Infección Por El Virus de La Hepatitis B

Pgina 1
artculo de revisin
El
revista nueva inglaterra
de
medicina
N Engl J Med 359; 14 www.nejm.org 02 de octubre 2008
1486
Farmacoterapia
Infeccin por el virus de la hepatitis B
Jules L. Dienstag, MD
Desde la Unidad Gastrointestinal (Medical
Services), Massachusetts Hos- general
pital; y el Departamento de Medicina
y la Oficina del Decano de Educacin Mdica
cacin, la Escuela de Medicina de Harvard - tanto
en Boston. Las solicitudes de reimpresin a
Dr. Dienstag en la Unidad Gastrointestinal,
Jackson 7, Massachusetts Hos- general
Tal, 55 Fruit St., Boston, MA 02114, o al
jdienstag@partners.org.
Este artculo (10.1056 / NEJMra0801644) fue
actualizado el 14 de julio de 2010, a NEJM.org.
N Engl J Med 2008; 359: 1486-500.
Copyright 2008 Massachusetts Medical Society.
R
NFORMES de la terapia antiviral exitosa para la hepatitis B crnica
virus (VHB) apareci hace tres dcadas,
1
y durante el pasado de
cade, el progreso se ha acelerado de forma espectacular. Junto con el progreso, sin
embargo,
tiene complejidad venir. As se sabe mucho ms ahora que en los albores del antiviral
era acerca de las expresiones clnicas proteicas de la infeccin por el VHB que determinan
quin,
cundo y cmo tratar se ha convertido cada vez ms difcil.
Virolgicos y epidemiolgicos Factores
e Historia Natural
VHB, un virus ADN transmitido por va percutnea, sexual y por va perinatal, afecta a
1,25
milln de personas en los Estados Unidos y desde 350 hasta 400 millones personas en todo
el mundo.
Infeccin por el VHB cuentas anuales para 4000 a 5500 muertes en los Estados Unidos y
1 milln de muertes en todo el mundo por cirrosis, insuficiencia heptica y Carci
hepatocelular
noma.
2-6
Las protenas virales de importancia clnica incluyen la protena de la envoltura, la
hepatitis B sur
cara antgeno (HBsAg); una protena de nucleocpside central estructural, la hepatitis B
un ncleo
Tigen (HBcAg); y una protena de nucleocpside soluble, la hepatitis B antgeno e
(HBeAg).
El suero HBsAg es un marcador de la infeccin por VHB, y anticuerpos contra HBsAg
significa
recuperacin. Un marcador srico de la replicacin viral activa, HBeAg, se acompaa de
SE
ron niveles de ADN del VHB que son 100.000 a 1 milln de UI por mililitro o ms.
VHB se basa en una estrategia de replicacin retroviral (transcripcin inversa del ARN
para
ADN),
7
y la erradicacin de la infeccin por VHB se hace difcil debido a estable, de largo
perdurable, ADN circular cerrado covalentemente (cccDNA) se establece en hepa
ncleos tocyte y ADN del VHB se integra en el genoma del husped (Fig. 1).
La progresin de aguda a la infeccin por VHB crnica depende de la edad del paciente
en la adquisicin del virus; la edad tambin est relacionada con una dicotoma en los
expres clnicos
sin de la infeccin por VHB entre highprevalence (por ejemplo, Asia) y lowprevalence
(por ejemplo,
Pases occidentales) (Fig. 2). En el Lejano Oriente, donde se adquiere la infeccin por
VHB perina
Tally, el sistema inmune no reconoce una diferencia entre el virus y el
de acogida, y la tolerancia inmunolgica de alto nivel sobreviene. Las respuestas inmunes
celulares
a hepatocytemembrane protenas de HBV que estn asociados con hepatitis aguda hacer
no ocurre, y crnica, generalmente la infeccin de toda la vida se ha establecido en ms de
90%
de las personas que estn infectadas. Por el contrario, en Occidente, la mayora de las
infecciones por VHB aguda
ocurrir durante la adolescencia y la adultez temprana, debido a conductas y entorno
mentos que favorecen la transmisin de las infecciones transmitidas por la sangre, como la
actividad sexual,
injectiondrug uso, y la exposicin ocupacional. En los adultos inmunocompetentes, una
fuerte
respuesta inmune celular a las protenas de HBV "extranjeros" expresadas por los
hepatocitos re
resultados en la hepatitis aguda clnicamente evidente, que, en todos menos
aproximadamente 1% de per
hijos infectados, afecta a la liquidacin de la infeccin.
5,6,8
Tolerancia inmunolgica al VHB establecida durante la infeccin perinatal es profunda
y de toda la vida, pero no completa; un bajo nivel de la lesin heptica se produce y
representa
The New England Journal of Medicine
Descargado de nejm.org el 9 de agosto de 2014 Slo para uso personal. Ningn otro uso
sin permiso.
Copyright 2008 Massachusetts Medical Society. Reservados todos los derechos.

Page 2
Farmacoterapia
1487
hasta un 40% riesgo de por vida de la muerte a partir de este hgado
facilidad entre los hombres.
9
Este riesgo es menor entre
mujeres.
9
A oc fase immunetolerant as llamada
curs en las primeras dcadas de la vida, con insignificante
Lesin heptica HBVassociated a pesar de alto nivel
La replicacin del VHB. Una fase immuneclearance
ocurre en las ltimas dcadas de la vida con el hgado activa
enfermedad. Esta categorizacin de las fases refleja
relativamente mayor tolerancia inmunolgica temprana
y relativamente menor tolerancia ms tarde en lo natural
historia de la infeccin crnica por el VHB adquiri a principios de
la vida.
5,6,10
Esta clasificacin, sin embargo, no
explicar la presencia de la lesin heptica sustancial
y fibrosis durante el immunetoler aparente
La entrada viral
Nuclear
importacin
Asamblea
y en ciernes
Reparacin
ER
Transcripcin
Traduccin
La encapsulacin
Remocin
de pregenome
Lamivudina
El adefovir
Tenofovir
El entecavir
Lamivudina
El adefovir
Tenofovir
El entecavir
La telbivudina
Positiva
hebra
sntesis
Negativo
hebra
sntesis
5 '
3 '
3.5-kb ARN
5 '
3 '
HBsAg
Cebado
El entecavir
Uncoating
ER
cccDNA
5 '
3 '
5 '
2.4-kb ARN
Figura 1. Pasos de HBV replicacin.
El virus de la hepatitis B (VHB) establece cerrado covalentemente ADN circular
(cccDNA) como un cromosoma miniatura duradera en el husped nucleacin
nosotros y se basa en una estrategia retroviral de la transcripcin inversa de ARN a ADN
de cadena negativa. Los pasos de la replicacin del VHB dirigidos
por anlogos de nuclesidos y nucletidos que se utilizan para tratar la infeccin crnica
por VHB se muestran. ER denota retculo endoplsmico,
y el antgeno de superficie de hepatitis B HBsAg.
sin permiso.

Page 3
El
de
medicina
1488
perodo de hormigas en algunos pacientes
11,12
o la presencia de
quiescencia necroinflamatoria durante la im
muneclearance fase posterior en el curso de
la infeccin crnica por el VHB.
El estado HBeAg distingue dos adicionales
categoras de la infeccin crnica por el VHB. HBeAg
infeccin crnica por VHB reactiva se acompaa de
la replicacin del VHB de alto nivel, y sero espontnea
conversin de HBeAgpositive al anticuerpo (anti
HBe) infeccin -positivo coincide con una reduccin
en la replicacin del VHB y la mejora clnica.
13-15
HBeAgnegative infeccin por VHB crnica, en la que
mutaciones precore o genes corepromoter impiden
o reducir la sntesis del HBeAg, representa un
aumento de la proporcin de los casos.
16
Los pacientes con
Infeccin crnica por VHB HBeAgnegative tienden a
tienen dao heptico progresivo, alanina fluctuante
aminotransferasa (ALT), y los niveles ms bajos
de ADN del VHB de los pacientes con HBeAgreactive
Infeccin por el VHB; sin embargo, no pueden tener tratar
seroconversin HBeAg mentinduced, un duradero
respuesta que puede permitir la interrupcin del
la terapia antiviral.
Ocho genotipos del VHB - y las diferencias en
resultado clnico segn el genotipo - estn
reconocido.
17-19
Por ejemplo, los pacientes con ge
notype A son ms propensos a sufrir interfern
indujo la seroconversin del HBeAg
20
; Sero HBeAg
la conversin y la progresin lenta de la enfermedad son
ms frecuente en los pacientes con genotipo B que
en los pacientes con genotipo C.
19
Estas diferencias,
sin embargo, no estn suficientemente establecidos para guiar
gestin.
La progresin de la enfermedad heptica en VHB infeccin
cin se ve favorecida por la replicacin activa del virus, re
reflejado por la presencia en el suero de un ADN del VHB
nivel por encima de un umbral de aproximadamente 1.000 a
10.000 UI por mililitro. Las personas con un suero
VHB nivel de ADN por debajo de 1.000 UI por mililitro y
un nivel normal de ALT constantemente se consideran
ser portadores inactivos con un bajo riesgo de clnica
progresin,
21
aunque, en raras ocasiones, la reactivacin puede
ocurrir espontneamente o con inmunosupresin
sin.
22,23
Aunque la infeccin perinatal puede resultar
en la replicacin del VHB de alto nivel y sin sustancial
lesin heptica en las primeras dcadas de la vida, en ltima instancia,
el riesgo de progresin a cirrosis y hepatocel
carcinoma lular es proporcional al nivel de
ADN del VHB mantiene persistentemente en el tiempo.
24,25
Objetivos de la Terapia Antiviral
Debido clnico e histolgico ac mejora
empresas reducciones en la replicacin del VHB, entre
<2%
8%
2-7%
Prevalencia de
Infeccin por el VHB
Figura 2. correlaciones clnicas y epidemiolgicas de la infeccin por VHB.
La expresin clnica de la infeccin por VHB depende del tiempo de la vida en que se
adquiere la infeccin. En los pases asiticos con una alta prevalencia
lencia de la infeccin por el VHB, el VHB se adquiere por va perinatal de madres
infectadas. No se acompaa de la hepatitis aguda, pero resulta en
infeccin crnica en ms de 90% de los pacientes. Ms tarde en la vida, cirrosis y
carcinoma hepatocelular cuenta hasta por un riesgo de por vida del 40%
de la muerte. En contraste, en los pases occidentales con una baja prevalencia de
infeccin por el VHB, el VHB es raramente adquirida por va perinatal, pero en cambio es
accin
das durante la adolescencia y la adultez temprana; infecciones adquiridas en la edad adulta
suelen causar una hepatitis aguda clnicamente aparente, pero
progresin a hepatitis crnica es raro, como es el riesgo de carcinoma hepatocelular.
sin permiso.

Pgina 4
Farmacoterapia
1489
Se espera intervenciones que reducen la replicacin del VHB
para limitar enfermedad heptica progresiva y mejorar la
la historia natural de la infeccin crnica por el VHB. Practi
camente, sin embargo, graves resultados de la infeccin por VHB
evolucionar a lo largo de dcadas, mientras que los ensayos clnicos de un
La terapia antiviral se limitan a 1 a 2 aos y,
raramente, upto5years.Therefore, surrogateendpoints
que son alcanzables durante timelimited clnica
se utilizan ensayos. Estos criterios de valoracin son serolgica (es decir,
Prdida de HBeAg o seroconversin, por lo general refleja
una transicin a inactivo carro de VHB, y, ms
en raras ocasiones, prdida o seroconversin HBsAg, lo que representa
recuperacin serolgico), virolgica (es decir, un registro
10
reduccin
en el nivel de ADN del VHB o supresin de ADN del VHB
a un nivel indetectable [<10 a 100 UI por mil
liliter]), bioqumicos (es decir, la normalizacin de la SE
nivel de ALT ron), e histolgica (es decir, la mejora
en el grado necroinflamatoria y la etapa de
fibrosis).
5,6
Un curso de la terapia antiviral puede conducir
a las respuestas que se mantienen despus del tratamiento
retirada; ms comnmente, la terapia debe ser acondicionado
continuado para mantener las respuestas logradas durante
terapia.
Medicamentos antivirales
SevendrugsarelicensedintheUnitedStatesforthe
tratamiento de la infeccin por el VHB: interfern alfa,
26-29
alfa2a interfern pegilado,
30,31
lamivudina,
32-36
adefovir,
37-41
entecavir,
42-46
telbivudina,
47-49
y
tenofovir
50,51
(Tablas 1 y 2).
5,6,52
El uso de en
interfern, que requiere inyecciones diarias o tres veces
semanal, ha sido suplantado por longacting pegy
lada interfern, que se inyecta una vez por semana.
Como se muestra en las Tablas 1 y 2, el tratamiento para
1 ao generalmente resulta en la reduccin de suero
Niveles de ADN del VHB por 3.5 a 6.9 log
10
, Un nivel de SE
ron ADN del VHB que es indetectable por la polimerasa
reaccin en cadena en el 13 a 95% de los pacientes, normales
zacin del nivel de ALT en el 38 al 79% de los pacientes,
mejora histolgica en el 38 al 74% de los pacientes,
y la seroconversin HBeAg en 12 a 27% de los pa
pacientes; medicamentos que suprimen el ADN del VHB ms pro
profundamente con ms frecuencia conseguir puntos finales clnicos
(Excepto tal vez la seroconversin del HBeAg). Entre
los agentes orales, que se diferencian en el perfil de resistencia,
el adefovir anlogos de nucletidos y tenofovir son
No crossresistant con lamivudina, telbivudina,
o entecavir. Resistencia a adefovir es dur insignificante
el primer ao de terapia, pero se acerca a 30%
por el final de 4 aos. Adefovir es muy eficaz en
infeccin por el VHB lamivudineresistant.
37-40,53-55
Lim
iting su atractivo entre los frmacos disponibles, ade
fovir es el menos potente, el ms lento para suprimir
Niveles de ADN del VHB, los menos propensos a inducir HBeAg
seroconversin, y la ms probable que resulte en
"La falta de respuesta primaria" (es decir, la imposibilidad de alcanzar un
reduccin en el nivel de ADN del VHB de 2 log
10
en 20
a 50% de los pacientes
56
).
El tratamiento de consolidacin de 6 a 12 meses o
ms despus de la seroconversin del HBeAg logra una du
rable respuesta en aproximadamente el 80% de HBeAg
pacientes positivos que han recibido agentes orales,
57-59
mientras que todos menos una pequea minora de HBeAgnega
tivepatientsusuallyhavearelapseaftertherapy.
31,60
Debido a que las respuestas no siempre son duraderos, cuidado
Se requiere vigilancia postratamiento ful a iden
ficar la recada (especialmente rara, grave, ya veces
bengalas postratamiento fatales en pacientes con cirrho
sis) y reinicie el tratamiento. Por lo tanto, casi todos
Pacientes HBeAgnegative y aproximadamente el 80%
de los pacientes HBeAgpositive que no se someten
Seroconversin HBeAg debe continuar nucleo
lado o la terapia de nucletidos despus del primer ao; en
la ausencia de resistencia, tal terapia generalmente
mantiene la eficacia clnica.
39,40,45,61-63
El xito de la terapia antiviral retarda heptica
fibrosis,
33,37,38,64,65
incluso revierte la cirrosis,
66,67
y
mejora la supervivencia.
68-70
A diferencia de interfern pegilado,
agentes orales son eficaces en pacientes que previamente
no tienen una respuesta a interfern,
33,35,37,42,44
se puede utilizar de manera segura y efectiva como thera salvamento
py en pacientes con descompensacin heptica (de
por el que se o evitar el trasplante de hgado),
71-74
y,
en pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis,
puede evitar la descompensacin heptica.
75
Por lo tanto, la
introduccin de nuclesido oral y de nucletidos ana
catlo- ha sido salvar la vida en la infeccin por el VHB, paral
Leling una reduccin del 30% (de 586 pacientes en 2000
a 406 pacientes en 2006) en el nmero de pacientes
enumerados para el trasplante de hgado al ao en el
Estados Unidos.
76
Los efectos secundarios de interfern pegilado incluyen
sntomas de tipo gripal, supresin de la mdula, depres
sin y ansiedad, y trastornos autoinmunes, es
cialmente tiroiditis autoinmune; cerca do mdica
pervisionandlaboratorymonitoringarerequired.
La mayora de los agentes orales tienen un efecto secundario aceptable
Perfil incluso despus de un uso prolongado,
39,40,45,77
pero ser
causar adefovir y tenofovir puede causar nefrotoxicidad
efectos txicos, seguimiento peridico de los func renal
cin durante la terapia de nucletidos es aconsejable.
39,40
En estudios preclnicos, rodenttoxicology dosis de
entecavir que fueron de 30 a 40 veces mayor que
aquellos que fueron utilizados en los seres humanos se asociaron
con los pulmones, el cerebro y los tumores del hgado, que no tienen
sin permiso.

Pgina 5
El
de
medicina
1490
Tabla
1.
Actualmente
Usado
o
Aprobado
Antiviral
Terapias
para
HBeAg-positiva
Crnica
VHB
Infeccin
en
Los pacientes
Quin
Tener
No
Recibido
Tratamiento. *
Variable
Pegilado
Interfern
Alfa-2a
(Pegasys)
Lamivudina
(Epivir)
El adefovir
(Hepsera)
El entecavir
(Baraclude)
La telbivudina
(Tyzeka)
Tenofovir
(Viread)
Ruta
de
administracin
Subcutnea
Oral
Oral
Oral
Oral
Oral
Dosis
180
g / sem
100
mg / da
10
mg / da
0,5
mg / da
600
mg / da
300
mg / da
Duracin
de
terapia
-
wk
48
48
a
52
48
48
52
48
La tolerabilidad
Similares a la influenza
sntomas
(Por ejemplo,
fatiga,
fiebre,
y
mialgias),
citopenias,
depresin,
ansiedad,
irritabilidad,
autoinmune
trastornos
Bueno
tolerada
Bueno
tolerado,
pero
creatinina
Monitor
-
ing
aconsejable
Bueno
tolerada
Bueno
tolerada
Bueno
tolerado,
pero
creatinina
Monitor
-
ing
aconsejable
HBeAg
seroconversin
-
%
En
1
ao
27
(32
en
72
sem)
16-21
12
21
22
21
En
> 1
Ao
NA
Up
a
50
en
5
ao
43
en
3
ao
39
en
3
ao
30
en
2
ao
ND
Serum
VHB
ADN
-
significar
o
mediana
reduccin
en
log
10
copias / ml
en
1
ao
4.5
5.5
3.5
6.9
6.4
6.2
Serum
VHB
ADN
indetectable
por
PCR
-
%
25
36-44
13-21
67
60
76
ALT
normalizacin
en
fin
de
1
ao
-
%
39
41-75
48-61
68
77
68
HBsAg
prdida
-
%
En
1
ao
3
1
0
2
<1
3
En
2
ao
NA
3
ND
5
ND
5
en
sem
64
Histolgico
mejora
-
% **
38
en
sem
72
49-62
53-68
72
65
74
Viral
resistencia
-
%
En
1
ao
Ninguno
15-30
Ninguno
Ninguno
5
0
En
> 1
ao
NA
70
en
5
ao
ND
<1%
hasta
a
4
ao
22
ND
Durabilidad
de
la
HBeAg
respuesta
despus
1
ao
-
%
82
70-80
91
82
80
ND
Aproximado
costo
para
1
ao
de
tratamiento
-
$
18000
2500
6500
8700
6000
6000
Fuerza
o
debilidad
Finito
duracin,
no
resistencia,
De 1 ao
serolgica
ventaja,
inyectables
poder,
bajo
tolerabilidad
Oral,
as
tolerado,
moderada
potencia,
alta
resistencia
Oral,
as
tolerado,
modesta
potencia,
moderada
resistencia
Oral,
as
tolerado,
alta
potencia,
bajo
resistencia
Oral,
as
tolerado,
alta
potencia,
alta
resistencia
Oral,
as
tolerado,
alta
potencia,
bajo
resistencia
*
Datos
eran
derivados
desde
evaluacin
de
stos
drogas
versus
placebo
o
versus
un
activo
estudio
drogas
en
registro
clnica
ensayos;
en
ms
casos,
stos
comparaciones
eran
no
basado
en
partida
a cabeza
pruebas
de
la
diferente
frmacos.
En
Adems,
la
sensibilidad
y
dinmico
gama
de
virolgica
ensayos
diferido
a travs de
ensayos,
como
hizo
definiciones
de
y
criterios
para
drogas
resistencia.
ALT
de
-
notas
alanina
aminotransferasa,
HBeAg
hepatitis
B
e
antgeno,
HBsAg
hepatitis
B
superficie
antgeno,
NA
no
aplicable,
ND
no
datos
disponible,
y
PCR
polimerasa
cadena
reaccin.

Estndar
interfern
alfa
es
Tambin
un
aprobado
terapia
para
crnica
VHB
infeccin,
pero
a diferencia de
pegilado
interfern,
que
es
administrada
una vez
un
semana,
estndar
interfern
es
administrada
diario
o
tres
veces
un
semana
y
es
menos
efectiva.
En
Adems,
ms
clnica
ensayos
de
estndar
interfern
dependido
en
insensible
ensayos
para
VHB
ADN
niveles,
que
son
no
comparable
a
VHB
ADN
niveles
reportado
para
la
otros
drogas
en
la
base
de
contempornea
VHB
ADN
ensayos.
Desde
pegilado
interfern
tiene
reemplazado
estndar
interfern,
estndar
interfern
es
no
incluido
en
este
comparacin
de
antiviral
agentes.
Pegilado
interfern
alfa-2a
es
la
slo
pegilado
interfern
aprobado
en
la
Estados
Unidos
para
uso
en
pacientes
con
VHB
infeccin;
sin embargo,
pegylat
-
ed
interfern
alfa-2b
es
aprobado
para
la
tratamiento
de
VHB
infeccin
en
varios
otros
pases.
Recomendaciones
para
basado peso-
dosificacin
de
pegilado
interfern
alfa-2b
son
encontrado
en
la
producto
folleto.

El
la dosis
debe
ser
ajustado
la baja
para
pacientes
con
reducida
creatinina
liquidacin,
por
la
fabricante de
recomendacin.

El
duracin
se muestra
es
la
duracin
de
terapia
en
clnica
eficacia
ensayos.

El
frecuencia
de
HBeAg
seroconversin
(Prdida
de
HBeAg
y
adquisicin
de
anti-HBe)
es
reportado
en
la
fin
de
1
aos
de
terapia
en
registro
ensayos
y
en
la
fin
de
adicional
aos
de
terapia,
cuando
datos
son
disponible.
Para
pegilado
interfern,
32%
HBeAg
seroconversin
era
grabado
en
semana
72
(24
semana
despus
la
interrupcin
de
terapia).
Para
adefovir,
HBeAg
s
-
roconversion
despus
aos
1
era
basado
en
un
Kaplan-Meier
estimacin
en
un
subgrupo
de
estudio
sujetos.

Serum
VHB
ADN
era
considerado
a
ser
indetectable
por
PCR
si
hay
eran
menos
que
300
a
400
copias
por
mililitro
(<1000
copias
por
mililitro
para
adefovir)
en
la
fin
de
aos
1.
**
Histolgico
mejora
es
definida
como
un
reduccin
de
2
o
ms
puntos
en
la
histolgico
actividad
ndice
en
aos
1.

En
resistente a la lamivudina
pacientes,
viral
resistencia
era
7%
durante
aos
1
de
terapia
y
hasta
a
43%
en
aos
4.
Si
entecavir
es
a
ser
usado
en
tales
pacientes,
la
aprobado
la dosis
es
1
mg
por
da.

Para
HBeAg
respuestas
a
orales
agentes,
durabilidad
es
se muestra
despus
un
perodo
de
adicional
consolidacin
terapia.
El
duracin
de
consolidacin
terapia
y
la
tiempo
cuando
durabilidad
era
evaluado
diferir
ampliamente
entre
estudios;
por lo tanto,
precaucin
es
garantizado
en
interpretar
stos
datos.
En
pacientes
tratados
para
48
semana
con
pegilado
interfern
alfa-2a,
72
de
271
sujetos
(27%)
tenido
HBeAg
seroconversin
-
versin
en
semana
48;
en
13
de
stos
72
sujetos
(18%)
seguido
para
24
semana
despus
terapia,
HBeAg
seroconversin
respuestas
eran
perdido,
as
la
durabilidad
frecuencia
era
82%.

El
costos
de
terapia
eran
derivados
desde
Hoofnagle
et
al.
6
sin permiso.

Pgina 6
Farmacoterapia
1491
ha observado en las especies superiores (por ejemplo, conejos y
perros).
42,44,45
La telbivudina, tambin, parece causar
pocos efectos secundarios txicos importantes, aunque de grado 3
y 4 elevaciones en los niveles de creatina quinasa eran
ms frecuente en los pacientes tratados con telbivu
comer que en los pacientes tratados con lamivudina
despus de 2 aos de tratamiento,
48
y Neuropa perifrica
thy se ha atribuido a la telbivudina.
El tratamiento con interfern pegilado por 1 ao
es ms probable que resulte en la seroconversin del HBeAg
que es el tratamiento con un agente oral para 1 ao
30
;
Sin embargo, los agentes orales se administran generalmente
durante ms de 1 ao y lograr tasas similares de
Seroconversin de HBeAg (aproximadamente 30%) por el
final de 2 aos, acercndose a aproximadamente 50%
a los 5 aos.
45,49,61,63
Del mismo modo, los estudios anteriores sug
rido que las tasas de seroconversin de HBsAg a 1 ao
son ms altos para la terapia que para interferonbased
agentes orales.
26,30,31
Sin embargo, las tasas de prdida de HBsAg
son similares entre interfern pegilado y algunos
de los agentes orales ms nuevos, ms potentes (Cuadros 1
y 2).
45,51
Adems, despus de HBeAg xito
seroconversin y la interrupcin del tratamiento en el oeste
ern pacientes (no asiticos), los pacientes que han recibido
lamivudina parecen tener tasas de HBsAg sero
conversin (20% a los 3 aos en un estudio pequeo) que
son similares a los obtenidos despus de interfern
terapia.
58,68,78,79
Las reducciones en cccDNA son sim
Ilar en pacientes con espontnea, interfern
inducido o inducido oralagent-HBeAg seroconversin
versin.
80
Otros dos agentes orales que parecen ser efi
caz contra el VHB, pero an no estn aprobados por
la Administracin de Alimentos y Drogas son emtricit
Abine y clevudina. La emtricitabina, que es simi
lar en la estructura, la eficacia y el perfil de resistencia a
lamivudina,
81
parece conferir ninguna ventaja sobre
lamivudina. Clevudine se distingue de otra
Tabla 2. Actualmente utilice o apruebe Antiviral terapias para la infeccin por VHB
crnica HBeAg-negativos en pacientes Que No Han Recibido
Tratamiento. *
Variable
Interfern pegilado
Alfa-2a (Pegasys)
Lamivudina
(Epivir)
El adefovir
(Hepsera)
El entecavir
(Baraclude)
La telbivudina
(Tyzeka)
Tenofovir
(Viread)
El suero HBV DNA - media o reduccin mediana
cin en el registro
10
copias / ml a 1 ao
4.1
4,2-4,7
3.9
5.0
5.2
4.6
El suero HBV DNA indetectable por PCR -
%
63
60-73
51-64
90
88
93
Normalizacin de ALT al final de 1 ao -%
38
62-79
48-77
78
74
76
Prdida de HBsAg -%
En 1 ao
4
1
0
<1
<1
0
A> 1 ao
8 a 3 aos despus de complemento
cin de 1 ao de terapia
ND
5 en 4-5 aos
ND
ND
ND
Mejora histolgica -%
48 en la semana 72
61-66
64
70
67
72
La resistencia viral -%
En 1 ao
Ninguno
15-30
Ninguno
Ninguno
2
0
A> 1 ao
NA
70 en 5 aos
29 en 5 aos
<1 hasta 4 aos
9
ND
Durabilidad de la respuesta HBV DNA-ALT
despus de 1 ao -%
18
<10
<10
ND
ND
ND
* Los datos se obtuvieron a partir de la evaluacin de estos frmacos versus placebo o
versus un frmaco de estudio activo en los ensayos clnicos de registro; en la mayora de
los casos,
estas comparaciones no se basaron en las pruebas de los diferentes frmacos de cabeza a
cabeza. ALT denota la alanina aminotransferasa, hepatitis HBeAg
E antgeno B, HBsAg antgeno de la hepatitis B de superficie, NA no aplicable, ND no hay
datos disponibles, y PCR reaccin en cadena de la polimerasa.
interfern alfa estndar es tambin una terapia aprobada para la hepatitis B crnica, pero
a diferencia de interfern pegilado, que se administra una vez al
semana, interfern estndar se administra diariamente o tres veces a la semana y es menos
eficaz. Adems, la mayora de los ensayos clnicos estndar internacional
interfern se bas en ensayos insensibles para el ADN del VHB que no son comparables a
los niveles de ADN del VHB reportados para los otros frmacos basado en pornea
anlisis de ADN del VHB poral. Por lo tanto, y debido a interfern pegilado ha sustituido
a interfern estndar, interfern estndar no se incluye
en esta comparacin de agentes antivirales. Interfern pegilado alfa-2a es el nico
interfern pegilado aprobado en los Estados Unidos para su uso en
pacientes con infeccin por el VHB; Sin embargo, interfern pegilado alfa-2b est
aprobado para el tratamiento de la infeccin por el VHB en varios otros pases.
Recomendaciones para la dosificacin basada en el peso de interfern pegilado alfa-2b se
encuentran en el folleto del producto.
Serum ADN del VHB indetectable por PCR se define como menos de 300 a 400 copias
por mililitro (<1.000 copias por mililitro de adefovir) en la
final del ao 1.
mejora histolgica se define como una reduccin de 2 o ms puntos en el ndice de
actividad histolgica en 1 ao.
durabilidad de la respuesta HBV DNA-ALT se muestra despus de un perodo de
tratamiento de consolidacin adicional. La duracin de la consolidacin
la terapia y el tiempo de durabilidad cuando se evalu difieren ampliamente entre los
estudios; Por lo tanto, se recomienda precaucin en la interpretacin de estos datos.
sin permiso.

Pgina 7
El
de
medicina
1492
agentes orales por su supresin sostenida del VHB
ADN durante varios meses despus del cese de ther
APY.
82-84
Sin embargo, los ensayos clnicos preliminares sug
ren que clevudina es menos potente que la otra por va oral
agentes en la supresin de ADN del VHB y la induccin
Seroconversin HBeAg.
83,84
La resistencia a medicamentos antivirales
La resistencia no parece surgir durante pe
la terapia con interfern gylated. Lnucleosides (por ejemplo,
lamivudina y telbivudina) estn asociados con
la aparicin de mutaciones en el motivo YMDD
(Tirosina, metionina, aspartato, aspartato) del VHB
Dominio C con ADN polimerasa y aguas arriba
mutaciones compensatorias en los dominios de la polimerasa
A y B que, en conjunto, a reducir efi tratamiento
cacia. Los anlogos de nucletidos (adefovir y teno
fovir) se asocian con mutaciones en la polimerasa
dominios B y D. A pesar de la resistencia a lamivu
cenar es suficientemente alta para limitar su im clnica
pacto, la resistencia a la guanina ciclopentilo ana
entecavir y tenofovir Logue sigue siendo baja (Tablas
1 y 2). En ltima instancia, reduce la resistencia a los medicamentos de drogas
eficacia
66,75
y puede precipitar diciembre heptica
OMPENSACIN en pacientes con cirrosis avanzada
y despus del trasplante heptico. Adems, debido
de crossresistance entre varios de la va oral
agentes, la aparicin de resistencia a un medicamento
(Por ejemplo, lamivudina) elimina la opcin de sub
tratamiento secuente con los dems (por ejemplo, la telbivudina
y entecavir [ver ms adelante]). Debido a 1to2-ao
resistencia treatmentemergent,
49
telbivudina tiene
no ha sido ampliamente utilizado para el tratamiento de Chron
ic infeccin HBV. Los nucletidos son eficaces en
resistencia nuclesido y viceversa.
54,55,85
Ente
Cavir, a una dosis de 1 mg, est aprobado para lamivu
VHB dineresistant; Sin embargo, la resistencia a entecavir
emerge en el 7% de los pacientes al final del ao 1, en
16% de los pacientes al final del ao 2, en el 35% de
pacientes al final del ao 3, y en el 43% de los pa
pacientes al final del ao 4.
86,87
Ensayos Especializados
estn disponibles para detectar estas mutaciones. Sin embargo,
la aparicin de resistencia por lo general se puede d
protegidos por un aumento en el ADN del VHB de mayor que
1 log
10
despus de una respuesta virolgica inicial (en el
ausencia de la falta de adherencia,
88
que representa
avance en el 30% de los pacientes tratados en Clini
ensayos cal
5
), Sobre todo si van acompaados por el
evation en el nivel de ALT. Descripciones ms detalladas
de la resistencia antiviral en la infeccin por VHB aparecer
en otros lugares.
6,89-92
Factores predictivos de respuesta
Los factores que son ms predictivos de una respuesta en
incluir un alto nivel de ALT, un bajo nivel de ADN del VHB, y
actividad histolgica mildtomoderate y escenario.
93,94
El genotipo se asocia con fre mayores
cias de espontnea (B> C)
19,95
y pegilado en
interfern relacionados alfa2b-(A> B> C> D) y HBeAg
Seroconversin HBsAg,
20,96
pero no corre
tarde con el grado de supresin del ADN del HBV como
ciada con el agente oral.
97
En ensayos clnicos de
agentes orales, nmeros de eventos fueron demasiado pequeos para
determinar la influencia del genotipo en HBeAg
seroconversin. La rapidez y la profundidad de HBV
Supresin de ADN durante la terapia oralagent es pre
predictivo del virolgica, serolgica, bioqumica,
y el beneficio histolgica al final de 1 ao de
terapia.
5,48,52,98,99
Tres agentes orales tienen una baja ge
barreras magnticos a la resistencia - lamivudina, telbivu
cenar, y, en menor grado, adefovir. En lamivu
cenar y telbivudina, el nivel de HBV residual
ADN al final de la primera halfyear de la terapia es
inversamente proporcional a la frecuencia de frmaco
resistencia a finales del ao de terapia. En
adefovir, el nivel de ADN residual al final de un
ao completo es inversamente proporcional a la frecuencia
de resistencia a los medicamentos para el final del segundo ao.
Otros factores que favorecen la resistencia a la lamivudina,
telbivudina y adefovir incluyen alta lnea de base
ADN del VHB y el tratamiento de larga duracin.
6,89-92
Terapia de combinacin
Las combinaciones de medicamentos antivirales disponibles para el VHB
infeccin en pacientes que no han recibido tratamiento
cin no aumentan la eficacia. Aunque combi
naciones de interfern pegilado y lamivudina
producido una reduccin en el ADN del VHB de un extra de 1 a
2 log
10
Durante la terapia, la combinacin no hizo
resultar en un beneficio despus de la terapia duradera.
30,31
Sim
similar, los telbivudina y lamivudina en combinacin hizo
No conseguir una actividad antiviral adicional sobre ese
de telbivudina sola.
47
La terapia de combinacin con
agentes de los perfiles de resistencia diferentes deben limitar
la aparicin de resistencia; Sin embargo, la resistencia
es tan insignificante durante los primeros aos de tratamiento
Ment con entecavir o tenofovir que demonstrat
cin de la superioridad de la combinacin preventiva ther
APY en monoterapia inicial ser un reto.
sin permiso.

Pgina 8
Farmacoterapia
1493
De hecho, la adicin de un segundo, frmaco complementario
despus de la aparicin de la resistencia ha sido muy
estrategia exitosa.
54,55,100
Debido a la falta de
datos que apoyan la eficacia de la combi
terapia nacin respecto a la monoterapia en pacientes que
no han recibido tratamiento, el tratamiento actual
directrices
5
no lo recomiendan combinacin ther
apy excepto para pacientes en los que la resistencia a frmacos
puede precipitar o agravar la insuficiencia heptica, como en
cirrosis descompensada o despus transplan hgado
tacin. Entre los pacientes con VHB farmacorresistente
el tratamiento que han recibido, pro datos disponibles
apoyo vide para aadir, en lugar de cambiar
a, un segundo frmaco con una resistencia diferente
Perfil.
5,6,100
El VIH y el VHB
La terapia antiviral para pacientes con inmu humana
virus nodeficiency (VIH) y el VHB tiene
sido revisado recientemente en el Journal.
89
En tales
pacientes, respuestas duraderas son raras, y indefi
por lo general se requiere nite pero la terapia continua.
Muchos de los medicamentos para la infeccin por VHB son eficaces
contra el VIH y el VIH y la resistencia del VHB a
monoterapia con estos frmacos emerge rpidamente.
Por lo tanto, la monoterapia con la mayor parte del aprobado
medicamentos para la infeccin por VHB no deben utilizarse en
Coinfeccin por el VIH y el VHB. En pacientes con la moneda
infeccin que requiere tratamiento para el VIH o para ambos
VIH y la infeccin por HBV, el uso de dos frmacos del VHB
se recomienda. Para los pacientes con coinfeccin
que requieren tratamiento para el VHB, pero no infeccin por el VIH
cin, el agente antiviral debe tener poco o ningn
actividad contra el VIH; Sin embargo, excepto para el interfern,
los agentes disponibles son eficaces contra el VIH (es decir,
lamivudina, entecavir,
101
tenofovir, y emtricit
Abine) o, en teora, puede promover muta el VIH
ciones con crossresistance a los medicamentos (es decir, ade
fovir y telbivudina).
102
Por lo tanto, simultnea
La terapia antirretroviral combinada se recomienda.
Las indicaciones para Antiviral
Terapia
Recomendaciones para la terapia antiviral en pacientes
con infeccin crnica por VHB han sido emitidas por
severalprofessionalsocieties
5103104
andbyagroup
de hepatlogos estadounidenses apoyados por un Unrestrict
ed concesin de una compaa farmacutica.
105
El
ms actualizada, fidedigna, e influyente de
estas recomendaciones es la gua de prctica
de la Asociacin Americana para el Estudio de Liv
Enfermedades ER (Tabla 3).
5
Para HBeAgreactive infeccin crnica por VHB, una
La terapia antiviral est indicado para pacientes con un
Nivel de ALT que es ms de dos veces la parte superior
lmite del rango normal y ADN del VHB que es
mayor que 20.000 UI por mililitro; pacientes con
un nivel elevado de ALT son ms propensos a tener
potencialmente duradera HBeAg, bioqumicos, y su
respuestas tologic. Sin la terapia antiviral, fi
fibrosis progresa en aproximadamente un cuarto
de dichos pacientes seguidos durante 1 ao.
33,37,38
El
indicacin para la terapia es tan tajante que un pre
biopsia de hgado tratamiento es opcional, y la terapia
se debe instituir con urgencia en pacientes con
ictericia u otra evidencia de decompen heptica
cin. Para los pacientes con un HBeAgpositive VHB
Nivel de ADN que es mayor que 20.000 UI por mil
liliter pero un nivel de ALT que es dos veces el de hasta
por lmite del rango normal o menos (un patrn
comn entre los pacientes de origen asitico con peri
natally infeccin adquirida), la progresin es limitada
durante las primeras dcadas de ADN cuando la alta VHB
se acompaan de niveles de quiescencia bioqumica,
el grado histolgico y la etapa de lnea de base tienden a
ser bajos, y los niveles de ALT son ya normales o casi
normal. Aunque la controversia sobre el tratamiento
cin de tales pacientes,
106
la oportunidad de bio
respuestas serolgicas qumicos y HBeAg en estos
pacientes es tan baja que los entregaba en la lucha contra
terapia viral rara vez logra cualquier Clini nearterm
beneficio cal; monitorizacin clnica debera bastar para
identificar la aparicin de la enfermedad heptica activa en
tiempo para intervenir teraputicamente.
107
Por lo tanto,
La terapia antiviral no se recomienda de forma rutinaria
en estos pacientes a menos que tengan factores de riesgo para
progresin (es decir, que sean mayores de 40 aos de
edad, que tienen una historia familiar de hepatocelular
carcinoma, o que tienen un nivel de ALT en el alto
rango normal [hasta dos veces el lmite superior de
el rango normal]). En estas circunstancias, el hgado
La biopsia debe ser considerada y el tratamiento debe
ser iniciado por necroinflam moderatetosevere
actividad o fibrosis toria.
Los pacientes con hepatitis B crnica en HBeAgnegative
infeccin, un nivel de ALT que es ms de dos veces
el lmite superior del rango normal, y un VHB
Nivel de ADN que es ms de 20.000 UI por milli
litro son candidatos para la terapia antiviral; bi hgado
opsy es opcional. Si el nivel de ALT es persistentemente
una a dos veces el lmite superior de la normalidad
gama o menos y el nivel de ADN del VHB es mayor
sin permiso.

Page 9
El
de
medicina
1494
de 2.000 UI por mililitro, la terapia antiviral es
no se recomienda de forma rutinaria; una biopsia heptica debe
ser considerado y el tratamiento debe ser aconsejado para
actividad necroinflamatoria moderatetosevere o
fibrosis. La terapia antiviral no est indicado en el
portadores del VHB activos (es decir, las personas con una persis
tently nivel de ALT normal y un nivel de ADN del VHB
es decir 2000 UI por mililitro) . Conversin a este
estado es el punto final clnico alcanz en la mayora
pacientes tratados con xito. Sin embargo, inactivo
portadores, al igual que otros pacientes con infeccin crnica por VHB en
infeccin, puede tener graves reactivacin del VHB durante
retirada de la terapia inmunosupresora; Por lo tanto,
tratamiento preventivo con un nuclesido o Nucle
Se recomienda otide analgica antes de la initia
cin de inmunosupresor o citotxico quimioterapia
terapia.
108109
Durante la terapia oralagent de HBeAgpositive
infeccin por VHB crnica, prdida de HBeAg - preferiblemente
seroconversin - puede servir como un hito, despus de
que el tratamiento puede ser interrumpido. Terapia
se debe continuar durante al menos 6 meses. En pa
Tabla 3. Guas de tratamiento para el VHB infeccin. *
HBeAg Estado
ADN del VHB
ALT
Tratamiento de primera lnea de potencial
UI / ml
LSN
Positivo
> 20000
2
No se trate (baja eficacia de la terapia actual)
Positivo
> 20000
> 2
Se trata con interfern, el interfern pegilado, cuado
fovir (Hepsera), o entecavir (Baraclude)
Negativo
> 20000
> 2
Se trata con interfern, el interfern pegilado, cuado
fovir o entecavir
Negativo
> 2000
1 a> 2
Considere la posibilidad de biopsia del hgado para ayudar en el tratamiento de-
cisin
Negativo
2000
1
Observar
Positivo o negativo
Aproximadamente
10 a 100
Cirrosis con 1 a> 2 Si la funcin heptica compensada con ADN> 2000
UI / ml, el tratamiento con adefovir o entecavir ; si
ADN <2.000 UI / ml, el tratamiento si el nivel de ALT es
elevado; si descompensada, el tratamiento con
lamivudina (Epivir) o telbivudina (Tyzeka)
ms adefovir, o entecavir; coordinar
con el centro de hgado-trasplante
Positivo o negativo
Aproximadamente
<10 a 100
Cirrosis con 1 a> 2 Si compensada, observar; si descompensada,
consulte para el trasplante de hgado
* Directrices son de la Asociacin Americana para el Estudio de las Enfermedades
Hepticas.
5
La elaboracin de esta gua de prctica
se asign a los autores principales de la comisin guas de prctica de la asociacin despus
de la aprobacin por el Consejo de
bordo. Antes de la publicacin, el documento fue sometido a la revisin y aprobacin
riguroso proceso de la prctica directriz
lneas comit de la asociacin. De los lineamientos emitidos desde el ao 2006, esta gua es
la nica en la que todos los
recomendaciones individuales fue sometido a codificacin jerrquica aceptado la calidad de
la evidencia, prestar an ms rigor
y autoridad para el documento. Todos los niveles de ADN del VHB se dan como UI por
mililitro, la norma internacional y universal
adoptada por la Organizacin Mundial de la Salud para reducir las diferencias entre
laboratorios y entre ensayos en la medicin de
ADN del VHB. En la literatura anterior y las guas publicadas, los niveles de ADN del
VHB se dan en copias por mililitro. Debido a que el
factor de conversin entre unidades internacionales (UI) por mililitro y copias por mililitro
es de aproximadamente 5,6 (1 UI por
mililitro es de aproximadamente 5,6 copias por mililitro), umbrales de tratamiento en
copias por mililitro son cinco veces ms altos
que las unidades internacionales por mililitro. ALT denota la alanina aminotransferasa,
antgeno e de la hepatitis B HBeAg, y la LSN
lmite superior del rango normal.
Aunque lamivudina y telbivudina son tambin disponible como terapia de primera lnea,
la alta tasa de resistencia a estos agentes
limita su atractivo; por lo tanto, no son una opcin preferida. Despus de la publicacin de
estas directrices, tenofovir (Viread)
ha demostrado ser ms eficaz que el adefovir y recomendaciones futuras es probable que
favorezcan tenofovir sobre adefovir como
terapia de primera lnea. Aunque el interfern se aprueba la terapia, el interfern pegilado,
que es ms eficaz y ms con-
veniente, ha suplantado interfern estndar.
Aunque lamivudina y telbivudina tambin estn disponibles como terapia de primera
lnea, la alta tasa de resistencia a estos agentes
limita su atractivo; por lo tanto, no son una opcin preferida. Despus de la publicacin de
estas directrices, tenofovir (Viread)
ha demostrado ser ms eficaz que el adefovir y recomendaciones futuras es probable que
favorezcan tenofovir sobre adefovir como
terapia de primera lnea. El interfern y el interfern pegilado no son recomendables para
los pacientes con cirrosis.
El interfern y el interfern pegilado estn contraindicados en la cirrosis descompensada.
Debido a que el riesgo de deterioro heptico
racin es alto cuando el VHB resistente a los medicamentos se presenta en pacientes con
cirrosis descompensada, un rgimen con una alta barrera
a la resistencia - ya sea combinacin nuclesido (lamivudina y telbivudina) y de
nucletidos (adefovir o tenofovir) o
Se recomienda - entecavir en monoterapia. Las futuras directrices son propensos a
favorecer tenofovir sobre adefovir.
Descargado de nejm.org el 9 de agosto de 2014 Slo para uso personal. Ningn otro uso sin
permiso.

Pgina 10
Farmacoterapia
1495
pacientes con infeccin perinatal del VHB,
el tratamiento debe continuarse durante 1 ao o ms.
Despus de tal terapia de consolidacin, la durabilidad de los
respuestas sostenidas pueden superar el 80%. En HBeAg
infeccin crnica por VHB negativo, la oportunidad
para las respuestas HBeAg est ausente; aunque sostenida
respuestas virolgicas se producen en una pequea proporcin
de los pacientes,
60,70,110,111
en la gran mayora de los pa
pacientes, se requiere terapia indefinida para mantener
beneficio clnico.
Los pacientes con cirrosis compensada y una de
nivel detectable de ADN del VHB, independiente de HBeAg
estado, son candidatos para la terapia antiviral para pre
ventilar la progresin; si el nivel de ADN del VHB es
mayor que 2.000 UI por mililitro, la terapia es rec
reco-, pero si el nivel de ADN del VHB es menos
de 2.000 UI por mililitro, el tratamiento se reserva
para los pacientes con un nivel elevado de ALT. Los pacientes
con cirrosis descompensada y una detectable
nivel de ADN del VHB se debe tratar en coordi
cin con un centro de trasplante de hgado. Para pa
pacientes con cirrosis que tienen un indetectable
nivel de ADN del VHB, la observacin sin tratamiento es
recomendada; pacientes con cir descompensada
rhosis debe ser referido a un trasplante
centro.
La terapia para los pacientes con una reduccin en
el nivel de ADN del VHB de menos de 2 log
10
dentro
6 meses despus del inicio del tratamiento (un "pri
mary no respuesta ") se debe cambiar a una al
drogas ternativa. Para los pacientes con lamivudina re
resistencia, las opciones posibles estn cambiando a o
adicin de adefovir o cambiar a entecavir. Debido
cambiar de lamivudina al adefovir puede resultar
en llamaradas bioqumicos
55
y puede ir acompaado
posteriormente por la resistencia a adefovir,
100
conmutacin
ya no se recomienda; el nucletido debe
se aaden al nuclesido. Aunque un doble
dosis (1 mg) de entecavir est aprobado para el tratamiento
cin de la resistencia a la lamivudina, la resistencia a entecavir
en pacientes que han recibido lamivudina es sub
considerable
87
; por lo tanto, entecavir no ha sido amplia
LY utiliza como tratamiento para la resistencia a la lamivudina.
Ahora que tenofovir es aprobada, es probable que vuelva a
colocar adefovir como tratamiento para la re nuclesido
resistencia. En los pacientes que no cumplen con los criterios
para la terapia antiviral y en pacientes que tienen com
terapia antiviral exitosa completado, cerca clnica
y la vigilancia de laboratorio se indica a iden
tificar potencial de reactivacin.
Como se seal anteriormente, la terapia de combinacin no es
recomendada como terapia antiviral inicial para
pacientes que no han recibido tratamiento. Cmo
nunca, es la tcnica de eleccin para los pacientes con
infeccin por el VHB farmacorresistente que han recibido
tratamiento.
Debido a que la respuesta virolgica a 6 meses
algunos agentes orales es predictivo de fuera beneficioso
viene y resistencia reducida a 1 ao, un grupo
de expertos con el apoyo de una subvencin sin restricciones de
Idenix y Novartis Farmacutica recomiendan
ed un enfoque de "hoja de ruta" para la gestin de medicamentos orales
terapia viral para la infeccin crnica por el VHB en base a
el nivel de ADN del VHB residual en la semana 24.
99
En
pacientes con respuesta virolgica completa (es decir,
sin ADN VHB residual detectable) a las 24 semanas, la
probabilidad de que el resultado del tratamiento anticipado
(Es decir, la seroconversin del HBeAg y el mantenimiento de
un nivel no detectable de ADN del VHB) es alta y
resistencia es poco probable; por lo tanto, mono continuado
Se recomienda el tratamiento con el mismo frmaco. En
24 semanas, en pacientes con una re virolgica parcial
respuesta (es decir, ADN del VHB residual de <2.000 UI por
mililitro) para un frmaco tal como lamivudina, que tiene
una barrera gentica baja a la resistencia, un segundo frmaco
que no se crossresistant como un nucletido
debe aadirse a prevenir la resistencia. Para INAD
equiparar las respuestas virolgicas (es decir, un nivel residual de
VHB ADN de 2000 UI por mililitro) a las 24 semanas,
cambiar a un medicamento ms eficaz, si est disponible (como
se recomienda en las directrices actuales de la
Asociacin Americana para el Estudio del Hgado Dis
facilita), o la adicin de un segundo medicamento que no se cruzan
se sugiere resistente.
Debido a adefovir reduce ADN del VHB ms lenta
ly que las otras drogas, y porque la 24 semana
hito no predice resultados 48 semanas,
el tiempo recomendado de la decisin adefovir
nodo es la semana 48 en lugar de la semana 24 Para entecavir,
que tiene una muy alta barrera gentica a la resistencia
y una disminucin muy rpida en el nivel de ADN del VHB
en casi todos los pacientes, modificaciones provisionales de
No se recomienda el tratamiento.
Los datos ms convincentes que prestan apoyo
para este enfoque de hoja de ruta, sin embargo, se des
RIVED de los ensayos clnicos de lamivudina y telbivu
cenar
48
; debido a sus perfiles de alta resistencia,
estos frmacos no son preferidos como terapia de primera lnea.
Con la sustitucin anticipada de lamivudina,
telbivudina, y adefovir por el ms altamente po
tienda, supresores rpidamente, y menos resistanceprone
entecavir y tenofovir, un 24 semanas (o un tiempo ms tarde
punto) decisin provisional puede ser irrelevante. Cmo
nunca, monitorizacin de los niveles sricos de ADN del VHB durante
permiso.

Pgina 11
El
de
medicina
1496
tratamiento y modificar el tratamiento en pacientes
con una respuesta inadecuada se recomienda.
5
Eleccin de Agentes
La disponibilidad de tantos frmacos potenciales para el tratamiento de
Infeccin por el VHB presenta mdicos una confus
ing variedad de opciones. Entre los agentes orales, el
alta tasa de resistencia viral a la lamivudina y el tel
bivudine limita su atractivo (Tablas 1 y 2), y,
ahora que ya est aprobado, tenofovir es probable que sup
adefovir planta. Por lo tanto, entre los agentes orales,
entecavir o tenofovir sera preferible que primero
lnea de terapia.
Los agentes orales son la nica opcin para el tratamiento de
infeccin por VHB crnica descompensada y para
prevenir la descompensacin heptica en pacientes
con fibrosis avanzada y cirrosis.
72,75,112,113
Sin embargo, para los pacientes con enfermedad compensada
que no han recibido tratamiento previo, pegy
interfern lada y agentes orales son recomiendan
cados, y actuales directrices no favorecen una ap
enfoque sobre el otro. Ya sea para tratar con una
Por supuesto finito de efecto secundario-intensa entre pegilado
Feron inyecciones o, en la mayora de los casos, una ms larga, algunos
tiempos curso indefinido de un bien tolerados por va oral
agente sigue siendo objeto de debate (Tabla 4).
114115
Favorecer interfern pegilado como regalo de primera lnea
cin es el valor de un perodo de 48 semanas de terapia,
la libertad de la resistencia a los medicamentos, y el alto como
probabi- de HBeAg duradera y respuestas HBsAg
despus de un curso de la terapia. En la mayora de los estudios, cmo
nunca, la terapia interferonbased es menos eficaz en
pacientes con hepatitis B de alto nivel de viremia
93
y,
en comparacin con la mayora de agentes orales, suprime
ADN del VHB menos profundamente. Los mdicos que estn a favor
agentes orales hacen hincapi en la correlacin directa sea
interpolar la profundidad de supresin viral y
beneficioso serolgico, bioqumico, histolgico y
Tabla 4. Ventajas y desventajas de Interfern pegilado y Oral Anlogos de
nuclesidos y nucletidos
como tratamiento para la infeccin crnica por VHB. *
Variable
Interfern pegilado
Agentes orales
Administracin
La inyeccin subcutnea
Oral
La tolerabilidad
Mltiples efectos secundarios, la dosis re
ducciones, interrupciones
Bien tolerado
Monitoreo
Citopenias, TSH, la depresin
La creatinina srica para los nucletidos
La duracin del tratamiento
Finitos (48 semanas)
> 1 ao en> 80% de los pacientes
Reduccin en el registro de ADN del VHB
10
(Copias / ml)
Pacientes HBeAg-positivo
4.5
03.05 a 06.09
Pacientes HBeAg negativos
4.1
03.09 a 05.02
Seroconversin HBeAg durante el tratamiento (%)
30
20
Seroconversin HBeAg con la terapia ms larga (%)
NA
30 a 2 aos; 40-50 a 3-5 aos
Durabilidad de la supresin del ADN del HBV despus de tratamiento
cin en pacientes HBeAg negativos (%)
13-18 a 3 aos
7 a las 24 semanas (lamivudina)
La prdida de HBsAg (%)
Pacientes HBeAg-positivo
3 en 1 ao
0-3 despus de 1 ao, 3-5 en 2 aos
Pacientes HBeAg negativos
4 en 1 ao, 8 a 3 aos despus de complemento
cin de 1 ao de terapia
1 a 1 ao, 5 en el 4-5 aos (adefovir)
Resistencia antiviral (%)
Ninguno
La lamivudina, adefovir, y telbivu-
cenar: 0-30 a 1 ao y 3-40 en
2 aos; entecavir y tenofovir:
0 a 1 ao; entecavir: <1 a 4 aos
Cirrosis
Descompensada
Contraindicado
Puede salvar la vida
Compensada
No se recomienda
Se muestra para evitar la descompensacin
* HBeAg indica la hepatitis B antgeno e, antgeno de superficie de la hepatitis B HBsAg,
NA no se aplica, y TSH tiroides-estimulante
cin de la hormona.
permiso.

Pgina 12
Farmacoterapia
1497
los resultados y la correlacin inversa entre
Supresin del ADN del VHB y la aparicin de re
resistencia.
48,99,116
En comparacin con el tratamiento con
lamivudina durante 1 ao, el tratamiento con pegilado
interfern durante 1 ao es ms probabilidades de lograr du
rable HBeAg, HBsAg y ADN del VHB respons
es.
30,31
Sin embargo, un tratamiento ms prolongado con agentes orales
pueden lograr las mismas respuestas
39,40,45,49,61,63,87
y
los antidiabticos orales ms nuevos, ms potentes
51
puede lograr
respuestas similares HBsAg a 1 ao sin el
efectos secundarios asociados con interfern, inyecciones,
o la necesidad de ms costoso monitor de laboratorio
cin y supervisin mdica. Adems, el
agentes orales nuevas estn asociados con ninguna o neg
resistencia ligible lo largo de varios aos de tratamiento.
87
Adems, en pacientes HBeAgnegative, ADN del VHB
supresin se mantiene despus de la terapia con interfern
en una minora de los pacientes y se degrada gradualmente
con el tiempo.
60111
Debido a que el interfern pegilado tiende a ser ms
eficaz en pacientes con un bajo nivel de ADN del VHB,
un alto nivel de ALT, y el genotipo A, algunas autori
lazos favorecen interfern pegilado de primera lnea para tal
pacientes
114115
; Sin embargo, los agentes orales son tambin ms
eficaz en los pacientes con un bajo nivel de ADN del VHB y
un alto nivel de ALT.
94
Adems, en Clini definitivas
ensayos cal, el genotipo A respuestas HBeAg favorecido a
alfa2b interfern pegilado
20
pero no pegilado
alfa2a interfern,
30
y el juicio de pegilado en
alfa2b interfern no incluy un nucleosideonly
grupo.
20
Con toda probabilidad, el genotipo A favorecera
Seroconversin de HBeAg independiente del tipo de
terapia.
117
Por ltimo, debido a una modesta ventaja
en la consecucin de puntos finales clnicos durante una finita
periodo de tratamiento, algunas autoridades defienden pegy
interfern como terapia de primera lnea lada para los ms pequeos
pacientes para evitar cometer a muchos aos
de tratamiento.
114
Sin embargo, slo una pequea proporcin
de los pacientes ser ahorrado la necesidad de longdura
la terapia oral por un curso inicial de pegilado
cuestiones de interfern, y tolerabilidad son tan im
portante, si no ms, en personas ms jvenes. Ulti
madamente, argumentos convincentes proporcionan soporte tanto para
agentes inyectables y orales, y la eleccin es a menudo
dictado por el mdico y la preferencia del paciente.
Conclusiones
Recientemente, ms eficaz y menos resistanceprone
agentes antivirales se han convertido en disponibles para tratar el VHB
infeccin. Datos sustanciales proporcionan apoyo a
el vnculo entre la replicacin del VHB de alto nivel y
las consecuencias tardas de la infeccin crnica por el VHB,
y cada vez hay ms evidencia de la importancia
de profunda, duradera teraputica sup ADN del VHB
compresin para frenar y revertir los progres
sin de la infeccin crnica por el VHB. En el futuro,
puede esperar que los regmenes de medicamentos antivirales para mejorar en
eficacia sin generar resistencia, y com
la terapia de combinacin de drogas puede contribuir a este evo
lucin. El desafo ser desarrollar ms corto
regmenes de tratamiento con cabo clnico ms duradero
viene y tratamientos dirigidos con mayor precisin
al tiempo durante la infeccin por VHB cuando el ms
sustancial actividad de la enfermedad, se produce perjudicial, es
cialmente en los pacientes con infeccin perinatal.
Dr. Dienstag informes de servir como miembro de advi cientfica
tableros sory para Vertex Pharmaceuticals, BristolMyers Squibb,
Gilead Sciences, Metabasis, SciClone y Nucleonics y como
consultor ad hoc para Achillion Pharmaceuticals, Amgen, Bio
gen, cubistas Pharmaceuticals, Oxxon Therapeutics, Combina
Torx, Pharmasset, Wyeth, ViroPharma, AstraZeneca, y Avant
Inmunoterapia; recibir apoyo para investigacin de Vertex;
la celebracin de las opciones sobre acciones de Achillion Pharmaceuticals, Metaba
sis, y Nucleonics; y sirviendo en vigilancia y resolucin de datos de ensayos clnicos para
comits ScheringPlough Investigacin Insti
tute, Genzyme, Human Genome Sciences,
y Gilead Sciences. Ningn otro potencial
conflicto de intereses pertinentes a este artculo
se inform.
Referencias
Greenberg HB, Pollard RB, Lutwick
1.
LI, Gregory PB, Robinson WS, Merigan
TC. Efecto del interfern leucocitario en hep
infeccin por el virus titis B en pacientes con
hepatitis activa crnica. N Engl J Med 1976;
295: 51722.
Lee WM. Hepatitis B infeccin por el virus.
2.
N Engl J Med 1997; 337: 173345.
Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH.
3.
Gestin de la hepatitis B: 2000 - suma
mary de un taller. Gastroenterologa
2001; 120: 182853.
Ganem D, Prince AM. Hepatitis B vi
4.
infeccin rus - historia natural y Clini
consecuencias cal. N Engl J Med 2004; 350:
111829. [Errata, N Engl J Med 2004;
351: 351].
Lok AS, McMahon BJ. Hepati crnicas
5.
tis B. Hepatologa 2007; 45: 50739. [Erra
tum, Hepatologa 2007; 45:. 1347]
Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleis
6.
cher R, Lok AS. Gestin de la hepatitis
B: resumen de un trabajo de investigacin clnica
tienda. Hepatologa 2007; 45: 105675.
Seeger C, D Ganem, Varmus Excmo. Bio
7.
qumica y la evidencia gentica para la hepa
estrategia de replicacin del virus titis B. Ciencia
1986; 232: 47784.
Dienstag JL, Isselbacher KJ. Vi aguda
8.
hepatitis ral. En: Kasper DL, Braunwald E,
Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson
JL, eds. Principios de Harrison de interior
medicina. 16a ed. Vol. 2. Nueva York:
McGraw-Hill, 2005: 182.238.
Beasley RP, Hwang LY, Lin CC,
9.
Chien CS. El carcinoma hepatocelular y
virus de la hepatitis B: un estudio prospectivo de 22
707 hombres en Taiwan. Lancet 1981; 2: 112.933.
Yim HJ, Lok AS. Historia natural de la
10.
la infeccin crnica por el virus de la hepatitis B: lo que
sabamos en 1981 y lo que sabemos en 2005.
Hepatologa 2006; 43: Suppl 1: S173S181.
Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, Curry M,
11.
Afdhal NH. La importancia clnica de
persistentemente normales de ALT en hepa crnica
infeccin titis B. J Hepatol 2007; 47: 7607.
Nguyen MH, Trinh H, Garca RT,
12.
Ahmed A, Keeffe EB. Histolgica significativa
permiso.

Pgina 13
El
de
medicina
1498
enfermedad en pacientes con HBVinfected ni
mal que elev mnimamente los niveles de ALT en ini
Evaluacin cial. Hepatologa 2005; 42: Suppl
1: 593A. abstracto.
Hoofnagle JH, Dusheiko GM, Seeff
13.
LB, Jones EA, Waggoner JG, balas ZB. Se
roconversion de la hepatitis B antgeno e de
anticuerpo en la hepatitis tipo B crnica. Ann
Intern Med 1981; 94: 7448.
Fattovich G, M Rugge, Brollo L, et al.
14.
Clnica, virolgica y el resultado histolgico
tras la seroconversin de HBeAg a
antiHBe en el tipo de hepatitis crnica B. l
patologa, 1986; 6: 16772.
Lok ASF, Lai CL, Wu PC, Leung EKY,
15.
Lam TS. Hepatitis B espontnea e contra
gen de anticuerpo seroconversin y rever
sin en pacientes chinos con enfermedades crnicas
infeccin de la hepatitis B virus. Gastroenterol
ga de 1987; 92: 183943.
Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D.
16.
Hepatitis B crnica e antigennegative
hepatitis B. Hepatologa 2001; 34: 61724.
Chu CJ, Keeffe EB, Han SY, et al.
17.
Genotipos del virus de la hepatitis B en los Estados
Unidos: resultados de un estudio a nivel nacional. Gas
gastroenterologa 2003; 125: 44451.
Chu CJ, Lok AS. Importancia clnicos efectuados con
18.
de los genotipos del virus B de la hepatitis. Hepatolo
gy 2002; 35: 12746.
Kao JH, Chen PJ, Lai MI, Chen DS.
19.
Genotipos de la hepatitis B se correlacionan con Clini
cal resultados en pacientes con hepatitis crnica
titis B. Gastroenterologa 2000; 118: 5549.
Janssen HL, van Zonneveld M, Sen
20.
Turk H, et al. Alfa2b interfern pegilado
solo o en combinacin con lamivudina
para HBeAgpositive hepatitis B crnica:
un ensayo aleatorio. Lancet 2005; 365:
1239.
Manno M, camma C, Schepis F, et al.
21.
Historia natural de los portadores crnicos de VHB en
el norte de Italia: la morbilidad y la mortalidad
despus de 30 aos. Gastroenterologa 2004; 127:
75663.
Hoofnagle JH, Dusheiko GM, Schafer
22.
DF, et al. La reactivacin de la hepatitis crnica
Infeccin por el virus B por la quimioterapia del cncer.
Ann Intern Med 1982; 96: 4479.
Lok AS, Liang RH, Chiu EK, Wong
23.
KL, Chan conocimientos tradicionales, Todd D. Reactivacin de
la replicacin del virus de la hepatitis B en pacientes
recibir terapia citotxica: informe de un
estudio prospectivo. Gastroenterologa 1991;
100: 1828.
Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, Usted
24.
SL, Chen CJ. La prediccin de riesgo de cirrosis
basado en el nivel de la hepatitis circulantes
Carga viral B. Gastroenterologa 2006; 130:
67886.
Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Riesgo de
25.
carcinoma hepatocelular a travs de una bio
gradiente de lgica del virus de la hepatitis B en suero
Nivel de ADN. JAMA 2006; 295: 6573.
Wong DKH, Cheung AM, O'Rourke K,
26.
Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Efecto
alphainterferon de tratamiento en pacientes
con hepatitis B e chron antigenpositive
ic hepatitis B: un metaanlisis. Ann Intern
Med 1993; 119: 31223.
Perrillo RP, Schiff ER, Davis GL, et al.
27.
Un ensayo aleatorio y controlado de inter
interfern alfa2b solo y despus de prednisona
retirada para el tratamiento de crnica
hepatitis B. N Engl J Med 1990; 323: 295
301.
Hadziyannis S, Bramou T, Makris A,
28.
Moussoulis G, Zignego L, Papaioannou C.
El tratamiento con interfern alfa 2b de HBeAg
suero chron positivo negativo / ADN del VHB
ic activa hepatitis tipo B. J Hepatol 1990;
11: Suppl 1: S133S136.
Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV,
29.
Vassilopoulos D. Tratamiento de HBeAg
negativa de la hepatitis crnica B. Semin Liver
Dis 2003; 23: 818.
Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al.
30.
Alfa2a peginterfern, lamivudina y el
combinacin de crnica HBeAgpositive
hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: 2682
95.
Marcelino P, Lau GKK, Bonino F, et al.
31.
El peginterfern alfa2a solo, lamivudina
solo, y los dos en combinacin en pa
pacientes con hepa crnica HBeAgnegative
titis B. N Engl J Med 2004; 351: 120617.
Lai CL, Chien RN, NWY Leung, et al.
32.
A juicio un ao de lamivudina durante crnica
hepatitis B. N Engl J Med 1998; 339: 618.
Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et
33.
al. La lamivudina como tratamiento inicial para
la hepatitis B crnica en los Estados Unidos.
N Engl J Med 1999; 341: 125663.
Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G,
34.
et al. La eficacia de lamivudina en pacientes
con hepatitis B e antigennegative / hepa
titis B virus DNApositive (mutante pre-core)
crnica de la hepatitis B. Hepatologa 1999; 29:
88996.
Schiff ER, Dienstag JL, Karayalcin S,
35.
et al. Lamivudina y 24 semanas de lamivu
comer / interfern terapia de combinacin para
hepatitis B e antigenpositive hepatitis crnica
titis B en pacientes que no responden al interfern. J l
patol 2003; 38: 81826.
Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J,
36.
et al. La lamivudina y el interfern alfa
tratamiento de combinacin de pacientes con
la infeccin por hepatitis B crnica: un estudio aleatorizado
juicio. Gut 2000; 46: 5628.
Marcelino P, Chang TT, Lim SG, et al.
37.
Adefovir dipivoxil para el tratamiento de
hepatitis B e antigenpositive hepatitis crnica
titis B. N Engl J Med 2003; 348: 80816.
Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC,
38.
Heathcote EJ, et al. El adefovir dipivoxil para
el tratamiento de la hepatitis B e antgeno
negativa de la hepatitis B crnica N Engl J Med
2003; 348: 8007. [Errata, N Engl J Med
2003; 348: 1192].
39.
Heathcote EJ, et al. La terapia a largo plazo
con adefovir dipivoxil para HBeAgnega
tiva de la hepatitis B crnica N Engl J Med
2005; 352: 267381.
40.
Heathcote EJ, et al. La terapia a largo plazo
con adefovir dipivoxil para HBeAgnega
tiva de la hepatitis B crnica para un mximo de 5 aos.
Gastroenterologa 2006; 131: 174351.
Dusheiko G. adefovir dipivoxil para el
41.
tratamiento de la hepatitis crnica HBeAgpositive
titis B: una revisin de la principal clnica
estudios. J Hepatol 2003; 39: Suppl 1: S116
S123.
Chang TT, Gish RG, de Man R, et al.
42.
Una comparacin de entecavir y lamivu
comer para la hepatitis crnica HBeAgpositive
B. N Engl J Med 2006; 354: 100110.
Lai CL, Rosmawati M, Lao J, et al.
43.
El entecavir es superior a la lamivudina en re
ducing ADN del virus de la hepatitis B en pacientes
con la infeccin por hepatitis B crnica. Gas
Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. En
44.
tecavir frente a lamivudina en pacientes
con HBeAgnegative la hepatitis B crnica
N Engl J Med 2006; 354: 101120. [Errata,
N Engl J Med 2006; 354: 1863].
Gish RG, Lok ASF, Chang TT, et al.
45.
Tratamiento con entecavir durante un mximo de 96 semanas en
pacientes con hepatitis crnica HBeAgpositive
titis B. Gastroenterologa 2007; 133: 1437
44.
Dienstag JL, Wei LJ, Xu D, Kreter B.
46.
Anlisis Crossstudy del effica relativa
cias de las terapias antivirales orales para la crnica
la infeccin por hepatitis B en nucleosidenaive
pacientes. Clin Drogas Investig 2007; 27:
3549.
Lai CL, Leung N, Teo EK, et al. A 1 ao
47.
juicio de telbivudina, lamivudina y la
combinacin en pacientes con hepatitis B e
antigenpositive crnica hepatitis B. Gas
Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Tel
48.
bivudine frente a lamivudina en pacientes
con hepatitis B crnica N Engl J Med
2007; 357: 257688.
Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al. Dos
49.
los resultados del ao del ensayo GLOBE en pa
pacientes con hepatitis B: mayor clnicos
y la eficacia antiviral de la telbivudina
(LDT) versus lamivudina. Hepatologa 2006;
44: Suppl 1: 222A. abstracto.
Marcelino P, Buti M, Krastev Z, et al.
50.
Un estudio aleatorizado, DoubleBlind, la comparacin
de tenofovir DF (TDF) frente a adefovir dipiv
OXIL (ADV) para el tratamiento de HBeAgneg
ativa hepatitis B crnica (CHB): Estudio GS
US1740102. Hepatologa 2007; 46: Suppl 1:
290A1A. abstracto.
Heathcote EJ, Gane E, De Man R, et al.
51.
Un estudio aleatorizado, DoubleBlind, la comparacin
de tenofovir DF (TDF) frente a adefovir
adefovir (ADV) para el tratamiento del HBeAg
positivo de la hepatitis B crnica (CHB): Estudio GS
US1740103. Hepatologa 2007; 46: Suppl 1:
861A. abstracto.
Min AD, Dienstag JL. Antivirales orales
52.
para la hepatitis crnica B. Clin Liver Dis
2007; 11: 85168.
Westland CE, Yang H, Delaney WE IV,
53.
et al. Semana 48 vigilancia de la resistencia en
permiso.

Pgina 14
Farmacoterapia
1499
dos ensayos de fase 3 de adefovir
adefovir para la hepatitis crnica B. Hepatol
ga de 2003; 38: 96103.
Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et
54.
al. El adefovir dipivoxil aadido a curso
lamivudina en la hepatitis B crnica con
YMDD virus de la hepatitis B mutante. Gastro
enterologa 2004; 126: 8190.
Peters MG, Hann HW, Martin P, et al.
55.
El adefovir dipivoxil solo o en combi
cin con lamivudina en pacientes con
lamivudineresistant la hepatitis B crnica
Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al.
56.
La respuesta virolgica y la resistencia a ADE
fovir en pacientes con hepatitis B crnica
J Hepatol 2006; 44: 28.390.
Dienstag JL, Schiff ER, Mitchell M, et
57.
al. Retratamiento lamivudina extendido para
hepatitis B crnica: mantenimiento de viral
supresin despus de la interrupcin del ther
APY. Hepatologa 1999; 30: 10827.
Dienstag JL, Cianciara J, Karayalcin S,
58.
et al. Durabilidad de af respuesta serolgica
tratamiento con lamivudina ter de hepa crnica
titis B. Hepatologa 2003; 37: 74855.
Ryu SH, Chung YH, MH Choi, et al.
59.
Tratamiento con lamivudina adicional a largo plazo
mejora la durabilidad de lamivudineinduced
Prdida de HBeAg: un estudio prospectivo. J Hepatol
2003; 39: 6149.
Marcelino P, Bonino F, Lau GK, et al.
60.
La respuesta virolgica y bioqumica en
pacientes con CHB HBeAgnegative convite
ed con Alfa2a peginterfern (40 kDa) lami
vudine: 3 aos de seguimiento los resultados. J Hepa
tol 2007; 46: Suppl 1: S25S26. abstracto.
Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al.
61.
Efectos de la terapia lamivudina extendida en
Pacientes asiticos con hepatitis B crnica
Rizzetto M, Tassopoulos NC, Goldin
62.
RD, et al. Tratamiento con lamivudina extendida
en pacientes con enfermedad crnica HBeAgnegative
hepatitis B. J Hepatol 2005; 42: 1739.
Leung NWY, Lai CL, Chang TT, et al.
63.
Tratamiento con lamivudina extendido en pa
pacientes con realza con hepatitis B crnica
hepatitis B tasas de seroconversin del antgeno e:
resultados despus de 3 aos de tratamiento. Hepatolo
gy 2001; 33: 152732.
Kweon YO, Goodman ZD, Dienstag
64.
JL, et al. Fibrognesis decreciente: una im
estudio munohistochemical de hgado emparejado
biopsias despus de la terapia con lamivudina para
hepatitis B crnica J Hepatol 2001; 35:
74955. [Errata, J Hepatol 2002; 36: 714.]
Leung NWY, Lai CL, Liaw YF, et al.
65.
La lamivudina (100 mg una vez al da) por 1 ao signifi
signi mejora activ necroinflamatorias
dad y reduce la progresin de la fibrosis
etapa: resultados de una mul controlado con placebo
estudio ticentre en Asia de lamivudina para
la infeccin por hepatitis B crnica. Hepatologa
1997; 26: 357A.
Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ,
66.
et al. Resultado histolgico durante mucho
tratamiento con lamivudina plazo. Gastroenterol
ga de 2003; 124: 10517.
Malekzadeh R, Mohamadnejad M,
67.
Rakhshani N, et al. La reversibilidad de cir
rhosis en la hepatitis crnica B. Clin Gastro
Enterol Hepatol 2004; 2: 3447.
Niederau C, Heintges T, Lange S, et al.
68.
Seguimiento a largo plazo de HBeAgpositive
los pacientes tratados con interfern alfa para
hepatitis B crnica N Engl J Med 1996;
334: 14227.
van Zonneveld M, Honkoop P, Hansen
69.
BE, et al. Seguimiento a largo plazo de la alfa
tratamiento de pacientes con interfern
crnica de la hepatitis B. Hepatologa 2004; 39:
80410.
Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadz
70.
iyannis SJ. El resultado a largo plazo de
interferonalpha tratados y no tratados
pacientes con hepatitis crnica HBeAgnegative
titis B. J Hepatol 2001; 34: 30613.
Yao ao fiscal, Bass NM. Tratamiento Lamivudina
71.
cin en pacientes con severa decompen
saciado cirrosis por hepatitis replicar
B infeccin. J Hepatol 2000; 33: 3017.
Yao ao fiscal, Terrault NA, Freise C, Maslow
72.
L, Bajo NM. Tratamiento Lamivudina es ben
be- en pacientes con severa decom
cirrosis compensada y replicacin activa
la infeccin por hepatitis B en espera de hgado trans
plantacin: un estudio comparativo utilizando una
emparejado, cohorte tratada. Hepatologa
2001; 34: 4116.
Villeneuve JP, Condreay LD, Willems
73.
B, et al. Tratamiento Lamivudina para decom
cirrosis compensada resultante de crnica
hepatitis B. Hepatologa 2000; 31: 20710.
Fontana RJ, Keeffe EB, Carey W, et al.
74.
Efecto del tratamiento con lamivudina en la supervivencia
en 309 pacientes de Amrica del Norte a la espera de
trasplante heptico por hepatitis crnica
B. Hgado Transpl 2002; 8: 4339.
Liaw YF, Sung JJY, Chow WC, et al.
75.
La lamivudina en pacientes con hepatitis crnica
titis B y enfermedad heptica avanzada. N Engl
J Med 2004; 351: 152131.
Kim WR, Benson JT, Hindman A,
76.
Brosgart C, FortnerBurton C. Disminucin de la
la necesidad de un trasplante de hgado para la final
enfermedad heptica etapa secundaria a la hepatitis
B en los EE.UU.. Hepatologa 2007; 46: Suppl 1:
238A. abstracto.
Lok ASF, Lai CL, Leung N, et al.
77.
Seguridad a largo plazo del tratamiento con lamivudina
en pacientes con hepatitis crnica B. Gas
Korenman J, Baker B, J Waggoner,
78.
Everhart JE, Di Bisceglie AM, Hoofnagle
JH. La remisin a largo plazo de hepa crnica
titis B despus de la terapia alphainterferon. Ann
Intern Med 1991; 114: 62934.
Lau DT, Kleiner DE, Ghany MG, Parque Y,
79.
Schmid P, Hoofnagle JH. 10Ao seguimiento
despus de la terapia para interferonalpha crnica
hepatitis C. Hepatologa 1998; 28: 11217.
Bourne EJ, Dienstag JL, Lpez VA, et
80.
al. El anlisis cuantitativo de VHB cccDNA
partir de muestras clnicas: correlacin con
respuesta clnica y virolgica durante
la terapia antiviral. J Viral Hepat 2007; 14:
5563.
Lim SG, Ng TM, Kung N, et al. Un dou
81.
bleblind estudio controlado con placebo de
emtricitabina en la hepatitis crnica B. Arch
Intern Med 2006; 166: 4956.
Chung YH, Lee KS, Kim JH, et al. Uno
82.
ao de tratamiento con demonstrat clevudina
supresin viral significativa Ed y bio
mejora qumica. J Hepatol 2006;
44: Suppl 2: S25. abstracto.
Yoo BC, Koh KC, Chung YH, et al.
83.
Clevudine es altamente eficaz en HBeAg ()
pacientes con hepatitis B crnica con SUS
efecto antiviral contenida despus del cese de
terapia. Hepatologa 2005; 42: Suppl 1:
268A269A. abstracto.
Yoo BC, Kim JH, Lee KS, et al. A 24
84.
monoterapia semana clevudina produjo
profunda supresin viral ontreatment
as como la supresin viral sostenida y
normalizacin de los niveles de aminotransferasas
durante 24 semanas offtreatment en HBeAg (+)
pacientes con hepatitis B crnica. Hepatologa
2005; 42: Suppl 1: 270A. abstracto.
Kuo A, Dienstag JL, Chung RT. Tenofo
85.
tenofovir disoproxil vir para el tratamiento
de la hepatitis B. Clin lamivudineresistant
Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 26672.
Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et
86.
al. El entecavir para el tratamiento de lamivudina
refractario, hepati crnica HBeAgpositive
tis B. Gastroenterologa 2006; 130: 203949.
Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K,
87.
et al. Evaluacin Fouryear de ETV resis
tancia en nucleosidenaive y lamivudina
pacientes refractarios. J Hepatol 2007; 46:
Suppl 1: S294. abstracto.
Ghany M, Liang TJ. Objetivos de medicamentos y
88.
mecanismos moleculares de la resistencia a los medicamentos
en la hepatitis crnica B. Gastroenterologa
2007; 132: 157485.
Koziel MJ, Peters MG. La hepatitis viral
89.
en la infeccin por VIH. N Engl J Med 2007; 356:
144554.
Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, et al.
90.
Antiviral VHB farmacorresistente: estndar
zacin de la nomenclatura y los ensayos y
recomendaciones para la gestin. l
patologa de 2007; 46: 25465.
Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A,
91.
et al. Vigilancia virolgica de la hepatitis B
terapia de virus en los ensayos clnicos y la prctica:
recomendaciones para una ap estandarizada
enfoque. Gastroenterologa 2008; 134: 40515.
Locarnini S. Hepatitis B viral resis
92.
tancia: mecanismos y diagnstico. J l
patol 2003; 39: Suppl 1: S124S132.
Perrillo RP. Factores que influyen en re
93.
respuesta al interfern en la hepatitis crnica
B: implicaciones para Asia y el oeste de
poblaciones. Hepatologa 1990; 12: 14335.
Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, et al.
94.
Los predictores de prdida de HBeAg despus de lamivudina
tratamiento para la hepatitis crnica B. Hepa
tologa 2002; 36: 18694.
Yuen MF, Wong DK, Sablon E, et al. HB
95.
HBsAg seroclearance en la hepatitis B crnica en
permiso.

Pgina 15
1500
Farmacoterapia
los chinos: virolgico, histolgicos, y
aspectos clnicos. Hepatologa 2004; 39: 1694
70. [Errata, Hepatologa 2004; 40:. 767]
Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen
96.
BE, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL.
El tratamiento con peginterfern alfa 2b para
HBeAgpositive hepatitis crnica B: HBsAg
la prdida se asocia con el VHB genotipo. Am
J Gastroenterol 2006; 101: 297303.
Westland C, Delaney W IV, Yang H, et
97.
al. Hepatitis B genotipos de virus y viro
respuesta lgica en 694 pacientes en la fase III
estudios de adefovir dipivoxil. Gastroenter
loga de 2003; 125: 10716.
Gauthier J, Bourne EJ, Lutz MW, et al.
98.
La cuantificacin de la hepatitis B y la viremia
aparicin de variantes de YMDD en pacientes
con hepatitis B crnica tratados con lami
vudine. J Infect Dis 1999; 180: 175762.
Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al.
99.
Informe de un taller internacional: carretera
mapas para el manejo de los pacientes que recibieron
tratamiento oral para la hepatitis crnica B. Clin
Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, Hadzi
100.
SJ yannis. Addingon frente switchingto
terapia de adefovir en lamivudineresistant
Hepatitis crnica B. Se HBeAgnegative
patologa de 2007; 45: 30713.
McMahon MA, Jilek BL, Brennan TP,
101.
et al. La droga entecavir VHB - efectos sobre
La replicacin del VIH-1 y la resistencia. N Engl J
Med 2007; 356: 261421.
Hirsch MS. Sorpresa entecavir. N Engl
102.
J Med 2007; 356: 26413.
Liaw YF, Leung N, Guan R, et al.
103.
Declaracin de consenso sobre la AsianPacific
tratamiento de la hepatitis crnica B: a 2005
actualizar. Liver Int 2005; 25: 47289.
EASL Jurado. EASL Internacional de Con
104.
Conferencia consenso sobre la Hepatitis B: 1314
De septiembre de 2002, Ginebra, Suiza:
declaracin de consenso (versin larga). J l
patol 2003; 39: Suppl 1: S3S25.
Keeffe EB, Dieterich DT, Han SHB,
105.
et al. Un algoritmo de tratamiento para el hombre
gestin de la hepatitis crnica B infeccin de virus
cin en los Estados Unidos: una actualizacin. Clin
Lai CL, Yuen MF. El natural de su
106.
toria y el tratamiento de la hepatitis B crnica:
una evaluacin crtica de tratamiento estndar
criterios y puntos finales. Ann Intern Med
2007; 147: 5861.
Degertekin B, Lok ASF. Cundo
107.
iniciar y detener el tratamiento de la hepatitis B: puede
un conjunto de criterios se aplican a todos los pacientes re
independientemente de la edad a la infeccin? Ann Intern
Med 2007; 147: 624.
Yeo W, Johnson PJ. Diagnstico, pre
108.
prevencin y tratamiento de la hepatitis B
la reactivacin del virus durante ther contra el cncer
APY. Hepatologa 2006; 43: 20920.
Lau GK, Yiu HH, Fong DY, et al.
109.
Temprano es superior al derecho preferente diferido
tratamiento con lamivudina en los pacientes con hepatitis B
reciben quimioterapia. Gastroenter
loga de 2003; 125: 17429.
Fung SK, Wong F, Hussain M, Lok
110.
AS. La respuesta sostenida despus de un 2 ao
curso de tratamiento con lamivudina de hepati
tis B e antigennegative la hepatitis B crnica
J Viral Hepat 2004; 11: 4328.
Manesis EK, Hadziyannis SJ. Inter
111.
tratamiento interfern y el nuevo tratamiento de hepa
titis B e antigennegative hepati crnica
tis B. Gastroenterologa 2001; 121: 1019.
Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM,
112.
Waggoner JG, Parque Y. El interfern alfa para
pacientes con cirrosis clnicamente aparente
debido a la hepatitis crnica B. Gastroenterol
ga de 1993; 104: 111621.
Perrillo R, Tamburro C, Regenstein F,
113.
et al. Lowdose, alfa interfern valorable
en la enfermedad heptica descompensada causada por
infeccin crnica con el virus de la hepatitis B.
Perrillo RP. Terapia de la hepatitis B -
114.
supresin viral o erradicacin? Hepatol
ga de 2006; 43: Suppl 1: S182S193.
Perrillo RP, Gish RG, Peters M, et al.
115.
Hepatitis B crnica: una evaluacin crtica de
los enfoques actuales de la terapia. Clin Gas
troenterol Hepatol 2006; 4: 23348.
MommejaMarin H, Mondou E, Blum
116.
MR, ADN Rousseau F. Serum VHB como un
marcador de la eficacia durante el tratamiento de
infeccin crnica por VHB: anlisis y revisin
de la literatura. Hepatologa 2003; 37:
130919.
Suzuki Y, Kobayashi M, Ikeda K, et
117.
al. La persistencia de la infeccin aguda con
permiso.

Infección Por El Virus de La Hepatitis B

Загружено:

Сведения о документе

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Infección Por El Virus de La Hepatitis B

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

Pgina 1

Вам также может понравиться