TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE DOLOR

NEUROPTICO DE TIPO CENTRAL EN PACIENTES

CON ESCLEROSIS MLTIPLE
SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE:
PHARMACOLOGIC THERAPY IN CENTRAL NEUROPATHIC
PAIN FOR MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS
Resumen
La Esclerosis Mltiple es una enfermedad neurodesmie-
linizante de origen inmunolgico que afecta a personas
entre los 16 a 40 aos de edad quienes presentan como
sntoma asociado frecuente el dolor neuroptico de tipo
central en un porcentaje del 36% al 82% de los pacientes.
Dichos sndromes de dolor neuroptico se evidencian por
disfuncin del sistema nervioso central y lesin de las asas
neurales y su recubrimiento mielinico causando discapa-
cidad y deterioro de la calidad de vida de los pacientes.
Objetivo: Evaluar la efectividad analgsica con menos
efectos secundarios de los tratamientos farmacolgicos
de dolor neuroptico en pacientes con Esclerosis Mltiple.
Metodologa: Se realiz una estrategia de bsqueda
identifcando ensayos clnicos aleatorizados sobre
tratamientos farmacolgicos de dolor neuroptico en
Esclerosis Mltiple, en las bases de datos Pubmed (1965
2010), Cochrane (2000 2010), Lylacs (2000 2010),
Proquest (2000 2010), Medline (1965 2010) con fecha
de bsqueda mas reciente Diciembre 2010. Criterios de
seleccin estudios clnicos controlados aleatorizados con
evaluacin subjetiva del dolor con evaluacin de Jadad
Andrs Mauricio lvarez Pinzn.
Janice Maldonado.
2
3
Abstract
Multiple sclerosis is an immunological disease that
affects people between 16 and 40 years of age who
present central neuropathic pain more common as a
rate percentage 36% to 82% of MS patients.The neuro-
pathic pain syndromes dysfunction are evidenced by
central nervous system dysfunction and injury to the
neural loops and myelin coating causing disability and
impaired quality of life of patients.
Objective: To evaluate the analgesic effectiveness with
fewer side effects of pharmacological treatments of
Central Neuropathic pain in MS patients.
Methodology: We performed a search strategy to
identify randomized clinical trials on pharmacological
treatments of neuropathic pain in Multiple Sclerosis in
the PubMed database (1965 - 2010), Cochrane (2000 -
2010), Lylacs (2000 - 2010), Proquest ( 2000 - 2010),
Medline (1965 - 2010) with more recent search date
December 2010. Selection criteria Randomized contro-
lled trials with subjective assessment of pain Jadad
assessment greater than 3.As a result of the search and
selection process is collected and analyzed 7 studies, 6
1. Artculo de revisin.
2. MD, Mdico Cirujano, Universidad El Bosque. Especialista en Biotica, Universidad El Bosque. mauricioalvarez07@yahoo.com
3. MD. Mdico Neurlogo, Divisin de Neurologa Universidad de Miami, Director, Jackson Memorial Centro Ambulatorio Clnica de Neurologa,
Investigador Centro de Esclerosis Mltiple
Recibido el 15/03/2012
Aprobado 15/06/2012
1
48 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Andrs Mauricio lvarez Pinzn. Janice Maldonado.
mayor a 3. Como resultado de la bsqueda y selec-
cin se recopilaron y analizaron 7 estudios, 6 de ellos
que compararon cannabinoides contra placebo y uno
comparo el anticonvulsivante lamotrigina contra placebo.
Resultados: En los estudios de ensayos clnicos aleatori-
zados de cannabinoides contra placebo se encontr una
disminucin signifcativa del dolor en 3 puntos con el
tratamiento con dronabinol (cannabinoides) presentando
efectos adversos leves siendo los ms comunes vrtigo,
somnolencia, xerostoma y alteracin del equilibrio que
no comprometan la calidad de vida del paciente. El
tratamiento del dolor neuroptico en Esclerosis Mltiple
con lamotrigina no fue signifcativo con un valor de
p=0,67 y con diversos efectos secundarios. Sin embargo
la insufciente calidad de los estudios encontrados en la
literatura y la falta de estudios especfcos del tratamiento
justifcan una investigacin adicional con la interven-
cin de terapias farmacolgicas como anticonvulsivantes,
cannabinoides, opioides y antidepresivos tricclicos, de
tamaos de muestra adecuados con el uso la escala de
evaluacin del dolor neuroptico en Esclerosis Mltiple.
Conclusiones: La disminucin signifcativa del dolor
neuroptico de tipo central en pacientes que padecen
esclerosis mltiple se present con la molcula drona-
binol, los efectos secundarios fueron leves, siendo los ms
comunes: vrtigo, somnolencia, boca seca y alteraciones
en el equilibrio. La evidencia de los estudios de tratamiento
de dolor neuroptico en esclerosis mltiple con cannabi-
noides no son conclusivos y es necesario realizar ensayos
clnicos con la molcula de dronabinol vs otras farmaco-
terapias y placebo para as proveer mayor informacin de
la dosis teraputica efcaz y segura para el tratamiento. Se
requieren de ms estudios clnicos basados en la evidencia
respecto al tratamiento del dolor neuroptico de tipo
central en esclerosis mltiple dado que es una patologa
cada da de mayor incidencia poblacional y es necesario
realizar estudios donde se presenten resultados espec-
fcos que comparen y muestren los medicamentos con
mayor efectividad y menos efectos secundarios que eviten
el abandono del tratamiento por parte de los pacientes y
que garanticen una mejor calidad de vida.
Palabras clave: anticonvulsivantes; dolor; lamotrigina;
esclerosis mltiple; cannabinoides; dolor neuroptico,
antidepresivos.
of them comparing cannabinoids with placebo and one
compared the anticonvulsant lamotrigine versus placebo.
Results: In randomized studies against placebo cannabi-
noid found a signifcant decrease in pain at 3 points with
dronabinol treatment (cannabinoids). This therapy were
presented mild adverse effects, most common dizziness,
drowsiness, dry mouth and impairment of balance that
does notcompromised the quality of life of patients.The
treatment of neuropathic pain in Multiple Sclerosis with
lamotrigine was not signifcant with a p-value = 0.67
and various side effects. However, the poor quality of
the studies found in literature and the lack of specifc
studies of treatment needs more investigation with the
participation of drug therapies such as anticonvulsants,
cannabinoids, opioids and tricyclic antidepressants,
adequate sample sizes using the specifc neuropathic
pain scalein Multiple Sclerosis.
Conclusions: The signifcant reduction of neuropathic
pain in patients with central type with multiple sclerosis
presented with dronabinol the molecule, the side effects
were mild, the most common: dizziness, drowsiness,
dry mouth and changes in the balance. Evidence from
studies of the treatment of neuropathic pain in multiple
sclerosis cannabinoids are not conclusive and need to
conduct clinical trials with the molecule of dronabinol
and other drug vs. placebo in order to provide more
information on the safe and effective therapeutic dose
for treatment.Further studies are needed evidence-based
clinical trials regarding the treatment of central neuro-
pathic pain such as multiple sclerosis is a disease every
day with the highest incidence and population studies
are needed where specifc results are presented compa-
ring drugs and showgreater effectiveness and fewer side
effects that prevent the abandonment of treatment by
patients and ensure a better quality of life.
Keywords: anticonvulsant, pain, lamotrigine, multiple
sclerosis, cannabinoids, neuropathic pain, antidepres-
sants.
49 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Tratamiento farmacolgico de dolor neuroptico de tipo central en pacientes con esclerosis mltiple
INTRODUCCIN
La esclerosis mltiple es una enfermedad infamatoria de
tipo autoinmune que afecta el Sistema Nervioso Central
(SNC) (1, 2,3) con presencia de degeneracin axonal y
aparicin de lesiones focales en la sustancia blanca (2,3).
La Esclerosis Mltiple afecta aproximadamente 350,000
individuos en los Estados Unidos de Amrica y ms de
1 milln de individuos en todo el mundo. En Colombia
la poblacin ms afectada es Risaralda, continuado
con Antioquia y la capital Bogot. Para diagnosticar la
enfermedad se deben diferenciar los signos y sntomas
encontrndose ms a menudo en la poblacin entre los
16 y 40 aos (4, 5, 6,7). El riesgo de padecer la enfer-
medad se encuentra por medio de una disposicin
gentica referenciada en el desarrollo y representacin
del medio ambiental en el cual se desarrolla el individuo
es por ello que la epidemiologia no depende del ndice
gentico si no del medio donde se desarrolla. El riesgo de
padecer Esclerosis Mltiple es de 1 por 1000 (0.1%) en la
poblacin en general, este riesgo aumenta en un 20 a 40
por 1000 (2%4%) cuando el primer rango de descen-
dencia padece de la enfermedad (6, 8, 9,10).
Dentro de los sntomas ms frecuentes de la enfer-
medad se encuentra el dolor de tipo neuroptico
principalmente neuralgia del trigmino, espasmos
tnico clnicos y espasticidad. El dolor neuroptico
es aquel que surge como consecuencia directa de
una lesin o enfermedad que afecta a nivel central el
sistema somato sensorial(2,11,12,13) , se ha observado
que este afecta el 53 al 86% de los pacientes diag-
nosticados con EM y es uno de los mayores factores
que comprometen la calidad de vida, por tal motivo se
hace necesario encontrar medicamentos que acten
de manera efcaz y segura mejorando la calidad de
vida de los pacientes(2,4,13,14).
Se han encontrado diferentes revisiones que demues-
tran la efectividad de medicamentos como los
anticonvulsivantes, antidepresivos y cannabinoides en
el tratamiento de este tipo de dolor y ensayos clnicos
aleatorizados controlados que comparan la efectividad
de los cannabinoides. Pero no se encontraron ensayos
clnicos que muestren una comparacin entre los dife-
rentes medicamentos y que permitan concluir cul es
el medicamento ms efectivo para el control del dolor
neuroptico en los pacientes con esta patologa espe-
cfca y que produzca menos efectos secundarios.
DOLOR NEUROPTICO DE TIPO CENTRAL
Se defne como dolor iniciado o causado por una
lesin primaria o disfuncin del Sistema Nervioso
Central (SNC) por la Organizacin Internacional de la
Asociacin para el Estudio del Dolor (IASP) (1, 15, 16,
17,18). Recientemente, otra defnicin se ha introducido,
sugiriendo que el dolor central es el dolor que surge
como consecuencia directa de una lesin o enfermedad
que afecta a nivel central el sistema somato sensorial
A raz de esta nueva propuesta, los requisitos previos
para el diagnstico defnitivo del dolor neuroptico
son: el dolor tiene una distribucin neuroanatmica
con historia de una lesin o enfermedad pertinente que
afecta el sistema somatosensorial, y tiene representacin
en el SNC con diagnstico de enfermedad o lesin que
explique la presencia de dolor neuroptico (1, 19,20).
La identifcacin del dolor neuroptico es importante e
implica varias pruebas para excluir un dolor perifrico
de tipo nociceptivo. Al evaluar el dolor neuroptico los
mtodos utilizados deben tener diversas herramientas
de seleccin que se han desarrollado para diferenciar
entre neuroptico y no neuroptico (16, 19, 21,22).
La presentacin clsica del dolor es:
Dolor extenso de causa inexplicable
Evidencia de dfcit sensorial
Dolor tipo ardor
Dolor tipo opresivo
Dolor que se presenta con un ligero rose en la piel
Ataques de dolor independientes de estmulo.
La escala de dolor neuroptico (NPS) ha sido desa-
rrollada para evaluar diferentes cualidades asociadas
con el dolor y es sensible a la medicin de resultados
de intervenciones teraputicas(12,23,24,25), lo que ha
permitido la disminucin de sesgos por ser un sntoma
dependiente de paciente, siendo esta es la nica
herramienta que actualmente ha sido validada en una
condicin de evaluacin del dolor encontrndose la
NPS como un instrumento vlido y fable en el evalua-
cin del centro de dolor asociado con la EM(26,27,28).
DOLOR NEUROPTICO Y ESCLEROSIS
MLTIPLE
La EM es una enfermedad degenerativa del SNC y
la participacin de la desmielinizacin de las fbras
neuronales es producto de gran parte de las afecciones
a nivel central. La Esclerosis Mltiple Recurrente Remi-
tente (EMRR) es el subtipo ms comn de la EM, con
una prevalencia del 85% (1, 11,29).
50 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Andrs Mauricio lvarez Pinzn. Janice Maldonado.
El dolor es un sntoma frecuente y molesto asociado
con esclerosis mltiple, (15,16,29) en Los Estados
Unidos, la incidencia de dolor relacionado con la
EM vara de 53% a 86%(14,30,31). La presencia de
dolor, su intensidad, descripcin y localizacin se ha
examinado en los diferentes artculos encontrados en
esta revisin con grupos de comparacin. Aunque las
mujeres constituyen la mayora de la poblacin de la
EM esto ha ido cambiando al pasar del tiempo y la
experiencia de dolor es generalizada y su manejo ha
sido analizado por medio de la escala representativa
de dolor la cual no est determinada por el sexo y es
generalizada para todo tipo de paciente (32, 33,34).
METODOLOGA DEL ESTUDIO
Diseo de estudios
Revisin Sistemtica de ensayos clnicos aleatorizados
controlados con placebo principalmente.
Criterios de seleccin
Criterios de inclusin
Estudios publicados entre Enero 2000 y Diciembre
de 2010.
Artculos que pertenezcan a publicaciones
indexadas.
Ensayos clnicos aleatorizados controlados con
placebo
Artculos sobre el tratamiento del dolor neurop-
tico en pacientes con esclerosis mltiple.
Artculos en ingls y espaol.
Artculos donde se evale la intensidad del dolor
antes y despus del tratamiento.
Artculos evaluados con la Escala de Jadad con
resultado mayor o igual a tres.
Criterios de exclusin
Estudios preliminares, en fase piloto o con
tamaos de muestra con poder <80%.
Artculos que no tengan informacin principal del
medicamento (ej. Dosis)
Artculos que no evalen el dolor con base a una
escala de medicin.
Poblacin de estudio
Se incluyeron artculos que hayan realizado sus estu-
dios en poblacin de pacientes de cualquier sexo,
que hayan evaluado la intensidad del dolor antes y
despus del tratamiento con amitriptilina, gabapentin,
lamotrigina, duloxetina, pregabalina, carbamazepina o
cannabinoides y que fueran del tipo de ensayo clnico
aleatorizado controlado con placebo.
Hallazgos
Se encontr que medicamentos pertenecientes a las
familias de anticonvulsivantes, antidepresivos y canna-
binoides no determinan ausencia del dolor neuroptico
sino que lo disminuyen en trminos de escalas de
medicin del mismo (18, 35, 36, 37,38). Se debe tener
en cuenta tambin, que todos stos frmacos actan
sobre diferentes receptores que pueden desencadenar
una resistencia al medicamento, por lo que solo deben
ser administrados como parte del tratamiento agudo
del sntoma y en combinacin con otros medicamentos
que se puedan administrar de manera permanente
para controlar la presencia del dolor (12, 21, 39,40).
Los medicamentos estudiados en el dolor neuroptico
asociado a la esclerosis mltiple son: la duloxetina, la
cual es un inhibidor selectivo de la recaptacin de
serotonina y noradrenalina con dosis recomendada
de 60mg/da que ha mostrado una mayor efectividad
en el manejo de sntomas emocionales asociados a la
enfermedad(16,40,41,42); la pregabalina es un anti-
epilptico de tercera generacin anlogo del GABA
que permite la disminucin de la liberacin de gluta-
mato, noradrenalina y sustancia P, la dosis de 300 a
600mg/da permiten disminucin del dolor neuro-
ptico y de la ansiedad(42,43,44); la lamotrigina es
un anticonvulsivante que bloquea los receptores
N-Methyl-D-Aspartate (NMDA), usada a dosis de
200 a 300mg/da disminuye notablemente este tipo
de dolor; el gabapentin es un derivado del GABA
cuya dosis de mantenimiento de 1800 a 3600 mg/
da permite mejora de la sintomatologa del paciente
con EM(1,12,16); la amitriptilina es un antidepresivo
tricclico que acta inhibiendo la recaptacin de
serotonina y norepinefrina, cuya dosis de mxima y
de mantenimiento de 75 a 150mg/da muestran un
nivel teraputico sin embargo lo superan los efectos
secundarios indeseables; y fnalmente dentro de los
cannabinoides el ms estudiado ha sido el dronabinol
el cual ha mostrado mayor efectividad con menos
efectos adversos(44,45,46,47).
La escala empleada para evaluar la disminucin del
dolor neuroptico en la esclerosis mltiple fue la
escala anloga del dolor (0 a 10: donde 10 es un dolor
no tolerable, incapacitante que limita la vida diaria y 0
es la ausencia de dolor) (18,46). Se observ en los dife-
51 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Tratamiento farmacolgico de dolor neuroptico de tipo central en pacientes con esclerosis mltiple
rentes estudios una disminucin signifcativa del dolor
con dronabinol (de 3 puntos en pacientes que referan
un dolor inicial de 3 a 10 puntos) (47, 48,49).
En los estudios se observ buena tolerancia a los
cannabinoides cuyos efectos secundarios fueron
vrtigo, somnolencia leve, boca seca y alteracin del
equilibrio que no limitaban las actividades diarias de
los pacientes.
En los estudios en los que se compar la lamotrigina vs
placebo se observ una leve disminucin en la Escala
Visual Anloga (EVA) de dolor de un punto, la cual es
no signifcativa, concluyendo que su uso no es efectivo
para el tratamiento del dolor neuroptico en esclerosis
mltiple(16,29,40,41).
RESULTADOS
Se tomaron 68 artculos de revistas indexadas, de los cuales
se excluyeron 40 por ser de diseos diferentes a ensayo
clnico controlado (revisiones sistemticas, artculos
descriptivos, comentarios). De los artculos escogidos se
excluyeron 21 estudios adicionales ya que no mostraban
tratamiento para el manejo del dolor neuroptico en
esclerosis mltiple, sino que se referan al tratamiento
del dolor neuroptico en general. Como resultado fnal
se encontraron siete artculos que cumplieron todos los
criterios de seleccin establecidos para sta revisin. A
continuacin se presenta un esquema del proceso de
bsqueda y seleccin de artculos (Tabla 1).
Estudios de tipo ensayo
clnico controlado N=28
Estudios excluidos por
diseo N=40
Estudios excluidos por
no cumplir criterios de
inclusin N=21
Estudios seleccionados
para revisin sistemtica
N=7
Estudios incluidos
inicialmente N=68
Para evaluar la calidad de cada uno de los artculos selec-
cionados, se realiz una evaluacin individual utilizando
la escala de Jadad, que se basa en cinco puntos consis-
tentes en si es o no aleatorizado y de serlo si sta es o no
apropiada, si se realiz cegamiento y si fue apropiado o
no, y si se describen las prdidas a lo largo del estudio.
El resultado de sta evaluacin individual fue concor-
dante entre los dos evaluadores, dando un puntaje mayor
de tres en cada uno de los estudios. A continuacin se
presenta la tabla con los resultados (Tabla 2)
Artculo
Puntaje
Jadad
Oromucosal 9 tetrahidrocannabinol/ cannabidiol
for neuropathic pain: Pain associated with Multiple
Sclerosis: An uncontrolled, open label, 2 year
extension trial
David J. Rog, BMBS, Turo J. Nurmikko, PhD, Carolyn
Clinical Therapeutics/ Vol 29, N 9, 2007
3
Does the cannabinoid dronabinol reduce central
pain in multiple sclerosis? Randomized double blind
placebo controlled crossover trial
Kristina B Svendsen
BMJ 2004; 329:253-
5
Randomized, controlled trial of cannabis based
medicine in central pain in multiple sclerosis
David Rog, Turo Nurmikko
Neurology 2005;65:812-819
4
Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3
on chronic neuropathic pain
Matthias Karst, Kahlid Salim, Sumner Burstein
JAMA, October 1, 2003 - vol. 290, No 13
4
Safety, tolerability, and efcacy of orally administe-
red cannabinoids in MS
J Killestein, MD; E.L.J. Hoogervorst, MD; M. Reif,
PhD;
Neurology 2002; 58: 1404 1407
4
Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study:
safety and efcacy data for 12 months follow up
J P Zajicek, H P Sanders
J Neurol Neurosurgery Psychiatry 2005;76:1664
1669
5
Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Lamo-
trigine in Combination with Other Medications for
Neuropathic Pain
Marianne Silver, David Blum, Joanne Grainger, Anne
E. Hammer, Steve Quessy,
Journal of Pain and Symptom Management Vol. 34
No. 4 October 2007
4
Tabla 2. Evaluacin de la calidad de los estudios por la Escala de
Jadad
52 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Andrs Mauricio lvarez Pinzn. Janice Maldonado.
Artculo Diseo Tamao de muestra
Medicamentos y dosis
usadas
Escala de medicin
Oromucosal 9 te-
trahidrocannabinol/
cannabidiol for neuro-
pathic pain: Pain as-
sociated with Multiple
Sclerosis: An uncontro-
lled, open label, 2 year
extension trial
David J. Rog, BMBS,
Turo J. Nurmikko, PhD,
Carolyn
Clinical Therapeutics/
Vol 29, N 9, 2007
Abierto
(open- label) no con-
trolado de duracin
indenida
66 pacientes en estudio
cruzado
64 pacientes en estudio
controlado
63 pacientes en estudio
abierto de duracin
indenida
9THC/cannabidiol (27
mg/ ml; 25 mg/ ml)
Primera parte:
Escala de dolor neuro-
ptico
Segunda parte:
Escala numrica de 11
puntos
(NRS)
Does the cannabinoid
dronabinol reduce
central pain in multiple
sclerosis? Randomized
double blind placebo
controlled crossover
trial
Kristina B Svendsen
BMJ 2004; 329:253
Estudio cruzado, alea-
torizado doble ciego
controlado con placebo
24 pacientes Dronabinol 2,5 mg/ da
con incremento en la
dosis hasta 10 mg/ da
Placebo
Escala numrica
De 11 puntos
(NRS)
Randomized, controlled
trial of cannabis ba-
sed medicine in central
pain in multiple scle-
rosis
David Rog, Turo Nur-
mikko
Neurology
2005;65:812-819
Ensayo aleatorizado
doble ciego controlado
con placebo
Un total de 66 pacien-
tes
34 pacientes recibieron
cannabinoide
32 pacientes recibieron
placebo
9-THC 2,7 mg hasta
130 gr
Cannabidiol 2,5 mg
hasta 120 mg
Escala numrica de 11
puntos
(NRS)
Analgesic effect of the
syntethic cannabinoid
CT-3 on chronic neuro-
pathic pain
Matthias Karst, Kahlid
Salim, Sumner Burstein
JAMA, October 1, 2003 -
vol. 290, No 13
Estudio clnico aleato-
rizado doble ciego con-
trolado con placebo
21 pacientes
(8 mujeres y 13 hom-
bres) entre 29 65
aos
Acido dimetilheptil- te-
trahidrocannabinol CT3
4 cpsulas 10 mg/ da
por 2 7 das y luego
2 capsulas al da por 3
das
Placebo
Escala visual anloga
(EVA)
Safety, tolerability, and
efcacy of orally admi-
nistered cannabinoids
in MS
J Killestein, MD; E.L.J.
Hoogervorst, MD; M.
Reif, PhD;
Neurology 2002; 58:
1404 1407
Ensayo clnico aleatori-
zado doble ciego con-
trolado con placebo
16 pacientes con EM
progresiva: 10 con EM
secundaria y 6 con EM
progresiva primaria
THC y extracto de
planta cannabis sativa
2,5 mg las 2 primeras
semanas 25 mg c/12 h y
aumentaba 5 mg c/12 h
por 2 semanas
Escala visual anloga
(EVA)
53 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Tratamiento farmacolgico de dolor neuroptico de tipo central en pacientes con esclerosis mltiple
Artculo Diseo Tamao de muestra
Medicamentos y dosis
usadas
Escala de medicin
Cannabinoids in mul-
tiple sclerosis (CAMS)
study: safety and
efcacy data for 12
months follow up
J P Zajicek, H P Sanders
J Neurol Neuro-
surgery Psychiatry
2005;76:1664 1669
Ensayo aleatorizado
controlado con placebo,
en dos fases: primera
de 15 semanas y segui-
miento de 12 meses
630 pacientes con EM
97% con enfermedad
progresiva
49% pacientes ambu-
latorios
THC 2,5 mg: 1,25 mg
CBD y 5% de otros can-
nabinoides con dosis
mxima 25 mg / da
Escala de Ashworth
Double-Blind, Placebo-
Controlled Trial of
Lamotrigine in Com-
bination with Other
Medications for Neuro-
pathic Pain
Marianne Silver, David
Blum, Joanne Grainger,
Anne E. Hammer, Steve
Quessy,
Journal of Pain and
Symptom Management
Vol. 34 No. 4 October
2007
Ensayo aleatorizado
controlado con placebo
220 pacientes
111 se les administr
Lamotrigina
109 se les administr
placebo
Lamotrigina 200, 300, o
400 mg/ da
Placebo
Escala numrica de 11
puntos
(NRS)
Escala de dolor neuro-
ptico
Tabla 3. Caractersticas estudios seleccionados
En cinco estudios en los que se compararon canna-
binoides contra placebo se encontraron diferencias
signifcativas en cuanto a la disminucin del dolor en la
ltima semana de evaluacin del tratamiento para cada
uno de los estudios (p <= 0,02) (44, 46, 47,50). Mien-
tras que en dos estudios no se encontraron diferencias
signifcativas (p >= 0,5008) (47,50). A continuacin se
presenta una tabla que muestra los resultados de cada
uno de los ensayos clnicos (Tabla 4).
Artculo Grupos de estudio Lnea de base
ltima semana
de tratamiento
Diferencia Valor de P
Oromucosal 9 tetrahidro-
cannabinol/ cannabidiol for
neuropathic pain: Pain asso-
ciated with Multiple Sclerosis:
An uncontrolled, open label, 2
year extension trial
David J. Rog, BMBS, Turo J.
Nurmikko, PhD, Carolyn
Clinical Therapeutics/ Vol 29, N
9, 2007
THC:CBD
Placebo
6,6 +/- 1,6
6,4 +/- 1,7
3,8 +/- 2,1
5 +/- 2,1
-2,6
1,4
0,5008
54 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Andrs Mauricio lvarez Pinzn. Janice Maldonado.
Artculo Grupos de estudio Lnea de base
ltima semana
de tratamiento
Diferencia Valor de P
Does the cannabinoid drona-
binol reduce central pain in
multiple sclerosis? Randomized
double blind placebo contro-
lled crossover trial
Kristina B Svendsen
BMJ 2004; 329:253-
Dronabinol
Placebo
4,0
(2,3 6)
5,0
(4 6,4)
-0,6 0,02
Randomized, controlled trial
of cannabis based medicine
in central pain in multiple
sclerosis
David Rog, Turo Nurmikko
Neurology 2005;65:812-819
THC:CBD
Placebo
6,58
6 7,15
6,37
5,7 6,9
3,85
3,13 4,58
4,96
4,19 5,72
-1,25
-2,11 a -0,39
0,005
Analgesic effect of the syn-
tethic cannabinoid CT-3 on
chronic neuropathic pain
Matthias Karst, Kahlid Salim,
Sumner Burstein
JAMA, October 1, 2003 - vol.
290, No 13
CT3/Placebo
Semana 2 - 1
Semana 5 4
Placebo/CT3
Semana 2 - 1
Semana 5 4
3 h 8 h 3 h 8 h 3 h 8 h
13,76
12,98
13,11
22,14
23,38
14,82
11,39
14,48
14,16
21,43
29,15
10,43
0,02
0,02
0,21
0,21
Safety, tolerability, and ef-
cacy of orally administered
cannabinoids in MS
J Killestein, MD; E.L.J. Hooger-
vorst, MD; M. Reif, PhD;
Neurology 2002; 58: 1404
1407
THC
Extracto Sativa
Placebo
9,2
7,1
0,01
0,02
Cannabinoids in multiple scle-
rosis (CAMS) study: safety and
efcacy data for 12 months
follow up
J P Zajicek, H P Sanders
J Neurol Neurosurgery Psychia-
try 2005;76:1664 1669
THC
Extracto
Placebo
1,82 (8,12)
0,10 (7,25)
-0,23 (7,87)
0,04
0,01 ajustada
Double-Blind, Placebo-Con-
trolled Trial of Lamotrigine in
Combination with Other Medi-
cations for Neuropathic Pain
Marianne Silver, David Blum,
Joanne Grainger, Anne E. Ham-
mer, Steve Quessy,
Journal of Pain and Symptom
Management Vol. 34 No. 4
October 2007
Lamotrigina
Placebo
1,36
1,36
2,08
1,90
0,67
Tabla 4. Anlisis estadstico de ensayos clnicos
55 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Tratamiento farmacolgico de dolor neuroptico de tipo central en pacientes con esclerosis mltiple
Dentro de los principales efectos adversos que se
encontraron con la administracin de cannabinoides,
de manera general en todos los estudios se encontr:
vrtigo, somnolencia, boca seca y alteraciones en el
equilibrio, aunque es importante aclarar que son leves
Artculo Efectos adversos (EA)
EA THC %
Oromucosal 9 tetrahidrocannabinol/ can-
nabidiol for neuropathic pain: Pain associa-
ted with Multiple Sclerosis: An uncontrolled,
open label, 2 year extension trial
David J. Rog, BMBS, Turo J. Nurmikko, PhD,
Carolyn
Clinical Therapeutics/ Vol 29, N 9, 2007
Nauseas
Diarrea
Vmito
Estreimiento
lceras en boca
Intoxicacin
Edema perifrico
Fatiga
Debilidad
Vrtigo
Alteraciones de equilibrio
Aumento sntomas EM
Faringitis
17,5
9,5
7,9
6,3
6,3
11,1
9,5
6,3
6,3
27
9,5
7,9
6,3
EA THC % PL %
Does the cannabinoid dronabinol reduce
central pain in multiple sclerosis? Randomi-
zed double blind placebo controlled crosso-
ver trial
Kristina B Svendsen
BMJ 2004; 329:253-
Mareos
Fatiga
Alteraciones en equilibrio
Cefalea
Migraa
Alteraciones sueo
Aumento sntomas EM
Mialgias
Naseas
Palpitaciones
Euforia
Hiperactividad
Anorexia
Disminucin peso
Fiebre
Escalofros
Infeccin va area superior
79
4
25
4
4
4
25
13
17
13
4
4
4
0
4
4
33
0
4
0
8
8
4
17
8
0
0
0
0
4
0
4
y no incapacitantes y no deterioraron la calidad de vida
del paciente. A continuacin se presenta una tabla en
la que se muestra de manera detallada la presencia de
efectos adversos en cada uno de los estudios (Tabla 5):
56 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Andrs Mauricio lvarez Pinzn. Janice Maldonado.
Artculo Efectos adversos (EA)
EA THC:CBD % PL %
Randomized, controlled trial of cannabis
based medicine in central pain in multiple
sclerosis
David Rog, Turo Nurmikko
Neurology 2005;65:812-819
Vrtigo
Somnolencia
Alt. de atencin
Cefalea
Disociacin
Euforia
Boca seca
Naseas
Diarrea
Glosodinia
lceras de boca
Vmito
Dispepsia
Dolor oral
Cadas
Debilidad
Fatiga
Sed
Faringitis
Ronquera
Irritacin de garganta
Disnea
53
8,9
5,9
3
8,8
5,8
11,7
8,8
5,8
2,9
2,9
2,9
0
0
8,8
8,8
5,8
2,9
5,8
2,9
2,9
0
15,6
0
0
9,37
0
0
0
6,25
0
9,37
0
0
3,12
9,37
6,25
0
6,25
0
3,12
0
0
3,12
EA CT3/Placebo Placebo/CT3
Analgesic effect of the syntethic cannabi-
noid CT-3 on chronic neuropathic pain
Matthias Karst, Kahlid Salim, Sumner Burs-
tein
JAMA, October 1, 2003 - vol. 290, No 13
Vrtigo
Cansancio
Boca seca
Sudoracin
Aumento de dolor
6 de 9 pa-
cientes CT3
0 de 9 pa-
cientes en
placebo
6 de 10 pacien-
tes CT3
5 de 10 pacien-
tes en placebo
Leve Moderado Severo
Placebo
Safety, tolerability, and efcacy of orally
administered cannabinoids in MS
J Killestein, MD; E.L.J. Hoogervorst, MD; M.
Reif, PhD;
Neurology 2002; 58: 1404 1407
Somnolencia
Aumento de espasticidad
Disquinesia
Cefalea
Otros
3
1
3
3
4
1
2
3
57 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Tratamiento farmacolgico de dolor neuroptico de tipo central en pacientes con esclerosis mltiple
Artculo Efectos adversos (EA)
THC
Boca seca
Cefalea
Otros
5
4
9
2
Extracto Planta
Disquinesia
Aumento espasticidad
Somnolencia
Cefalea
Ataxia
Boca seca
Labilidad emocional
Otros
6
2
5
4
3
3
2
7
3
1
1
1
EA THC EX
Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS)
study: safety and efcacy data for 12
months follow up
J P Zajicek, H P Sanders
J Neurol Neurosurgery Psychiatry
2005;76:1664 1669
Recada/posible recada
Infeccin vas urinarias
Neumona
Ataque
Adicin bomba baclofeno
Otros
8
3
1
0
0
8
8
3
5
1
1
3
1
0
8
EA LMT % PL %
Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of
Lamotrigine in Combination with Other Me-
dications for Neuropathic Pain
Marianne Silver, David Blum, Joanne Grain-
ger, Anne E. Hammer, Steve Quessy,
Journal of Pain and Symptom Management
Vol. 34 No. 4 October 2007
Ninguno
Rash
Prurito
Mareos
Parestesia
Adormecimiento facial
Neuropata diabtica
Fatiga
Naseas
Vmito
Disnea
Ms comunes:
Mareos
Rash
Somnolencia
71
10
5
2
2
2
2
2
2
2
2
9
18
6
56
6
3
<1
<1
0
0
0
0
0
0
10
13
2
Tabla 5. Efectos adversos presentados en cada estudio. EA: efecto adverso; LMT: Lamotrigina; PL: placebo, THC: tetrahidrocannabinol; EX:
extracto; CBD: Cannabidiol
58 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Andrs Mauricio lvarez Pinzn. Janice Maldonado.
La poblacin de estudio incluida en cada uno de los
artculos tiene caractersticas similares en cuanto a la
relacin entre pacientes de sexo femenino y mascu-
lino, todos los pacientes se encuentran en un rango de
edad similar y con esclerosis mltiple diagnosticada. A
continuacin se muestra una tabla con las caracters-
ticas de cada grupo de poblacin (Tabla 6).
Artculo
Total
pacientes
Caractersticas de pacientes
Edad Sexo
Escala de
dolor
Tiempo
enfermedad
Curso de
enfermedad
Medicamento
y dosis
Oromucosal
9 tetrahi-
drocanna-
binol/ can-
nabidiol for
neuropathic
pain: Pain
associated
with Multiple
Sclerosis: An
uncontrolled,
open label, 2
year exten-
sion trial
David J. Rog,
BMBS, Turo
J. Nurmikko,
PhD, Carolyn
Clinical The-
rapeutics/ Vol
29, N 9, 2007
66 pacientes
en estudio
cruzado
64 pacientes
en estudio
controlado
63 pacientes
en estudio
abierto de
duracin
indenida
1 parte:
THC/CBD
37 64
Placebo
27 71
2 parte:
27 61
1 parte
THC/CBD
F 25
M 6
Placebo
F 24
M 8
2 parte
F 49
M 14
1 parte:
Escala de
dolor neuro-
ptico
2 parte:
NRS
THC/CBD
10,4
Plac.
12,6
2 Parte
11,7
9THC/can-
nabidiol (27
mg/ ml; 25
mg/ ml)
Does the
cannabinoid
dronabinol
reduce central
pain in multi-
ple sclerosis?
Randomized
double blind
placebo con-
trolled crosso-
ver trial
Kristina B
Svendsen
BMJ 2004;
329:253-
24 pacientes 23 55 aos Masculino 10
Femenino 14
NRS
3- 8
(5,5)
3 25
Aos
(7)
Secundaria
progresiva 9
Primaria
progresiva 6
Recada
remisin
Dronabinol
2,5 mg/ da
con incre-
mento en la
dosis hasta
10 mg/ da
Placebo
59 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Tratamiento farmacolgico de dolor neuroptico de tipo central en pacientes con esclerosis mltiple
Artculo
Total
pacientes
Caractersticas de pacientes
Edad Sexo
Escala de
dolor
Tiempo
enfermedad
Curso de
enfermedad
Medicamento
y dosis
Randomized,
controlled
trial of can-
nabis based
medicine in
central pain
in multiple
sclerosis
David Rog,
Turo Nurmikko
Neurology
2005;65:812-
819
Un total de 66
pacientes
34 pacientes
recibieron
cannabinoide
32 pacientes
recibieron
placebo
49,2
(26,9 71,4)
M: 14
F: 52
NRS 11,6
(1,6 36)
9-THC 2,7
mg hasta
130 gr
Cannabidiol
2,5 mg hasta
120 mg
Analgesic
effect of the
syntethic can-
nabinoid CT-3
on chronic
neuropathic
pain
Matthias
Karst, Kahlid
Salim, Sumner
Burstein
JAMA, Octo-
ber 1, 2003
- vol. 290, No
13
21 pacientes 29 65 aos 8 mujeres
13 hombres
CT3/Plac.
6H 4M
Plac/CT3
7H 4M
EVA Acido dime-
tilheptil- te-
trahidrocan-
nabinol CT3
4 cpsulas 10
mg/ da por
2 7 das y
luego 2 cp-
sulas al da
por 3 das
Placebo
Safety, tole-
rability, and
efcacy of
orally ad-
ministered
cannabinoids
in MS
J Killestein,
MD; E.L.J.
Hoogervorst,
MD; M. Reif,
PhD;
Neurology
2002; 58:
1404 1407
16 pacientes 46 aos Masculino y
femenino
EVA 15 aos Progresiva
16
Secundaria
progresiva
10
Primaria
progresiva
10
THC y extrac-
to de planta
cannabis
sativa 2,5 mg
las 2 prime-
ras semanas
25 mg c/12 h
y aumentaba
5 mg c/12 h
por 2 sem.
60 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Andrs Mauricio lvarez Pinzn. Janice Maldonado.
Artculo
Total
pacientes
Caractersticas de pacientes
Edad Sexo
Escala de
dolor
Tiempo
enfermedad
Curso de
enfermedad
Medicamento
y dosis
Cannabinoids
in multiple
sclerosis
(CAMS) study:
safety and
efcacy data
for 12 months
follow up
J P Zajicek, H
P Sanders
J Neurol
Neurosurgery
Psychiatry
2005;76:1664
1669
630 pacientes
con EM
18 64
Aos
Masculino y
femenino
Escala de
Ashworth
EM estable
durante los
ltimos 6
meses con
espasticidad
muscular
97% con
enfermedad
progresiva
49% pacien-
tes ambula-
torios
THC 2,5 mg:
1,25 mg CBD
y 5% de
otros canna-
binoides con
dosis mxima
25 mg / da
Tabl 6. Caractersticas de poblacin usada para estudio
DISCUSIN
Se encontraron siete estudios clnicos aleatorizados
que cumplieron los criterios de seleccin, donde
compararon cannabinoides y lamotrigina frente a
placebo, pero no se encontraron ensayos que compa-
raran estos medicamentos entre s, y que permitieran
evaluar su efectividad y grado de efectos secundarios.
En los estudios en los que se compararon diferentes
cannabinoides contra placebo se pudo concluir que
el dronabinol oral en una dosis mxima de 10 mg/da
es el medicamento que mejor reduce el dolor neuro-
ptico y que presenta menos efectos secundarios,
teniendo en cuenta que no se encontraron estudios
con anticonvulsivantes que cumplieran los criterios de
seleccin, se encontr el Dronabinol una reduccin
primaria del dolor, incluyendo la intensidad, irradia-
cin y progresin en comparacin al placebo fue de
un 21% teniendo en cuenta que esta disminucin fue
progresiva proporcional a la dosis, siendo esta una
disminucin signifcativa en comparacin al placebo.
La escala para evaluar la disminucin del dolor neuro-
ptico en la esclerosis mltiple fue la escala anloga
del dolor de 0 a 10 donde 10 es un dolor no tole-
rable, incapacitante que limita la vida diaria y 0 es
la ausencia de dolor. Se observ en los diferentes
estudios una disminucin signifcativa del dolor en
comparacin al placebo, siendo en mayor porcentaje
el dronabinol, con una disminucin de 3 puntos en
la escala del dolor en pacientes que referan tener un
dolor 3 10 con respecto al placebo que no present
una disminucin signifcativa (44).
En comparacin, los estudios encontrados en lo que
se compar la lamotrigina para el tratamiento del dolor
neuroptico contra placebo se observ una leve disminu-
cin en la escala del dolor no signifcativa, de tan solo 1
punto en la Escala Visual Anloga (EVA) de dolor conclu-
yendo que su uso no es efectivo para el tratamiento del
dolor neuroptico en la Esclerosis Mltiple (45).
La cantidad de efectos adversos y tolerabilidad depende
de la tolerancia independiente al medicamento de cada
uno de los pacientes y la cantidad de das de adminis-
tracin ya que en los estudios se observ una buena
tolerancia y poca aparicin de efectos adversos durante
la administracin de cannabinoides, siendo stos los
medicamentos con menos efectos secundarios, con
sntomas comunes y que no limitan la vida diaria como
el vrtigo, somnolencia leve, boca seca y alteracin del
equilibrio. (46) Los anteriores aparecen con intensidad
leve por lo que no conlleva a un deterioro en la calidad
de vida de los pacientes que los padecen.
CONCLUSIONES
La Esclerosis Mltiple es una enfermedad del sistema
nervioso central incapacitante que afecta la calidad
de vida de los pacientes, comnmente desarrollada en
61 Revista Salud Bosque Volumen 2 Nmero 1 Pgs. 47-63
Tratamiento farmacolgico de dolor neuroptico de tipo central en pacientes con esclerosis mltiple
personas entre los 16 y 40 aos de edad presentando
como uno de los sntomas ms frecuentes e incapaci-
tantes el dolor neuroptico, por lo cual se han utilizado
diferentes medicamentos inespecfcos para el trata-
miento de este sntoma, evalundose a travs de distintas
herramientas, la efectividad analgsica por medio de
tratamientos farmacolgicos. Esta revisin sistemtica
concluy que los cannabinoides se asocian con una
disminucin clnica signifcativa de dolor neuroptico
en esclerosis mltiple. Algunos pacientes no obtuvieron
una mejora signifcativa pero la gran mayora evolu-
cion satisfactoriamente en cuanto al dolor.
El dronabinol es el medicamento que ms disminuye
el dolor frente a placebo y presenta en los pacientes
efcacia y menos efectos secundarios a dosis de 10 mg/
da, en comparacin con la lamotrigina del grupo de
anticonvulsivantes que no tuvo una disminucin signi-
fcativa del sntoma.
En pacientes que fueron tratados con cannabinoides
se encontraron como efectos adversos el vrtigo, la
somnolencia ocasional, boca seca y alteracin del
equilibrio, los cuales no comprometieron la calidad de
vida de los pacientes.
Los efectos secundarios que comprometieron la vida
diaria se encontraron en los pacientes a los que fue
administrado el anticonvulsivante lamotrigina, pacientes
que refrieron vrtigo, somnolencia, difcultad para la
marcha y disminucin de la sensibilidad, sntomas que
al unir con la poca efectividad de la disminucin del
dolor de este medicamento permite concluir que su uso
no demuestra mayor benefcio para la analgesia y si
produce efectos secundarios incapacitantes.
En pacientes que fueron tratados con cannabinoides
se encontraron efectos secundarios que no compro-
metan la vida diaria como el vrtigo, la somnolencia
ocasional, boca seca y alteracin del equilibrio, los
cuales disminuyeron con la administracin del medica-
mento por ms de 4 semanas refriendo los pacientes
una disminucin general de los sntomas y que en el
momento de su aparicin fueron leves por lo que no
alteraron la calidad de vida de los pacientes.
RECOMENDACIONES
Por la falta de estudios especfcos y comparativos
en el manejo del dolor neuroptico en la esclerosis
mltiple no se puede realizar un anlisis especifco
para la consejera en la prctica clnica para el manejo
del dolor neuroptico, y solo se puede relacionar la
comparacin de la efectividad frente al placebo y los
efectos secundarios, pero no se puede concluir cual
medicamento es el ms efectivo.
Es necesario realizar ms ensayos clnicos espe-
cfcos en el tratamiento del dolor neuroptico en
esclerosis mltiple, que comparen especfcamente
las diferentes opciones teraputicas, ya que las
investigaciones encontradas con opciones farmaco-
lgicas como cannabinoides, lamotrigina, gabapentin,
duloxetina, amitriptilina, pregabalina requieren
tamaos de muestra adecuados, con resultados esta-
dsticamente signifcativos, clnicamente pertinentes,
confables, con los menores sesgos posibles.
AGRADECIMIENTOS
Al Departamento de Neurociruga, Universidad de
California, Los Angeles. USA.
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a pilot, randomized, placebo-controlled study.
European Journal of Neurology, 16:36066.
CONFLICTO DE INTERS: los autores no registran confictos
de inters en este artculo.
Profesionales competentes para liderar la investigacin, la gestin del conocimiento,
el estudio metdico y ordenado del proceso de Salud Enfermedad.
Identificacin de alternativas de prevencin e intervenciones eficaces, costo efectivas
y pertinentes, con calidad, tica, responsabilidad social y sentido humano, como
respuesta a las necesidades de la poblacin en general, de las comunidades y de las
organizaciones que hacen parte de ella.
Dirigido a
Profesionales del rea de la Salud interesados en completar su formacin acadmica con estndares de alta
calidad y profundizacin en el conocimiento de la Epidemiologa.
Metodologa
La Maestra en Epidemiologa est organizada de manera modular, por lo tanto cada mdulo debe ser evaluado
y certificado. El plan de estudios del Programa se ha diseado con base en 6 reas, de las cuales 3 son de
profundizacin en el componente disciplinario.
Oficina de Epidemiologa. Carrera 7B Bis # 132 -11
Edificio Fundadores 5to Piso. PBX: (57-1) 6489000 Ext. 1285 - 1317
www.uelbosque.edu.co
Reg snies 101309. Institucin de Educacin Superior sujeta a inspeccin y vigilancia por el Ministerio de Educacin Nacional.
MAESTRA
EPIDEMIOLOGA
Ttulo Obtenido: Magister en Epidemiologa
Duracin: Cuatro semestres
Modalidad: Presencial