam
Frekuensi kejadian efek samping dengan piroksikam mencapai 11-46%,
dan 4-12% dari jumlah pasien terpaksa menghentikan obat ini. Efek samping yang
tersering adalah gangguan saluran cerna, antara lain yang berat adalah tukak
lambung. Efek samping lainnya adalah pusing, tinnitus, nyeri kepala dan eritema
kulit. Piroksikam tidak dianjurkan diberikan kepada wanita hamil, pasien tukak
lambung dan pasien yang minum antikoagulan. Indikasi prioksikam hanya untuk
penyakit inflamasi sendi. Dosis 10-20 mg sehari diberikan pada pasien yang tidak
memberi respon cukup dengan AINS yang lebih aman (Tan Hoan, 2007).
2.9 Polietilen Glikol
PEG (Polietilen glikol) merupakan salah satu jenis bahan pembawa yang
sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam suatu formulasi untuk
meningkatkan pelarutan obat yang sukar larut. Bahan ini mrupakan salah satu
jenis polimer yang dapat membentuk komplek polimer pada molekul organik
apabila ditambahkan dalam formulasi untuk meningkatkan kecepatan pelarutan
yang dapat membentuk komplek dengan berbagai obat. Cangkang kapsul dengan
menggunakan basis polietilen glikol memiliki beberapa keuntungan karena
Universitas Sumatera Utara
sifatnya yang inert, tidak mudah terhidrolisis, tidak membantu pertumbuhan jamur
(Martin, 1993).
Polietilen glikol adalah suatu polimer tambahan dari etilen oksida dan air
yang dinyatakan dengan rumus: H(OCH
2
CH
2
)
n
OH. Dimana n adalah jumlah rata-
rata gugus oksietilen. Pemerian umumnya ditentukan dengan bilangan yang
menunjukkan bobot molekul rata-rata menambah kelarutan dalam air, tekanan
uap, higroskopisitas, dan mengurangi kelarutan dalam pelarut organik, suhu beku,
berat jenis dan naiknya kekentalan. Bentuk cair umumnya jernih dan berkabut,
cairan kental, tidak berwarna atau praktis tidak berwarna, agak higroskopik, bau
khas lemah. Suhu 25
0
C lebih kurang 1,12. Bentuk padatan biasanya praktis tidak
berbau dan tidak berasa, putih, licin seperti plastik, mempunyai konsistensi seperti
malam, serpihan butiran atau serbuk, putih gading (Ditjen POM, 1995).
Polietilen glikol (PEG) 6000 adalah polietilen glikol dengan rumus
molekul H(OCH2CH2)nOH harga n 158 dan 204 dan bobot molekul 7000-9000.
Nama lain dari polietilen glikol adalah makrogol 6000 dan poligol 6000. Poletilen
glikol 6000 berupa serbuk licin putih atau potongan putih kuning gading, praktis
tidak berbau, tidak berasa, dengan data kelarutan sebagai berikut: mudah larut
dalam air, dalam etanol (96%)P, dan dalam kloroform P, praktis tidak larut dalam
eter P, suhu beku 56
0
C sampai dengan 63
0
C (Leuner dan Dresman, 2000).
Universitas Sumatera Utara