SINAPSES NERVOSAS

Neurotransmissores
Profa Silvia Mitiko Nishida
Depto de Fisiologia
1
2
S1
S2
Eletromicrografia
SINAPSE NERVOSA
Tipos de Sinapse Nervosas
1 e 1 axo-dendritica
2 axo-axonica
3 dendro-dendrtica
4 axo-somtica
Um neurnio faz sinapse com muitos neurnios
Chegada do
Impulso nervoso no
terminal do neurnio 1
Gerao de impulso
nervoso no neurnio 2 Neurotransmisso
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSO QUMICA
1. Chegada do impulso nervoso ao
terminal
2. Abertura de Canais de Ca
Voltagem dependentes
3. Influxo de Ca (2o mensageiro)
4. Exocitose dos NT
5. Interao NT- receptor ps-
sinaptico causando abertura de
canais inicos NT dependentes
6. Os NT so degradados por
enzimas (6)
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
NEUROTRANSMISSORES
Aminocidos
-Acido-gama-amino-butirico (GABA)
-Glutamato (Glu)
-Glicina (Gly)
-Aspartato (Asp)
Aminas
- Acetilcolina (Ach)
- Adrenalina
- Noradrenalina
- Dopamina (DA)
- Serotonina (5-HT)
- Histamina
Purinas
- Adenosina
- Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES
Peptideos
a) gastrinas:
gastrina
colecistocinina
b) Hormnios da neurohipofise:
vasopressina
ocitocina
c) Opioides
d) Secretinas
e) Somatostatinas
f) Taquicininas
g) Insulinas
Gases
NO
CO
MECANISMOS DE AO
DOS NEUROTRANSMISSORES
1) Receptor Ionotrpico
O NT abre o canal inico DIRETAMENTE
Efeito rpido
2) Receptor Metabotrpico
O NT abre o canal inico INDIRETAMENTE
- freqentemente, presena de 2 mensageiro
para modificar a excitabilidade do neurnio
ps-sinptico
Efeito mais demorado
AAO DOS NT nos receptores ps-sinapticos de de 2 tipos:
Qual a vantagem da comunicao por meio de 2 Mensageiro?
- Amplificao do sinal inicial
- Modulao da excitabilidade neuronal
- regulao da atividade intracelular
Receptores acoplados a Protena G
A Protena G uma protena
complexa formada de trs
subunidades (, e ) e que
funciona como um transdutor
de sinais.
Em repouso, a subunidade
est ligada a uma molcula de
GDP. Quando o NT se liga ao
receptor o GDP trocada pelo
GTP e a protena G se torna
ativa.
A protena G ativada age sobre
uma molcula efetora, neste
caso, um canal inico, cuja
condutncia ser indiretamente
modificada.
PA
Potencial
ps-sinaptico
NT
Por que a sinapse qumica o chip do SN?
O NT pode causar na membrana ps:
POTENCIAL PS-SINAPTICO EXCITATRIO
a) Despolarizao
entrada de ctions
POTENCIAL PS-SINAPTICO INIBITORIO
a) Hiperpolarizao
entrada de nions
sada de ctions
A) PEPS
O NT EXCITATRIO
Causa despolarizao na membrana ps-
sinptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS
O NT INIBITRIO
Causa hiperpolarizao na membrana ps-
sinptica (p.e. entrada de Cl ou sada de K)
PEPS
PA
Os PEPS e PIPS so gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam
em direo a zona de gatilho do PA.
Se o PEPS atingir o valor limiar haver PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar,
haver mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
A amplitude do PEPS diretamente
proporcional a intensidade do
estimulo e freqncia dos PA
A quantidade de NT liberado
depende da freqncia do PA
Fadiga sinptica: esgotamento de
NT para serem liberados.
PEPS PA Liberao de NT
A freqncia do PA determina a quantidade de NT liberado
A membrana dos dendritos e do soma computam
algebricamente os PEPS e PIPS.
O resultado dessas combinaes determinaro se
haver ou no PA e com que freqncia.
Para que servem os PEPS E PIPS?
Como um neurnio que recebe milhares de
sinais excitatrios e inibitrios processam
esses sinais antes de gerar PA?
SOMAAO DE PEPS
O mecanismo de combinao (ou
integrao) dos sinais eltricos na
membrana ps-sinptica chama-se
SOMAO.
Neurnio excitatrio: ATIVO
Neurnio inibitrio: inativo
A excitao se propagou do dendrito at o
cone de implantao.
Neurnio excitatrio: ATIVO
Neurnio inibitrio: ATIVO
A excitao causada pelo neurnio
excitatrio foi totalmente bloqueada pelo
neurnio inibitrio
Inibio ps-sinptica
Papel modulador dos Interneurnios
+
PEPS = potencial ps-sinaptico excitatorio
+ = NT excitatorio
Potenciais de Ao
-
PIPS = potencial ps-sinaptico inibitrio
- = NT inibitrio
+
-
PEPS + PIPS
Reduo/Inibio do Motoneurnio
-
-
+ -
-
+
Inibio
pr-sinptica
Inibio
ps-sinptica
Estimulao
ps-sinptica
Neurnio excitatrio
Distribuio do sinal
Concentrao do sinal
Tipos de circuitos neurais
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Reverberao do sinal
Modulao do sinal
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Aumento da
descriminao
do estimulo
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Neurnio motor
Msculo
interneurnio
inibitrio
interneurnio
inibitrio
interneurnios
excitatrios
PEPS
PIPS
Liberao ou
facilitao do sinal
Modulao do sinal
Orla subliminar
Zona de descarga Zona de descarga
Circuito Facilitatrio
CIRCUITOS NEURAIS
Um neurnio sozinho de nada vale.
As clulas nervosas so capazes de interpretar
estmulos sensoriais ou produzir comandos
motores porque vrios neurnios funcionalmente
relacionados estabelecem circuitos neurais.
CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurnios
funcionalmente relacionados.
Rede monossinaptica
Rede polissinaptica
Memria, sinapse e NT
Hipocampo: alvo de muito estudo sobre os mecanismos sinapticos,
especialmente das sinapses glutamatergicas.
Material complementar
(ser utilizado em outros momentos)
Potenciao de longo prazo (Long-Term Potentiation) LTP: fenmeno
onde uma estimulao pr-sinptica persistente provoca maior sensibilidade do receptor. Um
dos mecanismos pelos quais a memria consolidada.
1 Glu ligam-se a receptores NMDA
2 Os receptores NMDA contm canais transmembrnicos para Ca
2+
que se abrem.
3- Aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca
2+
.
4- A entrada de Ca
2+
ativa a protena cinase II dependente de clcio-calmodulina
(CaMKII).
5- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-se permevel a ons Na
+
6- a membrana fica desporalizada e mais sesnivel
7 A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII aumenta o nmero de receptores
AMPA na sinapse
SAIBA MAIS:
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html
http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/
Os gliocitos removem os NT
Receptor NMDA
Glutamato: principal NT excitatrio do SNC
Dois receptores: ionotropicos e metabotrpicos
Trs variantes IONOTRPICAS
NMDA
AMPA
KAINATO
RECEPTOR IONOTRPICO
Glutamato: principal NT excitatrio do SNC
Dois receptores: ionotrpicos e metabotrpicos
RECEPTOR IONOTRPICO (Mglu)
Divididos trs grupos
I- acoplados a PLC e sinalizao de clcio intracelular
II e III- negativamente acoplados AC
Princpios de Neurofarmacologia
Acetil CoA
Transportador
de colina
AChE
Colina + Acetato
Colina
ACh
Transportador
de ACh
Etapas da biossntese e degradao
enzimtica do NT
Liberao do NT
Stios receptores pr e ps-sinpticos
Onde as drogas
podem agir?
Receptor
ps-sinaptico
Classificao das drogas
Muitas substancias exgenas afetam a neurotransmisso:
Modos de ao
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a ao do NT
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Acetilcolina Muscarnico
Nicotnico
Muscarina
Nicotina
Atropina
Curare
Receptor Nicotnico
Ionotrpico
Fibras musculares esquelticas
Abertura de canais de Na (despolarizao)
Receptor Muscarnico
Metabotrpico
Fibras musculares cardacas
- abertura de canais de K (hiperpolarizao)
Fibras musculares lisas
Ach
O canal foi diretamente aberto
pela Ach
Receptor nicotnico e
ionotrpico
O canal foi indiretamente aberto pela Ach
Receptor muscarnico e metabotrpico
Patenteado pelos EUA na dcada de 40; usado na produo de
relaxante muscular.
Curare: Bloqueia os
receptores nicotnicos
causando paralisia muscular
Botox: forma comercial da toxina botulnica A, produzida pela
bactria Clostridium botulinum.
Mecanismo de ao: inibe a liberao de Ach do terminal sinaptico
causando bloqueio da neurotransmissao.
Em baixas doses: atenuao das rugas de expresso!
IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotnicos e causam
bloqueio da neurotransmisso. Paralisia muscular (morte por parada
respiratria).
Curare: extrada de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente
como relaxante muscular.
Toxina botulnica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!!
compromete a liberao de Ach das sinapses colinrgicas.
Miastenia grave: uma doena auto-imune em que o corpo produz anti-corpos
contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular
Doena de Alzheimer: degenerao de neurnios colinrgicos do SNC
(encfalo)
da contrao
SNA PS SNMS
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
Msculo
Cardaco
Receptor
muscarnico
Msculo
Esqueltico
Receptor
nicotnico
da Contrao da contrao
da contrao
SNA PS
Msculo
Liso
Receptor
muscarnico
AMINAS BIOGNICAS
Noradrenalina (Nor)
Adrenalina (Adr)
Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT)
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossntese
que comea com a tirosina.
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Noradrenalina Receptor
Receptor
Fenilefrina
Isoproterenol
Fenoxibenzoamina
Propanolol
Receptores METABOTRPICOS
Receptores
Excitatrio (abre canais de Ca
++
)
Receptores
Excitatrio (fecha canais de K
+
)
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Dopamina D1, D2...D5
Doena de Parkinson: degenerao dos neurnios dopaminergicos
Tremores e paralisia espstica.
Psicose: hiperatividade dos neurnios dopaminergicos.
Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em
cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produo de
dopamina. O aumento de DA causa surtos psicticos e outras
alteraes de comportamento que se assemelham esquizofrenia e
ao transtorno bipolar.
Todos os receptores so metabotrpicos, acoplados a protena G, cujo
aumento de cAMP causa PEPS
Neurotransmissor Receptores
Serotonina 5 HT
1A
, 5 HT
1B
, 5 HT
1C
, 5 HT
1D,
5HT
2
, 5HT
3
e 5HT
4
A 5-HT participa na regulao da
temperatura, percepo
sensorial, induo do sono e na
regulao dos nveis de humor
Drogas como o Prozac so
utilizados como anti-depressivos.
Agem inibindo a recaptao do
NT, prolongando os efeitos do
5HT
Positron emission tomography (PET) scan
Vermelho: elevada taxa de utilizao de glicose (metabolismo elevado)
Amarelo e azul: pouca ou nenhuma
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Glutamato AMPA
NMDA
Kainato
AMPA
NMDA
CNQX
AP5
IONOTRPICO
Receptores AMPA (no-NMDA)
Excitatrio (rpido)
Abrem canais de Na
Receptores NMDA
Excitatrio (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K
METABOTRPICO
Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatrio do SNC

Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
GABA
GABA
A
Barbitricos
Benzodiazepnicos
Bicuculina
GABA
B
GABA
A
: Ionotpicos; abrem canais de Cl
-
e
hiperpolarizam a membrana (entrada do ion).
GABA
B
:Metabotrpicos; esto acoplados a protena
G e aumentam a condutncia para os ons K
+
,
hiperpolarizando a membrana (sada do ion).
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
NO
-
-
O NO lipossolvel e liga-se a protenas intracelulares;
Ao muito fugaz sendo dificil de ser estudado.
Tambm tem ao parcrina.
Substncia
Qumica
Receptor Tipo Localizao Agonista Antagonista
Ach Colinergico
a) Nicotinico
b) muscarinico
RCl
RPG
m. Esquel.; g. autonom. e SNC
m. liso, cardaco, glndulas e
SNC
Nicotina
Muscarina
Curare
Atropina
Noradrenalina Adrenrgico
a) Alfa
b) Beta
RPG
m. liso, cardaco, glndulas e
SNC
-
-
Ergotamina
Propanolol
Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos
Serotonina Serotonrgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD
Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina
Glutamato Glutaminrgico ionotropico (iGluR)
a) AMPA
b) NMDA
Glutaminrgico ionotropico (mGluR)
RC
RC
RPG
SNC
SNC
SNC
-
-
Quiscalato
-
-
-
Gaba GABA RC SNC lcool,
barbituricos
Picrotoxina
Glicina Glicina RC SNC - Strcnina
Adenosina Purina (P) RPG SNC - -
NO N/A N/A SNC - -
As sinapses neuromusculares so diferentes das sinapses nervosas.
SINAPSE NERVOSA JUNO NEUROMUSCULAR
NT
Vrios excitatrios e
inibitrios
nico excitatrio (acetilcolina),
No de vesculas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesculas
PPS 0,1mV 50mV
Excitabilidade
necessrio vrios PA para
liberar muitas vesculas e
somaes
Um nico PA causa a resposta
motora
Esqueltica
JUNOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurnio e a clula muscular
Lisa