Tema 3. Biotransformacin y excrecin.

Concepto y principales enzimas implicadas.

Farmacologa (curso 203!20"#
$rado de %edicina ! &'(
Federico Gago Badenas
Universidad de Alcal
(federico.gago@uah.es)
Concepto y principales enzimas implicadas.
)rof*rmacos y meta+olitos acti,os.
-nduccin e in.i+icin enzim*ticas.
-mportancia de los polimorfismos gen/ticos.
0xcrecin de los f*rmacos. 'claramiento. 1emi,ida.
Modelo
Curva cantidad-tiempo
Cantidad en
el cuerpo
Constantes cin/ticas y
semi,ida de eliminacin
Modelo hidrodinmico que
ilustra las relaciones entre la
velocidad de transferencia
(R), la cantidad de frmaco
disponible para transferir
(velocidad)
Total
eliminado
tiempo
tiempo
disponible para transferir
(A), la constante de
velocidad de transferencia
(k) y la cantidad de frmaco
eliminado (E).
R = kA
La expresin contiene un signo porque a medida
que progresa la transferencia va quedando menos A
por transferir; a medida que A cambia, la velocidad
(R) tambin cambiar por una cantidad proporcional,
que est gobernada por la constante de velocidad (!)
El agua representa el frmaco en el organismo
Modelo
Curva cantidad-tiempo
Cantidad en
el cuerpo
Constantes cin/ticas y
semi,ida de eliminacin
Modelo hidrodinmico que
ilustra la eliminacin por dos
rutas, metabolismo y
excrecin, y la relacin entre
la constante de velocidad de
Total
eliminado
tiempo
tiempo
la constante de velocidad de
eliminacin global (K) y las
constantes cinticas
individuales (k
m
y k
u
).
R = KA
La expresin contiene un signo porque a medida que
progresa la transferencia va quedando menos A por
eliminar; a medida que A cambia, la velocidad (R)
tambin cambiar por una cantidad proporcional, que
est gobernada por la constante cintica global (")
El agua representa el frmaco en el organismo
Metabolismo
Ecreci!n
%eta+olismo de f*rmacos
(y otras sustancias xeno+iticas#
0xiste una estrec.a relacin entre la +iotransformacin de
f*rmacos y procesos +io2umicos normales en el organismo3
sntesis y meta+olismo de compuestos endgenos (.ormonas
esteroides4 colesterol4 *cidos +iliares4 etc#.
5a mayor parte de los productos meta+licos son menos
acti,os farmacolgicamente. 0xcepciones importantes3 acti,os farmacolgicamente. 0xcepciones importantes3
Cuando el meta+olito es m*s acti,o (prof*rmaco# o est*
despro,isto de efectos ad,ersos4 por e6emplo3
0ritromicina!etilsuccinato (menor irritacin g.i.# 0ritromicina
Terfenadina Fexofenadina 7 Clopidogrel meta+olito acti,o
Cuando el meta+olito es txico3
)aracetamol 8!acetil!p!+enzo2uinona imina insuficiencia .ep*tica
Cuando el meta+olito es carcinog/nico3 +enzopireno B)9diol!epxido:
%eta+olismo de f*rmacos
Ca+e esperar 2ue3
la mayor o menor produccin de un meta+olito txico influya
en la magnitud de efecto ad,erso causado por este meta+olito.
la ,elocidad de eliminacin del compuesto farmacolgicamente
acti,o influya en la magnitud y duracin del efecto farmacolgico
deseado.
existan diferencias interindi,iduales (polimorfismos;am+iente#.
0n consecuencia3
conocer cmo se ,a a meta+olizar y excretar un determinado
f*rmaco por cada paciente indi,idual puede influir so+re la
seguridad y eficacia del medicamento.
cada ,ez ser* m*s importante determinar el fenotipo
meta+olizador de cada paciente.
%eta+olismo de f*rmacos
le,odopa
#e utili$a carbidopa o
bensera"ida (que no
atraviesan la #$E) para in%ibir
a la en$ima aminocido
descarboxilasa (AA&') ( evitar
%%BBlood lood BBrain rain BBarrier arrier&&
succinilcolina (suxametonio#3 .idrolizada en plasma por la
pseudocolinesterasa (<+utirilcolinesterasa4 BC.0#
descarboxilasa (AA&') ( evitar
la conversin de levodopa a
dopamina en la periferia (fuera
del cerebro))
colinesterasa at*pica apnea escolina
(+,-.// europeos)
0l .gado como sitio principal
del meta+olismo de f*rmacos
http://www.uwgi.org/gut/
Mol'cula lip!fila
%no polar&
(erivados
%d'bilmente
polares&
Con)ugados
%altamente
polares&
Transportadores en las mem+ranas
+asolaterales y canaliculares de los .epatocitos
http://www.uwgi.org/gut/
Consecuencias Funcionales de
Polimorfismos Genticos
0ransportador
1umano 23gp,
codificado en
membrana
4vans 54, 6cLeod 1L)
N Engl J Med) *++, 7eb 8;-9:(8),.-:39;)
codificado en
el gen ABCB1
(MDR1)
0l .gado como sitio principal
del meta+olismo de f*rmacos
'ora$n
Aorta
1*gado
<ena %eptica
7rmaco %idrfilo 7rmaco lipfilo; no metabolismo
0racto
g)i)
<ena
porta
'irculacin
esplcnica
7rmaco lipfilo 7rmaco lipfilo
Lec%os capilares de
cuerpo ( cabe$a
'onversin lenta
en el %*gado a
metabolito
%idrfilo
'onversin rpida (
completa en el %*gado
a metabolito %idrfilo
4xcrecin renal
del metabolito
4xcrecin renal
del metabolito
4xcrecin renal 4xcrecin imposible
Fases del %eta+olismo de F*rmacos
=eacciones de fase -
Con,ierten al compuesto original en un meta+olito m*s
polar (<.idrfilo# mediante la adicin o el desenmascara!
miento de grupos funcionales (!>(4 !1(4 !8(
2
4 !C>>(4 etc#
' menudo estos meta+olitos son inacti,os
1i el meta+olito es suficientemente polar se fa,orece su
excrecin
=eacciones de fase --
Con6ugacin con un sustrato endgeno (*cido glucurnico4
sulfato4 acetato4 amino*cido# para aumentar aun m*s la
solu+ilidad acuosa
)or lo general4 las reacciones de fase - preceden a las de fase --
Fases del %eta+olismo de F*rmacos
=eacciones de fase -3
? >xidacin
? =educcin
? =uptura .idroltica
? 'l2uilacin (metilacin# ? 'l2uilacin (metilacin#
? @esal2uilacin (e.g. desmetilacin#
? Ciclacin para formar un anillo
? 8!car+oxilacin
? @imerizacin
? Transamidacin
? -somerizacin
? @escar+oxilacin
0erfenadina 7exofenadina
'entrifugacin
diferencial de
%omogenei$ado de
%epatocitos
+/// x g +/)/// x g +//)/// x g
=6>'R?#?6A#@
ABcleos 6itocondrias, lisosomas, peroxisomas
5as oxidasas microsomales de funcin mixta
(o monooxigenasas# consisten en dos tipos de enzimas3
&na fla,oprotena3 la 8'@)(!citocromo c reductasa
&n mol de esta enzima contiene un mol de fla,ina mononucletido
(F%8# y un mol de fla,ina adenina dinucletido (F'@#
Tam+i/n conocida como 8'@)(!citocromo )"A0 reductasa
&n citocromo )"A0 (de la superfamilia# &n citocromo )"A0 (de la superfamilia#
de+en su nom+re a 2ue a+sor+en la luz a "A0 nm cuando se acomple6an
con monxido de car+ono
son .emoprotenas 2ue contienen un catin de .ierro 2ue puede alternar
entre un estado reducido (ferroso4 Fe
;;
# y otro oxidado (f/rrico4 Fe
;;;
#
aceptores de electrones
funcionan como oxidasas terminales (esp. .gado y mucosa g.i.#
su a+undancia relati,a comparada con la de la 8'@)(!citocromo )"A0
reductasa lo con,ierte en el paso limitante de las reacciones de oxidacin
Citocromos )"A0
MEMBRANA RETCULO ENDOPLSMICO
%onooxigenasas3 %onooxigenasas3
re2uieren un agente
reductor (8'@)(# y
oxgeno molecular (un
*tomo de oxgeno
aparece en el producto
y el otro en forma de
mol/cula de agua#
5os citocromos )"A0
http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html
$enoma .umano3 AB genes acti,os diferentes 2ue codifican
enzimas )"A0 (y AC pseudogenes#.
0l "0D del meta+olismo de f*rmacos 2ue lle,an a ca+o
estas enzimas est* mediado por enzimas polimrficas (en
particular CE)2CF4 CE)2CF y CE)2@G#4 lo 2ue .ace pro+lem*tica
lumen
citoplasma
particular CE)2CF4 CE)2CF y CE)2@G#4 lo 2ue .ace pro+lem*tica
la dosificacin de algunos medicamentos.
1e pueden identificar " fenotipos3
%eta+olizadores po+res3 carecen de la enzima funcional
%eta+olizadores intermedios3 .eterozigticos para un alelo
deficiente o portadores de dos alelos 2ue causan acti,idad disminuida
%eta+olizadores Hextensi,osI3 poseedores de dos alelos normales
%eta+olizadores ultrarr*pidos3 poseedores de mJltiples copias del
gen4 trato 2ue se .ereda de forma dominante
8omenclatura de los citocromos )"A0
Familia CE)3
CE)'K CYP1A2K CE)B
Familia CE)23
CE)2'GK CE)2'3K CE)2BGK CE)2CCK CYP2C9K CYP2C19K
CYP2D6K CYP2E1K CE)2FK CE)2L2K CE)2=K CE)21
C/3:/D
metabolismo
frmacos
utili$ados en
CYP2D6K CYP2E1K CE)2FK CE)2L2K CE)2=K CE)21
Familia CE)33
CYP3A4K CE)3'AK CE)3'BK CE)3'"3
Familia CE)"3
CE)"'K CE)"'22K CE)"B
Familias CE)M"3 CE)A' ! CE)C' ! CE)F' !
CE)2'2 ! CE)2G'
utili$ados en
cl*nica
06emplos de sustratos de los diferentes
citocromos )"A0
CYP1A23 clozapina4 imipramina4 naproxeno4 tacrina4 teofilina
CYP2B63 +upropin4 ciclofosfamida4 efa,irenz4 ifosfamida4 metadona
CYP2C193 omeprazol4 lansoprazol4 pantoprazol4 diazepam4 fenitona4
feno+ar+ital4 amitriptilina4 clomipramina4 ciclofosfamida4 progesterona
CYP2C93 '-80s (diclofenac4 i+uprofeno4 piroxicam4 naproxeno#4
.ipoglucemiantes orales (tol+utamida4 glipizida#4 antagonistas .ipoglucemiantes orales (tol+utamida4 glipizida#4 antagonistas
angiotensina -- (ir+esart*n y losart*n4 pero 8> candesart*n y
,alsart*n#4 celecoxi+4 flu,astatina4 fenitona4 sulfametoxazol4
tamoxifeno4 torsemida4 Narfarina...
CYP2D63 +eta +lo2ueantes (1!metoprolol4 timolol#4 antiarrtmicos
(propafenona#4 antidepresi,os (amitriptilina4 clomipramina4
desipramina4 imipramina4 paroxetina#4 antipsicticos (.aloperidol4
risperidona4 tioridazina#4 aripiprazol4 codena4 dextrometorfano4
flecainida4 ondansetrn4 tamoxifeno4 tramadol4 ,enlafaxina...
CYP2E13 paracetamol4 clorzoxazona4 etanol
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
06emplos de sustratos de los diferentes
citocromos )"A0
CYP3A44 CE)3'A4 CE)3'B3 anti+iticos macrlidos (claritromicina4
eritromicina4 telitromicina4 pero 8> azitromicina#4 antifJngicos
azlicos (ketoconazol4 ,oriconazol4 itraconazol#4 antiarrtmicos
(2uinidina#4 +enzodiazepinas (alprazolam4 diazepam4 midazolam4
triazolam#4 inmunosupresores (ciclosporina4 tacrlimus#4 in.i+idores de
la proteasa del O-( (indina,ir4 ritonavir4 sa2uina,ir#4 anti.istamnicos la proteasa del O-( (indina,ir4 ritonavir4 sa2uina,ir#4 anti.istamnicos
(astemizol4 clorfeniramina#4 +lo2ueantes de canales de calcio
(amlodipino4 diltiazem4 felodipino4 nifedipino4 nisoldipino4 nitrendipino4
,erapamilo#4 in.i+idores de la (%$ Co' reductasa (atorvastatina pero
8> rosu,astatina#4 aripiprazol4 +uspirona4 imatini+4 .aloperidol (en
parte#4 metadona4 pimozida4 2uinina4 sildenafilo4 tamoxifeno4 trazodona4
,incristina4 etc
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
2rotein &ata Ean!, +5/4
(con metapirona ( progesterona)
S3Farfarina
2&E, +?G.
=eacciones de oxidacin 8> catalizadas
por citocromos )"A0
! Monooxigenasas 2ue contienen fla,ina (F%>!F%>G#
presentes principalmente en el .gado pero expresadas tam+i/n en
intestinos y pulmones
localizadas en el retculo endopl*smico liso
oxidan compuestos 2ue contienen azufre y nitrgeno
utilizan 8'@( y 8'@)( como cofactores
! Amino oxiasas
? %onoamina oxidasas (terminales ner,iosas4 mitocondrias#3 -%'>s
? @iamino oxidasa .ep*tica3 primariamente meta+olismo endgeno
! !antino oxiasa3 in.i+ida por alopurinol (Pyloric
Q
#
! Des"irogenasas3
'lco.ol des.idrogenasas (citosol#3 '@('4 '@(B4 '@(C
'lde.do des.idrogenasa (citosol#3 +lo2ueada por disulfiramo ('nta+Js
Q
#
@i.idropirimidina des.idrogenasa (@)@#
@i.idropirimidina des.idrogenasa (DPD#
?!uda et al) A possible mec%anism of eig%teen patient deat%s caused b( interactions of
sorivudine, a neF antiviral drug, Fit% oral .3fluorouracil prodrugs)) JPET H:C,C;+3C;; (-../)
Fases del %eta+olismo de F*rmacos
=eacciones de fase -- (con6ugacin#3
? Acetilaci#n por una 8!'cetiltransferasa3
(so+re grupos !8(
2
4 !1>
2
8(
2
4 !>(#
? Con$%gaci#n con gl%tati#n por una $lutatin!1!transferasa3
(apertura de anillos de epxido4 reaccin con .aluros org*nicos# (apertura de anillos de epxido4 reaccin con .aluros org*nicos#
? &%l'ataci#n por 1ulfotransferasa (;)')14 3R!fosfoadenosina!AR!fosfosulfato#3
(so+re grupos !8(
2
4 !1>
2
8(
2
4 !>(#
? (l%c%roniaci#n por una &@)!$lucuronosiltransferasa3
(so+re grupos !>(4 !C>>(4 !8(
2
4 !1(#
? Con6ugacin con amino*cidos (so+re grupos !C>>(#3 $ly4 $ln4 'rg4 >rn
? Con6ugacin con *cidos grasos (so+re grupos !>(#
? =eacciones de condensacin
8!'cetiltransferasa ()A*1#3 *cido p!aminosaliclico4 *cido p!amino+enzoico4
sulfametoxazol ...
8!'cetiltransferasa ()A*2#3 isoniazida4 .idralazina4 sulfonamidas4 amonafida4
procainamida4 dapsona4 cafena ...
? .ipersensi+ilidad a las sulfamidas4 toxicidad de amonafida4 lupus
5as enzimas de la fase --
y algunos de sus sustratos (72#
? .ipersensi+ilidad a las sulfamidas4 toxicidad de amonafida4 lupus
inducido por .idralazina4 neurotoxicidad de isoniazida
$lutatin 1!transferasa ((&*M1#3 aminocromo4 dopacromo4 adrenocromo y
noradrenocromo
$lutatin 1!transferasa ((&*M3#
$lutatin 1!transferasa ((&**1#
$lutatin 1!transferasa ((&*P1#3 *cido 3!cis retinoico4 *cido etacrnico4
acrolena4 epiru+icina
0,ans S04 %c5eod (5. ).armacogenomics!!drug disposition4 drug
targets4 and side effects. 8 0ngl L %ed. 2003 Fe+ GK3"C(G#3A3C!"F.
=eacciones de acetilacin por
8!'cetiltransferasas
I tienen lugar predominantemente en el %*gado
I requieren el cofactor acetil3'oA,
I son importantes en el metabolismo de las sulfamidas porque los derivados
acetilados son menos solubles que la molcula original ( pueden precipitar en los
tBbulos renales, dando lugar a toxicidad)
I metabolitos implicados en lupus eritematoso inducido por frmacos, %idrala$ina
(anti%ipertensivo), procainamida (antiarr*tmico), e isonia$ida (antituberculoso))
5as concentraciones plasm*ticas de isoniazida se midieron en 2GB su6etos G
.oras de una dosis oral. 5a distri+ucin +imodal en la ,elocidad de acetilacin
es de+ida a polimorfismos del gen 2ue codifica la 8!acetiltransferasa 2 (8'T2#
Farmacogen/tica de la 'cetilacin
Acetiladores rpidos
Weinshilboum: N Engl J Med, 348(6) 529-537 (2003)
Acetiladores lentos
lumen
$lutatin!1!transferasa
Glutatin
Citoslicas (solu+les#3
citoplasma
Citoslicas (solu+les#3
alp.a4 mu4 pi4 t.eta4 omega4 zeta
$1T'!A4 $1T%!A4 $1T)4
$1TT4 etc#
&nidas a mem+rana
(HmicrosomalesI4 %')0$#3
%$1T4 %$1T24 %$1T3
1ulfotransferasas (&+,*1A1#3 esteroides4 paracetamol4 estrgenos4
dopamina4 adrenalina4 naringenina
&@)!glucuronosil!transferasa (+(*1A1#3 irinotec*n4 +ilirru+ina
? glucuronidacin de 18!3C4 el meta+olito acti,o del irinotec*n
&@)!glucuronosil!transferasa (+(*2Bs#3 opioides4 andrgenos4 morfina4
5as enzimas de la fase --
y algunos de sus sustratos (272#
&@)!glucuronosil!transferasa (+(*2Bs#3 opioides4 andrgenos4 morfina4
naproxeno4 i+uprofeno
Catecol!>!metiltransferasa (C-M*#3 estrgenos4 le,odopa4 *cido ascr+ico
? a+uso de sustancias4 respuesta a le,odopa
(istamina metiltransferasa (.M*#3 .istamina
Tiopurina metiltransferasa (*MP*#3 mercaptopurina4 tioguanina4 azatioprina
? toxicidad y eficacia de tiopurina4 riesgo de c*nceres secundarios
0,ans S04 %c5eod (5. ).armacogenomics!!drug disposition4 drug
targets4 and side effects. 8 0ngl L %ed. 2003 Fe+ GK3"C(G#3A3C!"F.
=eacciones de sulfatacin (sulfonacin#
(onador activado de grupos
sulfato0 -J3p%osp%oadenosine3
.J3p%osp%osulfate (1A12)
2ulfotransferasa
Current !pinion in C"emical Biolog# *++/, +H,.C-.:+
Aunque la sulfatacin de sustancias
xenobiticas por las sulfotransferasas
citoslicas (234T) generalmente
conduce a una ma(or excrecin, algunos
frmacos (p) eK) minoidilo) poseen
ma(or actividad farmacolgica tras ser
sulfatados) La sulfatacin convierte
algunos xenobiticos en carcingenos)
2ulfatasa
$lucuronidacin y recirculacin entero.ep*tica
Uridina =
Acido UDP-glucurnico ( )
UDP-glucuronosil transferasa
Frmaco (o metabolito)
con grupo hidroxilo libre
UDP-glucuronosil transferasa
circulacin
enteroheptica
Bilis
-glucuronidasa
Intestino
Heces
Plasma
Conjugado glucurnido ( )
Orina
$lucuronidacin3 Cuantitati,amente4 la m*s importante ruta
de fase -- para f*rmacos y compuestos endgenos
? los productos a menudo se excretan por la +ilis
? puede ocurrir un reciclado entero.ep*tico de+ido a 2ue el f*rmaco es
li+erado de nue,o por las glucuronidasas intestinales
? re2uiere la enzima &@)!glucuronosiltransferasa (+(*#
familia de enzimas 2ue meta+oliza un amplio espectro de compuestos
endgenos y exgenos estructuralmente di,ersos endgenos y exgenos estructuralmente di,ersos
familia estructuralmente relacionada4 con aproximadamente G isoformas en
la especie .umana (.ttp377som.flinders.edu.au7F&1'7Clin).arm7&$T7#
#ustrato -A- -A, -A5 -A6 -A/ *A- *#5 *#7 *#-8 *#-7
7enoles simples +;// H-; -/ H9// .-// C-. /)9 . +8C -:
Eilirrubina 9// / H / / n)d) / / / /
Lc) carbox*licos / +H+ / n)d) +C/ 8: / H / n)d)
Aminas primarias + :9 .9/ +/8// +:// HH n)d) - / n)d)
?pioides / +-/ / / / C- / -98H / n)d)
Actividad MG0
a
a
Actividades espec*ficas mximas (pmolNminNmg prote*na) Ann$ Re%$ P"armacol$ To&icol$ 5+, .:+38+8 (H///)
Farmacogen/tica de la tiopurina 1!metiltransferasa
(*MP*#
'cti,idad T)%T en
eritrocitos procedentes
de 2FC adultos de raza
+lanca donantes de
sangre elegidos al azar
Weinshilboum:
N Engl J Med, 348(6) 529-537 (2003)
'lelos 2ue dan lugar a ni,eles de
acti,idad altos ((# y +a6os (5#
clnicamente
citocromos
158+
5a mayor parte de las enzimas meta+olizantes
presentan polimorfismos 2ue pueden asociarse con
cam+ios en la respuesta a algunos f*rmacos
Fase - Fase --
N3acetiltransferasas
glutatin S3
transferasas
4vans 54, Relling 6<) Science H:8,9:C39;+ (+;;;)
158+
4l tamaOo relativo de las porciones representa el porcentaKe
en que cada en$ima contribu(e al metabolismo de frmacos
uridina .P3
trifosfato
glucuronosil3
transferasas
sulfotransferasas
alco%ol
des%idrogenasa
alde%*do
des%idrogenasa
catecol !3metiltransferasa tiopurina metiltransferasa
%istamina
metiltransferasa
06emplos seleccionados de polimorfismos gen/ticos de
enzimas .umanas meta+olizadoras de f*rmacos
En"imas 2ustratos Consecuencias in vivo
C91*A6 'umarina, nicotina, %alotano Adiccin al tabaco
C91*C. 0olbutamida, Farfarina, fenito*na, A>A4s 4fecto anticoagulante de Farfarina
C91*C-. 6efenito*na, omepra$ol, %exobarbital, propranolol,
proguanil, fenito*na, dia$epam, nelfinavir, clopidogrel
0asa de curacin de Blceras con
omepra$ol; efectos adversos a clopidogrel
C91*(6 Eloqueantes beta, antidepresivos, antipsicticos,
code:na, debrisoquina, dextrometorfano, encainida,
flecainida, metoxianfetamina, per%exilina, fenacetina,
fenformina, propafenona, esparte*na, tamoifeno
&iscinesia tard*a por antipsicticos,
efectos analgsicos centrales (
dependencia, dosis requeridas de
imipramina, efecto beta3bloqueante
http://www.sciencemag.org/feature/data/1044449.dtl
fenformina, propafenona, esparte*na, tamoifeno imipramina, efecto beta3bloqueante
&i%idropirimidina
des%idrogenasa ((1()
7luorouracilo Aeurotoxicidad del .3fluorouracilo
N3Acetiltransferasa
(;AT*)
>sonia$ida, %idrala$ina, sulfonamidas, amonafida,
procainamida, dapsona, cafe*na
1ipersensibilidad a sulfonamidas,
toxicidad de amonafida, lupus inducido
por %idrala$ina, neurotoxicidad isonia$ida
'atecol3!3
metiltransferasa (C<MT)
4strgenos, levodopa, cido ascrbico Abuso de sustancias, respuesta a
levodopa
0iopurina
metiltransferasa (T1MT)
6ercaptopurina, tioguanina, a$atioprina 0oxicidad ( eficacia de tiopurina, riesgo de
tumores secundarios
M&23glucuronosil3
transferasa (3=T-A-)
>rinotecn, bilirrubina Glucuronidacin del irinotecn
Farmacogen/tica del CE)2@G3
M BA alelos (http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm#
)roporcin entre las concentraciones urinarias de e/riso0%ina y su meta+olito4
41"iroxi1e/riso0%ina4 en 0 su6etos suecos. 5a ca6a HCutoffI indica el
punto de corte entre su6etos con meta+olismo po+re (como resultado de una
acti,idad CE)2@G disminuida o ausente# y su6etos con meta+olismo completo.
N
NH
2 N
NH
2
H O H
CYP2D6
D 4(OH)D
Weinshilboum: N Engl J Med, 348(6) 529-537 (2003)
NH NH
D OH
D
) ( 4
log
D 4(OH)D
06emplo3 Oariacin en el meta+olismo del antidepresi,o
nortriptilina en la po+lacin europea +asada en la acti,idad
del citocromo )"A0 CE)2@G (test3 .idroxilacin del +ufuralol#.
Concentraciones
plasm*ticas medias
del antidepresi,o
Farmacogen/tica de la nortriptilina
(mb) ultrarrpidos)
del antidepresi,o
nortriptilina tras
una dosis Jnica de
2A mg por ,a oral
en su6etos con 04 4
24 34 o 3 copias
funcionales del gen
CE)2@G
Weinshilboum:
N Engl J Med, 348(6) 529-537 (2003)
CE)2@G3 ,ariaciones en el nJmero de copias
C8O < copy num+er ,ariation
Proyecto CNV en http://www.sanger.ac.uk/humgen/cnv/
=uta meta+lica del dextrometorfano
(antitusi,o opioide#
CYP3A4
(8!desmetilacin#
CYP2D6
31metoximor'inano
31MM
"iroximor'inano
.M
CYP2D6
(>!desmetilacin#
Dextrometor'ano
DM
CYP3A4
31MM .M
extror'ano
DE!
DE!1gl%c%r#nio
5a >!desmetilacin de la codena por
CE)2@G (ruta meta+lica minoritaria#
CYP2D6
C>@0-8' %>=F-8'
%eta+olizadores CE)2@G ultrarr*pidos3
0D de la po+lacin de 0spaTa4 -talia y Tur2ua
!2D de la po+lacin del 8orte de 0uropa
0sencialmente ausente en 'sia
%eta+olizadores CE)2@G po+res3
0D de la po+lacin caucasiana
UD de la po+lacin 6aponesa
clopidogrel
%profrmaco&
Polimorfismos en el citocromo CYP2C19 y
respuesta antiagregante plaquetar al clopidogrel
<ariabilidad significativa
*-oo-clopidogrel
CYP2C19
Q)L) 6ega et al) N Engl J Med -8/, +3; (*++.)
>n?ibici!n del receptor 1*9
-*
para la adenosina difosfato
%A(1& de las pla@uetas
2acientes que recibieron clopidogrel despus de un
infarto de miocardio ( son portadores de al menos un
alelo de C'P(C1) con funcin reducida (R-/D de la
poblacin) presentaron una respuesta ms pobre a
corto pla$o que los no portadores como consecuencia
de las concentraciones plasmticas ms baKas del
metabolito activo)
<ariabilidad significativa
metabolito activo
*-oo-clopidogrel
PON-1
5a enzima paraoxonasa! (P-)11# tam+i/n es un
determinante importante de la eficacia del clopidogrel
)>8! es la enzima crucial para la +ioacti,acin y acti,idad clnica
del clopidogrel
5a ,elocidad de formacin del meta+olito acti,o ,iene determinada
por el polimorfismo comJn VF2=
5a rele,ancia clnica del genotipo VF2= de )>8! se puso de 5a rele,ancia clnica del genotipo VF2= de )>8! se puso de
manifiesto en una po+lacin de pacientes con enfermedad coronaria
a los 2ue se .a+a implantado un stent y reci+an clopidogrel
Con respecto a los indi,iduos .omozigotos ==F2 para )>8!4 los
.omozigotos VVF2 mostraron un mayor riesgo de trom+osis4
menor acti,idad )>8! plasm*tica4 concentraciones plasm*ticas m*s
+a6as del meta+olito acti,o y menor in.i+icin de la agregacin
pla2uetar
0stos .allazgos tienen implicaciones terap/uticas y se pueden
explotar para e,aluar la eficacia clnica del clopidogrel de forma
prospecti,a.
Nature Medicine -7, ++/++8 (H/++)
Genotipado de alelos de citocromos P450
Se han desarrollado dispositivos que utilizan copias sintticas de nucletidos
P450 inmobilizadas sobre una micromatriz (chips de genes, e.g. de Affymetrix)
y que permiten la identificacin de todas las variantes allicas relevantes
clnicamente.
http://www.cypalleles.ki.se/
-nduccin enzim*tica3 la exposicin continuada a una
sustancia (W# o la administracin repetida de un f*rmaco (W# conduce a
un aumento de la expresin de ciertas enzimas implicadas en su
+iotransformacin.
A (CYP2B) B (CYP4A) C (CYP3A) D (CYP1A)
Ar(l
(!inurenina,
dioxina, etc)
CITOSOL
NCLEO
promotor CYP
'onstitutive
Androstane
Receptor
Ar(l
%(drocarbon
Receptor
ARA
m
'S2
ARA pol >>
-nduccin y regulacin de CE)3'3 se .an
identificado una serie de sustancias xeno+iticas 2ue conducen a una
expresin aumentada de las enzimas de la familia CE)3'.
Indinavir Inhibidor de la proteasa del VIH
Efavirenz Inhibidor no-nucleosdico de la
transcriptasa reversa del VIH
Ciclosporina Inmunosupresor Ciclosporina Inmunosupresor
Carbamazepina Anticonvulsivante, antimanaco
Atorvastatina Inhibidor de la HMG CoA reductasa
Tamoxifeno Modulador selectivo de la accin estrognica
Estas molculas se unen al receptor X de pregnano (PXR, tambin
conocido como el sensor de sustancias xenobiticas SXR), que es el
factor de transcripcin que regula la expresin de los genes CYP3A.
T.M. Wilson et al. Nature Rev. Drug Disc. 1, 259 (2002) SXR * Steroid and +eno,iotic Receptor
Induccin de CYP3A4 mediada por PXR
(=SXR, sensor de sustancias xenobiticas)
RXR
Transcripcin
ARNm CYP3A4
ARN pol II
FTs
SRC-1
PXR
L
RifampinaArifampicinaB barbitCricosB sulfinpira"onaB clotrima"ol
$iperforina %?ierba de 2an DuanB Hypericum perforatum&
RXR
gen CYP3A4
Promotor Elemento
de respuesta
a PXR
Traduccin
CYP3A4
Frmaco-OH Frmaco
ARN pol II
FTs
PXR
Acontecimientos clave:
Unin del ligando a PXR (SXR
Heterodimeri!acin con RXR
"ranslocacin al n#cleo del comple$o
Unin al promotor y reclutamiento de AR%pol &&
Activacin de la transcripcin del gen
traduccin del ARNm Mayor cantidad de enzima Actividad Enzimtica
Aumentada
Ejemplos de frmacos y otras sustancias que
inducen la expresin de citocromos P450
CYP1A2 omeprazol, insulina, hidrocarburos aromticos (humo
del tabaco, carne a la parrilla... e.g. BP, metilcolantreno)
CYP2B6 fenobarbital, rifampina, fenitona
CYP2C9 rifampicina, secobarbital
2)D+C*-3E& E)42M5*2C-&
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
CYP2C9 rifampicina, secobarbital
CYP2C19 carbamazepina, prednisona
CYP2D6 dexametasona
CYP2E1 etanol, isoniazida
CYP3A4 glucocorticoides, fenobarbital, rifampina/rifampicina,
clotrimazol, fenitona, nevirapina, sulfinpirazona,
troglitazona, hiperforina...
-n.i+icin enzim*tica3 la enzima responsa+le de
la meta+olizacin de un f*rmaco est* in.i+ida por otro
f*rmaco o por un compuesto de la dieta
CYP1A2 cimetidina, ciprofloxacino, enoxacino...
CYP2C9 cloranfenicol, amiodarona, omeprazol,...
CYP2C19 fluoxetina, fluvastatina, sertralina,...
2).2B2D-3E& E)42M5*2C-&
CYP2D6 fluoxetina, paroxetina, quinidina, haloperidol, ritonavir,...
CYP2E1 disulfiramo, cimetidina,...
CYP3A4 eritromicina, ritonavir, ketoconazol, cannabidiol,...
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
Zumo de pomelo (flavonoides: naringina, que es metabolizada
en seres humanos a naringenina; furanocumarinas [bergamotina,
dihidroxibergamotina]): inhibe CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C9
intestinales (enterocitos)
La '-desmetilaci!n de la code*na a morfina
por el 'S2H&8 representa una v*a minoritaria
del metabolismo de la code*na (T+/D
aclaramiento de code*na) pero es esencial
para su actividad opioide)
La %-desmetilaci!n de code*na a norcode*na La %-desmetilaci!n de code*na a norcode*na
por el 'S2-A9 ( la glucuronidacin de code*na
son las rutas principales (U:/D aclaramiento
de code*na) de conversin de la molcula a
compuestos inactivos)
5a respuesta inusual a codena se pudo explicar
por un meta+olismo CE)2@G ultrarr*pido4
com+inado con la in.i+icin del CE)3'" por otros
f*rmacos y la acumulacin de meta+olitos acti,os
de+ido a un fallo renal
%isma dosis de
un medicamento
4vans 54 -ut 8* Suppl H,ii+/3+: (H//-)
06emplos de 'cti,idad 0nzim*tica 'lterada y
Biomarcadores $enmicos 'sociados con
1uscepti+ilidad a =eacciones 'd,ersas a F*rmacos
EFRMAC<
En"ima
biomarcadora
1revalencia Efecto adverso Eti@ueta del mdtoG
0iorida$ina 'S2H&8 62 Alelos mBltiples Arritmia ventricular 'ontraindicado
<oricona$ol 'S2H'+; 62 Alelos mBltiples Arritmia ventricular >nformacin
>rinotecn baKa actividad
MG0+A+
+/D &iarrea (
neutropenia
1omo$igotos, dosis
inicial baKa MG0+A+ neutropenia inicial baKa
A$atioprina EaKa actividad
0260
<ariabilidad
demogrfica
6ielosupresin 1omo$), utili$ar
otro tratamiento
1etero$,precaucin
.3fluorouracilo &eficiencia
&2&
/ +D Aeutropenia,
diarrea, estomatitis,
neurotoxicidad
>nformacin
>sonia$ida &eficiencia
AA0H
<ariabilidad
demogrfica
1epatotoxicidad >nformacin
5arfarina 'S2H'; 62 'aucas) : +HD
Aegros + -D
1emorragias 'onsiderar dosis
inicial baKa
MP 6 'enoti7o meta/#lico 8Meta/olic P"enot97e:
%eta+olismo del paracetamol (<acetaminofeno#3
eliminacin de meta+olitos r*pida y predominantemente por orina
con6ugacin con
*cido glucurnico
sulfonacin
Xinducido por alco.ol4 isoniazida4 etc
8!acetil!p!+enzo2uinona imina
'ductos con protenas
0str/s oxidati,o
Toxicidad
'cti,acin T=)'
(efecto antinocicepti,o#
Toxicidad por so+redosis de paracetamol
(acetaminofeno#3 analg/sico muy +ien tolerado y de toxicidad
+a6a 2ue4 sin em+argo4 puede ser fatal tras una so+redosis
? %eta+olismo primariamente a tra,/s de con6ugacin con sulfato y *cido
glucurnico a las dosis .a+itualmente utilizadas (!2 g#.
? 0n caso de so+redosis (MGg#4 ca+e la posi+ilidad de 2ue el f*rmaco se oxide
por el CE)204 form*ndose el intermedio reacti,o 8!acetil!p!+enzo2uinona imina
? 0ste intermedio4 m*s reacti,o y txico4 es con6ugado con $1( y
posteriormente eliminado como un deri,ado del *cido mercaptJrico posteriormente eliminado como un deri,ado del *cido mercaptJrico
? 0n el caso de una so+redosis mayor (M0g#4 y dado 2ue la capacidad de
produccin y con6ugacin con $1( es limitada4 el intermedio reacti,o puede
reaccionar con grupos 1( de protenas crticas4 modific*ndolas (inacti,*ndolas#
y formando aductos co,alentes
? 0stas modificaciones conducen a una necrosis del .epatocito4 2ue se
manifiesta como una insuficiencia .ep*tica fatal
? 5a administracin de precursores de $1( (8!acetilcistena# pre,iene la
toxicidad
http://www.rch.org.au/clinicalguide/cpg.cfm?doc_id=5436
0xcrecin por ,a renal3 la nefrona
Arteria renal
0Bbulo
proximal
0Bbulo
distal
Mrter
Arteria renal
2elvis renal
'li$ menor
2irmide renal
'li$ ma(or
6dula
'orte$a
'psula
'olumna renal
'orpBsculo renal
Arteriola eferente
Arteriola
aferente
'apilares
peritubulares
U;;D del plasma que entra
en el riOn retorna a la
circulacin sistmica
0xcrecin por ,a renal3 filtracin y
rea+sorcin de l2uido
aferente
'psula de
EoFman
Resto de la
nefrona
Glomrulo
<olumen de plasma que
entra por la arteriola
aferente V +//D
T+D del volumen
es excretado al
medio externo
0l proceso de ultrafiltracin en el glom/rulo afecta
Jnicamente a la fraccin de f*rmaco 2ue se encuentra
li+re en plasma.
5a fraccin unida a protenas plasm*ticas no filtra y no
0xcrecin de f*rmacos por ,a renal
est* disponi+le para su excrecin.
0l aclaramiento renal de creatinina permite e,aluar la
tasa de filtrado glomerular y es la +ase para el a6uste de
la dosis en casos de enfermedad renal para a2uellos
f*rmacos 2ue son eliminados principalmente de forma
inalterada por la orina.
'claramiento de inulina
< 00 m57min
'claramiento de glucosa
< 0 m57min
'claramiento renal de solutos
00D
rea+sorcin
0D
rea+sorcin
'claramiento de penicilina
< A0 m57min
'claramiento renal de solutos
'claramiento de urea
< A0 m57min
0D rea+sorcin
; secrecin
acti,a
A0D
rea+sorcin
'claramiento renal de f*rmacos
0l aclaramiento (clearance4 C5# es el ,olumen de plasma
2ue 2ueda li+re de f*rmaco por unidad de tiempo
0l aclaramiento es una constante para cada f*rmaco y
,iene dado en m57min (o m57.#3
[mg/min] n eliminaci de velocidad
[mL/min] CL =
donde
y
[mg/mL] C
[mg/min] n eliminaci de velocidad
[mL/min] CL
p
=
[mL] V [mg/mL] C [1/min] [mg/min] n eliminaci de Velocidad
d p
= k
1/2 1/2
t
0,693

t
2 ln
[1/min] ) ( n eliminaci de velocidad de Constante = = k
1/2
d
d
t
V
2 ln mL V [1/min] ) ( n eliminaci de velocidad de Constante [mL/min] CL = = ] [ k
1ecrecin y rea+sorcin en los
tJ+ulos renales
Arteriola
aferente
Arteriola
eferente
'apilar
glomerular
4spacio de
EoFman
'antidad filtrada
'antidad reabsorbida

EoFman
Lumen del
tBbulo
<ena renal
'antidad reabsorbida
'antidad secretada
'antidad
excretada en orina
W
V
*rans7ortaores e ';rmacos en las
c<l%las renales secreci#n activa
Orina
OCTN1/2 MATE -1
Epitelio del tbulo proximal
Li M et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol (2006)
hOCT2/3 hOAT1/3
Epitelio del tbulo proximal
Sangre
=&at%ra/le 9 sometio a com7etici#n entre s%stratos>
-nfluencia del p( en los procesos de
rea+sorcin en los tJ+ulos renales
#angre ?rina
forma
liposoluble liposoluble
forma
%idrfila
'urso temporal de la
psicosis por anfetamina en
pacientes con orina cida
(p1 .)/38)/) ( alcalina (p1
8).3C)+) despus de una
dosis oral de +./ mg
06emplo3 excrecin urinaria de anfetaminas
dosis oral de +./ mg
Anggard 4) et al) Clin P"armacol T"er) -5,:C/3::/ (+;C-)
'urso temporal de las
concentraciones
plasmticas de anfetamina
en estos mismos pacientes
La acidificacin de la orina favorece
la excrecin de los frmacos con
naturale$a de base dbil
-ntoxicacin por +ar+itJricos3 el Hm/todo
escandina,oI
Di%resis 'orzaa con alcalinizaci#n e la orina
0specialmente Jtil en el caso de +ar+itJricos de accin larga4 cuya
excrecin es predominantemente renal.
0l aclaramiento renal de +ar+ituratos aumenta con el uso de 0l aclaramiento renal de +ar+ituratos aumenta con el uso de
diur/ticos y me6orando la tasa de flu6o sanguneo glomerular (e,itar en
ancianos por2ue puede ocasionar edema pulmonar4 .iponatremia y
aumento de la presin intracraneal#.
5a excrecin de feno+ar+ital (*cido d/+il# se puede aumentar .asta
0 ,eces alcalinizando la orina (p( B4C Y C40# fa,orece la ionizacin
del f*rmaco tras su filtracin al l2uido tu+ular4 donde 2ueda atrapado
por2ue su rea+sorcin resulta in.i+ida.
'lemmesen '), Ailsson 4) Clin P"armacol T"er) *,HH/3; (+;8+)
1emi,ida o ,ida media (t
72
#
Tiempo transcurrido .asta 2ue la concentracin
plasm*tica del f*rmaco se reduce a la mitad
)ermanece constante en la cin/tica de orden
Oara con el tiempo en la cin/tica de orden 0
&sos3
-nformacin so+re cu*nto tiempo permanece el
f*rmaco en el organismo.
-ndicacin so+re la frecuencia con la 2ue .ay 2ue
administrar el f*rmaco.
8ecesarias Z A semi,idas para alcanzar el estado
estacionario en administraciones repetidas.
0xcrecin +iliar
1e re2uiere transporte acti,o a tra,/s del epitelio +iliar por2ue cursa
en contra de un gradiente de concentracin.
Cuando las concentraciones plasm*ticas del f*rmaco son altas4 el
sistema de transporte se puede saturar.
1ustancias con propiedades fisico2umicas parecidas pueden 1ustancias con propiedades fisico2umicas parecidas pueden
competir por la excrecin.
5os f*rmacos con un peso molecular M300 g7mol y con grupos tanto
polares como lipfilos son m*s suscepti+les de ser excretados por la
+ilis.
0st* facilitada por la con6ugacin con *cido glucurnico.
&n f*rmaco excretado por +ilis puede rea+sor+erse en el intestino
(ciclo entero.ep*tico#.
0xcrecin +iliar3 mecanismos de
transporte
sangre
aniones
orgnicos
cationes
orgnicos
cidos
biliares
bilis
aniones
orgnicos
cidos
biliares
%uc.os de estos
transportadores son los
mismos 2ue aparecen
so+reexpresados en
tumores resistentes a
mJltiples f*rmacos
(fenotipo %@=#
<ariantes corrientes en el
gen S.C!1B1, que
codifica el polipptido
transportador de aniones
N Engl J Med) -.;(:),C:;3;; (H//:)
.omozigticos para
el alelo ,ariante
Riesgo acumulativo estimado de miopat*a asociado a la toma de :/ mg de simvastatina al d*a,
segBn el genotipo S.C!1B1 rs9+9;/.8 (?A02+E+))
transportador de aniones
orgnicos ?A02+E+, estn
fuertemente asociadas con
un riesgo aumentado de
miopat*a inducida por las
estatinas (%ipocolesterolemiantes))
)aso de f*rmacos a la lec.e materna3 la
c/lula al,eolar de la gl*ndula mamaria durante la lactancia
Cuatro procesos secretorios est*n sincronizados en las
c/lulas epiteliales mamarias de la gl*ndula mamaria
productora de lec.e3
-. 0xocitosis
--. 1ntesis y secrecin de lpidos --. 1ntesis y secrecin de lpidos
---. 1ecrecin transmem+rana de iones y agua
(transporte apical#
-O. Transcitosis de protenas extra!al,eolares como
inmunoglo+ulinas4 .ormonas y al+Jmina desde el espacio
intersticial.
'dem*s4 una 2uinta ,a (O#4 la ruta paracelular4 permite la
transferencia directa de materiales entre el espacio
intersticial y la lec.e.
F*rmacos
Glbulo de grasa
(Mil/ 0at -lo,ule)
5a c/lula al,eolar de la gl*ndula mamaria
durante la lactancia3 rutas de secrecin
;, nucleus
TD, tig"t 1unction
=D, gap 1unction
(, desmosome
2H, secretor# %esicle
E(A, fat2depleted adipoc#te
1C, plasma cell
#M, ,asement mem,rane
ME, cross section t"roug" process of
m#oepit"elial cell
RER, roug" endoplasmic reticulum
5os f*rmacos y la lec.e materna
? 5a permea+ilidad a los f*rmacos del epitelio de las c/lulas
al,eolares mamarias es mayor durante la primera semana
post!parto
? 5a transferencia de f*rmacos a la lec.e puede ser mayor
durante la primera semana de la ,ida del reci/n nacido durante la primera semana de la ,ida del reci/n nacido
? 5a excrecin de f*rmacos a la lec.e depende de un
nJmero de factores relacionado con el propio f*rmaco3
Y $rado de ionizacin
Y &nin a protenas
Y )eso molecular
0s m*s pro+a+le 2ue se transfieran a la lec.e los f*rmacos de +a6o
peso molecular4 no ionizados y con +a6a unin a protenas plasm*ticas.
LaFrence R) A medical professional3s guide to lactation (H//.)
5os f*rmacos y la lec.e materna
? 5a mayor parte de los f*rmacos utilizados en terap/utica
pasan a la lec.e materna por transferencia directa a tra,/s
de las mem+ranas +asolaterales y apicales de la c/lula
al,eolar mamaria administracin al niTo de un f*rmaco
innecesario3 innecesario3
Y efectos directos.
Y sensi+ilizacin4 por e6emplo4 a anti+iticos.
? 0l p( de la lec.e es de G4G!B40 frente al p( B4" del
plasma3 las +ases d/+iles pueden alcanzar concentraciones
iguales o superiores a las del plasma (teofilina4 nicotina4
anti.istamnicos4 morfina4 antra2uinonas4 espiramicina...#
? 0special riesgo con litio4 antitiroideos4 antineopl*sicos4
istopos radioacti,os...
2itio de consulta0 http://www.e-lactancia.org/
1eguridad de los f*rmacos durante la
lactancia
Categor?a A@ Com7ati/le con la lactanciaA %edicamentos 2ue no .an
mostrado riesgos para el lactante4 por lo 2ue4 en principio4 podran
administrarse a la madre durante la lactancia.
Categor?a B@ Preca%ci#nA %edicamentos 2ue podran utilizarse con
precaucin durante la lactancia ,igilando la posi+le aparicin de efectos
secundarios en el lactante. 1e tratara de medicamentos relati,amente
contraindicados en ciertas condiciones clnicas determinadas del lactante4 o
http://www.guiaterapeutica.net/clasificaciones.php
contraindicados en ciertas condiciones clnicas determinadas del lactante4 o
determinadas dosis o ,a de administracin.
Categor?a BB@ Preca%ci#n 7or no is7onerse e atos so/re s%
excreci#n en lec"e maternaA 1e recomienda utilizar un medicamento
alternati,o m*s seguro durante la lactancia. 0n ocasiones4 aun2ue no se
disponga de datos so+re la excrecin en la lec.e materna4 la consideracin
terica de sus caractersticas fisico2umicas o farmacocin/ticas puede .acer
2ue no se recomiende la utilizacin del f*rmaco por existir un riesgo
significati,o de toxicidad.
Categor?a C@ ContrainicaoA %edicamentos contraindicados por
.a+erse descrito efectos secundarios gra,es o por2ue se considere
ele,ada la pro+a+ilidad de 2ue ocurran.