AFILIACIN: Unidad de Medicina Fetal, Servicio de Obstetricia, Hospital Universitario Austral
RESUMEN INTRODUCCION Los trastornos hipertensivos del embarazo, y en particular la preeclampsia, constituyen una de la principales causas de muerte materna y prematuridad iatrognica. A pesar de los avances recientes en el entendimiento de la fisiopatologa de esta enfermedad, su prevalencia no se ha modificado significativamente a los largo de las ultimas dcadas. La identificacin precoz de las pacientes en riesgo permitira realizar un seguimiento personalizado y estudiar potenciales estrategias preventivas.
OBJETIVOS Evaluar prospectivamente la perfomance de un programa de screening combinado de preeclampsia (PE) en el primer trimestre del embarazo.
MATERIAL Y METODOS Entre las 11.0-13.6 semanas se registraron las caractersticas maternas, se midi la tensin arterial media (TAM) en ambos brazos utilizando tensimetros automatizados y se registr el ndice de pulsatilidad uterino mnimo (IP-m) mediante doppler pulsado en 414 pacientes consecutivas. Se les realiz ademas dosaje de PAPP-A entre las 9.0-13.6 semanas. Se utilizaron estos parmetros para calcular el riesgo de PE utilizando una frmula previamente publicada por la Fetal Medicine Foundation.
RESULTADOS Se excluyeron del anlisis 44 pacientes por presentar un aborto espontneo o parto inmaduro antes de las 24 semanas (n=5), defectos estructurales mayores o cromosomopatas (n=13) o no se disponer de resultados perinatales completos (n=26). De las 370 pacientes restantes, 15 (4.1%) desarrollaron preeclampsia (PE), (incluyendo 8 que requirieron un nacimiento antes de las 34 semanas (PE precoz, PEP) y 7 con PE tarda, (PET), 8 (2.2%) tuvieron hipertensin gestacional (HTAG) y 347 (93.7%) no fueron afectadas por trastornos hipertensivos. Las medias de TAM y del IP-m fueron significativamente diferentes en las pacientes afectas por trastornos hipertensivos. Si se utiliza como punto de corte un riesgo de PE precoz mayor o igual al 2%, la sensibilidad para una tasa de falsos positivos 15% ser del 80% para PE a cualquier edad gestacional y del 87.5% para PE antes de las 34 semanas. Los respectivos VPN sern del 99% y 99.7%.
CONCLUSION Estos resultados sugieren que la implementacin de un programa de screening combinado de preeclampsia en el primer trimestre permitira identificar a la gran mayora de las pacientes destinadas a desarrollar esta complicacin. En nuestra poblacin, el mejor punto de corte fue un riesgo de PEP mayor o igual al 2%. Esta informacin puede ser til para el asesoramiento y seguimiento de las pacientes, as como para el diseo de futuros estudios experimentales tendientes a identificar posibles intervenciones preventivas durante el primer trimestre.
1. INTRODUCCIN
La preeclampsia es una de las principales causas de mortalidad materna a nivel global, as como de prematuridad iatrognica 1 . Su prevalencia se ha mantenido virtualmente sin modificaciones durante todo el siglo XX. En nuestro pas, los trastornos hipertensivos son la causa de muerte de aproximadamente 1 de cada 7 embarazadas 2 .
Se define como preeclampsia la presencia de hipertensin (2 registros mayores o igual a 140/90 mmHg separados por ms de 4hs) que aparece en una paciente normotensa despus de las 20 semanas de gestacin acompaada de proteinuria significativa (0,3 g/24 hs) 3
4
Un creciente cuerpo de evidencia indica que las mujeres afectadas por el PE tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular a largo plazo 5
6
7 . La OMS ha reconocido la importancia de esta enfermedad con el lanzamiento de un programa especficamente dedicado a su estudio y tratamiento 8
Si bien la etiologa de la preeclampsia es an desconocida, a lo largo de las ltimas dcadas se han realizado importantes avances en la compresin de su fisiopatologa. Entre los mecanismos fisiopatolgicos propuestos se incluye una respuesta inmune excesiva hacia antgenos paternos que propiciara una remodelacin anormal de la vasculatura de la interfaz fetomaterna con la resultante hipoxia placentaria 9 . Esto llevara a la activacin de un respuesta inflamatoria sistmica con la consiguiente liberacin de mediadores placentarios responsables de la disfuncin endotelial materna y placentaria que caracteriza clnicamente al trastorno 10 . Estos mecanismos estaran modulados por factores genticos y ambientales predisponentes.
La heterogenicidad de los procesos fisiopatolgicos implicados en la gnesis de la enfermedad ha contribuido a la falta de mtodos de screening para la identificacin de mujeres susceptibles a desarrollar preeclampsia, la cual ha tenido como consecuencia el retraso en el diagnstico y la consiguiente mayor tasa de complicaciones asociadas 11 - y en la obstaculizacin en el desarrollo de nuevas medidas preventivas.
Este ltimo problema tiene consecuencias de particular importancia sobre todo en aquellas mujeres con mayor riesgo, en las que los antiagregantes plaquetarios y la suplementacin con calcio han demostrado posibles efectos de protectores 12
13 . Un reciente meta-anlisis sugiere que, en mujeres de alto riesgo, el tratamiento con dosis bajas de aspirina desde antes de 16 semanas de gestacin podra prevenir hasta el 50% de las PE y restricciones del crecimiento intrauterino (RCIU) 14 . Esto refuerza la necesidad de la identificacin temprana de aquellas mujeres en situacin de riesgo, con el objetivo de implementar intervenciones especficas para mejorar los resultados perinatales y maternos.
En los aos ochentas, Campbell y colaboradores describieron la medicin mediante doppler pulsado de la resistencia en las arterias uterinas en el segundo trimestre como un mtodo para evaluar la circulacin uteroplacentaria e indirectamente la migracin trofoblstica 15 . Este mtodo ha mostrado ser capaz de identificar a un alto porcentaje de las pacientes que estarn destinadas a desarrollar complicaciones relacionadas con una placentacin anormal, sin embargo, a los fines de la implementacin de una intervencin preventiva es probable que para el segundo trimestre los procesos implicados en una placentacin patolgica sean ya irreversibles. Es por esto que desde hace unos aos ha ido ganando inters la descripcin de marcadores ms precoces de disfuncin placentaria.
El grupo de la Fetal Medicine Foundation (Reino Unido) ha desarrollado un mtodo de screening precoz durante las 11-13 semanas que incluye la combinacin de factores de riesgo maternos (IMC, grupo tnico, antecedentes personales y familiares de hipertensin y preeclampsia, etc), mediciones biofsicas estandarizadas (tensin arterial media e ndice de pulsatilidad mnimo en las arterias uterinas) y una combinacin de analitos sricos (entre ellos, la protena A asociada al embarazo (PAPP-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF)) 16
17 . Mediante un algoritmo anlogo al utilizado para el screening de aneuploidas, puede calcularse el riego ajustado para desarrollar preeclampsia precoz y tarda. Este mtodo de screening no ha sido an validado en estudios multicntricos extensos, pero de ser reproducible podra incorporarse a la prctica obsttrica de rutina como un mtodo para identificar pacientes con riesgo significativamente alto como para justificar el estudio de intervenciones farmacolgicas precoces as como de cuidados obsttricos individualizados.
2. OBJETIVO El objetivo de este estudio prospectivo ha sido aplicar este mtodo en nuestra poblacin para evaluar su perfomance y establecer el punto de corte ideal.
3. MATERIALES Y METODOS A) DISEO:
Este fue un estudio observacional analtico. Se realiz la recoleccin de datos y seguimiento de pacientes prospectivamente.
B) POBLACIN Se efectu un seguimiento longitudinal prospectivo de 414 pacientes consecutivas con embarazos simples atendidas en el Hospital Universitario Austral que concurrieron al screening combinado del primer trimestre entre el 1/11/09 y el 30/11/11.
Se ofreci el screening de preeclampsia a todas las pacientes en la primera consulta obsttrica en conjunto con el screening de cromosomopatas.
Las pacientes firmaron un consentimiento informado previamente a la participacin en el estudio, que fue aprobado por el Comit de tica de la Unidad de Investigacin Clnica del HUA.
Se excluyeron de anlisis final 44 pacientes (10.14%), debido a que tuvieron un aborto espontneo o parto inmaduro antes de las 24 semanas (n=5), defectos estructurales mayores o cromosomopatas (n=13) y aquellas en las que no se dispuso de resultados perinatales completos (n=26). De las 370 pacientes restantes, 15 (4.1%) desarrollaron preeclampsia (PE), incluyendo 8 que requirieron un nacimiento antes de las 34 semanas (PE precoz) y 7 con PE tarda, 8 (2.2%) desarrollaron hipertensin gestacional (HTAG) y 347 (93.7%) no fueron afectadas por trastornos hipertensivos (Grfico 1)
C) EQUIPOS, TCNICAS E INSTRUMENTOS
Antes de la ecografa se interrog a las pacientes respecto de sus antecedentes personales y familiares. Se obtuvo el peso y la talla. Se midi la tensin arterial (TA) con tensimetros electrnicos automatizados (marca Citizen, modelo CH- 485E) calibrados previamente y a intervalos regulares. Se tom la TA en ambos brazos en varias ocasiones con la paciente sentada de acuerdo a un protocolo previamente publicado 18 .
La ecografa fue realizada por 2 especialistas en medicina fetal (AE y MRS) certificados y auditados anualmente por la FMF en screening del primer trimestre y doppler de las arterias uterinas 19 ). El IP de ambas arterias uterinas se midi mediante la tcnica convencional transabdominal.
Se le extrajo sangre a las pacientes entre las 10+0 y 13+6 semanas en el laboratorio del HUA y se realiz dosaje automatizado de PAPP-A ( Elecsys, Roche Diagnosis). Los resultados fueron suministrados electrnicamente a la Unidad de Medicina Fetal, en donde se calcularon los respectivos mltiplos de la mediana (MoMs).
Se calcul la tensin arterial media (TAM) del brazo con mayor registro y se la convirti a MoMs mediante el software Astraia. Se utiliz el menor IP uterino (IP- m) para calcular los respectivos MoMs.
Utilizando el software Astraia se calcul el riesgo de preeclampsia antes de las 34 semanas, de preeclampsia durante todo el embarazo y de hipertensin gestacional 17 . Se comunicaron los resultados a las pacientes y al obstetra tratante. Cuando el riesgo de preeclampsia precoz fue mayor a 5% se reevalu el IP uterino medio a las 22 semanas y en caso de estar elevado se realiz un seguimiento del crecimiento fetal junto con flujometra fetoplacentaria cada 3 semanas y se pidi a las pacientes que se controlaran la TA diariamente y la registraran.
Se obtuvieron los resultados perinatales a partir de la historia clnica informatizada (sistema PECTRA ) que utiliza el HUA.
D) VARIABLES Y DEFINICIONES Se utilizaron las definiciones de PE y HTAG publicadas por la Sociedad Internacional para el Estudio de la Hipertensin en el Embarazo. 20
En la HTAG, la TA diastlica debe ser mayor o igual a 90mmHg en al menos 2 ocasiones separadas por 4hs, luego de las 20 semanas de gestacin en mujeres previamente normotensas en ausencia de proteinuria significativa.
En la PE, debe haber HTAG con proteinuria de 300mg o ms en 24hs, o dos lecturas de al menos 2 cruces en el anlisis con tiras reactivas del chorro medio al acecho o de muestras de sonda vesical en caso de no poder recolectar orina de 24hs.
En la HTA crnica con PE sobreimpuesta, se debe constatar la aparicin de proteinuria significativa (segn se define ms arriba) despus de las 20 semanas en pacientes con HTA crnica previamente diagnosticada (historia de HTA antes de la concepcin o la presencia de HTA antes de las 20 semanas en ausencia de enfermedad trofoblstica).
E) ANALISIS ESTADSTICO La TAM, el IP uterino mnimo y la concentracin de PAPP-A fueron convertidos a mltiplos de la mediana (MoMs) para la edad gestacional utilizando el software Astraia. Se ajust adems de acuerdo a edad gestacional, IMC, tabaquismo y origen tnico 21
22
Se compar las medias de las MoMs calculadas de TAM, IP-m y PAPP-A de los distintos grupos mediante el mtodo de Mann-Whitney. Se verific la normalidad de las distribuciones mediante los mtodos de Kolgomorov-Smirnov y Shapiro- Wilk.
Se construyeron tablas de contingencia para calcular sensibilidad, especificidad, tasa de falsos positivos y negativos para los distintos trastornos hipertensivos. Se estudi la perfomance del screening construyendo curvas de caracterstica operativa del receptor (ROC). Se utiliz para los clculos estadsticos en paquete de software SPSS versin 20.0 para Macintosh (IBM).
4. RESULTADOS
Ms de la mitad (53%) de las preeclampsias ocurrieron en pacientes nulparas (Grfico 2) La TAM MoM , Ip-m MoM y PAPP-A MoM se distribuyeron normalmente. (Apndice 1.) La TAM en MoMs fue significativamente mayor en las pacientes con trastornos hipertensivos (PE y HTAG) en comparacin con las no afectadas (Tabla 1) (Grfico 3) La IP-m en MoMs fue significativamente mayor en las pacientes con PE que en las no afectadas. No hubo sin embargo diferencias significativas en la IP-m MoM entre las pacientes con HTAG y las no afectadas (Tabla 2) (Grfico 4). Si bien la medias de la PAPP-A MoMs fueron menores que las de las pacientes no afectadas, no se alcanz significacin estadstica (Tabla 3) (Grfico 5)
Perfomance del screening 1. Preeclampsia a cualquier edad gestacional La perfomance del screening de PE a cualquier edad gestacional se resume en la tabla 4.
Utilizando como valor de corte un riesgo de PE precoz del 2% (4 veces mayor que el riesgo publicado para la poblacin general) la tasa de deteccin fue del 80% para una tasa de falsos positivos del 13.5%.
El rea bajo la curva de ROC fue 0,902 (Grafico 6)
2. Preeclampsia precoz La perfomance del screening de PE a tarda se resume en la tabla 5.
Utilizando como valor de corte un riesgo de PE precoz del 2%, la tasa de deteccin fue del 87,5% para una tasa de falsos positivos del 14,9%.
El rea bajo la curva de ROC fue 0,921 (Grfico 7)
3. Preeclampsia tardia La perfomance del screening de PE a cualquier edad gestacional se resume en la tabla 6.
Utilizando como valor de corte un riesgo de PE precoz del 2%, la tasa de deteccin fue del 71,4% para una tasa de falsos positivos del 15,4%.
El rea bajo la curva de ROC fue 0,864 (Grfico 8)
4. Hipertensin gestacional
La perfomance del screening de PE a cualquier edad gestacional se resume en la tabla 7.
Utilizando como valor de corte un riesgo de PE precoz del 2%, la tasa de deteccin de HTAG fue del 25% para una tasa de falsos positivos del 15,7%.
El rea bajo la curva de ROC fue 0,522 (Grfico 9)
5. DISCUSIN Este estudio preliminar demuestra que la realizacin de un screening combinado de preeclampsia en el primer trimestre permite identificar precozmente a la gran mayora de las pacientes destinadas a desarrollar esta complicacin, y en particular a aquellas con ms riesgo de hacerlo tempranamente. Contar con esta informacin en el primer trimestre del embarazo hace posible la individualizacin del cuidado de las mismas y eventualmente el diseo de estudios experimentales aleatorizados para evaluar la eficacia de potenciales intervenciones preventivas desde el primer trimestre (AAS en bajas dosis, calcio, etc).
Un screening combinado de PE positivo aumenta casi 6 veces el riesgo de desarrollar PE a cualquier gestacional. Un screening negativo reduce 4 veces el riesgo de desarrollar PE a cualquier edad gestacional y 6 veces el de desarrollar PE antes de las 34 semanas.
Las medias de los tres parmetros (TAM, IP-L y PAPP-A) coincidieron aceptablemente con las publicadas previamente por el grupo de Kings College, lo cual hace pensar en que no existe una discrepancia significativa en la distribucin poblacional de estos parmetros siempre que se ajusten variables como la edad gestacional, origen tnico, tabaquismo e IMC. De acuerdo a nuestros resultados, se infiere que la TAM se encuentra elevada desde etapas tempranas en todos los trastornos hipertensivos del embarazo mientras que el IP uterino parece estar relacionado especficamente con la PE, probablemente debido a su relacin ya descripta con una invasin trofoblastica anormal. La PAPP- A mostr una tendencia hacia la disminucin en todos los trastornos hipertensivos, pero no alcanz la significacin estadstica. De estos resultados se infiere que el IP uterino en el primer trimestre es el mejor marcador de los analizados para discriminar a las pacientes con un mayor riesgo de desarrollar preeclampsia. La TAM en el primer trimestre es un marcador til para distinguir a las pacientes destinadas a desarrollar hipertensin, sin ser capaz de discriminar entre HTAG y PE. El aporte de la PAPP-A al screening es significativamente menor. Las sensibilidades obtenidas en este estudio fueron menores las publicadas por el grupo de Kings College. En una revisin reciente, Cuckle informa para este grupo una sensibilidad del 86% y 93% para PEP para respectivas TFP del 5% y 10% 23 . Cabe plantearse si el agregado de otros marcadores bioqumicos ya descriptos como PlGF, PP13, P-selectina, inhibina-A, podra mejorar aun ms la perfomance del screening. La mayora de estos marcadores bioqumicos no estn disponibles comercialmente en nuestro pas. El PlGF ha comenzado a estarlo, pero la ltima versin del software de la FMF no permite an incluirlo en los clculos de riesgo. Una posible limitacin del presente estudio es que ni las pacientes ni los obstetras tratantes fueron ciegas a los resultados del screening. Algunas pacientes con alto riesgo de PE recibieron AAS en bajas dosis, pero esto no aument aparentemente la tasa de falsos negativos. Si bien el protocolo de seguimiento obsttrico del HUA recomienda ofrecer el screening del primer trimestre en forma universal, no todas las pacientes lo realizaron. Esto fue en algunos casos debido a que el obstetra de cabecera no lo ofreci, a que las pacientes no estuvieron interesadas en realizarlo o a cuestiones de cobertura. Esto introduce al menos la posibilidad terica de un sesgo de seleccin. Una de las fortalezas de este estudio es su naturaleza prospectiva. Los datos publicados respecto de la perfomance del screening de preeclampsia en el primer trimestre provienen casi exclusivamente del grupo de la Fetal Medicine Foundation. A pesar de que la poblacin utilizada (Kings College Hospital, en el Sur de Londres) no parece ser seleccionada, es necesario realizar estudios prospectivos en otras poblaciones para verificar si la perfomance publicada es aplicable tambin a ellas. No se han publicado a la fecha otros estudios prospectivos de los que tengamos noticia. El screening prenatal tiene como principal objetivo la identificacin de un subgrupo de mujeres con un riesgo de complicaciones maternofetales suficientemente alto como para justificar acciones diagnsticas o teraputicas especficas. Un ejemplo de esto es el screening de aneuploidias, en el que se selecciona un grupo de pacientes con riesgo de patologa cromosmica fetal a los que se les ofrecern tcnicas costosas y riesgosas con la intencin de identificar a unos pocos fetos afectados. El screening de preeclampsia precoz se inspira en el mismo mecanismo, pero se diferencia del de aneuploidias en que su objetivo no es obtener un diagnstico temprano sino implementar posibles conductas profilcticas seguidas de un rgimen de monitoreo personalizado con la intencin de idealmente prevenir al enfermedad y en el peor de los casos identificarla precozmente antes de que se produzcan complicaciones severas en la madre y el feto. Un beneficio adicional del screening sera reducir la necesidad de sobremonitorizar a un gran numero de embarazos de bajo riesgo y con esto ahorrarle recursos al sistema y ansiedad a los padres. CONCLUSIONES Los resultados de nuestro estudio confirman que en nuestra poblacin, la realizacin de un screening combinado de PE en el primer trimestre fue efectivo en la identificacin de la mayor parte de las pacientes destinadas a desarrollar esta complicacin. Es necesario confirmar estos resultados con estudios prospectivos mayores en otras poblaciones.
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22 Poon, L. C. Y., Kametas, N. A., Valencia, C., Chelemen, T., & Nicolaides, K. H. (2011). Hypertensive disorders in pregnancy: screening by systolic diastolic and mean arterial pressure at 11-13 weeks. Hypertension in pregnancy : official journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, 30(1), 93107. doi:10.3109/10641955.2010.484086
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Grfico 1: Poblacin participante en el estudio
Grafico 2: Distribucin de paridad en pacientes con PE
Tabla 1: Comparacin de medias de TAM (MmHG y MoMs)
Grupo TAM (mm Hg) p TAM MOMS p No afectadas 91,75 (68.7-114.8) 1,076 (0,832-1,355) PEP 105.9 (94.2-119.2) <0,0005* 1,226 (1,113-1,385) <0.0005* PET 105.8 (87.5-135.5) 0,071 1,248 (1,061-1,576) 0,04* HTAG 100.35 (92-118) 0,003* 1,205 (1,072-1,287) <0.0005*
Grfico 3: Comparacin de las distribuciones de las TAM en MoMs
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Tabla 2: Comparacin de medias de IP-m (absoluto y MoMs) Grupo IP-m (valor) p IP-M MOMS p No afectadas 1,31 (0.40-2.80)