Notas Apoyo Curso Modelos Matematicos en Epidemiología

Notas de apoyo al curso
Aplicacin de Modelos Matemticos en

Epidemiologa

Dr. Jorge X. Velasco-Hernndez
Coordinador del Programa Estratgico de Matemticas Aplicadas y
Computacin, Direccin de Investigacin y Posgrado, IMP, Mxico.

Curso desarrollado en
Instituto de Ciencia y Tecnologa para el Desarrollo
Universidad Rafael Landivar
Guatemala

Guatemala, del 18 al 20 de marzo de 2013
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Epidemiologa Matematica:
Ejemplos, Datos y Modelos
Asociados.
Jorge X. Velasco-Hernandez
Programa en Matematicas Aplicadas y Computacion
Instituto Mexicano del Petroleo
Departamento de Biologa Ambiental
Universidad Autonoma Metropolitana-Lerma
emails: jx.velasco@gmail.com, velascoj@imp.mx
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Captulo 2
El material presentado en este captulo esta compuesto por diversas
fuentes. Los resultados sobre el modelo clasico de Kermack y McKen-
drick y de Ross-Macdonald son estandar. En particular, hemos seguido
de cerca la presentacion de Horst Thieme. La presentacion de R
0
aunque
estandar tambien, esta basada en un artculo publicado en Miscelanea
Matematica por el autor. La disgresion sobre dengue esta basada en una
propuesta original de investigacion del grupo en el que colaboro integra-
do por la M. en C. Ruth Aral Martnez Vega (ESPM/INSP) y, sobre
todo el Dr. Jose Ramos Casta neda (INSP). En cuanto a toxoplasma, el
trabajo es original en colaboracion con la Dra. Zhilan Feng (Purdue).
2.1. Motivaci on
El dengue es una enfermedad transmitida por un insecto vector cuyas
epidemias se han recrudecido en los ultimos a nos en el pas. El dengue
puede ser una ebre infecciosa o puede presentarse de manera mas se-
ria como ebre hemorr agica o un sndrome de choque con mortalidad
signicativa.
Tras la interrupcion en la transmision del dengue resultante de las
acciones de erradicacion del Aedes aegypti durante los a nos 60 y princi-
pios de los 70, hubo una reinfestacion por el mosquito, seguido por la
aparicion de brotes en el Caribe, America del Sur y Central. Tan solo en
el a no 2002 se reportaron mas de 1 millon de casos. Entre 2001 y 2007
el continente ha reportado 4.3 millones de casos, de los cuales mas de
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30 Jorge X. Velasco-Hernandez
Figura 2.1: Aedes aegypti.
Fuente: http://www.drrondonpediatra.com/dengue.htm
100,000 fueron de FHD que resultaron en 1,299 muertes. En la region
de America Central (incluyendo Mexico), durante el mismo periodo se
reportaron 545,049 casos (12.5 % del total en el continente), 35,746 casos
de FHD y 209 muertes ([1],[2])
De manera mas local, los datos demuestran que, a la par del in-
cremento en el n umero de casos registrados, tambien ha aumentado el
n umero de entidades federativas que los reportan en los ultimos a nos.
Datos sobre vigilancia virologica en los ultimos 15 a nos ([3]) indican la
circulacion de los cuatro serotipos del virus Dengue durante este perio-
do, no obstante, la frecuencia de los aislamientos por serotipo ha variado
de manera cclica y asincr onica entre cada serotipo, lo cual sugiere un
papel de la sustitucion de los serotipos circulantes en el incremento del
n umero de casos de manera local.
Aunque el comportamiento general parece indicar una tendencia a la
estabilizacion en el n umero de casos totales, de manera local es com un
observar la aparicion cclica en forma de brotes explosivos de magnitud
variable en casi todas las entidades federativas ([3]). Salvo en algunas
excepciones como en Veracruz, Guerrero y Colima, estos brotes aparecen
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Epidemiologa Matematica: Ejemplos, Datos y Modelos Asociados 31
sin un patron claramente denido, teniendo como unico factor en com un
la explosividad en areas urbanas en donde generan un gran n umero de
casos.
Hay brotes de gran magnitud y duracion cclicos principalmente en
areas urbanas; una vez que estos disminuyen vuelven a aparecer posible-
mente en a nos. Durante los periodos de relativamente baja endemicidad
hay brotes en otras regiones geogracas, manteniendo el n umero de ca-
sos en un rango basal hasta el desarrollo de un nuevo brote de gran
magnitud.
No existe claridad en el modo de transmision del dengue. No hay
una clara asociacion entre sitios con abundancia de mosco y presencia
de la enfermedad. Una pregunta esencial es dilucidar los factores que
determinan la transmision del dengue a nivel regional y, en particular,
caracterizar los patrones de movilidad de sujetos que fueron infectados
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con virus del dengue en ciudades.
2.2. Conceptos basicos sobre modelacion en epi-
demiologa
Debemos reexionar acerca de la naturaleza de los modelos ma-
tematicos. No nos extenderemos demasiado en estas notas pero las si-
guientes consideraciones son importantes.
Para empezar, los modelos matematicos son caricaturas de la reali-
dad (quizas caricaturas inteligentes) pero no dejan de ser visones alta-
mente simplicadas de la realidad que capturan la esencia del proble-
ma. Los modelos, en el contexto epidemiologico han servido historica-
mente, y lo siguen haciendo, para resolver problemas como, por ejemplo,
los estudios de dispersion epidemica en poblaciones de vectores y huma-
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nas siguiendo individuos, simulando redes y aproximando la dinamica
espacial observada; estudios e investigaciones de dinamicas intrahospe-
dero y los efecto de farmacos sobre los patogenos y el sistema inmune
humano; analisis costo-benecio en salud p ublica; estudios para la explo-
racion de las consecuencias de intervenciones improbables o poco eticas.
En todos estos ejemplos, las ventajas obtenidas por el uso de modelos
matematicos son claridad, precision, generalidad y exactitud.
2.2.1. Limitaciones de la modelacion
Por supuesto, los modelos no son la panacea para resolver problemas
complejos y no proporcionan sino una herramienta versatil y util si es
bien utilizada. Un modelo, entonces, es tan bueno como
Los datos con los que se valida,
Las hipotesis que lo justican,
Sus analisis de sensibilidad e incertidumbre, y
La interpretacion de sus resultados.
Podemos conar en un modelo si minimamente
Predice correctamente datos preexistentes
Es validado conforme nuevos datos son conocidos
Finalmente, para el usuario o investigador algunas de las ventajas me-
todologicas de los modelos son las siguientes
Coneren agudeza en nuestro entendimiento de procesos funda-
mentales
Permiten comparar de alternativas de polticas e intervencion
Proporcionan un apoyo en la toma de decisiones.
Constituyen herramientas para la capacitacion y el entrenamiento.
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Figura 2.2: Estimacion del comportamiento de una epidemia de dengue en
Acapulco, 2008. Fuente Christen, Capistran y Velasco-Hernandez (CITA)
Permiten la parametrizacion y el control en la evaluacion de riesgo.
Proporcionan prediccion de tendencias.
Por supuesto, en areas multidisciplinarias como la epidemiologa ma-
tematica y muchas otras de las ciencias biologicas, para hacer un uso
eciente de las matematicas y la computacion se requiere de varias con-
diciones que se presentan muy escuetamente a continuacion
Hacer mejor uso de herramientas existentes
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Desarrollar nuevas herramientas
Trabajar multidisciplinariamente con profesionales de la medicina
y los matematicos y computologos
Fomentar el conocimiento mutuo de herramientas, lenguaje, enfo-
ques, objetivos
2.2.2. Que son los modelos matematicos
Resumiendo lo discutido en esta seccion podemos decir que los mo-
delos matematicos son explicaciones simples consistentes con la realidad
y de amplio uso en las ciencias por sus caractersticas de
abstraccion
simplicacion
herramientas experimentales
herramientas metodologicas
dise nados para capturar y descubrir sistematicamente fenomenos
Estas cualidades permiten que los modelos matematicos puedan ser usa-
dos para
predecir (clima)
revisar escenarios (nanzas)
guiar la recolecci on de datos (cantidad, calidad objetivo de la in-
formacion)
darle sentido a los datos (descubrimiento de patrones)
experimentacion computacional
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Quizas la cuestion fundamental en la mente del lector es aprender a
elaborar modelos. Para ello la experiencia es la gran maestra pero, no
obstante esto, pueden darse una serie de principios basicos que, sin ser
reglas inmutables, pueden ayudar, servir de gua en su elaboracion. Exis-
te un principio fundamental en la modelacion matematica: Empiecese
con un modelo simple Si funciona, mejor; si no funciona mejorese
(incrementar complejidad o realismo)
Este principio de simpleza es particularmente util en la modelacion de
sistemas complejos pues los
modelos sencillos son faciles de entender pero pueden ser poco
realistas
modelos complejos pueden ser mas realistas pero difciles de en-
tender
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El tipo de modelo depende de lo que preguntamos y de lo que
sabemos del problema (escala necesaria)
Los modelos proporcionan generalidad, realismo o precision
2.3. El modelo basico de Kermack-McKendrick
Dada una enfermedad particular llamaremos susceptibles a aquellos
individuos que pueden contagiarse de la enfermedad y padecerla y los de-
notaremos por la letra S; llamaremos expuestos a los individuos que han
sido contagiados pero todava no son infecciosos y los denotaremos con
la letra E; llamaremos infecciosos a aquellos que han sido contagiados y
son capaces, ademas de transmitir la enfermedad a otro individuo y los
denotaremos con la letra I, nalmente, llamaremos individuos inmunes
a aquellos individuos que se han recuperado de la enfermedad y ademas
han adquirido inmunidad (permanente o temporal) a la enfermedad y
los denotaremos por la letra R.
Los diversos tipos de enfermedades tambien pueden representarse
gracamente, por ejemplo, una enfermedad tipo SIS (catarro com un o
gonorrea) se representa,
S I
indicando con esto que los individuos susceptibles, inmediatamente son
infecciosos al enfermarse y cuando sanan vuelven a ser susceptibles. Una
enfermedad SIR con el siguiente grafo
S I R

indica que los individuos evolucionan en las etapas SIR pero, ademas
se toman en cuenta efectos demogracos: nacimientos (todos los recien
nacidos son susceptibles) como entradas y mortalidad (en los tres com-
partimientos) como salidas.
Si S es el n umero total de individuos susceptibles e I es el n umero de
individuos infecciosos, entoces el n umero total de contactos infecciosos
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es proporcional a SI. Sea una constante de proporcionalidad; esta
constante se puede descomponer en dos factores
= c,
con c el n umero de contactos por individuo por unidad de tiempo y
la probabilidad de que un contacto transmita exitosamente la infeccion.
Luego, el n umero de contactos infecciosos por unidad de tiempo es
SI.
Consideremos, para jar ideas, una enfermedad de tipo SIR. Las
tasas de cambio del n umero de individuos en la clase epidemiologica u
tiene la forma
d
dt
u(t) = entradas salidas,
donde las entradas representan nacimientos, inmigracion o entrada de
individuos de un estadio de salud previo a u. Las salidas representan
muerte, emigracion o salida de individuos del estado de salud u.
2.3.1. Primer modelo
Denicion de brote epidemico: la tasa de cambio del n umero de per-
sonas enfermas es positiva; es decir,
dI
dt
> 0.
Observaciones:
a) el n umero de infecciones inicial es generado por un n umero peque no
de gente enferma;
b) la poblacion susceptible nunca ha estado expuesta al patogeno;
c) la poblacion susceptible es homogenea con respecto a su vulnera-
bilidad respecto del patogeno (no hace diferencia el sexo, la edad,
precondiciones medicas, geneticas, etc).
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Pasemos ahora a describir nuestro primer modelo matematico de una
enfermedad infecciosa.
Concentrandonos puramente en procesos epidemicos (y no demogra-
cos) tenemos
d
dt
S = SI,
d
dt
I = SI I,
d
dt
R = I
donde es la tasa de curacion. Observemos que
d
dt
S +
d
dt
I +
d
dt
R = 0,
lo que implica que N = S +I +R, la poblacion total, es constante.
Siguiendo el enfoque de Thieme [7] podemos normalizar las pobla-
ciones deniendo
x =

S, y =

I, z =

R
para obtener el nuevo sistema normalizado
x
0
= xy,
y
0
= (xy y),
z
0
= y,
donde
0
=
d
dt
. Si ahora tomamos = t entonces obtenemos el sistema
x
0
= xy, y
0
= (x 1)y, z
0
= y,
donde ahora, abusando de la notacion,
0
=
d
d
.
Supongamos que se desata una epidemia en una poblacion cuyo mo-
delo son las ecuaciones anteriores. En t
0
aislamos a todos los individuos
infecciosos I(t
0
). La evolucion de la infeccion esta dada entonces por la
ecuacion
I
0
= I, I(t
0
) = I
0
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cuya solucion es
I(t) = e
(tt
0
)
I
0
.
Reescribiendola
i(t)
i
0
= e
(tt
0
)
,
podemos interpretarla como la proporcion de individuos infecciosos que
permanecen infectados al tiempo t.
Tomemos t
0
= 0 El lado derecho de la igualdad es una funcion
de distribucion de tiempos de residencia en el estado infeccioso,
F(t) = 1 exp(t) entonces
Z

0
t exp(t)dt =
1
,
es el inverso del perodo promedio de infeccion de la enfermedad.
Por otro lado
x =

S
es el n umero reproductivo basico: n umero de infecciones secunda-
rias promedio por individuo infeccioso que ocurren durante el tiem-
po de infecciosidad.
2.3.2. El n umero reproductivo basico R
0
El n umero reproductivo es, posiblemente, el concepto central de la
epidemiologa matematica que representa el n umero reproductivo basico
es el n umero de infecciones secundarias promedio de un infeccioso en una
poblacion totalmente susceptible; por consiguiente si R
0
es mayor que
uno un brote epidemico puede ocurrir (cada caso da lugar a mas de un
caso). Esta propiedad convierte al n umero reproductivo en un indicador
de la invasibilidad de una poblacion hospedera y de la severidad de la
epidemia.
Estudiemos la generacion de un brote epidemico en el sistema (en esta
deduccion seguimos muy cercanamente a Thieme [7])
x
0
= xy, y
0
= (x 1)y, z
0
= y.
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Figura 2.3: Graca de I (ordenada) contra S (abcisa) para el caso de
S
0
> 1
bajo las condiciones
x
0
1, x
0
> 1
Tenemos ademas que
x
0
+y
0
= y
0
=
x
0
x
= (ln x)
0
,
de donde despues de integrar obtenemos
x +y ln x = x
0
+y
0
ln x
0
.
En el caso del caso superumbral (x
0
> 1) sabemos que en x = 1, y = y
max
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y, por consiguiente, en este caso tenemos
x
ln x
= 1 +y
max
.
Mas a un, tenemos que x
= x
0
exp(
R
0
y(s)ds) y, dado que z
0
= y
entonces x
= x
0
exp(z
0
z
) y, por consiguiente,
z
= x
0
+y
0
+z
0
x
= y
0
+z
0
+x
0
(1 exp(z
0
z
)).
2.3.3. Teorema umbral
Para su demostracion seguiremos el mismo enfoque de Thieme [7]
referido ya anteriormente. Recordemos que x
ln x
= x
0
+y
0
ln x
0
.
La funcion
f(x) = x ln x, f
0
(x) = 1
1
x
, f
00
(x) =
1
x
2
,
es estrictamente convexa en 0 < x < , decreciente en 0 < x < 1 y
estrictamente creciente si x > 1. Ademas tiene un mnimo global en 1
con f(1) = 1 y f(x) si x 0, .
Lema 2.1
a) x
1;
b) x
es una funcion contnua de las condiciones iniciales para suscep-

tibles e infecciosos (x
0
y y
0
).
Demostracion.
a) El n umero nal de susceptibles en la poblacion no puede ser mayor
al n umero inicial, es decir, x
x
0
, por lo tanto, si x
0
1 (caso
subumbral), el resultado es cierto.
En el caso superumbral x
0
> 1, tenemos que la ecuacion
f(x) = x ln x = x
0
+y
0
ln x
0
= f(x
0
) +y
0
debe tener dos soluciones (ver graca) que satisfacen x
< x
0
< x
+
.
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Figura 2.4: Graca de f(x) = x ln x
Dado que x
x
0
entonces x
= x
(puesto que ya vimos que debe

satisfacerse que x
ln x
= x
0
+y
0
ln x
0
). Como f tiene un mnimo
global en x = 1 necesariamente x
= x
< 1. b) Como f(x

0
) + y
0
es una funcion contnua de x
0
y y
0
y x
< 1 entonces f es invertible

en (0, 1) (es estrictamente decreciente). Esta inversa es necesariamente
contnua.
Teorema 2.2 (Umbral) Si x
0
1 entonces x
x
0
cuando y
0
0.
Si, por el contrario, x
0
> 1 entonces x
x
0
(por la izquierda) cuando

y
0
0 donde x
0
es la solucion unica en el intervalo (0, 1) de la ecuacion

x
0
ln x
0
= x
0
ln x
0
.
Finalmente tambien se cumple que x
< x
0
cuando y
0
> 0.
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Figura 2.5: Soluciones de f(x) = f(x
0
) +y
0
El modelo de Kermack-MacKendrick no incorpora procesos demo-
gracos como nacimientos y muertes. Consideremos que la poblacion de
suceptibles se renueva por nacimientos. Comparemos el comportamiento
de las soluciones de este nuevo modelo con el clasico.
S I R

Supondremos que la tasa de nacimiento es y que esta es igual a
la tasa de mortalidad. No hay, en este modelo, mortalidad asociada a la
enfermedad.
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Figura 2.6: Induccion de comportamiento oscilatorio
El modelo es el siguiente:
d
dt
S = N SI S,
d
dt
I = SI ( +)I,
d
dt
R = I R
donde es la tasa de curacion y N = S+I +R. El n umero reproductivo
basico es ahora
R
0
=
S
0
+
.
2.4. SIR con demografa: oscilaciones
Oscilaciones persistentes en los datos pero no en el modelo produci-
das por forzamiento estacional: las tasas de transmision se incrementan
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Figura 2.7: Enfermedades SIR con comportamientos oscilatorios persisten-
tes
en meses fros.
Obviamente no hay gran coincidencia entre nuestro modelo y las
IRAs, pero hay cosas que pueden rescatarse: vacunacion.
Sea p la proporcion de individuos sometidos a vacunacion; por con-
siguiente Np es el n umero de bebes vacunados y N(1 p) el n umero de
bebes no vacunados. El n umero reproductivo se modica entonces a
R
v
= R
0
(1 p)
Si deseamos erradicar la enfermedad entonces
R
v
< 1
o, equivalentemente
p > 1
1
R
0
.
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p nos da la proporcion de vacunacion necesaria para lograr la inmunidad
grupal.
Los puntos de equilibrio del modelo SIR se obtienen igualando a
cero las derivadas. Obtenemos entonces dos puntos de equilibrio: el libre
de la enfermedad con S = N, I = R = 0, y otro punto de equilibrio
denominado endemico con
I
e
=
N
+

.
y valores para los susceptibles e inmunes S
e
, R
e
que no escribiremos por
el momento. Supongamos que la epidemia ha llegado al estado endemico,
es decir
S = S
e
, I = I
e
, R = R
e
.
El tiempo promedio que un individuo dura sano (sin considerar mor-
talidad ni nacimientos) podemos obtenerlo de la ecuacion para S:
d
dt
S = SI
e
cuya solucion es
S(t) = S
0
exp(I
e
t),
o, equivalentemente, la proporcion de susceptibles al tiempo t es
S(t)
S
0
= exp(I
e
t).
Por consiguiente
1 exp(I
e
t)
es la propocion de susceptibles que se enfermaron al tiempo t. Podemos
calcular el tiempo promedio que un recien nacido dura sano antes de
enfermarse como (edad de primera infeccion)
A =
Z

0
tI
e
exp(I
e
t)dt =
1
I
e
.
Despejando de la formula para I
e
obtenemos que
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I
e
= R
0
1.
Si denotamos por L = 1/ a la esperanza de vida de un individuo,
y por A = 1/I
e
a la edad de primera infeccion, entonces tenemos que
R
0
= 1 +
L
A
.
Las epidemias de inuenza son procesos sostenidos en el tiempo.
Las siguientes gracas corresponden a los predictores de Google Flu
data. Aunque estas epidemias, y otras enfermedades respiratorias, son
recurrentes con ciclos de diverso periodo, no son todas iguales desde una
perspectiva dinamica
Las guras representan las epidemias en 3 pases europeos y 3 ameri-
canos de la zona tropical. El reto es describir las regularidades dinamicas
de estas series de tiempo y establecer los mecanismos que las generan.
Al construir modelos buscamos, entre otras cosas, identicar y ex-
plicar patrones, regularidades, excepciones en los fenomenos naturales.
Veamos uno de los patrones que surgen del analisis de las series de Goo-
gle Flu. Hemos gracado la serie de tiempo original contra s misma,
retrasada un mes y seis meses. La justicacion, analisis y comentarios
de esto sera comentado mas adelante.
2.4.1. Tasas de contacto
En los modelos revisados un termino fundamental es la tasa de con-
tacto C(S, I) que describe el n umero promedio de contactos entre in-
dividuos infecciosos y sanos por unidad de tiempo. La ley de accion de
masas establece que
C(S, I) = SI,
es decir, la tasa de contactos es proporcional al producto del n umero de
infecciosos y sanos ( es la constante de proporcionalidad). La tasa de
mezclado proporcional
C(S, I) =
SI
N
,
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Figura 2.8: Fuente: Google Flu Data
dice que la tasa de contactos es proporcional al producto del n umero de
susceptibles y la proporcion de la poblacion infectada (N es la poblacion
total).
Las tasas de contacto indudablemente tienen impacto en la dinamica
de una enfermedad. Consideremos el siguiente modelo SIR con dinamica
demograca
d
dt
S = N C(S, I) S,
d
dt
I = C(S, I) ( +)I,
d
dt
R = I R,
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F
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g
u
r
a
2
.
9
:
F
u
e
n
t
e
:
G
o
o
g
l
e
F
l
u
D
a
t
a
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donde C(S, I) = SI con n umero reproductivo basico R
0a
=
S
0
+
, para
la ley de accion de masas y C(S, I) = SI/N para mezclado proporcio-
nal con R
0b
=

+
.
Los puntos o estados de equilibrio del sistema anterior son aquellos
en los que la tasa de cambio de cada variable de estado es cero, es decir
0 = N C(S, I) S,
0 = C(S, I) ( +)I,
0 = I R.
Para la ley de accion de masas tenemos dos soluciones. Si I=0, entonces
S = N y R = 0. El punto de equilibrio
E
0
(S
0
, I
0
, R
0
) = (N, 0, 0)
se denomina punto de equilibrio libre de la enfermedad.
El otro punto de equilibrio es
E
1
(S
1
, I
1
, R
1
) =
,

+
(N S
1
),

I
1
denominado el punto de equilibrio endemico. Observe el lector que I

1
es biologicamente relevante si y solamente si I
1
> 0 lo que implica que
N > S
1
lo que es equivalente a pedir que
R
0a
=
N
S
1
=
N
+
.
Si N = S
0
recuperamos la forma del n umero reproductivo que hemos
estudiado antes.
Para el caso de mezclado proporcional, el punto libre de la enferme-
dad tambien existe y es el mismo, E
0
. El punto endemico es
E
1
(S
1
, I
1
, R
1
) =
( +)
, N(1
+
),

I
1
.
Igual que en el caso anterior, I
1
tiene sentido biologico si
R
0b
=
1
S
1
=

+
> 1.
i
i
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i
i
i
i
i
i
2.5. El modelo SEIR
La inuenza y otras enfermedades tipo SIR son mas complicadas que
eso. Una de las primeras complicaciones manejables desde la perspectiva
matematica es el periodo de latencia de la enfermedad que denimos de
manera operativa como el tiempo que tarda la enfermedad en ser trans-
misible en un individuo dado. Si denotamos por E al compartimiento de
los individuos en este estado latente y por a la tasa de paso a la etapa
infecciosa, el modelo es el siguiente
d
dt
S = N S
I
N
S,
d
dt
E = S
I
N
E,
d
dt
I = E ( +)I,
d
dt
R = I R,
Los puntos de equilibrio son, el libre de la enfermedad E
0
= (N, 0, 0, 0)
y E
1
= (S
1
, E
1
, I
1
, R
1
) donde
S
1
= N
1
R
0
,
E
1
=
N
+
1
1
R
0
,
I
1
=
N
( +)( +)
1
1
R
0
,
R
1
=
N
( +)( +)
1
1
R
0
,
donde
R
0
=

( +)( +)
.
En esta ultima parte de esta seccion seguiremos los resultados re-
cientemente publicados de Ponciano y Capistran ([6]). La dispersion de
la enfermedad se produce por el contacto entre un individuo infeccioso
i
i
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i
i
i
i
i
i
y uno o varios susceptibles. A mas susceptibles contactados, mas alta la
probabilidad de transmision. Habra, entonces una expectativa de reali-
zacion del potencial de infeccion. Llamemos a a esta expectativa por un
individuo. El n umero de contactos de transmision exitosos es X(a).
Supondremos que la probabilidad de encontrar un susceptible y trans-
mitir exitosamente la infeccion dado un cambio a es proporcional al
n umero de infecciones exitosas previas por una funcion h(I) de la densi-
dad de infecciosos en la poblacion. Con esto la probabilidad de un nuevo
evento infeccioso es
P[X(a +a) = x|X(a) = x 1] = (x 1)ah(I),
donde 0 es una funcion que satisface (0) = b.
Observacion. La esperanza de X(a) es R
0
si X(a) es el n umero de
trasmisiones exitosas de un individuo enfermo en una poblacion comple-
tamente susceptible. De hecho R
0
= /( +)E(X(a)).
Sea p
x
(a) = P(X(a) = x), para x = 0, 1, 2, . De la denicion de
P tenemos que
p
x
(a +a) = (x 1)ah(I) (x)ah(I)p
x
(a)
y entonces obtenemos
p
x
(a +a) p
x
(a)
a
= (x 1)h(I) + [1 (x)h(I)]p
x
(a)
y tomando el lmite cuando a tiende a cero obtenemos
d
da
p
x
(a) = (x 1)h(I) (x)h(I)p
x
(a).
La solucion del sistema de ecuaciones anterior es conocida y esta dada
por
p
0
(a) = exp[a(0)h(I)],
y
p
x
(a) = exp[a(x)h(I)](x 1)h(I)
Z
x
0
exp[(x)h(I)s]p
x1
(s)ds.
i
i
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i
La probabilidad de que un individuo infeccioso pase exitosamente la
enfemedad a otro es
1 p
0
(a) = 1 exp[abh(I)].
Hay estocasticidad demograca afectando a y podemos asociarle una
variable aleatoria cuya funcion de distribucion tenga soporte en (0, ).
Sea = ab. La probabilidad de que un individuo enfermo elegido al
azar logra mas de una infeccion secundaria exitosa se puede encontrar
promediando 1 exp[h(I)] sobre todas las realizaciones posibles de
, es decir
P(X(a) 1) =
Z

0
(1 exp[h(I)])f
()d.
Una posible eleccion de es
f
() = exp[]
para 0 < < . Con esta se obtiene que
P(X(a) 1) =
h(I)
h(I) +
.
2.6. Modelos de enfermedades transmitidas por
vectores
Enfermedades transmitidas por insectos vectores implican que el ci-
clo de transmision es el producto de los contactos entre los dos hospe-
deros del agente infeccioso.
En el caso del paludismo, las nuevas infecciones en el mosquito se pro-
ducen cuando entran en contacto un mosquito susceptible y un humano
infectado (tasa .) Las nuevas infecciones en el humano se producen
cuando un ser humano susceptible es picado por un mosquito infectado
(tasa .) Las ecuaciones entonces puden escribirse como
i
i
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i
i
i
i
i
Figura 2.10: Fuente: http://www.monograas.com/
v
0
= g(v, i) = (1 v)i v, (2.1)
i
0
= h(v, i) = (1 i)v i,
donde y son las tasas de curacion de mosquitos y humanos respecti-
vamente, con las condiciones iniciales v(0) = v
0
, i(0) = i
0
.
Los puntos de equilibrio son las intersecciones de las curvas g y h.
Obtenemos
v
1
=
i
i +
, v
2
=
i
(1 i)
.
Buscamos soluciones del sistema en = {(v, i) : 0 v 1, 0 i 1}.
Ambas curvas son hiperbolas que se intersecan en el origen. Existe
i
i
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i
i
i
i
i
otro punto de interseccion que denotaremos por E
1
siempre y cuando
d
di
v
1
(0) >
d
di
v
2
(0),
o, equivalentemente, si
R
0
=

> 1.
Si denimos x = v v
y y = i i
tenemos que
x
0
= (v v
)
0
= g(x +v
, y +i
),
y
0
= (i i
)
0
= h(x +v
, y +i
),
donde (v
, i
) es un punto de equilibrio. Expandiendo en series de Taylor

tenemos
x
0
= g(v
, i
) +x

v
g(v
, i
) +y

i
g(v
, i
) + ,
y
0
= h(v
, i
) +x

v
h(v
, i
) +y

i
h(v
, i
) + ,
y aproximando a primer orden
x
0
y
0
= J
x
y
.
con
J =
(1 v
)
(1 i
) v
.
Criterio de Routh-Hurwitz:
Si
p() =
2
+a
1
+a
0
es el polinomio caracterstico de J, entonces todos los eigenvalores tienen
parte real negativa si y solamente si
a
1
> 0, a
0
> 0.
i
i
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i
i
i
i
i
Figura 2.11: Sistema Ross-Macdonald para R
0
< 1 y R
0
> 1 respectiva-
mente
i
i
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i
i
i
Evaluando J en E
0
tenemos
J
E
0
=
con trJ
E
0
= + y detJ
E
0
= .
Si R
0
< 1, conlcumos que E
0
es (localmente asintoticamente) esta-
ble; en caso contrario, E
0
es inestable.
Si R
0
> 1, E
1
existe y tiene coordenadas
v
=
( + )
( + )
, i
=

( + )
.
De J, podemos ver que su traza siempre es negativa y
det J
E
1
= ( + ) > 0.
Conclumos entonces que el punto de equilibrio es localmente asintoti-
camente estable.
2.6.1. Sistemas cooperativos
Existen sistemas de ecuaciones diferenciales en R
n
que tienen la pro-
piedad de que su ujo preserva un orden parcial en R
n
, generado
por uno de los ortantes K de R
n
. Precisando, si tenemos la ecuacion
diferencial
x
0
= f(x), x U R
n
donde f es una funcion continuamente diferenciable denida en un con-
junto U abierto de R
n
. Sea
t
(x) la solucion x(t) de la EDO con x(0) = x
y sea K = {x R
n
: (1)
m
i
x
i
0, 1 i n}, m
i
{0, 1}.
K entonces es un cono en R
n
y genera un orden parcial de la
siguiente forma: x y si y solamente si y x K.
Decimos entonces que el ujo del sistema de ecuaciones diferenciales
anterior preserva el orden parcial siempre que si x y y estan en U y
x y entonces
t
(x)
t
(y) para toda t 0 en donde las soluciones
esten denidas.
i
i
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i
Las ecuaciones diferenciales con esta propiedad se denominan K-
monotonas.
Un resultado interesante es el siguiente. El sistema de ecuaciones
diferenciales x
0
= f(x) se denomina cooperativo si
f
i
x
j
(x) 0, i 6= j, x U.
Un sistema cooperativo genera un sistema monotono con la siguiente
propiedad:
Un sistema de ecuaciones diferenciales monotono cooperativo no pue-
de tener orbitas periodicas no triviales.
Regresemos ahora a la matriz jacobiana del modelo de Ross-Mac-
donald. Sabemos que el sistema es localmente asintoticamente estable
cuando R
0
> 1.
J =
i (1 v)
(1 i) v
.
Observese que J implica que el modelo de Ross-Macdonald es coopera-
tivo: J es estable en signo, pues los signos de sus elemento no cambian
para cualquier valor de (i, v) positivos ; la matriz es tambien simetrica
en signo y, en particular, los valores de fuera de la diagonal son positivos.
Aplicando el resultado de la pagina anterior tenemos que el modelo
de Ross Macdonald no puede tener orbitas periodicas.
2.7. El n umero reproductivo basico R
0
El n umero reproductivo basico es el n umero de infecciones secunda-
rias que un individuo infeccioso tpico produce, durante el tiempo que
puede transmitir la enfermedad, en una poblacion susceptible.
El n umero reproductivo es adimensional y expresa la cadena de
contagios surgida de un individuo infeccioso; si R
0
= 2, tendramos
una evolucion que ira como 2
k
donde k no es tiempo calendario,
sino generacional:
k = 0 k = 1 k = 2 k = 3
I
0
= 1 I
1
= 2 I
2
= 4 I
3
= 8
i
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i
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i
I(t), n umero de individuos infectados al tiempo t es independiente
de la generacion a la que pertenecen: la k-esima generacion prove-
niente de A puede ocurrir en un tiempo diferente que la k-esima
generacion del individuo B.
Las dos variables mencionadas en la pagina anterior estan, sin em-
bargo, relacionadas pues
d
dt
I(0) > 0 si y solamente si R
0
> 1.
En las paginas que siguen, estudiaremos al n umero reproductivo
basico. Para ello es importante observar que las ecuaciones de la epi-
demiologa pueden escribirse en forma economica como sigue (usaremos
el modelo SIR como ejemplo)
d
dt
x = F(x) Mx (2.2)
donde x
T
= (S, I, R).
Se han denido
F(x) =
N S
I
N
S
I
N
I
(2.3)
y
M =
S 0 0
0 + 0
0 0
. (2.4)
Los puntos de equilibrio son soluciones de
F(x) Mx = 0
o, equivalentemente, soluciones de
x = M
1
F(x) = (x).
Podemos entonces denir un mapeo : R
3
R
3
donde x
k+1
= (x
k
)
que contiene informacion sobre la evolucion de generaciones de infecta-
dos en particular.
Todo modelo epidemiologico de una enfemedad infecciosa tiene la
estructura dada por (2.2), (2.3) y (2.4).
i
i
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i
i
i
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i
F contiene las interacciones debidas a la infeccion y las tasas de
transicion (entrada) a cada compartimiento;
por su parte M contiene a todas las tasas de salida de cada com-
partimiento, de hecho, contiene todas las tasas cuyos inversos son
tiempos de residencia en cada compartimiento.
Para determinar la existencia de un brote epidemico nos interesa el com-
portamiento generacional del vector x
T
0
= (N, 0, 0) = E
0
, el punto de
equilibrio libre de la enfermedad; nos interesa el comportamiento dinami-
co pero solo en una vecindad de ese punto de equilibrio.
Tomando S constante como parametro, podemos linealizar en una
vecindad de E
0
obteniendo el mapeo lineal
T(S) = M
1
DF(E
0
)
donde DF es parte del jacobiano de (2.2) dado por J
E
0
= DF(E
0
) M,
evaluado todo, por supuesto, en E
0
. De aqu podemos deducir que la
sucesion
T(S)I
0
, T(S)
2
I
0
, T(S)
3
I
0
, T(S)
4
I
0
, . . .
describe las generaciones de gente infectada a partir de I
0
, el inoculo
inicial de infecciosos introducido cuando la publacion se encontraba en
el punto de equilibrio E
0
. A T(S) se le conoce como la matriz de siguiente
generacion.
Note el lector que como S se toma constante, es posible prescindir de
la ecuacion para S y tomando S = N I R trabajar con lo siguiente
F(x) =
(N I R)
I
N
I
, M =
+ 0
0
, x =
I
R
,
con el operador de siguiente generacion redenido en sus nuevas dimen-
siones.
La matriz T(S) es una matriz cuadrada que tiene valores propios
= R
0
y = 0. Sean
L =
R
0
, W =
0
1
i
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i
i
los vectores propios correspondientes. Como los vectores propios son
linealmente independientes, entonces un vector arbitrario E =
I
R
en
R
2
+
se pude escribir como la combinacion lineal E = a
1
L +a
2
W.
Aplicando T(S) tenemos
T(S)E = a
1
T(S)L +a
2
T(S)W = a
1
L +a
2
W.
Iterando n veces lo anterior obtenemos
T(S)
n
E = a
1
n
L +a
2
n
W =
n
a
1
L +a
2
n
W
(2.5)
El comportamiento de (2.5) esta denido entonces por el eigenvalor pro-
pio dominante, es decir, el de mayor magnitud que en este caso es = R
0
.
Asintoticamente entonces
T(S)
n
E k
1
n
L.
Ahora bien, despues de n generaciones de infectados, el crecimiento
promedio por generacion esta dado por
||T(S)
n
||
1
n
la media geometrica de los incrementos por generacion (es un proceso
multiplicativo). Tomado el lmite cuando n va a innito obtenemos
(T(S)) = lm
n+
||T(S)
n
||
1
n
el radio espectral de T(S). El radio espectral de una matriz A de n n
se dene como
R
0
= (A) = max{|||| : valor propio de A}.
2.8. Una aplicaci on: Toxoplasmosis
En esta seccion seguiremos los resultados recientes de Feng y Velasco-
Hernandez ([4]). La toxoplasmosis es, quizas, la enfermedad de mayor
i
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i
prevalencia en el mundo. Esta presente en todos los continentes. El
parasito es un protozoario denominado Toxoplasma gondii.
Consta de tres estadios infecciosos denominados taquizoitos (gru-
pos motiles del parasito), bradizoitos (quistes en tejidos) y esporozoitos
(quistes libres). Los gatos son esenciales para el mantenimiento del ci-
clo de vida del parasito. Hay millones de gatos domesticos o ferales que
estan infectados. Los oocitos son muy resistentes y pueden sobrevivir
hasta 18 meses en el suelo o ambientes h umedos.
Figura 2.12: Transmisi on de Toxoplasma gondii en el gato. Fuente: Dr. J.P.
Dubey
Las estadsticas en Estados Unidos son impresionantes
El 32 % de las casas tienen gatos domesticos
Se estima que existen 78 millones de gatos domesticos
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Se estima que hay 73 millones de gatos ferales (silvestres)
La popularidad de la mascota se incrementa a no con a no
Existen asociaciones civiles dedicadas a proteger a los gatos
La toxoplasmosis es un buen modelo para estudiar la interaccion
entre la dinamica inter-hospederos y la dinamica intra-hospedero. En
una enfermedad infecciosa existen dos procesos fundamentales
El proceso epidemico
El proceso inmunologico
En esta interaccion, podemos intentar responder las siguientes pregun-
tas:
Efecto de la dinamica intrahospedero en la transmision entre indi-
viduos
Efectos de la dinamica poblacional en los procesos inmunologicos
dentro del hospedero
Determinar los parametros basicos y predicciones (n umero repro-
ductivo, virulencia, prevalencia, etc) a partir de la liga entre las
dos dinamicas
Modelaremos la interaccion entre la dinamica intra e inter introdu-
ciendo tres escalas de tiempo
Escala temporal epidemiologica
Escala temporal inmunologica
Escala temporal ambiental
La introduccion de la variable y escala ambiental permite la asocia-
cion entre densidad poblacional y la carga viral que infecta a un indivi-
duo.
i
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i
Antecedentes:
Modelo de Gilchrist et al. [5]
dS
dt
= b(S, I) (V )SI S
dI
dt
= (V )SI I.
La carga viral promedio de individuos infectados afecta la tasa de infec-
cion (nivel poblacional)
La dinamica intra-hospedero esta dada por
dT
dt
= kV T mT
dT
dt
= kV T (m+d)T
dV
dt
= pT
cV.
La tasa de infeccion celular debe depender, en alguna forma, de la densi-
dad poblacional. El problema es determinar como, cuando y justicarlo
adecuadamente (muy dicil)
Aqu es donde la toxoplasmosis al rescate.
Dinamica inter-hospederos
dS
dt
= S ES S
dI
dt
= ES ( + )I.
(2.6)
Las variables S(t) e I(t) representan individuos susceptibles e infecciosos
al tiempo t. E(t) es el nivel de contaminacion del ambiente al tiempo t,
determinado por el n umero de hospederos infectados (I) y la carga viral
(V ) del hospedero:
dE
dt
= IV (1 E) E, (2.7)
i
i
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i
i
i
donde es la tasa de contaminacion.
La dinamica intra-hospedero esta dada por
dT
dt
= kV T mT
dT
dt
= kV T (m+d)T
dV
dt
= g(E) +pT
cV.
(2.8)
T, T
, y V representan la cantidad de celulas sanas, infectadas y carga

viral promedio, respectivamente; k es la tasa de infeccion celular, m y d
representan las tasas de mortalidad natural e inducida; p es la tasa de
reproduccion parasitaria; y c es la tasa de mortalidad del parasito.
La funcion g(E) es la tasa a la que un hospedero tpico es inoculado.
La funcion debe satisfacer las siguientes condiciones
g(E) 0, g(0) = 0, g
0
(E) > 0. (2.9)
Una forma sencilla de g(E) es
g(E) = aE, (2.10)
donde a es una constante positiva.
2.8.1. Toxoplasmosis: sistema rapido
Observemos que la dinamica intra-hospedero ocurre en una escala
temporal rapida y tomemos el sistema (2.8) donde E es tomada como
constante.
Cuando g(E) = 0, siempre tiene el equilibrio libre de parasito
U
0
= (T
0
, T
0
, V
0
) = (
m
, 0, 0).
En el caso g(E) 6= 0, sea
U(g(E)) = (
T(g(E)),

T
(g(E)),

V (g(E)))
i
i
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i
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i
el equilibrio no trivial.
Entonces
V (g(E)) =
1
c
g(E) +p
,

T
(g(E)) =
m
T(g(E))
m+d
, (2.11)
y

T(g(E)) es una raiz de la ecuacion caracterstica
T
2
+a
1
T +a
2
T = 0 (2.12)
donde
a
1
=
g(E)[m+d]
pm

m

c(m+d)
kp
< 0,
a
2
=
c(m+d)
mkp
> 0.
(2.13)
Dado que a
1
< 0 y a
2
> 0, y viendo que el discriminante de (2.12)
es
a
2
1
4a
2
=
g(E)[m+d]
pm
+

m
+
c(m+d)
kp
2
4
c(m+d)
mkp
m
+
c(m+d)
kp
2
4
c(m+d)
mkp
=
m

c(m+d)
kp
2
0,
sabemos que la ecuacion(2.12) siempre tiene dos raices reales dadas por
(g(E)) =
1
2
a
1

q
a
2
1
4a
2
, (2.14)
donde a
1
y a
2
estan dadas en (2.13).
Deseamos determinar la condicion umbral para la existencia de un
brote epidemico. Para ello tomemos g(E) = 0 (no existe contaminacion
i
i
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i
i
i
i
i
en el ambiente). Despues de algo de a
lgebra se puede concluir que existe

R
v0
denido como
R
v0
=:
kp
mc(m+d)
, (2.15)
tal que el sistema rapido no tiene punto de equilibrio no trivial (no existe
el punto endemico) si R
v0
< 1 y existe uno unico si R
v0
> 1.
R
v0
=:
kp
mc(m+d)
,
/m es el n umero total de celulas en ausencia del parasito
p/c es la produccion de viriones por celula antes de la muerte
celular
k/(m+d) es la tasa de infeccion durante la vida promedio de una
celula
Para el caso general cuando g(E) > 0, la condicion umbral se gene-
raliza a
R
v
=:

m
(g(E))
> 1, (2.16)
donde
(g(E)) =
1
2
"
g(E)[m+d]
pm
+

m
+
c(m+d)
kp
g(E)[m+d]
pm
+

m
+
c(m+d)
kp
2
4
c(m+d)
mkp
#
.
(2.17)
Observese que en la expresion de T
(g(E)) el termino que no incluye

a g(E) se puede contextualizar con R
v0
. En cuanto al primer termino,
si d = 0 (baja mortalidad celular debida al patogeno), entonces
g(E)
p
es la relativa importancia de la inoculacion versus replicacion viral; es
decir, R
v
crece si g(E)/p decrece.
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2.8.2. Toxoplasmosis: sistema lento
Para el analisis del sistema lento, que consiste de las variables S, I,
y E suponemos que el sistema rapido se halla en su punto de equilibrio
no trivial (que es una funcion de E)

U
= (
,

T
,

V
) donde
(g(E)) =
1
c
h
g(E) +
p( m
)
m+d
i
,

T
(g(E)) =
m
m+d
,
y

T
=

T
(g(E)) dada en (2.17).

La conexion entre los sistemas intra- e inter- hospederos se lleva
a cabo a traves del termino V I en la ecuacion para E. En el caso
especial cuando los sistemas se desacoplan, e.g., cuando V = 1, puede
demostrarse la existencia de un punto de equilibrio interior regido por
la condicion umbral
R
h0
=:
N
( + )
> 1. (2.18)
El n umero R
h0
juega el papel del n umero reproductivo clasico en el
sistema inter-hospederos
Cuando los sistemas estan acoplados puede demostrarse que si
F(E) =
1 E
c
h
g(E)+
p( m
)
m+d
i
, G(E) =
E
N
+
( + )
N
. (2.19)
entonces,

E es una solucion de F(E) = G(E) with 0 < E < 1, es decir,
existe un punto de equilibrio endemico no trivial.
2.8.3. Toxoplasmosis: conclusion
Podemos concluir que las condiciones para la existencia de un estado
estable endemico son las siguientes
Es una condicion necesaria que el n umero reproductivo intra sea
mayor que uno
El n umero reproductivo inter puede ser menor a uno y a un presen-
tarse un brote epidemico siempre y cuando el n umero reproductivo
intra sea sucientemente grande.
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Figura 2.13: Existencia de un punto de equilibrio interno
Si la tasa de infeccion celular es mucho mas grande que la tasa de
muerte celular natural (k >> m), podra no haber estado endemico
a un con los n umeros reproductivos intra e inter mayores a uno.
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Bibliografa
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Salud, Centro Nacional de Vigilancia Epidemiologica y Control de
Enfermedades, Direccion General de Programas Preventivos, Di-
reccion General de Epidemiologia, and Instituto Nacional de Diag-
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ebre y ebre hemorragica por dengue en entidades federativas.
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deling of nonlinear incidence rates in seasonal epidemics. PLoS
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Notas Apoyo Curso Modelos Matematicos en Epidemiología

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Notas de apoyo al curso

Aplicacin de Modelos Matemticos en

es una funcion contnua de las condiciones iniciales para suscep-

(puesto que ya vimos que debe

< 1. b) Como f(x

< 1 entonces f es invertible

(por la izquierda) cuando

es la solucion unica en el intervalo (0, 1) de la ecuacion

denominado el punto de equilibrio endemico. Observe el lector que I

) es un punto de equilibrio. Expandiendo en series de Taylor

, y V representan la cantidad de celulas sanas, infectadas y carga

lgebra se puede concluir que existe

(g(E)) el termino que no incluye

(g(E)) dada en (2.17).

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