Ensayos Clinicos en España:KAODJAKLDJALKDA

EL ENSAYO CLINICO
EN ESPAA
FARMAINDUSTRIA2001
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Depsito Legal: M. 00.000-2001
ISBN: 84-000-0000-0
Imprime: Eurocolor, S.A.
EL ENSAYO CLINICO EN ESPAA
Director
ANTONIO G. GARCA
Director Asociado
LUIS GANDA
Serie Cientfica
Madrid, 2001
I N D I C E
9 INTRODUCCIN
ANTONIO G. GARCA
SECCIN I:
FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLO
DE UN FARMACO
17 1. El frmaco y su receptor
LUIS GANDA JUAN Y ANTONIO G. GARCA
29 2. La circulacin del medicamento en el organismo.
Farmacocintica
ALFONSO DOMNGUEZ-GIL HURL
49 3. Estudios de toxicidad
ALVARO GALIANO
SECCIN II:
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
GENERICOS Y SUSTITUCION DE MEDICAMENTOS
69 4. Estudios de bioequivalencia: anlisis y aspectos
metodolgicos
FRANCISCO ABAD SANTOS, ESTHER MARTNEZ SANCHO Y MARA ANGELES
GLVEZ MGICA
81 5. Limitaciones de los estudios de bioequivalencia:
aspectos prcticos
JESS FRAS INIESTA, PEDRO GUERRA LPEZ, ARTURO SOTO MATOS-PITA Y
ANTONIO J. CARCAS SANSUN
93 6. Sustitucin de medicamentos: equivalencias e inequivalencias
ANTONIO G. GARCA Y MANUELA G. LPEZ
SECCIN III:
LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO
121 7. Ensayos clnicos fases I y II
FRANCISCO ABAD SANTOS, ESTHER MARTNEZ SANCHO Y MARA ANGELES
GLVEZ MGICA
137 8. Ensayos clnicos fase III
JESS HONORATO
149 9. El ensayo clnico en oncologa
JOS ENRIQUE ALS MARTNEZ
161 1 0. Estudios de seguridad de medicamentos: mtodos para detectar
las reacciones adversas y valoracin de la relacin causa-efecto
JUAN ANTONIO ARMIJO Y MARIO GONZLEZ RUIZ
191 11. Anlisis y gestin de riesgos en farmacovigilancia:
organizacin de la farmacovigilancia en Espaa
FRANCISCO J. DE ABAJO, DOLORES MONTERO, MARIANO MADURGA Y RAMN
PALOP
217 12. Farmacoeconoma y desarrollo de medicamentos
JOS ANTONIO SACRISTN
SECCIN IV:
LA INVESTIGACION CLINICA EN ESPAA: ORGANIZACION Y
PERSPECTIVAS
229 13. Centros Nacionales de Investigacin Biomdica: presente y
futuro
JOS ANTONIO GUTIRREZ
6 EL ENSAYO CLINICO EN ESPAA
243 14. El Instituto de Investigaciones Biomdicas August Pi i Sunyer
JOAN RODS
251 15. Organizacin de la investigacin clnica en Espaa: cmo ser
competitivos con otros pases europeos
FERNANDO GARCA ALONSO
257 16. Comit Etico de Investigacin Clnica
FRANCISCO ABAD SANTOS Y MARA ANGELES GLVEZ MGICA
265 17. Buenas prcticas clnicas (BPC) y Normas ICH (Conferencia
Internacional de Armonizacin)
JESS FRAS INIESTA
271 18. Papel de las CROs en la aplicacin de las normas de buena
prctica clnica y como puente entre el centro hospitalario y
el promotor de un ensayo clnico
MUNTHER ALAMI Y VICENTE ALFARO
285 19. Investigacin y desarrollo de nuevos frmacos en el umbral
del siglo XXI
PEDRO SNCHEZ GARCA
INDICE 7
INTRODUCCION
ANTONIO G. GARCA
Catedrtico de Farmacologa
Departamento de Farmacologa y Teraputica
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid
Este libro recoge las conferencias presentadas en la III Escuela de Farmaco-
loga Tefilo Hernando, celebrada el pasado agosto de 2000 en la Universidad
Internacional Menndez Pelayo (UIMP). La historia de esta Escuela es la si-
guiente. En 1996, el recin nombrado rector de la UIMP, profesor Jos Luis
G a rca Delgado, me pidi que organizara una Escuela cientfica dentro de los
cursos de verano que se celebran cada ao en el imponente marco del Palacio
de la Magdalena. As inici su andadura la Escuela de Farmacologa Te f i l o
Hernando, que este ao hemos dedicado a analizar la situacin de El Ensa-
yo Clnico en Espaa, el pasado agosto. Como en ediciones anteriores, este
curso cont con el generoso patrocinio de Farmaindustria y vers sobre la in-
vestigacin clnica de nuevos medicamentos. Desde que en los aos 60 se pro-
dujera el desastre de la talidomida (nios que nacieron con cuadros de foco-
melia, de madres que tomaron ese frmaco durante el primer trimestre de su
embarazo), los Gobiernos han establecido rigurosas directrices para estudiar
los efectos beneficiosos y perjudiciales de los nuevos medicamentos, en vo-
luntarios sanos o en pacientes. De ah que eligiramos esta temtica tan actual,
que recogemos aqu, en la serie de publicaciones cientficas de Farmaindustria.
El primer da del curso El Ensayo Clnico en Espaa estuvo dedicado,
precisamente, al anlisis de los estudios de laboratorio necesarios para que las
agencias gubernamentales que regulan los medicamentos autoricen la admi-
nistracin de una nueva molcula a seres humanos. Las lecciones, mesas re-
dondas y debates estuvieron a cargo de profesores de farmacologa de las
Universidades Autnoma de Madrid (yo mismo, que organizo esta Escuela
desde 1996, en la UIMP; y Luis Ganda, secretario de la Escuela), Salamanca
(Alfonso Domnguez-Gil Hurl) y los laboratorios farmacuticos INIBSA(Al-
varo Galiano). Muchos de los alumnos matriculados en el curso participaron
tambin, de manera muy activa, en los debates.
Un tema particularmente polmico fue el de los estudios de toxicologa que
es preciso realizar en varias especies animales, antes de que los Ministerios de
Sanidad de los EE.UU., Europa y Japn den el visto bueno a estudios de nuevos
frmacos en seres humanos. Se necesitan cientos de animales, dos aos de in-
vestigaciones y ms de 1.000 millones de pesetas para conocer si un frmaco,
que puede convertirse en el futuro en un buen medicamento, posee la suficien-
te seguridad para administrarlo a los primeros voluntarios sanos. Este tema des-
pierta gran sensibilidad en organizaciones protectoras de animales, que consi-
deran innecesarios tales estudios. Sin embargo, los encendidos debates sobre el
tema concluyeron que los estudios de seguridad de nuevos frmacos, re a l i z a d o s
en cultivos celulares, o en experimentos en tejidos aislados, no garantizan la ino-
cuidad de un futuro frmaco cuando se administra por vez primera a personas
sanas o enfermas. Como mal menor se intenta reducir el nmero de animales
que son precisos para cada prueba de toxicidad de un nuevo frmaco.
El segundo da del curso se dedic al polmico tema de los frmacos gen-
ricos y las marcas, y de la sustitucin por el frmacutico de los medicamen-
tos prescritos por el mdico. Este tema ha tenido un amplio eco en los diver-
sos medios de comunicacin, a raz de la difusin de la Orden Ministerial de
Precios de Referencia; esta Orden faculta al farmacutico para sustituir un
medicamento prescrito por el mdico, por otro equivalente ms barato, si el
medicamento prescrito rebasa el dintel de un precio de referencia establecido
por el Ministerio de Sanidad. Curiosamente, el paciente podr evitar la susti-
tucin siempre que est dispuesto a pagar la diferencia de precio; pero al m-
dico se le deja fuera de este proceso sustitutorio. Con esta Orden, un pacien-
te que padezca una enfermedad crnica (hipertensin, artritis reumatoidea,
insuficiencia cardaca, depresin) puede ser tratado un mes con un genrico
de un determinado medicamento, otro mes con una marca, y otro con otro ge-
nrico, .... y as sucesivamente. Con la introduccin de las especialidades far-
macuticas genricas (EFG), el farmacutico empieza a disponer de decenas
de preparados farmacuticos que contienen el mismo principio activo, aun-
que distintos excipientes y forma de preparacin de los comprimidos, cpsu-
las, tabletas o soluciones. Ello puede ocasionar problemas de ajustes de dosis
que pueden revestir relevancia clnica en pacientes con enfermedades cardio-
vasculares y neuropsiquitricas.
La duda radica en si todos los medicamentos genricos de un mismo fr-
maco poseen las mismas propiedades de eficacia y seguridad, y si su inter-
10 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
cambiabilidad indiscriminada puede presentar riesgos para el paciente. El
grado de semejanza entre una marca de un medicamento cuya patente ha ex-
pirado, y un genrico, se establece a travs de los denominados estudios de
bioequivalencia, que fueron analizados con rigor por los profesores Francis-
co Abad (Hospital Universitario de la Princesa, Madrid), Jess Fras (Hospi-
tal Universitario La Paz, Madrid) y yo mismo. Estos estudios se realizan en
voluntarios sanos, generalmente estudiantes de Medicina, a los que se admi-
nistra la marca de referencia y el candidato a medicamento genrico. Tras la
administracin de uno u otro comprimido se toman muestras seriadas de
sangre y se analizan las concentraciones del medicamento genrico problema
y de la marca de referencia. Luego se estiman unas variables cinticas para co-
nocer si marca y genrico son esencialmente similares, dentro de unos mr-
genes de variacin que fijan las agencias reguladoras de medicamentos.
El punto lgido de la discusin se reflej en el encendido debate que sigui
a la Mesa Redonda sobre Sustitucin de Medicamentos. Los ponentes fue-
ron tres catedrticos de Farmacologa, los pro f e s o res Fernando de A n d r s
(Universidad Complutense de Madrid), Jess Honorato (Clnica Universitaria
de Navarra) y Alfonso Domnguez-Gil Hurl (Universidad de Salamanca). Se
trataba de definir la calidad de los medicamentos genricos, cuya nica razn
de ser es econmica, ya que abaratarn los costes de la prestacin farmacuti-
ca, aunque no van a ser la solucin para el creciente gasto sanitario. Mdicos
y farmacuticos estuvieron de acuerdo en que la calidad de los medicamentos
genricos, con los criterios re g u l a d o res actuales, est asegurada en Espaa. Sin
e m b a rgo, hubo profundo desacuerdo en lo que se re f i e re a la sustitucin por
el farmacutico de medicamentos equivalentes, a espaldas del mdico.
Entre los argumentos esgrimidos en contra de la sustitucin se resalt el
deterioro de la relacin mdico-paciente, la prdida de confianza del pacien-
te en su mdico, el riesgo de que se descontrole una enfermedad, falta de efi-
cacia o aumento de toxicidad. Los argumentos a favor de la sustitucin se re-
lacionan con la semejanza y calidad de los genricos y marcas, y con la pre-
paracin tcnico-profesional del farmacutico. Ni que decir tiene que en el in-
tenso debate, que se extendi durante 3 horas, los argumentos en contra de la
sustitucin fueron esgrimidos mayoritariamente por los mdicos, y los argu-
mentos a favor de la sustitucin por los farmacuticos. Ello indica que unos y
otros estn lejos del consenso y que an oiremos hablar mucho acerca de es-
te problema, que levanta tanta polmica. Lo curioso es que en los otros pases
europeos en los que se han introducido los precios de referencia, es el mdi-
co quien decide si el medicamento que prescribe puede ser intercambiado o
no por otro equivalente. Por qu en Espaa se excluye a los mdicos de esta
decisin?. La pregunta qued en el aire.
INTRODUCCIN 11
El tema de la investigacin biomdica en el hospital y de los ensayos clni-
cos (estudios realizados en enfermos para evaluar la eficacia y seguridad de
nuevos medicamentos) ocup el tercer da de actividades de la Escuela de
Farmacologa Tefilo Hernando de la UIMP. El doctor Francisco Abad
(Hospital Universitario de la Princesa, Madrid) analiz la metodologa de los
ensayos clnicos fases I y II, que se hacen en pequeas muestras de volunta-
rios sanos o de pacientes, para tantear la eficacia y seguridad de dosis cre-
cientes de un nuevo frmaco. Por su parte, el doctor Jess Honorato (Clnica
Universitaria de Navarra, Pamplona) analiz la estructura del ensayo clnico
en fase III, que se realiza en un gran nmero de pacientes para establecer de-
finitivamente la eficacia teraputica y el riesgo de produccin de reacciones
adversas de esa nueva medicacin.
Las agencias reguladoras de medicamentos (en Espaa, la Agencia del Me-
dicamento, del Ministerio de Sanidad y Consumo), a travs de comisiones
tcnicas (en Espaa, la Comisin de Evaluacin de Medicamentos de uso hu-
mano; CODEM), se apoyan en los datos cientficos obtenidos en los ensayos
clnicos fases I, II y III para aquilatar la relacin beneficio-riesgo de un nuevo
medicamento. El doctor Fernando de Andrs, Presidente de la CODEM, ex-
puso algunos ejemplos sobre la dificultad que existe en muchas ocasiones pa-
ra delimitar con claridad esa relacin beneficio-riesgo de los nuevos medica-
mentos. A pesar de todos los costossimos estudios que se realizan (el desa-
rrollo de un nuevo medicamento puede necesitar inversiones de hasta
100.000 millones de pesetas), se autorizan medicamentos que, despus de su
utilizacin amplia en grandes poblaciones de pacientes, generan reacciones
adversas no detectadas en las muestras de pacientes ms reducidas de los en-
sayos clnicos. Por ello, las agencias reguladoras ponen cada vez ms alto el
listn para la autorizacin de nuevos medicamentos. Ello ha generado quejas
en la industria farmacutica europea, porque cada vez se exigen ms estudios
para la autorizacin del registro de un nuevo medicamento, con el consi-
guiente incremento de las inversiones para la investigacin, una situacin
que afecta negativamente la actividad investigadora, particularmente la de
las empresas farmacuticas pequeas o medianas.
Como es habitual en la Escuela de Farmacologa Tefilo Hernando, de la
UIMP, el da se cerr con una mesa redonda, en este caso dedicada a la situa-
cin de la investigacin clnica en Espaa. La moder el doctor Jos Antonio
Gutirrez, que ha dirigido varios aos el Instituto de Salud Carlos III, que pre-
tende servir de catalizador e impulsor de la investigacin de calidad en los
hospitales espaoles. El doctor Fernando Garca Alonso, director del extinto
FIS (Fondo de Investigacin Sanitaria), asoci la prctica de una buena inves-
tigacin clnica a la de una buena asistencia sanitaria en el hospital. Por su
parte, el doctor Jess Fras (Hospital Universitario La Paz, Madrid) expuso las
normas de buenas prcticas para desarrollar una investigacin clnica con ca-
lidad y credibilidad. El doctor Francisco Abad describi el funcionamiento de
los Comits Eticos de Investigacin Clnica, que deben velar por la seguridad
de los pacientes y la calidad de la investigacin que se practica en ellos. Fi-
nalmente, el doctor Munther Alami (director de la Escuela del Medicamento,
Barcelona) resalt la creciente actividad de empresas que organizan la inves-
tigacin clnica, y que sirven de puente entre los laboratorios farmacuticos y
los investigadores del hospital. En el animado debate que sigui a las ponen-
cias se hizo nfasis en la necesidad de invertir ms para ser ms competitivos
a nivel internacional. Pero se recalc que la inversiones deban venir no solo
del Estado sino tambin de la industria farmacutica. Existe consenso inter-
nacional en que el Estado debera invertir en investigacin biomdica el 1%
del presupuesto sanitario total, es decir unos 40.000 millones de pesetas. El
doctor Gutirrez estim que en la actualidad se invierte la mitad de esa suma,
a la que habra que aadir los presupuestos del FIS (unos 5.000 millones de
pesetas) y los del Instituto de Salud Carlos III. Por su parte, la industria far-
macutica invierte en ensayos clnicos unos 15.000 millones de pesetas al ao.
Son cifras muy aproximadas pero que permiten concluir que todos, Gobierno
e Industria, debern duplicar sus inversiones en investigacin biomdica en
la presente legislatura.
La cuarta jornada de la Escuela de Farmacologa Tefilo Hernando dis-
curri por tres derroteros. Por un lado, el doctor Jos Enrique Als (Hospital
Ruber Internacional, Madrid y Departamento Tcnico-Cientfico de Farmain-
dustria) analiz las peculiaridades de los ensayos clnicos de nuevas terapias
para el cncer. El avance en la ltima dcada ha sido lento pero, en algunos
casos, espectacular; tal es el caso de la profilaxis del cncer de mama con ta-
moxifeno, o de la combinacin de varios frmacos en tumores slidos de co-
lon, pulmn o estmago. En el debate se suscit una cuestin sumamente in-
teresante; sabido es que la quimioterapia anticancerosa produce una plyade
de efectos adversos que deterioran considerablemente la calidad de vida del
paciente. Apesar de ello, y de que muchos ensayos clnicos demuestran solo
unos pocos meses de supervivencia con las nuevas terapias, a costa de seve-
ras reacciones adversas, muchos pacientes quieren someterse a ellas para pro-
longar su vida todo lo que puedan. Los familiares que cuidan al paciente que
sufre tan devastadora enfermedad ven con ms pesimismo estos pequeos
avances de la quimioterapia anticancerosa.
P recisamente fueron los efectos adversos de los frmacos el segundo tema
objeto de debate de esta cuarta jornada. El doctor Juan Antonio Armijo (Hospi-
tal Valdecilla, Universidad de Cantabria) analiz los tipos de estudios de far-
INTRODUCCIN 13
macovigilancia que se realizan para detectar las reacciones adversas que pro-
ducen los nuevos medicamentos tras su comercializacin. Por su parte, el doc-
tor Francisco de Abajo (Jefe del Servicio Espaol de Farmacovigilancia, de la
Agencia Espaola del Medicamento, Ministerio de Sanidad y Consumo) puso
algunos ejemplos de los complicados estudios que hay que realizar para impu-
tar una determinada reaccin adversa a un nuevo medicamento. Casos tan gra-
ves como el de la talidomida, que produjo drsticas malformaciones congni-
tas al filo de los aos 60, no se han re p roducido, probablemente porque se han
d e s a r rollado amplias redes de farmacovigilancia regionales, nacionales y su-
pranacionales, para la generacin de alarmas y la pronta deteccin de un efec-
to txico grave, asociado al uso masivo de un medicamento.
Finalmente, el tercer tema de la jornada se relacion con la organizacin y
perspectivas de la investigacin biomdica en Espaa. El doctor Jos Anto-
nio Gutirrez (Hospital Clnico de Madrid) fue el artfice de la creacin de
centros nacionales de investigacin, en el seno del Instituto de Salud Carlos
III. Relat su experiencia con el Centro Nacional de Investigaciones Oncol-
gicas que dirige el doctor Mariano Barbacid, y con el Centro Nacional de In-
vestigaciones Cardiovasculares, que no pudo cuajar durante el periodo lti-
mo de 4 aos en que ha dirigido el Instituto de Salud Carlos III. Por su parte,
el profesor Juan Rods (Hospital Clinic, Barcelona) cont su experiencia con
otro modlico instituto de investigaciones biomdicas, denominado Pi Suer,
que cuenta con ms de un centenar de investigadores, unos presupuestos de
varios cientos de millones de pesetas y una gran autonoma de gestin y de
contratacin de personal, a travs de una Fundacin para la investigacin.
La III Escuela de Farmacologa Tefilo Hernando culmin sus actividades
el viernes 25 de agosto, con dos temas muy actuales. Uno vers sobre farmaco-
economa y fue desarrollado por el doctor Jos Antonio Sacristn (Laboratorios
Ely Lilly). El tema de la farmacoeconoma preocupa, cada vez ms, y quizs ve-
amos pronto que, adems de eficacia y seguridad, se exigir a los nuevos me-
dicamentos estudios de coste-efectividad, antes de que se acepte su re g i s t ro. El
tema que sirvi a modo de conferencia de clausura del curso, vers sobre el de-
s a r rollo de nuevos medicamentos al filo del siglo XXI; fue expuesto por el Pre-
sidente de la Sociedad Espaola de Farmacologa, profesor Pedro Snchez Gar-
ca, catedrtico y director del Departamento de Farmacologa y Teraputica de
la UAM, quien destac las nuevas estrategias que se seguirn en el nuevo siglo
para buscar nuevos medicamentos: genmica, biotecnologa, qumica combi-
natoria, cribado farmacolgico intensivo y bioinformtica.
Espero que disfruten del contenido de estas ponencias, que nos han pare-
cido interesantes para recogerlas en este libro de la serie cientfica de Far-
maindustria.
SECCIN I:
FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLO
DE UN FARMACO
CAPTULO 1
EL FARMACO Y SU RECEPTOR
LU I S GA N D A
AN TO N I O G. GA R C A
El conocimiento del mecanismo de accin de los nuevos productos consti-
tuye un elemento fundamental a la hora de solicitar la aprobacin de un nue-
vo producto como Producto en Investigacin clnica (PEI) y, por tanto, como
paso previo a su uso en humanos. El estudio de los diferentes efectos y me-
canismos de accin de los frmacos constituye el objetivo final de la rama de
la Farmacologa conocida como Farmacodinamia, que tratar por tanto de es-
tablecer las interacciones de carcter qumico y/o fsico entre el medicamen-
to y las clulas diana, as como de identificar la sucesin o secuencia comple-
ta de acontecimientos que conducen al efecto final del frmaco.
1. Lugar de accin de los frmacos
Los efectos de casi todos los frmacos se producen como consecuencia de su
interaccin con componentes macro m o l e c u l a res del organismo. As, los fr-
macos, generalmente sustancias de naturaleza qumica, son capaces de pro v o-
car modificaciones bioqumicas especficas sobre determinados rganos o sis-
temas modulando procesos patolgicos (se producir un efecto teraputico)
o alterando funciones fisiolgicas (se producir un efecto txico).
Existen diferentes lugares sobre los que pueden interaccionar los frmacos
de forma especfica para producir sus acciones farmacolgicas, tales como re-
c e p t o res, enzimas, canales inicos y molculas transportadoras, entre otros, pe-
ro no debemos olvidar que tambin existen frmacos cuyos efectos no pueden
adscribirse a su accin sobre una de estas estructuras, por ejemplo, las sustan-
cias quelantes que se emplean en la clnica o los anticidos alcalinos empleados
para neutralizar el cido gstrico. A n a l i z a remos a continuacin las principales
e s t ructuras orgnicas que pueden actuar como dianas farmacolgicas:
1.1. Enzimas
Aeste nivel, la administracin de un determinado frmaco puede alterar la
actividad de una determinada enzima a travs de varios mecanismos: inhibi-
cin, activacin, ejerciendo una actividad enzimtica per se, o como falso
substrato para la enzima.
En el caso de los frmacos que inhiben la actividad de una determinada en-
zima (de forma total o parcial), el efecto farmacolgico observado depender
de la funcin que normalmente ejerce dicha enzima. Un ejemplo tpico lo
constituyen los frmacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, que actan im-
pidiendo la degradacin del neurotransmisor acetilcolina y, por tanto, favo-
reciendo el incremento de este neurotranmisor a nivel sinptico, lo que con-
duce a mejorar la neurotransmisin colinrgica, resultando de gran utilidad
en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
En otras ocasiones, el frmaco va a ser capaz de estimular o incrementar la
actividad enzimtica, como es el caso de la heparina, cuya unin a la anti-
trombina III va a incrementar la actividad de sta favorecindose as el efecto
anticoagulante de esta enzima.
Existen determinadas patologas genticas en las que se puede producir un
dficit de determinadas actividades enzimticas y en las que se puede recu-
rrir a la administracin de frmacos como terapia sustitutiva de la enzima
afectada. Es el caso de la administracin de enzimas pancreticas en pacien-
tes que sufren determinados procesos de malabsorcin, o de la administra-
cin de factores de la coagulacin en pacientes con hemofilia.
Finalmente, existe otra situacin en la que el frmaco puede actuar como
falso substrato para una determinada enzima, originndose un producto con
una menor potencia que el producto endgeno o incluso un producto inacti-
vo. El ejemplo ms caracterstico de este tipo de mecanismo de accin lo cons-
tituye la alfa-metil-dopa, cuya biotransformacin va a dar lugar a un falso
neurotransmisor con una menor actividad intrnseca que la dopamina.
1.2. Molculas transportadoras
Los frmacos que actan a este nivel va a inhibir diversos procesos fisiolgi-
cos que re q u i e ren de la actividad de un transportador de membrana. Uno de los
ejemplos ms caractersticos lo constituyen muchos frmacos antidepre s i v o s ,
que actan inhibiendo la recaptacin de la noradrenalina y/o de la sero t o n i n a
por las terminaciones nerviosas adre n rgicas y sero t o n i n rgicas, incre m e n t a n d o
las concentraciones de estos neuro t r a n s m i s o res en la hendidura sinptica.
1.3. Canales inicos
La actividad de los diversos canales inicos presentes en la membrana ce-
lular, especialmente en las clulas excitables, puede ser regulada de forma di-
ferente por la administracin de frmacos.
As, existen en primer lugar frmacos cuya unin a un receptor puede fa-
vorecer la apertura de un canal inico acoplado a este receptor. Esto ocurre
con los receptores para varios neurotransmisores, entre los que cabe destacar
al receptor colinrgico nicotnico, el receptor de GABA
A
y los receptores de
glutamato, aspartato y glicina. Desde el punto de vista teraputico, muchos
frmacos pueden actuar como moduladores alostricos de estos canales ini-
cos, por ejemplo las benzodiacepinas, que modulan de forma alostrica el re-
ceptor GABA
A
, favoreciendo la entrada de cloruro en las clulas, o los mo-
duladores alostricos del receptor nicotnico neuronal (tacrina, galantamina),
que mejoran la neurotransmisin colinrgica y resultan de gran utilidad en
pacientes con enfermedad de Alzheimer.
En otras ocasiones, la activacin o modulacin del canal inico se produci-
r de forma indirecta, a travs de diversos mecanismos de transduccin re-
ceptorial (protenas G, Ca
2+
intracelular, IP
3
, protena quinasas), y que co-
mentaremos ms adelante en este captulo.
Finalmente, es de destacar que en muchas ocasiones la actividad del canal
inico va a ser regulada directamente por la unin del frmaco a determina-
dos puntos de la estructura del canal inico. Es el caso de los anestsicos lo-
cales que bloquean los canales de Na
+
voltaje-dependientes, o los derivados
dihidropiridnicos, que bloquean los canales de Ca
2+
voltaje-dependientes.
1.4. Receptores
Si bien algunos autores utilizan el trmino receptor para referirse a cual-
quier molcula biolgica con la que interaccionan los frmacos para ejercer
sus efectos (segn este criterio tambin se consideraran receptores las enzi-
mas, los transportadores de membrana y los canales inicos), los receptores
propiamente dichos se pueden definir como aquellas molculas biolgicas o
estructuras macromoleculares altamente especializadas cuya misin es servir
como sitio de reconocimiento especfico de neurotransmisores, hormonas y
otros mediadores. Los frmacos podrn actuar sobre estos receptores fisiol-
gicos, ejerciendo efectos de tipo agonista (mimetizando las acciones del li-
gando fisiolgico) o de tipo antagonista (bloqueando al ligando fisiolgico).
EL FRMACO Y SU RECEPTOR 19
La unin de un frmaco a un receptor va a conducir indudablemente a la
produccin de un efecto biolgico, que se puede producir de forma muy r-
pida (en milisegundos) o de forma lenta (horas e incluso das) gracias a exis-
tencia de distintos mecanismos de trasduccin receptorial (regulacin de ex-
presin gnica, protenas G, protenas quinasas, fosfatasas). Revisaremos a
continuacin algunos aspectos de la interaccin frmaco-receptor que resul-
tarn de gran utilidad a la hora de caracterizar el mecanismo de accin de
nuevos frmacos con potencialidad teraputica.
2. Interaccin frmaco-receptor
La magnitud de la respuesta biolgica producida como consecuencia de la
unin de un frmaco a su receptor va a ser proporcional al nmero de com-
plejos frmaco-receptor formados y, por tanto, de la concentracin del frma-
co a nivel de su sitio de accin, que a su vez va a estar condicionada princi-
palmente por la dosis de frmaco administrada y por otros factores de tipo
farmacocintico que pueden afectar a la absorcin, la distribucin y la bio-
transformacin del frmaco y que sern objeto de revisin en otro captulo.
Una vez alcanzadas concentraciones suficientes del frmaco en la vecindad
de sus respectivos receptores, el establecimiento de la unin frmaco-receptor
va a estar condicionada por dos propiedades fundamentales del frmaco, a
saber:
a) Afinidad: definida como la capacidad que posee un frmaco para unir-
se al receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor.
b) Actividad intrnseca: definida como la capacidad de un frmaco de,
una vez unido a su receptor, activarlo, poniendo en marcha una cadena
de acontecimientos que finalmente conducen al efecto farmacolgico.
Dependiendo de las caractersticas de afinidad y actividad intrnseca del
frmaco, distinguiremos tres tipos de frmacos:
2.1. Frmaco agonista
Es aquel que posee una gran afinidad por el receptor junto con una alta ac-
tividad intrnseca. Es capaz de generar una respuesta similar a la obtenida
con el ligando endgeno.
2.2. Frmaco antagonista
Es aquel que posee afinidad por el receptor (es capaz de unirse a l) pero
que carece de actividad intrnseca (no produce respuesta farmacolgica). Es-
tos frmacos van a actuar disminuyendo o inhibiendo, dependiendo de la do-
sis, el efecto de los agonistas, ya sean frmacos o ligandos endgenos, bien
por impedir la unin frmaco-receptor o bien impidiendo la generacin de las
reacciones secundarias a la formacin de dicho complejo. Estos dos distintos
mecanismos de accin permiten distinguir dos tipos de antagonistas: compe-
titivos (el agonista y el antagonista compiten por su unin al mismo receptor)
y no competitivos (el antagonista se une al receptor en un sitio diferente a
donde lo hace el agonista, de tal forma que disminuye o evitan la activacin
del receptor por ste).
2.3. Frmaco agonista parcial o antagonista mixto:
Posee afinidad por el receptor pero su actividad intrnseca es menor que la
del agonista o el ligando endgeno. Pueden provocar una respuesta agonista
o antagonista, dependiendo de la concentracin del agonista puro. As, a ba-
jas concentraciones del agonista puro, el agonista parcial puede incrementar
el efecto agonista, mientras que a altas concentraciones del agonista puro el
agonista parcial se va a comportar como antagonista.
3. Cuantificacin del efecto farmacolgico
La teora clsica de los receptores postulada por A.J. Clark (1933), asume
que la unin de un frmaco a su receptor es de carcter reversible y que el
efecto de un frmaco va a ser proporcional al nmero de receptores ocupados,
alcanzndose la mxima respuesta del frmaco cuando todos sus receptores
estn ocupados. Estos postulados fueron posteriormente modificados por
Ariens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956), quienes sugirieron que si
bien el efecto de un frmaco es proporcional al nmero de complejos frma-
co-receptor formados, en ltima instancia depende de la actividad intrnse-
ca del frmaco en cuestin. Este nuevo concepto permite deducir que se pue-
de alcanzar una misma respuesta mxima con dos frmacos que tengan la
misma actividad intrnseca, aunque ambos muestren diferentes afinidades
por el receptor, simplemente incrementando suficientemente las concentra-
ciones del frmaco.
Actualmente, para caracterizar todos estos aspectos del mecanismo de ac-
cin de un frmaco, ste es habitualmente expresado en forma de curva do-
sis-respuesta, representando la relacin existente entre la magnitud de la res-
puesta observada frente a la dosis administrada. Para la mayora de los fr-
macos se obtiene una curva gradual, incrementndose el efecto farmacolgi-
co progresivamente al incrementarse la dosis. La correspondiente representa-
cin utilizando una escala logartmica suele originar una curva de tipo sig-
moide en la que podemos determinar diversos parmetros, entre los que ca-
be destacar:
a) Eficacia: se corresponde con la mxima respuesta que va a producir un
frmaco y va a depender, en principio, del nmero de complejos fr-
maco-receptor y de la eficiencia con la que este complejo desencadena
la secuencia de eventos que conduce al efecto farmacolgico.
b) Potencia: se corresponde con la actividad de un frmaco por unidad de
peso o dosis. Generalmente la potencia de un frmaco se va a expresar
en funcin de la concentracin necesaria para alcanzar el 50% de la res-
puesta mxima (DE
50
) en el caso de frmacos agonistas; o como la con-
centracin necesaria para bloquear el 50% de la respuesta (CI
50
) en el
caso de frmacos antagonistas. La comparacin de la DE
50
o la CI
50
de
dos frmacos permitir definir potencias relativas entre stos, siendo
ms potentes aquellos frmacos cuyas DE
50
o CI
50
sean menores.
c) Pendiente de la curva dosis-respuesta: es la pendiente de la parte me-
dia de la curva dosis-respuesta y expresa la gradacin de los efectos del
frmaco entre la dosis umbral y la dosis que produce el mximo efec-
to. Una pendiente elevada nos indicar que con pequeas variaciones
en la dosis del frmaco se conseguirn grandes variaciones en el efec-
to farmacolgico, lo que resultar de gran importancia en el manejo cl-
nico de los frmacos. As, en frmacos con poca pendiente existir un
amplio margen de dosis y el peligro de intoxicacin por sobredosifica-
cin ser menor, y viceversa.
La curva dosis-efecto nos facilitir por tanto informacin sobre la respues-
ta mxima que podemos obtener con un nuevo frmaco, as como su com-
portamiento como agonista o antagonista. En el caso de los frmacos antago-
nistas, el desplazamiento y/o la modificacin de la curva dosis-respuesta nos
indicar de qu tipo de antagonismo se trata.
As, los antagonistas de tipo competitivo se caracterizan por desplazar la
curva dosis-respuesta de forma paralela hacia la derecha, sin que se produz-
can cambios en la pendiente de la curva o en el efecto mximo, pudiendo al-
canzarse ste aumentando suficientemente la dosis del agonista. Por el con-
trario, los antagonistas de tipo no competitivo van a producir una modifica-
cin de la pendiente de la curva dosis-respuesta y una disminucin del efec-
to mximo, no pudiendo alcanzarse ste por mucho que se incremente la do-
sis del agonista.
4. Mtodos para el estudio de los receptores
La localizacin del sitio de accin de los frmacos (receptor) va a estar con-
dicionada en gran medida por las caractersticas fsico-qumica del frmaco.
As, aquellos frmacos con caractersticas polares e hidrosolubles van a pre-
sentar una gran dificultad para atravesar barreras biolgicas (membranas ce-
lulares), por lo que necesariamente sus receptores se van a tener que localizar
en la superficie celular. Por el contrario, los frmacos lipoflicos pueden atra-
vesar fcilmente la membrana celular, pudiendo actuar tanto a nivel extrace-
lular como a nivel intracelular. Un ejemplo de los primeros lo constituyen las
hormonas peptdicas, que actan sobre receptores de membrana; mientras
que un ejemplo de los segundos lo constituyen las hormonas esteroideas, que
actan sobre un receptor citoplasmtico.
Para la identificacin, localizacin, cuantificacin y caracterizacin de los
diferentes receptores se han venido utilizando a lo largo de los ltimos aos
diversos criterios, fundamentalmente aquellos de tipo farmacolgico y los de
tipo bioqumico.
4.1. Criterios bioqumicos
El principal criterio bioqumico que se viene utilizando para caracterizar la
selectividad receptorial de un determinado frmaco lo constituyen los estu-
dios de unin de radioligandos, que han adquirido una gran importancia gra-
cias al desarrollo de ligandos especficos marcados radiactivamente, con ele-
vada afinidad y especificidad por receptores individuales. Este tipo de estu-
dios nos ofrece informacin sobre la interaccin frmaco-receptor, incluyen-
do las constantes cinticas de la interaccin, las constantes de afinidad y di-
sociacin, y el nmero de receptores presentes en la preparacin utilizada.
Este es un mtodo muy utilizado en los estudios de cribaje (screening) de
centenares de nuevas molculas, ya que de forma muy sencilla se puede ob-
tener informacin sobre la selectividad por uno u otro subtipo de receptor
analizando los desplazamientos o competicin entre los frmacos marcados y
no marcados para su unin a un determinado receptor.
Los estudios de fijacin de radioligandos tambin resultan de gran utilidad
para identificar la localizacin de subtipos de receptores en determinadas zo-
nas del organismo, as como para la identificacin, purificacin, caracteriza-
cin y clonaje de diversos tipos de receptores.
4.2. Biologa molecular
La reciente y creciente aplicacin de diversas tcnicas de biologa molecu-
lar est proporcionando datos importantes para el estudio de los receptores y
para el desarrollo de nuevos frmacos. As, ya se conoce la secuencia com-
pleta de aminocidos de las diversas subunidades que componen un deter-
minado receptor, lo que permite el clonaje y expresin del receptor nativo, as
como el desarrollo de mutaciones selectivas de determinados aminocidos y
estudiar as qu partes de la molcula del receptor son esenciales para la fun-
cin del mismo y/o para la unin de los frmacos a estos receptores.
Las tcnicas de biologa molecular tambin han permitido identificar y pu-
rificar muchas de las protenas transductoras y efectoras asociadas a diversos
receptores, con lo que hoy da se conocen con mayor detalle sus mecanismos
de accin
4.3. Criterios farmacolgicos
Se basan en el uso de frmacos agonistas y antagonistas selectivos y la
comparacin de los nuevos frmacos en estudio con frmacos de referencia
cuya selectividad receptorial est ampliamente caracterizada. Como hemos
comentado anteriormente, este tipo de estudios nos proporcionar informa-
cin fundamentalmente sobre el carcter agonista/antagonista y la potencia
relativa de un determinado frmaco, as como de la naturaleza competitiva o
no competitiva de un posible antagonismo.
Para esta caracterizacin farmacolgica de un nuevo frmaco se desa-
rrollar este tipo de estudios en preparaciones biolgicas sobre las que se pre-
tende inducir un efecto farmacolgico del frmaco y que, por consiguiente,
dispondrn del tipo de receptor sobre el que pretendemos ejercer un efecto
agonista o antagonista.
5. Mecanismos de transduccin receptorial
Como ya hemos comentado anteriormente, la unin de un frmaco ago-
nista a su receptor va a producir un efecto biolgico, pudiendo producirse s-
te de forma muy rpida (en milisegundos) o de una forma lenta (en horas o
incluso das). Un ejemplo de efecto rpido lo constituye la transmisin sinp-
tica, mientras que como ejemplo de mecanismo de accin lento podemos ci-
tar aquellos cambios metablicos que se producen por la accin de las hor-
monas tiroideas y que se desarrollan a lo largo de varias horas. Estas notables
diferencias en cuando a la rapidez del efecto se van a deber fundamental-
mente a diferencias en los mecanismos de transduccin, que median entre la
activacin de un determinado receptor por un frmaco y la aparicin del efec-
to farmacolgico correspondiente.
Segn el mecanismo de transduccin implicado en la respuesta se pueden
distinguir varios tipos de receptores:
5.1. Receptores citoplasmticos
Las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los reti-
noides, entre otros, se van a unir a protenas citoplasmticas solubles o intra-
nucleares que actan como receptores y que, una vez activadas mediante la
unin del agonista se van a unir al ADN de la clula, regulando de esta ma-
nera la transcripcin de determinados genes.
5.2. Receptores acoplados a protena-quinasas
Los receptores para algunas hormonas de carcter peptdico, factores de
crecimiento y ciertas linfoquinas se encuentran directamente acoplados a pro-
tena-quinasas que inducen la fosforilacin de ciertas protenas celulares.
5.3. Receptores acoplados a guanilato-ciclasa
La unin del agonista (p.ej. el xido ntrico) a estos re c e p t o res conduce a
la produccin de GMP cclico, que ser el responsable de los efectos farma-
c o l g i c o s .
5.4. Receptores acoplados a canales inicos
Diversos receptores para neurotransmisores rpidos (acetilcolina, GABA)
presentan en su estructura un canal inico (no selectivo) cuya apertura se pro-
duce tras la unin del neurotransmisor.
5.5. Receptores acoplados a protenas G
Los receptores para la mayora de las hormonas, los neurotransmisores
lentos y las aminas bigenas se encuentran acoplados a una serie de prote-
nas fijadoras de GTP, denominadas protenas G. La unin de GTP activa la
protena G, que va a regular la actividad de diversos efectores especficos, en-
tre los que se incluyen diversas enzimas, tales como la adenilato ciclasa y las
fosfolipasas A
2
, C y D, que catalizan la formacin de segundos mensajeros
(AMPc, IP
3
, diacilglicerol, Ca
2+
), que a su vez pueden controlar la actividad
de protena-quinasas especficas (PKA, PKC).
En muchas ocasiones, estos receptores acoplados a protenas G van a regu-
lar la actividad de canales inicos selectivos (canales de Na
+
, Ca
2+
, K
+
) bien
directamente o bien a travs de la formacin de estos segundos mensajeros,
lo que desembocar en el efecto farmacolgico esperado.
6. Segundos mensajeros
En muchas ocasiones la unin de un frmaco a un receptor va a desembo-
car en la produccin de un segundo mensajero que ser el encargado de inte-
grar las seales fisiolgicas en el interior de las clulas. Hasta el momento se
conocen relativamente pocos segundos mensajeros citoslicos, estando todos
ellos estrechamente interrelacionados. Entre los segundos mensajeros actual-
mente conocidos podemos destacar a:
6.1. AMP cclico
Es sintetizado por la enzima adenilato ciclasa como consecuencia de la ac-
tivacin de numerosos receptores. La actividad de la enzima est regulada
por protenas G, de tal forma que su estimulacin es mediada por la protena
G
s
y su inhibicin por una o mas protenas G muy afines (p.ej. G
i
y G
o
).
El AMPc formado sirve de sustrato para la activacin de la protena qui-
nasa A(PKA; dependiente de AMPc), que va a regular la actividad de nume-
rosas protenas intracelulares (enzimas, transportadores de membrana y/o
canales inicos) al catalizar su fosforilacin.
6.2. Calcio
El incremento de los niveles citoslicos de este catin constituye hoy da
uno de los principales sistemas de segundos mensajeros y constituye un cla-
ro ejemplo de interrelacin con otros segundos mensajeros.
Los incrementos de la concentracin citoslica de Ca
2+
([Ca
2+
]
i
) pueden de-
berse bien a la entrada de Ca
2+
desde el exterior celular a travs de canales i-
nicos de membrana (canales de Ca
2+
voltaje-dependientes, canales acoplados
a receptores, entrada capacitativa), o bien a la liberacin de Ca
2+
desde dep-
sitos intracelulares (retculo endoplsmico, mitocondria).
La actividad de los canales de Ca
2+
puede ser modulada (incrementada o
inhibida) por la activacin de determinados receptores, muchos de ellos aco-
plados a protenas G, que a su vez pueden favorecer la fosforilacin o des-
fosforilacin del canal. Por otro lado, la liberacin de Ca
2+
desde depsitos in-
tracelulares suele estar modulada por otros segundos mensajeros, principal-
mente el inositol trifosfato (IP
3
).
Los iones Ca
2+
pueden regular la actividad celular por interaccionar con di-
versas protenas, siendo de destacar su interaccin con la protena quinasa C
(PKC) y la calmodulina. La PKC va a actuar sobre numerosos sustratos, de
forma similar a la PKA, induciendo la fosforilacin de mltiples protenas in-
tracelulares, incluso protenas que intervienen en otros sistemas de sealiza-
cin. La activacin de la PKC por el Ca
2+
puede ser potenciada por el diacil-
glicerol, otro segundo mensajero.
6.3. I P
3
y diacilglicerol
La activacin de la fosfolipasa C va a producir la hidrlisis de los fosfol-
pidos de inositol de la membrana plasmtica (fosfatidil inositol 4,5 bifosfato,
PIP
2
), generndose IP
3
(inositol 1,4,5 trifosfato) y diacilglicerol. El IP
3
pasa al
citosol y se va a unir a receptores especficos a nivel de depsitos intracelula-
res de Ca
2+
, favoreciendo la liberacin de este catin desde el retculo endo-
plsmico. Por otro lado, el diacilglicerol permanece en la membrana y va a ac-
tuar junto al Ca
2+
para activar a la protena quinasa C (PKC), que actuar fos-
forilando gran cantidad de protenas intracelulares y modulando de esta ma-
nera la actividad celular.
Bibliografa
Ariens, E.J. (1954). Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive inhibition. Arch. Intern.
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CAPTULO 2
LA CIRCULACION DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO.
FARMACOCINETICA
ALFONSO DOMNGUEZ-GIL HURL
Catedrtico de la Universidad de Salamanca
1. Introduccin
Aprincipios de los aos 70, la OMS defini la Farmacocintica como el estu-
dio de la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos. Sin
e m b a rgo, esta definicin no alcanza a recoger todo lo que supone y estudia esta
disciplina y es preferible, de acuerdo con Wa g n e r, considerar la Farmacocinti-
ca como el estudio de la evolucin temporal de las concentraciones y cantidades
de frmaco y sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del
o rganismo, as como el estudio de la evolucin de la respuesta farmacolgica y
la construccin de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos.
La Farmacocintica se ha consolidado durante los ltimos 30 aos como
una disciplina de gran inters sanitario. Su aplicacin se centra, principal-
mente, en dos grandes reas: el desarrollo de nuevos medicamentos y la op-
timizacin de regmenes de dosificacin de los tratamientos farmacolgicos.
No obstante sus objetivos son mltiples como se muestra en la tabla 1.
Los resultados obtenidos en los estudios farmacocinticos, con los proce-
dentes de los ensayos clnicos de eficacia y seguridad, son los que configuran
el perfil farmacolgico de un nuevo medicamento, permitiendo establecer las
directrices para su correcta utilizacin en la prctica clnica. Unas propieda-
des farmacocinticas desfavorables, como baja biodisponibilidad, escasa dis-
tribucin tisular, intensa inactivacin metablica, etc., pueden llegar a com-
prometer el potencial teraputico de un frmaco y aconsejar la interrupcin
de los ensayos clnicos programados. Actualmente se considera, por muchos
laboratorios investigadores que una farmacocintica desfavorable es la causa
ms frecuente de interrupcin de los ensayos clnicos en las fases iniciales de
desarrollo. La legislacin sanitaria de los pases desarrollados establece los es-
tudios farmacocinticos que deben incluirse en los protocolos de los ensayos
clnicos, preferentemente en la Fase I, como exigencia para la incorporacin
de nuevos frmacos a la prctica clnica.
Tabla 1
Objetivos de la farmacocintica
Desarrollar nuevos medicamentos
Seleccionar la va de administracin
Disear la formulacin farmacutica
Conocer la capacidad de acceso a rganos y tejidos
Establecer las vas metablicas
Caracterizar los procesos de eliminacin
Disear los regmenes de dosificacin
Establecer relaciones con la respuesta
Mejorar el resultado de los tratamientos farmacolgicos
La investigacin de nuevos medicamentos se ha orientado, con frecuencia,
a mejorar las caractersticas farmacocinticas, especialmente en cuanto a la
absorcin gastrointestinal, la distribucin tisular y la velocidad de elimina-
cin. De esta forma se incrementa el potencial teraputico al permitir, por
ejemplo, la administracin por va oral, la dosificacin una vez al da, la me-
jora del cumplimiento de la prescripcin, etc. El desarrollo de formulaciones
de liberacin modificada y el uso de vectores para conseguir una distribucin
tisular selectiva, pretende modificar el perfil farmacocintico de algunos me-
dicamentos para mejorar su rendimiento teraputico. En esta rea de desa-
rrollo farmacutico ha sido fundamental el progreso alcanzado por la tecno-
loga de polmeros, especialmente aquellos biodegradables.
El xito de un tratamiento farmacolgico depende en gran medida del re-
gimen posolgico utilizado, pero la seleccin del mismo se ve dificultada por
las variaciones o diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacocin-
tico como farmacodinmico, del medicamento. En consecuencia, la respuesta
observada tras la administracin de una dosis fija de un medicamento a una
poblacin de pacientes es, con frecuencia, difcil de prever siendo posible ob-
tener efectos teraputicos, ineficacia e incluso respuestas txicas en un por-
centaje variable de pacientes. Los posibles factores que condicionan esta va-
riabilidad en la respuesta, que presenta un doble componente farmacocinti-
co y farmacodinmico, y que justifican la necesidad de individualizar los tra-
tamientos farmacolgicos adaptndolos a las caractersticas de cada paciente
se resumen en la tabla 2.
Distintas situaciones fisiopatolgicas, especialmente los extremos de edad
y ciertas patologas como la insuficiencia renal, determinan modificaciones
farmacocinticas y, en ocasiones, farmacodinmicas, tan significativas, que
justifican desde hace dcadas los distintos esquemas posolgicos utilizados
en este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones genticas, sobre to-
do a nivel del metabolismo, o las interacciones por administracin concu-
rrente de varios frmacos explican muchas de las diferencias observadas en
la respuesta. En ocasiones el paciente muestra una respuesta anmala debida
a otros factores como la no adherencia al tratamiento, determinados hbitos
como el tabaco o las drogas, la ingestin de ciertos alimentos o bebidas e in-
cluso por problemas relacionados con la formulacin o va de administracin
utilizadas.
Tabla 2
Variabilidad interindividual en la teraputica farmacolgica
Factores variables Consecuencias
Variaciones genticas
Receptores, enzimas Afecta a la interaccin del frmaco y targets
Transportadores de frmacos Afecta a la absorcin, distribucin y excrecin
(MDR1, P-glycoprotena)
Enzimas que metabolizan frmacos Afecta al metabolismo de frmacos
(citocromo P450s)
Interacciones Disminuyen concentraciones sricas
Induccin Aumentan concentraciones sricas
Inhibicin
Factores fisiopatolgicos Afecta a la farmacocintica y farmacodinmica
(edad, enfermedad, etc.)
La seleccin del rgimen posolgico inicial para un paciente concreto pue-
de efectuarse de forma emprica de acuerdo a los datos clnicos, experiencia
profesional y criterio del mdico o bien de acuerdo a diferentes mtodos o es-
trategias basadas en la aplicacin de criterios farmacocinticos. El ajuste de la
posologa se realiza en algunos casos a partir de las concentraciones sricas
de los frmacos y siempre tomando en consideracin sus propiedades farma-
cocinticas.
2. Procesos farmacocinticos bsicos
Toda sustancia con actividad farmacolgica se define por su configuracin
estructural y por sus propiedades fisico-qumicas y biolgicas, entre las que
se incluye el perfil farmacocintico, que cuantifica, mediante diversos par-
metros, los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin.
LA CIRCULACIN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINTICA 31
As, el objetivo general de la Farmacocintica puede resumirse en traducir
los datos o cifras a parmetros significativos y usar los datos simplificados
para realizar predicciones. Por tanto, para que pueda hablarse de Farmacoci-
ntica es precisa la aplicacin de modelos y ecuaciones matemticas a los re-
sultados obtenidos en los estudios de absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin.
Es generalmente aceptado que, para frmacos que actan de forma rever-
sible, la intensidad y la duracin del efecto farmacolgico estn condiciona-
das por la concentracin de frmaco en el lugar de accin, tambin denomi-
nado biofase. Puesto que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fcil-
mente accesible, suele recurrirse a la determinacin de las concentraciones de
frmaco en sangre, suero o plasma, como alternativa razonable, ya que stos
fluidos estn en contacto directo con los receptores y, por tanto, cualquier
cambio que se produzca en las concentraciones ser un reflejo de las modifi-
caciones en el efecto farmacolgico. La evolucin temporal de las concentra-
ciones est determinada por el conjunto de procesos que sufre el frmaco en
el organismo, designados mediante el acrnimo LADME: Liberacin a partir
de la forma farmacutica; acceso del frmaco inalterado a la circulacin sist-
mica (absorcin), distribucin a distintos lugares del organismo, incluyendo
la biofase; y eliminacin del frmaco del organismo por biotransformacin de
la molcula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos txicos
y menos efectivos que aqulla (metabolismo) o excrecin del frmaco o los
metabolitos del organismo por cualquier va (renal, biliar, salivar, etc.).
La medida de la concentracin del frmaco en el organismo, generalmente
en plasma, a diferentes tiempos tras su administracin, origina una curva de
concentraciones plasmticas-tiempo que, cuando la administracin es extra-
vasal, presenta la forma recogida en la figura 1. Aunque los procesos cinti-
cos experimentados por un frmaco en el organismo concurren en el tiempo,
al principio (parte ascendente de la curva) predomina la absorcin y poste-
riormente el predominio corresponde a los procesos de distribucin y elimi-
nacin (metabolismo y excrecin) que en conjunto reciben el nombre de dis-
posicin.
La relacin de la curva de concentraciones plasmticas con algunos par-
metros farmacodinmicos se recoge en dicha figura, dnde CME y CMT re-
presentan la concentracin mnima eficaz y la concentracin mxima tolera-
da, respectivamente.
Puesto que, realmente, el efecto farmacolgico est en relacin con las con-
centraciones en el lugar de accin y la concentracin plasmtica est en equi-
librio con la concentracin en tejidos, la CME representa a la concentracin
mnima necesaria en los receptores para que se produzca el efecto farmacol-
gico deseado; de forma similar, la CMT representa la concentracin a la cual
se comienzan a manifestar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corres-
ponde al tiempo necesario para que se alcance la CME. La intensidad del efec-
to farmacolgico es proporcional al nmero de receptores ocupados, lo cual
queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentracin plas-
mtica mayor es la respuesta farmacolgica observada (hasta alcanzar un m-
ximo). La duracin de la accin farmacolgica es la diferencia entre el tiempo
de inicio de la actividad y el tiempo necesario para que la concentracin plas-
mtica descienda por debajo de la CME.
Asimismo, las curvas de concentraciones plasmticas muestran directa-
mente los valores de dos parmetros cinticos. La concentracin mxima
(Cmax), que depende de la dosis administrada y de la relacin entre las cons-
tantes de velocidad de absorcin (Ka) y eliminacin (Ke) y el tiempo necesa-
rio para que se alcance Cmax (tmax) que es proporcional a la velocidad me-
dia de absorcin. Al visualizar las curvas de concentraciones plasmticas
frente al tiempo tambin se adquiere informacin sobre el rea bajo la curva
(ABC), relacionada con la cantidad de frmaco que accede inalterada a la cir-
culacin sistmica, y la semivida de eliminacin (t
1/2
), que es el tiempo que
tarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.
Figura 1
Curva de concentraciones plasmticas-tiempo
Tiempo
Tiempo de inicio
Duracin
t
max
C
max
CME
CMT
Para que un frmaco ejerza una accin sistmica debe absorberse una vez
que ha sido liberado de su forma de dosificacin cuando se administra por
va extravascular. Cuando un frmaco se administra por va intravenosa, ya
sea en bolus o perfusin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco se
deposita directamente en el torrente circulatorio.
La absorcin gastrointestinal de los frmacos es variable y est condicio-
nada por sus propiedades fisicoqumicas por las caractersticas de la formu-
lacin y por la situacin clnica del paciente. La elevada polaridad que pre-
sentan algunos frmacos limita su paso a travs de las membranas biolgicas
de carcter lipdico restringiendo su uso a la va parenteral. En algunos casos,
la absorcin gastrointestinal puede incrementarse mediante la introduccin
de grupos hidrfobos que enmascaren uno o ms grupos funcionales polares
de la molcula del frmaco de biodisponibilidad por va oral de algunos me-
dicamentos.
La disolucin es, con frecuencia, un factor limitante de la absorcin de los
medicamentos. La tabla 3 recoge los factores que afectan a la velocidad de di-
solucin y que deben ser tomados en consideracin en el desarrollo galnico
de una formulacin farmacutica.
Tabla 3
Factores que afectan a la velocidad de disolucin
I) Factores relacionados con el principio activo
A) Factores que afectan a la solubilidad
Polimorfismo
Estado amorfo y solvatacin
Acido libre, base o sal
Complejos, disoluciones slidas, eutcticos
Tamao de partcula
B) Factores que afectan a la superficie disponible para disolucin
Tamao de partcula
Variables de preparacin
II) Factores relacionados con la formulacin
Cantidad y tipo de excipientes
Caractersticas de los granulados
Fuerza de compactacin o compresin
Caractersticas de las cpsulas
III) Otros factores
Humedad durante la preparacin
Condiciones de almacenamiento
Envejecimiento
En la prctica clnica la absorcin de un frmaco se expresa en funcin de
dos parmetros, la concentracin srica mxima (Cmx) y el tiempo en el que
se alcanza dicha concentracin (t
mx
). Estos valores no expresan realmente las
caractersticas de absorcin de un frmaco, aunque s su capacidad para al-
canzar la circulacin sistmica. En realidad, las concentraciones sricas y los
tiempos a que stas se alcanzan son el resultado del equilibrio dinmico esta-
blecido entre los diferentes procesos cinticos que regulan la disposicin del
frmaco en el organismo.
El concepto de biodisponibilidad, ampliamente utilizado en la actualidad,
expresa la fraccin de la dosis administrada que accede en forma inalterada a
la circulacin sistmica y la velocidad a que dicho acceso se produce. La bio-
disponibilidad de un frmaco no depende slo de la absorcin sino tambin
de aquellos procesos que disminuyen su exposicin sistmica, como el meta-
bolismo presistmico, al que se denomina, genricamente, efecto del primer
paso. La tabla 4 recoge los valores de biodisponibilidad por va oral estable-
cidos para algunos medicamentos en la poblacin adulta.
Tabla 4
Biodisponibilidad oral de medicamentos
Frmaco Biodisponibilidad (%) Frmaco Biodisponibilidad (%)
Amoxicilina 9310 Imipramina 4012
Ampicilina 6217 Labetalol 185
Captopril 6510 Levofloxacino 952
Cimetidina 626 Litio 100
Clonidina 938 Nifedipino 5013
Digoxina 7013 Ranitidina 5211
Diltiazem 4410 Ribavirina 455
Furosemida 6117 Sotalol 954
Gentamicina Vancomicina
La distribucin es el proceso mediante el cual el frmaco se incorpora des-
de la circulacin sangunea a los diferentes rganos y tejidos corporales. Los
procesos de distribucin son, en consecuencia, procesos cinticos en los que
se realiza una transferencia, en general reversible, del frmaco entre distintos
compartimientos corporales. Este proceso tiene especial importancia en fr-
macos que ejercen su accin en localizaciones especficas como citotxicos,
antimicrobianos y psicofrmacos.
La distribucin tisular depende de caractersticas del frmaco, del rgimen
de dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del paciente. Las propiedades
fisicoqumicas (peso molecular, coeficiente de distribucin, pKa) y las propie-
dades farmacocinticas (volumen de distribucin, grado de fijacin a prote-
nas plasmticas, velocidad de eliminacin) condicionan el acceso a diferentes
rganos y tejidos corporales y pueden llegar a comprometer el xito de un tra-
tamiento en procesos de localizacin extravascular. As, las caractersticas de
solubilidad de los antibiticos -lactmicos y su peso molecular facilitan su
penetracin en las diferentes estructuras tisulares como, por ejemplo, el l-
quido cefalorraqudeo. Sin embargo, la vancomicina, con un peso molecular
de 3.500 daltons, difunde con dificultad al SNC, alcanzando concentraciones
insignificantes en el LCR en ausencia de inflamacin menngea.
El volumen aparente de distribucin constituye un parmetro utilizado pa-
ra poder expresar las caractersticas de distribucin de un frmaco. Es un pa-
rmetro que debe ser tenido en cuenta a la hora de interpretar las concentra-
ciones de frmaco en el organismo en relacin con la dosis administrada,
puesto que se trata del factor que relaciona la cantidad de frmaco en el or-
ganismo (Q
t
) con la concentracin (C
t
) determinada a un tiempo dado (t).
Q
t
V
d
=
C
t
Se trata pues de un parmetro sin un verdadero significado fisiolgico en
trminos de espacio real, es decir no se refiere necesariamente a ningn com-
partimento identificable del cuerpo. Es simplemente el tamao de un com-
partimento hipottico necesario para contener la cantidad de frmaco exis-
tente en el organismo si todo l presentase la misma concentracin que se en-
cuentra en plasma.
Los valores de volumen aparente de distribucin de los frmacos oscilan
entre 0,14-0,20 l/kg (cefazolina, ketoprofeno, furosemida, cido valproico) y
1,5 l/kg (diazepam, oxitetraciclina). La anfotericina B y digoxina, con un vo-
lumen de distribucin superior de 3 l/kg, constituye un buen ejemplo de acu-
mulacin extravascular. La figura 2 recoge los valores de volumen aparente
de distribucin de algunos medicamentos.
El principal factor que puede afectar al V
d
es el grado de fijacin a las pro-
tenas plasmticas y tisulares. Por ejemplo una disminucin en la unin a las
protenas tisulares originar una disminucin del V
d
por aumento de la con-
centracin plasmtica; por el contrario una disminucin en la unin a las pro-
tenas plasmticas tender a incrementar el V
d
, como consecuencia de un au-
mento de la fraccin libre de frmaco que es la fraccin capaz de distribuirse
y eliminarse.
Los frmacos se unen en diferentes grados a las protenas plasmticas en
un proceso inmediato y de naturaleza reversible. Slo la fraccin no unida a
protenas presenta actividad farmacolgica.
La fraccin de frmaco que permanece libre en el plasma tiene capacidad
para difundir a los espacios extravasculares. As, se ha demostrado una bue-
na correlacin entre el grado de unin a protenas plasmticas y la capacidad
de penetracin tisular de diferentes antibiticos.
El grado de fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas es variable,
pudiendo establecerse tres grupos:
1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.
2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina.
3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, nortriptilina cefazo-
lina.
Las posibles modificaciones en el grado de fijacin a las protenas plasm-
ticas (insuficiencia renal, interacciones, etc.) pueden tener significacin clni-
ca cuando el porcentaje supera el 80%.
El paso de los frmacos desde la circulacin a rganos y tejidos se produ-
ce por procesos a favor de gradiente. Los frmacos con una semi-vida de eli-
minacin corta ven limitada su capacidad de acceso a los compartimientos
extravasculares, por lo que no alcanzan concentraciones hsticas elevadas con
Plasma
Clorpropamida
Cefazolina
Furosemida
Acido valproico
Agua extracelular
Ampicilina
Agua intracelular
Metotrexato
Agua corporal
Fenitona
Litio
Cimetidina
Diazepan
Digoxina
Imiprimina
Cloroquina
0 20 40 60 80 100 120 240 1.600 13.000
Volumen de distribucin (litros)
Figura 2
Volumen de distribucin de algunos frmacos
los regmenes posolgicos convencionales. Por el contrario, los frmacos con
valores de semi-vida de eliminacin elevados pueden alcanzar concentracio-
nes altas y persistentes en rganos y tejidos accesibles.
La eliminacin engloba los procesos que contribuyen a la desaparicin del
frmaco del organismo, es decir, la biotransformacin y la excrecin. Algunos
frmacos experimentan una importante inactivacin, como ocurre con el fe-
nobarbital, mientras que otros se transforman en metabolitos activos, como
sucede con la cefotaxima y midazolam. La tabla 5 recoge los tipos de meta-
bolitos activos de los psicofrmacos. Por el contrario, el litio, los aminogluc-
sidos y la vancomicina se eliminan prcticamente inalterados a travs del ri-
n, siendo sta su nica va de eliminacin. Las reacciones metablicas se
consideran de Fase I cuando se producen cambios en la molcula que supo-
nen frecuentemente alteraciones en el estado de oxidacin (ej. oxidacin mi-
crosomal, oxidacin de alcoholes, etc.). Las denominadas reacciones de Fase
II se producen por conjugacin con metabolitos metabolitos exgenos como
el cido glucurnico.
Tabla 5
Tipos de metabolitos de psicofrmacos
I. Metabolitos activos procedentes de frmacos pre c u r s o res inactivos (Dopa, Clorazepato)
II. Metabolitos activos que contribuyen a la duracin del efecto del frmaco precursor
(Norfluoxetina)
III. Metabolitos activos con diferente mecanismo de accin que el frmaco precursor (Des-
metilclomipramina/Clomipramina)
IV. Metabolitos activos con mecanismos de accin antagnico al frmaco precursor (Clo-
rofenil-piperazina/Trazodona)
Los procesos de eliminacin de un frmaco pueden expresarse mediante el
aclaramiento (Cl), relacin existente entre la velocidad de eliminacin (Ke) y
la concentracin en plasma (C), (Cl = Ke/C). Esta relacin permanece prcti-
camente constante para cada frmaco y expresa el volumen de plasma que es
depurado del frmaco por unidad de tiempo. Cuando se considera el proce-
so de eliminacin global de un frmaco se hace referencia al aclaramiento
plasmtico (Clp), que es la suma de diferentes aclaramientos (renal, metab-
lico, biliar, etc.).
El aclaramiento es un parmetro cintico que evala los procesos de eli-
minacin, si bien no expresa el tiempo que tarda un frmaco en eliminarse
del organismo. Para ello se re c u r re a otro parmetro, derivado del anterior,
denominado semi-vida de eliminacin (t
1 / 2
), que expresa el tiempo necesa-
rio para que la concentracin plasmtica de un frmaco se reduzca a la mi-
tad. La ecuacin que relaciona ambos parmetros es la siguiente: t
1 / 2
= 0,693
Vd/Clp, donde Vd es el volumen aparente de distribucin y Clp el aclara-
miento plasmtico.
La tabla 6 muestra los valores de semi-vida de eliminacin de diversos me-
dicamentos usuales en la prctica clnica.
Tabla 6
Semivida de eliminacin de algunos frmacos
Frmaco
Semivida (t
1/2
)
Frmaco
Semivida (t
1/2
)
horas horas
Aciclovir 2,40,7 Imipramina 1,50,1
Alprazolam 12,02 Labetol 18,02,0
Amikacina 2,30,4 Litio 22,58,3
Ampicilina 1,30,2 Metoprolol 3,20,2
Cimetidina 1,90,3 Nifedipino 1,80,4
Clonidina 12,07,2 Paracetamol 2,00,4
Diazepam 43,013,1 Prazosin 2,90,2
Digoxina 39,013,0 Ribavirina 28,07,4
Etambutol 3,10,4 Sotalol 12,03,1
Furosemida 1,50,1 Sumatriptan 1,90,3
La insuficiencia renal es el factor responsable de las modificaciones ms
importantes en la semi-vida de eliminacin de los frmacos poco metaboliza-
dos que se excretan fundamentalmente a travs del rin. En estos pacientes
es necesaria una aceptacin de la posologa a fin de evitar su acumulacin en
el organismo, sobre todo en el caso de frmacos potencialmente txicos, co-
mo los aminoglucsidos y la vancomicina. Habitualmente la posologa se
ajusta en funcin de la creatinina srica o el aclaramiento de creatinina.
3. Modelos farmacocinticos
Para que la interpretacin de las relaciones entre concentraciones y efecto
sea correcta es necesario proponer un modelo farmacocintico que simplifi-
que el complejo sistema biolgico que es el organismo y los procesos que el
frmaco experimenta en l. Los modelos se conciben mediante trminos ma-
temticos que son una forma concisa de expresar relaciones cuantitativas.
Para simular los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin se pue-
den utilizar diferentes tipos de modelos matemticos, a partir de los cuales se
desarrollan las ecuaciones que describen la evolucin temporal de las con-
centraciones plasmticas de frmaco en el organismo.
El nmero de parmetros necesarios para describir un modelo depender
de la complejidad de los procesos implicados y de la va de administracin y
puesto que los parmetros no se determinan experimentalmente sino a partir
de pares de datos concentracin (variable dependiente)-tiempo (variable in-
dependiente), la limitacin en el nmero de datos disponibles es una de las
ms importantes a la hora de estimar parmetros farmacocinticos.
En cualquier caso los modelos farmacocinticos son tiles para:
1. Predecir concentraciones plasmticas, tisulares y urinarias con cual-
quier rgimen de dosificacin.
2. Calcular el rgimen de dosificacin ptimo para cada paciente.
3. Estimar la posible acumulacin del frmaco o sus metabolitos.
4. Correlacionar concentraciones de frmaco con efecto farmacolgico o
toxicolgico.
5. Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las
formulaciones.
6. Describir el efecto de los cambios fisiolgicos o patolgicos en la absor-
cin, distribucin y eliminacin de los frmaos.
7. Explicar interacciones entre frmacos.
Sin embargo, como los modelos no dejan de ser simplificaciones y hacen
numerosas asumciones, a la hora de describir los sistemas biolgicos en tr-
minos matemticos es preciso actuar con cierta precaucin hasta que estn
perfectamente validados para un determinado frmaco.
En Farmacocintica se utilizan dos tipos de modelos fundamentalmente:
3.1. Modelos compartimentales
Los modelos compartimentales son modelos determinsticos, porque las
concentraciones observadas determinan el tipo de modelo requerido para
describir el perfil cintico del frmaco.
Estos modelos representan al organismo como una serie de compartimen-
tos conectados reversiblemente unos con otros. El nmero de compartimen-
tos necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del frmaco
en el organismo es el ndice utilizado para categorizar estos modelos. As, se
habla de modelos monocompartimentales, bicompartimentales o multicom-
partimentales.
Un compartimiento no tiene porque ser una entidad anatmica o fisiolgi-
ca real, sino que est constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar
flujo sanguneo o afinidad por el frmaco. Se asume que en cada comparti-
mento la absorcin es instantnea y homognea y que la concentracin en un
punto del mismo es representativa del resto del compartimento.
Desde el punto de vista matemtico se construyen utilizando ecuaciones
d i f e renciales lineales. Conceptualmente, el frmaco tiene un comportamien-
to dinmico y la velocidad de los procesos su cuantifica mediante constantes
de velocidad de entrada y salida del compartimento como se muestra en la
figura 3.
1
Modelo 1. Monocompartimental abierto. Inyeccin IV
1
Modelo 2. Monocompartimental abierto. Absorcin de primer orden
1 2
Modelo 3. Bicompartimental abierto. Inyeccin IV
1 2
Modelo 4. Bicompartimental abierto. Absorcin de primer orden
Figura 3
Modelos farmacocinticos compartimentales
K
a
K
e
K
12
K
21
K
a
K
12
K
21
K
e
K
e
3.2. Modelos fisiolgicos
Los modelos fisiolgicos son tambin conocidos como modelos de flujos o
modelos de perfusin y estn basados en el conocimiento de datos anatmi-
cos y fisiolgicos. La principal diferencia entre estos modelos y los modelos
compartimentales es que los modelos fisiolgicos pueden ser aplicados a di-
ferentes especies animales y, con algunos frmacos, la extrapolacin de resul-
tados al hombre es relativamente sencilla y fiable mientras que la extrapola-
cin no es posible con los modelos compartimentales.
Estos modelos se construyen considerando el flujo sanguneo en cada r-
gano o tejido y su volumen, excluyendo aquellos en los que los frmacos no
penetran. As, rganos tales como el cerebro, los huesos y otras partes del sis-
tema nervioso central son, generalmente, excluidos, ya que la mayora de los
frmacos apenas penetran en ellos. Para describir cada rgano separadamen-
te con ecuaciones diferenciales se requeriran modelos muy complejos y con
gran dificultad matemtica.
La importancia real de los modelos fisiolgicos reside en su potencial apli-
cacin para predecir el comportamiento cintico de los frmacos en humanos
a partir de datos obtenidos en la experimentacin animal, sin embargo, su
aplicabilidad en la prctica clnica est muy limitada, debido al tipo de infor-
macin que requiere su utilizacin.
Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicacin en farmacocinti-
ca como pueden ser los modelos estocsticos o sistemas modelo-indepen-
dientes, pero su uso es ms restringido.
4. Regmenes de dosificacin
Un tratamiento con antimicrobianos se define por la dosis y el intervalo, es-
tablecidos a partir de la relacin farmacocintica-farmacodinamia. Las con-
centraciones sricas oscilarn entre un valor mximo (Cmx) y un valor m-
nimo (Cmn) que corresponde al tiempo inmediatamente anterior a la admi-
nistracin de una nueva dosis. El valor de Cmx se producir a un tiempo va-
riable despus de la administracin, dependiendo de la va de administracin
utilizada y de las caractersticas farmacocinticas del antibitico. En la figura
4 se muestra la evolucin de las concentraciones sricas de dos antibiticos
durante un rgimen de dosis mltiples. Los valores de Cmx y Cmn se in-
crementan progresivamente en el transcurso del tratamiento hasta alcanzar
un estado estacionario (C
ss
mn
y C
ss
mx
) y se mantienen si no se modifican las
pautas de dosificacin y no se producen cambios en los parmetros que defi-
nen el perfil farmacocintico. El tiempo para alcanzar el estado estacionario
Figura 4
Evolucin de las concentraciones sricas (Cmx, Cmn y C
ss
) de dos frmacos (A: t
1/2
> t ; B: t
1/2
< t)
A
D D D D D D D D

Estado de
equilibrio
Tiempo
C
mn 1
C
mn 2
C
mn 3
C
0
C
mx 2
C
mx 3
C
mx 4
C
ss
mx
C
ss
mn
C
ss
B
D D D D D D D D

Estado de equilibrio
Tiempo
C
mn 1
C
mn 2
C
mn 3
C
0
C
mx 2
C
mx 3
C
mx 4
C
ss
mx
C
ss
mn
C
ss
equivale a 5 veces el valor de la semi-vida de eliminacin para frmacos que
se ajustan a una cintica lineal no dependiente de la dosis, situacin que se
produce en la mayora de los frmacos administrados a dosis teraputicas. La
evolucin de las concentraciones sricas est directamente relacionada con la
relacin entre la semi-vida de eliminacin del frmaco (t
1/2
) y el intervalo de
dosificacin (). Si los, por ejemplo, aminoglucsidos (t
1/2
= 2 h) se adminis-
tran con las pautas convencionales ( = 8 h) la relacin t
1/2
/ es aproxima-
damente 0,25. Por el contrario si la teicoplanina (t
1/2
= 60 h) se administra a
intervalos de 24 horas, la relacin es prxima a 2,5, lo que provocar una acu-
mulacin progresiva hasta alcanzar la situacin de equilibrio.
5. Optimizacin de la posologa
La individualizacin de las dosis es una prctica habitual destinada a me-
jorar la relacin beneficio-riesgo en frmacos con estrecho margen teraputi-
co. La variabilidad en el perfil farmacocintico es, con frecuencia, la causa
principal de modificaciones en la respuesta a un tratamiento farmacolgico
que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos parmetros farma-
cocinticos se relacionan mejor con la respuesta que con la dosis administra-
da, lo que proporciona un ndice indirecto, pero fiable, para mejorar la efica-
cia y seguridad de los tratamientos.
La tabla 7 recoge los mtodos utilizados para la optimizacin farmacocin-
tica, incluyendo la informacin disponible y los procedimientos utilizados.
Actualmente se recurre a diferentes estrategias para optimizar la dosifica-
cin que estn basadas en la aplicacin de principios farmacocinticos. Los
mtodos de dosificacin a priori utilizan caractersticas conocidas del fr-
maco, del paciente y de la enfermedad que influyen en los parmetros far-
macocinticos. Estos mtodos se utilizan habitualmente para el ajuste de la
dosis en pacientes con insuficiencia renal y, con mayores dificultades, en la in-
suficiencia heptica. La farmacocintica de poblaciones es de gran utilidad
ante la posibilidad que ofrece de incluir diversas covariables que mejoran sig-
nificativamente la capacidad de prediccin.
Finalmente deben destacarse los mtodos con sistema de ajuste feed-
back, basados en la aplicacin de la farmacocintica poblacional que trata
de sistematizar la informacin sobre la farmacocintica de un frmaco en
g rupos de pacientes y cuyos objetivos fundamentales podran resumirse en
los siguientes:
Determinar el valor medio de los parmetros farmacocinticos en distin-
tos grupos de poblacin.
Identificar y valorar las relaciones cuantitativas que existen entre los di-
ferentes factores demogrficos, fisiolgicos y de tratamiento.
Evaluar la variabilidad inter e intraindividual del comportamiento far-
macocintico que existe entre los individuos que componen la poblacin.
Tabla 7
Mtodos de optimizacin farmacocintica de antimicrobianos
I. METODOS A PRIORI
Informacin:
Valores medios de parmetros farmacocinticos y caractersticas somatomtricas de los
pacientes: peso, funcin renal, etc.
Procedimiento: Clculo de dosis en ecuaciones farmacocinticas.
Mtodos poblacionales:
Informacin:
Relaciones establecidas en la poblacin entre parmetros farmacocinticos y caractersti-
cas fisiopatolgicas: edad, patologa, comedicacin, etc.
Procedimiento: Nomogramas
Estimacin de parmetros individuales en modelos poblacionales y cl-
culo de dosis.
II. METODOS ESTOCASTICOS
Informacin:
Datos de concentracin srica del frmaco en el paciente
Procedimiento: Estimacin de parmetros individuales por regresin y clculo de dosis.
Mtodos bayesianos:
Informacin:
Datos de concentracin srica en el paciente y parmetros farmacocinticos poblacionales
(valores medios y varianzas)
Procedimiento: Estimacin bayesiana de parmetros individuales y clculo de dosis.
Para caracterizar el perfil cintico de un frmaco en una determinada po-
blacin es preciso definir y cuantificar tres tipos de parmetros poblacionales:
los parmetros de efectos fijos, los parmetros de efectos aleatorios interindi-
viduales y los parmetros de efectos aleatorios intraindividuales. Para conse-
guir la correcta caracterizacin de estos parmetros cinticos es precisa infor-
macin referente a las concentraciones que alcanza el frmaco en los fluidos
biolgicos as como definir a los pacientes segn sus caractersticas demogr-
ficas y su situacin clnica.
Los estudios farmacocinticos convencionales en pacientes, especialmente
en algunos subgrupos de poblacin (pacientes crticos, nios, ancianos, etc.),
presentan muchas dificultades. Ello ha dado lugar a una nueva metodologa
propuesta inicialmente por Sheiner que utiliza modelos farmacoestadsticos
que facilitan la obtencin de parmetros farmacocinticos poblacionales a
partir de la informacin generada durante el cuidado rutinario de los pacien-
tes o en el transcurso de los ensayos clnicos en fase III y IV. Un modelo far-
macoestadstico est constituido por un modelo estructural y un modelo es-
tadstico. El primero incluye un modelo farmacocintico que describe la evo-
lucin de las concentraciones sricas predichas en funcin de los parmetros
farmacocinticos individuales. El modelo estadstico se disea con el objeto
de evaluar la magnitud de la variabilidad de los parmetros farmacocinticos
y de la variabilidad residual.
La caracterizacin de los parmetros farmacocinticos de poblacin tiene su
aplicacin ms importante en el campo de la dosificacin de medicamentos,
tanto en el diseo del rgimen inicial, dosificacin a priori, como en la indi-
vidualizacin de la posologa mediante tcnicas de estimacin bayesiana.
Cuando se establece un rgimen inicial de dosificacin interesa predecir las
concentraciones sricas que se pueden alcanzar, as como la posibilidad de que
stas se siten fuera del intervalo teraputico a fin de prever la necesidad y fre-
cuencia de seguimiento del paciente. Habitualmente se utilizan los parmetro s
de efectos fijos para establecer las pautas de dosificacin iniciales; no obstan-
te, de esta forma se predice nicamente la curva media de concentraciones, de
la cual puede diferir significativamente la evolucin de las concentraciones del
frmaco en un determinado paciente. Slo el conocimiento de los parmetro s
de efectos aleatorios permite estimar en qu medida puede desviarse del va-
lor medio la concentracin srica que realmente se va a alcanzar en cada pa-
ciente. Se puede afirmar, por tanto, que los parmetros de efectos aleatorios in-
terindividuales constituyen un indicador muy til para la seguridad del fr-
maco, mientras que los parmetros de efectos aleatorios residuales permiten
establecer lmites de modificaciones mnimas en la dosificacin y ayudan a
identificar erro res en la determinacin de las concentraciones sricas.
En los ltimos aos se han desarrollado diferentes estrategias que facilitan
la optimizacin de la posologa a partir de la determinacin de las concentra-
ciones sricas de frmacos o de sus metabolitos. Las tcnicas bayesianas han
demostrado presentar la mejor capacidad predictiva y constituyen una apli-
cacin del teorema de Bayes a la estimacin de los parmetros farmacocinti-
cos individuales. Las bases de la aproximacin farmacocintica de Bayes fue
propuesta por Sheiner y el mtodo fue implementado en un ordenador por
Peck y cols. Actualmente los mtodos bayesianos estn incorporados en di-
versos programas informticos de farmacocintica clnica. En esencia, este
mtodo combina la informacin de los parmetros farmacocinticos de po-
blacin con los datos de las concentraciones sricas determinadas en el pa-
ciente para obtener las estimadas de los parmetros farmacocinticos indivi-
duales. Este proceso puede repetirse a medida que se dispone de ms infor-
macin hasta que las concentraciones sricas observadas y la respuesta clni-
ca se consideren aceptables. La correcta implementacin de estas tcnicas ba-
yesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres tipos de
parmetros de poblacin que caracterizan el comportamiento cintico del fr-
maco. Es importante considerar que las estimadas de estos parmetros debe-
rn ser obtenidas a partir de datos procedentes de poblaciones especficas de
pacientes de caractersticas similares a las de la poblacin sobre la que se apli-
can las tcnicas bayesianas. La farmacocintica de poblaciones proporciona
un instrumento esencial y con enormes perspectivas de futuro ya que permi-
tir considerar todas aquellas covariables que hayan demostrado influir sig-
nificativamente en la cintica de disposicin del frmaco. Con ello se debera
conseguir un descenso de la variabilidad de las concentraciones predichas y
por tanto asegurase una optimizacin de la posologa.
Estos mtodos han sido aplicados en diferentes campos de la teraputica y
especialmente en el tratamiento de las enfermedades infecciosas en pacientes
de UCI, grandes quemados, pacientes hematolgicos, neonatos, etc.
La aplicacin de criterios farmacocinticos en la planificacin de los es-
quemas posolgicos y en el seguimiento del tratamiento mejora la calidad de
la prescripcin y reduce los costes sanitarios.
Bibliografa
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CAPTULO 3
ESTUDIOS DE TOXICIDAD
ALVARO GALIANO
Director General
Instituto de Investigacin y Desarrollo Qumico-
Biolgico, S.A.
Los estudios de toxicidad constituyen hoy da una parte muy importante
dentro del desarrollo de un nuevo frmaco (figura 1) y se extienden prctica-
mente a lo largo de todo el mismo.
Figura 1
Impacto del programa toxicolgico en el desarrollo de un nuevo frmaco. Los primeros estudios
toxicolgicos empiezan al mismo tiempo que la caracterizacin fsico-qumica y la evaluacin
farmacolgica y se extienden hasta la fase II e incluso la fase III de estudios clnicos. La deteccin
de una seria reaccin biolgica adversa (por ejemplo, la hepatotoxicidad o la embriotoxidad)
puede hacer que se cancele el proyecto o que se vuelva a la fase inicial de diseo.
REGISTRO
FARMACOLOGIA
CLINICA
PRODUCTO FINAL
PEI
PRODUCTO INICIAL
GALENICA INICIAL
APLICACION
TERAPEUTICA
CARACTERIZACION
FISICO-QUIMICA
NUEVO
FARMACO
DISEO PROGRAMA
FA R M A C O L O G I A C L I N I C A
D I S E O
P R O G R A M A
FA R M A C O L O G I C O
P R O P I E D A D E S
FA R M A C O L O G I C A S
E S T U D I O S
DE TO X I C I D A D
CLINICA
El objetivo de los mismos es evaluar el riesgo o peligro potencial que un
agente qumico o fsico puede ocasionar sobre la salud humana cuando es ob-
jeto de exposiciones agudas o crnicas. Y no se limitan slo a los frmacos
sino que la mayor parte de las sustancias qumicas industriales (pesticidas,
agroqumicos, cosmticos, plsticos, etc.) son objeto de estudios de toxicidad
iguales o ms complejos que los realizados con los nuevos frmacos.
Podra definirse la toxicidad como el estudio cualitativo y cuantitativo de
los efectos deletreos ocasionados por agentes qumicos o fsicos sobre la es-
tructura y funcin de los sistemas vivos y la aplicacin de estos estudios pa-
ra la evaluacin de la seguridad y la prevencin de daos al hombre y a las
formas de vida tiles (Hayes, 1975)
El trmino cualitativo se refiere al tipo de rgano diana afectado, en com-
paracin con otras sustancias conocidas, mientras que el trmino cuantitativo
se refiere a la relacin dosis-respuesta.
En este sentido, muchas veces es difcil separar efecto txico de efecto far-
macolgico. Ya en el siglo XVI, Paracelso afirmaba que todas las sustancias
son txicas y ninguna sustancia es txica. Slo la dosis determina la toxici-
dad. Cuando se representa grficamente, la curva dosis respuesta para un
efecto en particular (efecto hepatotxico, nefrotxico, mutagnico, embriotr-
xico, etc.) presenta una forma sigmoidal, siendo de particular inters exami-
nar (figura 2):
Figura 2
Tpicas curvas sigmoidales de dosis-respuesta de un efecto toxicolgico. Para cada efecto puede
haber una curva distinta que pueden superponerse con las curvas dosis-respuesta farmacolgica
DOSIS
La forma de la curva dosis-respuesta
Las respuestas a dosis bajas del agente
La naturaleza de las respuestas a dosis altas
La pendiente de la parte recta de la curva (acentuada = alta toxicidad; re-
ducida = baja toxicidad)
Sin embargo, normalmente las cosas no son tan sencillas y para cada par-
metro examinado se obtiene una curva dosis respuesta de diferente configu-
racin y, para complicar ms las cosas, alguna puede ser superponible a las
curvas dosis-respuesta farmacolgica.
Un ejemplo caracterstico es el constituido por los anestsicos locales tipo
amida. Estos compuestos actan sobre el canal de sodio de las clulas ner-
viosas, impidiendo la despolarizacin de la membrana y, por lo tanto, la
transmisin del impulso nervioso. Sin embargo, este efecto no se produce s-
lo en los nervios perifricos y, a dosis elevadas se observan, ataxia y parada
cardaca, efectos todos ellos derivados del bloqueo de los canales del sodio en
el sistema nervioso central y en el marcapasos cardaco. Si no se aprecia nin-
gn otro rgano diana puede hablarse de un efecto txico o habra que ha-
blar mejor de un efecto farmacolgico sobredimensionado?
En cualquier caso, los estudios de toxicidad estn diseados para obtener
la mayor informacin posible sobre los efectos adversos que pueden tener lu-
gar bajo exposiciones normales o accidentales.
Cmo se llevan a cabo
Independientemente de las directrices de las agencias para proteger el ser
humano, disponemos de dos vas para evaluar la posible toxicidad o efectos
adversos de un frmaco. La primera de ellas se refiere al uso de animales de
especies adecuadas para determinar los efectos adversos en condiciones con-
troladas. Las desventajas de estos estudios son dobles:
Aveces es difcil extrapolar de los animales al hombre (recurdese el ca-
so de la talidomida que no presenta efectos dismorfognicos en la rata,
aunque s en el ratn, el conejo y el mono).
Es difcil extrapolar resultados a partir de las altas dosis necesarias en los
animales para obtener algn efecto en comparacin con las dosis mucho
ms bajas utilizadas en el hombre.
La segunda va se refiere a estudios epidemiolgicos retrospectivos, que
tambin tienen desventajas, sobre todo porque el efecto adverso ha tenido
ESTUDIOS DE TOXICIDAD 51
que ocurrir como consecuencia de la exposicin, porque tiene que ser signifi-
cativo para poder ser detectado en un nmero limitado de individuos y por-
que puede ser difcil establecer una clara relacin de causalidad.
CONSIDERACIONES FUNDAMENTALES
Las pruebas
En general, para un frmaco a administrar de forma crnica y por va oral
(por ejemplo un antidiabtico oral o un antihipertensivo) son preceptivas las
pruebas siguientes:
Toxicidad aguda (por dos vas de administracin y al menos en dos es-
pecies animales)
Toxicidad subaguda (dos especies animales, va de administracin con-
siderada en humanos, 2 a 4 semanas)
Toxicidad subcrnica (dos especies animales, va de administracin con-
siderada en humanos, 13 semanas, 1 semana de recuperacin)
Toxicocintica (una o dos especies, 2 a 4 semanas)
Toxicidad crnica (dos especies animales, va de administracin consi-
derada en humanos, entre 6 meses y 1 ao, 4 semanas de recuperacin)
Carcinognesis (dos especies animales rata y ratn, va de administra-
cin oral en el pienso, entre 18 meses y 2 aos)
Teratogenia (dos especies animales rata y conejo, va de administra-
cin considerada en humanos, administracin del frmaco durante la
gestacin)
Fertilidad (una especie animal -rata-, machos y hembras, administracin
antes y despus del apareamiento)
Toxicidad peri y post-natal
Mutagnesis: test de sistemas bacterianos con o sin activacin micro s o m a l
Hay que aadir los estudios previos (dose-response finding studies) pa-
ra determinar las dosis, en particular al inicio de los estudios de toxicidad su-
baguda, cuando se aade el frmaco a la dieta, estudios de teratogenia y fer-
tilidad y algunos de los tests mutagnicos.
Adicionalmente, segn el tipo de frmaco, pueden ser necesarios algunos
test adicionales como son:
Toxicidad por inhalacin (p. ejemplo para un frmaco a administrar va
aerosol)
Irritacin ocular
Irritacin dermal
Irritacin intravenosa, intraarterial o perivenosa
Fototoxicidad, etc.
Las vacunas, los productos derivados de biotecnologa, los frmacos anti-
cancerosos, los productos para la terapia gnica, etc., requieren estudios toxi-
colgicos independientes, especialmente diseados para ellos
La mayor parte de las veces, estos estudios se realizan en Centros especia-
lizados de Investigacin por Contrato (CROs) como el CIDA(Barcelona), CI-
FA(Pamplona), RCC (Suiza), Huntingdon-Life Sciences (Inglaterra), Inveresk
(Escocia), TPS o BioDynamics (USA) entre otros muchos. En efecto, slo las
grandes multinacionales farmacuticas realizan un nmero suficiente de es-
tudios como para justificar las importantes inversiones, tanto humanas como
materiales y tecnolgicas, necesarias para poder llevar a cabo los estudios to-
xicolgicos de acuerdo con la normativa de las agencias. La mayor parte de la
Industria realiza en sus instalaciones algunos de los tests ms sencillos (toxi-
cidad aguda, mutagnesis, etc) recurriendo a las CROs para los estudios ms
complejos.
La complejidad que entraa un estudio de toxicidad queda de manifiesto
si se consideran los siguientes puntos:
1 . El estudio debe llevarse a cabo segn las buenas prcticas de laboratorio (
G L Pde Good Laboratory Practices), lo que quiere decir que deben estar im-
plementados procedimientos normalizados de trabajo (PNT) para todas y
cada una de las manipulaciones efectuadas. Debe existir un departamento
de Garanta de Calidad que certifique que se cumplen todos los PNTs .
2. La participacin multidisciplinaria de profesionales: se requieren veteri-
narios, farmaceticos, qumicos analticos, anatomopatlogos, etc.
3. La exigencia de unas condiciones ambientales muy especiales para ga-
rantizar la no interferencia de factores ajenos a la sustancia ensayada.
Los animales suelen estar libres de patgenos especficos y deben ser es-
tabulados en recintos protegidos, en condiciones de temperatura y hu-
medad controlados, y con aire filtrado a travs de HELA. El alimento y
el agua deben ser estriles y el personal que se ocupa de la limpieza y
del tratamiento de los animales debe ir provisto de trajes especiales pa-
ra evitar la contaminacin.
4. El elevado nmero de animales necesario para cada estudio, que au-
menta proporcionalmente con la duracin del mismo para garantizar un
nmero suficiente de supervivientes al final del mismo.
5. El tiempo requerido para la realizacin de las pruebas de laboratorio o
las autopsias obliga a una produccin en cadena.
6. Como veremos ms adelante, es importante el disponer de una estads-
tica propia de cada centro sobre longevidad de animales y porcentaje de
supervivientes en los ensayos de larga duracin. Esto permite establecer
s un estudio determinado muestra un comportamiento dudoso o, en ca-
so contrario, validarlo.
Aunque no vamos a describir en detalle todos los estudios de toxicidad, si
que indicaremos las caractersticas ms importantes de los mismos.
Toxicidad aguda
La toxicidad aguda tiene por objeto determinar los efectos de una dosis
nica y muy elevada de una sustancia. Usualmente, el punto final del estudio
es la muerte del animal y la toxicidad aguda se expresa por la dosis letal 50,
que viene a representar ms o menos la dosis de la sustancia que produce la
muerte en el 50% de los animales.
La observacin de los animales se lleva a cabo despus de la administra-
cin de la sustancia y dura hasta 14 das, despus de los cuales los animales
son sacrificados y autopsiados.
En general, el test se realiza con 5 grupos de 10 animales de cada sexo, aun-
que existen algunos mtodos abreviados que intentan reducir el nmero de
animales a sacrificar.
La determinacin de la DL50 se suele llevar a cabo en rata y ratn por al me-
nos dos vas de administracin entre las cinco posibles (i.v., i.m, i.p, s.c. y oral).
En el perro y otros animales de tamao parecido, el punto final del estudio
no suele ser la muerte del animal, sino la determinacin de la dosis que pro-
duce unos severos efectos adversos.
Toxicidad subaguda
En estos tests, la administracin del frmaco se lleva a cabo diariamente
durante periodos que oscilan entre 15 das y 4 semanas. Las principales Ad-
ministraciones Sanitarias requieren, antes de autorizar la administracin de
una dosis nica de la sustancia al ser humano, que se hayan realizado estu-
dios de toxicidad subaguda en dos especies animales, una de las cuales de-
ber ser no roedora.
En ambas especies, se suelen utilizar entre 4 y 5 dosis de sustancia (veh-
culo, dosis baja, media - dosis alta o vehculo - dosis baja -dosis media baja -
dosis media alta - dosis alta). En la rata se requieren al menos 10 animales de
cada sexo para cada dosis y en el perro, al menos 4 animales de cada sexo.
Muy frecuentemente, se aaden dos grupos satlite de animales (uno tratado
con vehculo y otro con la dosis ms alta) que no son sacrificados al final del
estudio, sino que se les deja una o dos semanas para recuperarse las posibles
lesiones inducidas por el producto.
Durante el estudio se controlan diariamente un buen nmero de parme-
tros (aspecto, comportamiento, peso, consumo de agua y alimento, ECG, exa-
men oftalmoscpico, etc) y al final los animales son sacrificados y autopsia-
dos. Al inicio del estudio y antes de la autopsia, se toman muestras de sangre
y orina para ser analizadas.
La autopsia consiste en el examen macroscpico de las vsceras y tejidos y
en la toma de especmenes para su examen anatomopatolgico.
Estudios de toxicidad subcrnica y crnica
Bsicamente, estos estudios tienen caractersticas similares a los anteriores
en cuanto al nmero de animales, nmero de dosis, observaciones, etc.
Los estudios de toxicidad subcrnica suelen durar 3 meses, mientras que los
de toxicidad crnica suelen durar 6 meses o un ao, segn el uso terapetico
que vaya a tener la sustancia. Si, por ejemplo, la sustancia es un antihiperten-
sivo o antidiabtico oral, cuya administracin en el hombre se prev dure
aos, la toxicidad crnica durar un ao. En el caso de un antibitico, usado
en el hombre durante periodos de 8-10 das, bastar con estudios de 6 meses.
Es importante decidir la forma de administrar la sustancia a los animales
durante estos perodos tan largos. Si la administracin con una sonda gstri-
ca no suele ocasionar problemas en tratamientos cortos, el estrs o la posibi-
lidad de accidentes con el sondaje deben ser considerados frente a la mayor
imprecisin y otros problemas que conlleva el administrar el frmaco mez-
clado con el alimento (rechazo del alimento, dilucin de la dosis en el tiempo,
absorcin diferente, etc.).
Las Administraciones exigen al menos dos especies animales, una de las cua-
les deber ser no-roedor para los estudios de toxicidad subcrnica y crnica.
Estudios de carcinognesis
Tienen por objeto determinar si la exposicin prolongada a la sustancia tie-
ne un efecto promotor de tumores por afectar factores de crecimiento o acti-
var oncogenes. Las Administraciones exigen que estos tests de realicen en dos
especies animales, generalmente ratas y ratones con una duracin que oscila
entre 18 meses (para el ratn) y 24 meses. Como en estos estudios, la cintica
de la absorcin del producto es menos importante, ste se suele dar mezcla-
do en la dieta.
Estudios de toxicocintica
Tienen por objeto determinar si la cintica del producto se modifica bien
por la dosis, bien la exposicin repetida (por ejemplo puede haber una in-
duccin de enzimas hepticos que acelere la biotransformacin, o por el con-
trario, puede producirse una saturacin heptica que incremente los niveles
plasmticos de forma anormal. Estos estudios se suelen realizar en conjun-
cin con los estudios de toxicidad subaguda y consisten en determinar los
perfiles farmacocinticos de la sustancia en sangre despus de diferentes do-
sis el primer da de tratamiento y al final del estudio. La comparacin de las
curvas de niveles plasmticos y de las reas bajo la curva, permite obtener in-
teresantes conclusiones sobre el metabolismo del producto en funcin de la
dosis y del tiempo de tratamiento.
Mutagnesis
Existe un gran nmero de test desarrollados para determinar el potencial mu-
tagnico de una sustancia. Sin embargo, las Administraciones exigen un panel
mutagnico consistente en tres ensayos in vitro y un ensayo in vivo
En los ensayos in vitro se utilizan clulas bacterianas (Salmonella typhi -
morium ) o de mamfero (CHO o linfocitos humanos) que se incuban con con-
centraciones crecientes del producto a ensayar en presencia o ausencia de la
llamada fraccin S-9 (esta fraccin consiste en una suspensin de microsomas
hepticos de rata que se aade para favorecer la posibilidad de que un pro-
ducto, que no sea en principio mutagnico, experimente una metabolizacin
a un producto que s lo sea).
En los ensayos in vivo se observan posibles defectos durante la hemato-
poyesis en el ratn (test del microncleo).
Estudios sobre la reproduccin
Se ha diseado una batera de ensayos sobre los diferentes segmentos
del ciclo reproductivo (figura 3).
Segmento I o Estudios de Fertilidad: Se suelen realizar en la rata y el tra-
tamiento con el producto se extiende desde los 60 das antes del apareamien-
to en el macho y los 15 das antes del apareamiento en la hembras, hasta el
destete de la prole.
En los estudios de teratogenia (segmento II) la administracin de la sus-
tancia tiene lugar desde los das 8 a a 21 del embarazo, es decir desde el mo-
mento de la implantacin del vulo hasta el parto. Usualmente, se llevan a ca-
bo estos estudios en ratas y conejos.
Finalmente, los estudios de toxicidad peri- y post-natal tienen por objeto
determinar posibles efectos sobre el desarrollo de los embriones, el parto y la
Figura 3
Definicin de los segmentos I a III de los estudios sobre la reproduccin.
Hembras
Preembarazo
Concepcin
Preimplantacin
Implantacin
Organognesis
Perodo fetal
Parto
Perodo neonatal
Destete
Machos 60 das
SEGMENTO I SEGMENTO III
SEGMENTOII
15 das
Hembras
Preimplantacin
Postimplantacin
lactancia. (segmento III). En algunos casos determinados, los estudios de to-
xicidad peri- y post-natal se extienden a varias generaciones, es decir, las
hembras F0 procedentes de un primer estudio, una vez en edad de procrear
son tratadas desde el da 8 de la gestacin hasta el destete, observndose los
efectos posibles sobre la generacin F1.
Algunos estudios muy especiales (para el caso de productos hormonales y
similares) se han desarrollado para determinar efectos especficos sobre la ga-
metognesis, pre-implantacin e implantacin.
Todos los datos relativos a estos estudios (cuadernos de laboratorio, dis-
kettes de ordenador, registros de aparatos, etc.) as como las muestras de teji-
dos en formol y las preparaciones microscpicas, deben conservarse un mni-
mo de 10 aos
El frmaco
Antes de iniciar los estudios de toxicidad, el toxiclogo debe tener un am-
plio conocimiento de las propiedades fsico-qumicas del compuesto
Solubilidad: muchos compuestos son tan insolubles que no pueden al-
canzarse concentraciones txicas si se administran i.v., i.p., s.c., o en sus-
pensin acuosa. En estos casos hay que preparar emulsiones o disolu-
ciones en agentes orgnicos inertes que pueden limitar su administra-
cin a la va oral o intraperitoneal.
La estabilidad qumica del frmaco en disolucin o suspensin debe ser
conocida ya que productos de degradacin pueden interferir con los en-
sayos o ser confundidos con los metabolitos.
Deben conocerse mtodos analticos especficos y sensibles del produc-
to y de sus productos de metabolizacin en fluidos y tejidos orgnicos.
El vehculo
Una limitada solubilidad del frmaco puede obligar a considerar emulsio-
nes o soluciones en aceites vegetales para conseguir administrar dosis capa-
ces de mostrar efectos txicos. Sin embargo, el empleo de estos solventes crea
diversos problemas como son:
Una mayor absorcin del agente en el tracto digestivo, con una mayor
toxicidad sobre los rganos diana.
Una retencin del agente en el vehculo que permanece en el tracto di-
gestivo.
La farmacocintica de un agente poco soluble puede cambiar de forma
dramtica segn el disolvente utilizado (polisorbatos, aceites vegetales,
alcohol, etc.).
La absorcin transdrmica de algunos frmacos (y por tanto su toxicidad
o efectos adversos) depende en gran medida de la formulacin emplea-
da y del uso o no de sustancias que favorecen la absorcin transcutnea.
Puede haber interacciones metablicas entre el vehculo y la sustancia.
Por ejemplo, cuando se administr DDT en aceite de maz, se observaro n
grandes inclusiones de lpidos en los hepatocitos de los animales, lo que
s u g i e re una dificultad en la asimilacin de este aceite. En cambio, la ad-
ministracin en aceite de cacahuete no provoc estas inclusiones aunque
las concentraciones tisulares del insecticida fue similar en ambos casos.
La va de administracin
La va de administracin ser la va anticipada para el ser humano. Por
ejemplo, si se anticipa que la va oral ser la empleada en el hombre, todos los
estudios se llevarn a cabo por esta va, si bien los estudios de toxicidad agu-
da se podrn llevar tambin a cabo por va parenteral (intravenosa, intraperi-
toneal, subcutnea, etc).
Cuando el frmaco se puede administrar en el hombre por varas vas (por
ejemplo, un agonista beta como el salbutamol que se puede administrar i.v.,
oral o por inhalacin), se deben hacer estudios por las tres vas de adminis-
tracin al menos de toxicidad subaguda (hasta 4 semanas).
Estudios de ms de 4 semanas por vas que no sean la oral son poco prc-
ticos por la dificultad que entraa el tratamiento diario, el estrs al que son
sometidos los animales y la probabilidad de que se produzca algn acciden-
te que ocasione la muerte de algn animal. Si fuera imprescindible una ad-
ministracin parenteral, se debern implantar de forma crnica, catteres
adecuados que eviten posibles y repetidos traumas.
En los estudios a largo plazo (toxicidad crnica y carcinognesis) el frma-
co se administra de la forma menos traumtica posible (en una cpsula de ge-
latina en el perro, o mezclado con el alimento en la rata y el ratn)
En algunos casos, la forma de la administracin puede ser muy importante:
Por ejemplo, en el estudio de toxicidad subaguda del producto IQB-9302,
un anestsico local similar a la bupivacana, se observ una diferencia muy
notable en los efectos adversos si la inyeccin i.v. se practicaba en un bolo en
30 segundos o lentamente mediante una infusin i.v. en 5 minutos.
De igual forma, hay que tener en cuenta que no es lo mismo una dosis oral
administrada por intubacin que la misma dosis (en mg/kg de animal) ad-
ministrada en el pienso.
Las dosis
La eleccin de las dosis es de gran importancia para poder finalizar con xi-
to un estudio de toxicidad. Normalmente, antes de iniciar un nuevo estudio,
se lleva a cabo un estudio preliminar (el llamado estudio de bsqueda del in-
tervalo de la dosis - Dose-range finding study) que se hace en un nmero li-
mitado de animales (por ejemplo, un perro de cada sexo o 10 ratas de cada se-
xo) para determinar las dosis. Este estudio preliminar debe tener una duracin
suficientemente larga como para que se alcance una situacin estable.
Las regulaciones exigen que se establezca la dosis sin efectos txicos de-
tectables (NOAEL), (figura 4) la menor dosis en la que aparecen efectos ad-
versos relacionados con la administracin del frmaco (LOAEL) y una dosis
txica que ocasione efectos graves pero sin producir ms que una reducida
mortalidad de los animales (debe haber un nmero de animales supervivien-
tes lo suficientemente amplio como para que los exmenes anatomopatolgi-
cos y bioqumicos revelen diferencias significativas en relacin con los ani-
males de control).
Figura 4
Relacin dosis-efecto y desarrollo de los ndices basados en la deteccin de efectos adversos ob-
servables
DOSIS (mg/kg)
No efecto
adverso
observable
(NAOEL)
Efectos adversos
francos (FEL)
Mnimo efecto
a d v e r s o
o b s e r v a b l e
( L O A E L )
No efecto
o b s e r v a b l e
( N O E L )
En general, se utilizan entre 4 y 5 dosificaciones distribuidas de la siguien-
te forma:
Grupo de control (tratado con el vehculo)
Grupo de dosis bajas (no deben observarse efectos adversos significati-
vos durante el estudio y en la autopsia no deben encontrarse alteracio-
nes sanguneas, bioqumicas o anatomopatolgicas de inters
Grupo de dosis media baja
Grupo de dosis media alta. En ambos casos deben aparecer efectos ad-
versos o cambios en los parmetros clnicos durante el tratamiento, y
cambios significativos en alguno de los parmetros examinados en las
autopsias
Grupos de dosis alta. Los cambios clnicos o efectos secundarios obser-
vados durante el tratamiento deben ser importantes. Puede producirse
alguna muerte, pero el nmero de supervivientes debe permitir compa-
raciones estadsticas
En todos los estudios con dosis repetidas (toxicidad subaguda, subcrnica
y crnica) se aaden grupos satlites (normalmente a los grupos control y de
dosis ms altas) para determinar la reversibilidad de los efectos txicos. Al fi-
nal de cada estudio (4 semanas si se trata de una toxicidad subaguda, 3 me-
ses si se trata de una subcrnica, etc), se discontina el tratamiento y se dejan
los animales en observacin entre 1 semana y 2 o 3 meses. Despus de lo cual
los animales se sacrifican y se examinan los rganos diana para determinar si
se ha producido la regresin de las lesiones en los rganos diana
El nmero de animales
El nmero de animales es importante, en particular al disear los estudios
a largo plazo y las dosis. Las regulaciones exigen que al final del perodo de
tratamiento (que puede ser de hasta 2 aos en los estudios de carc i n o g n e-
sis) quede un nmero de animales supervivientes lo suficientemente amplio
como para poder hacer comparaciones entre grupos y establecer difere n c i a s
que sean estadsticamente significativas. Hay que tener en cuenta que puede
h a b e r :
una mortalidad inducida por el frmaco, sobre todo a las dosis ms altas
una mortalidad espontnea (por ejemplo, algunas cepas de ratn tienen
una esperanza de vida que ronda los 2 aos, de modo que en un estudio
de esta duracin un nmero significativo de animales puede morir en to-
dos los grupos)
una mortalidad accidental (p. ejemplo, por una mala intubacin si la ad-
ministracin es oral)
Por esta razn, los estudios de carcinognesis se suelen emplear grupos de
50 machos + 50 hembras/por grupo como mnimo.
Si sobreviven todos los animales, al final del estudio hay que llevar a cabo un
mnimo de 400 autopsias y, si se realizaran estudios hematolgicos (15 a 20 pa-
r m e t ros), bioqumicos (20 parmetros), urinarios (10-12 parmetros) y anato-
mopatolgicos completos (unos 40 tejidos), habra que hablar de la evaluacin
de ms de 36.000 datos. Para aliviar esta masa de datos, en particular en los que
se re f i e re a la anatoma patolgica que supone procesar los diferentes tejidos y
rganos (extraer el rgano, pesarlo, fijarlo en formol, incluirlo en parafina, pre-
parar los cortes, teirlos y examinarlos), se suelen examinar al completo los ani-
males de control y los tratados con las dosis ms altas. Una vez identificados los
rganos diana, se procesa estos mismos rganos en los animales tratados con las
dosis medias y bajas para determinar si se han producido tambin lesiones.
La especie animal
Las Agencias recomiendan que se utilicen las especies animales cuyo me-
tabolismo sea ms parecido al del ser humano.
En general, los estudios de toxicidad aguda se llevan a cabo en roedores
(rata y ratn), la toxicidad subaguda, subcrnica y crnica en rata y perro (a
veces el perro es sustitudos por el mono) y los estudios de carcinognesis en
rata y ratn.
Los estudios de fertilidad y toxicidad peri- y post-natal se suelen hacer en
rata y la teratogenia en rata y conejo.
Los estudios de mutagnesis en hacen con sistemas celulares in vitro (bac-
terias en el test de Ames, clulas de mamfero o de linfomas) o in vivo con en
el ratn (test del microncleo).
La farmacocintica y biotransformacin
La farmacocintica se define como el estudio cuali- y cuantitativo de la ab-
sorcin distribucin, metabolismo y eliminacin de un agente en un organis-
mo intacto. Esta informacin es til para:
1. predecir el inicio del efecto despus de la absorcin del frmaco
2. predecir la persistencia de dicho efecto
3. conocer el destino de farmaco y/o de sus metabolitos en los diferentes
rganos
4. conocer cmo se transforma el frmaco en el organismo
5. determinar las vas de eliminacin (renal, pulmonar, intestinal)
Antes de iniciar un estudio de toxicidad, es conveniente realizar algn es-
tudio de farmacocintica en un pequeo nmero de animales con dosis bajas
y moderadas para determinar:
Si la va de administracin es aceptable (por intubacin, con la dieta, por
inyeccin, aplicacin sobre la piel, etc). Si el frmaco no se absorbe por
va oral, es intil hacer estudios de toxicidad por esta va.
El rango de dosis y qu concentraciones van a producir
La frecuencia de las dosis
La biotransformacin es el mecanismo por el cual el organismo transforma
las sustancias ingeridas para su eliminacin. Esta biotransformacin tiene por
objeto degradar la molcula para originar productos ms pequeos y aadir
restos que favorezcan su solubilidad y por lo tanto su eliminacin.
La degradacin se hace por reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis.
La conjugacin se hace por: glucuronacin, sulfatacin, acetilacin, glici-
nacin, glutationacion.
Aunque inicialmente no es necesario conocer el escenario completo de la
biofransformacin para decidir un estudio de toxicidad, si es conveniente te-
ner una idea general de cual ser, en particular para decidir cual puede ser el
rgano implicado en la misma y qu enzimas pueden estar implicados. Segn
la naturaleza de stos, puede producir una toxicidad local (por ejemplo he-
patoxicidad) que puede aparecer solo a largo plazo y tambin un aumento de
la actividad enzimtica (induccin enzimtica), generalmente en el citocromo
P-450 microsomal heptico, que puede reducir los niveles plasmticos y por
tanto la toxicidad, o una saturacin enzimtica, que por el contrario, aumen-
te la toxicidad a partir de una ciertas dosis.
Estudios alternativos
En 1997 el Comit para los productos medicinales (CPMP) defini la regla
de las 3R como objeto para reducir el nmero de animales sacrificados anual-
mente en los estudios de toxicidad:
Reduccin
evitar duplicaciones de estudios
evitar estudios que han mostrado ser irrelevantes para el hombre por ex-
trapolacin
desarrollando estudios complementarios in vitro y ex vivo
aumento la calidad de los tests
obteniendo ms informacin en un menor nmero de animales
Refinado
utilizando nuevas tecnologas y definiendo nuevos objetivos ms hu-
manos (por ejemplo, que la muerte no sea un objetivo en los estudios
de toxicidad aguda)
Reemplazado
desarrollando mtodos alternativos, como cultivos de clulas humanas.
De hecho, en algunos pases de la UE, para los productos cosmticos est
prohibido el uso de animales de experimentacin.
Algunas reas en las que son posibles estos tests alternativos son:
- Cultivos de clulas de varios tipos para determinar los niveles iniciales
de toxicidad
- Cuando se observa un rgano diana, pueden hacerse estudios comple-
mentarios a los toxicidad crnica en cultivos celulares
- En estudios de embrio/fetotoxicidad se han descrito estudios in vitro
- En los estudios de mutagnesis es donde se ha alcanzado mayor difusin
- En algunos ensayos determinados (pirgenos vs test de lmulos)
Bibliografa
WEB-Site de la FDA: http://www.fda.gov/cder/guidance.htm
Documentos de la ICH
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5. S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals
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7. S4A: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (rodent and nonrodent Toxicity Testing
8. S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products
9. S5B: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products (Addendum)
10. S6: Preclinical safety Evaluation of Biotechnology-derived Pharmaceuticals
11. M1: NonClinical Safety Studies for the conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals
12. ICH-S7: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals
Otros documentos del WEB-site de la FDA
1. Single-dose Acute Toxicity Testing for Pharmaceuticals
2. Photosafety Testing
WEB-site de la EMEA: http://www.eudra.org/humandocs/humans/ich.htm
1. CPMP/SWP/1042/99: Note for the guidance on Repeated Dose Toxicity.
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Donal J. Ecobichon, Ed. The Basis of Toxicity Testing. 2 Edicin- CRC Press, 1997. ISBN 0-8493-
8554-7
SECCIN II:
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA. GENERICOS Y SUSTITUCION
DE MEDICAMENTOS
CAPTULO 4
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA:
ANALISIS Y ASPECTOS METODOLOGICOS
FRANCISCO ABAD SANTOS
ESTHER MARTNEZ SANCHO
MARA ANGELES GLVEZ MGICA
Servicio de Farmacologa Clnica
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Facultad de Medicina. UAM
Introduccin
Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulaciones
del mismo principio activo son teraputicamente equivalentes y, por tanto, in-
t e rcambiables. Constituyen la base para la autorizacin de la comerc i a l i z a c i n
de los frmacos genricos, que son formulaciones del mismo principio activo
con un precio bastante inferior a los frmacos de marca, siendo sta la principal
justificacin de su existencia. Su precio es inferior porque la inversin econmi-
ca realizada por el laboratorio farmacutico para su desarrollo y comerc i a l i z a-
cin es menor que en el caso de los medicamentos innovadores, ya que no es ne-
cesario demostrar la eficacia y la relacin beneficio/riesgo del producto, ni des-
cubrir las indicaciones para las que se va a utilizar ni la pauta ms adecuada. En
la mayora de los casos, basta con demostrar que las concentraciones plasmti-
cas alcanzadas son similares a las que se alcanzan con el producto original.
Se considera un producto innovador (o de marca) aquel que se ha autori-
zado y comercializado en base a un dossier completo que incluye datos qu-
micos, biolgicos, farmacuticos, farmacolgicos, toxicolgicos y clnicos,
tanto de eficacia como de seguridad. Para los estudios de bioequivalencia, s-
te debera ser el frmaco de referencia.
Debemos tener en cuenta que los estudios de bioequivalencia no se utilizan
solamente para los frmacos genricos, sino que tambin son utilizados en
muchas ocasiones por los laboratorios investigadores cuando se cambia la
formulacin. De hecho, el 59% de las formulaciones de los productos de mar-
ca comercializadas son distintas de las formulaciones utilizadas en los princi-
pales ensayos clnicos en fase II y III en los que se ha demostrado la eficacia y
seguridad del producto, y han demostrado su equivalencia teraputica en ba-
se a un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos (1).
Se entiende por biodisponibilidad la velocidad y la magnitud con la que un
ingrediente activo es absorbido desde un producto farmacolgico y est dis-
ponible en el lugar de accin, y se suele calcular midiendo las concentracio-
nes del frmaco en sangre ya que no suele ser posible medirlas en el lugar de
accin. Habitualmente, como medida de la cantidad de frmaco absorbido se
utiliza el rea bajo la curva concentracin-tiempo (AUC, del ingls area un-
der the curve), y como indicador de la velocidad de absorcin se mide la
concentracin mxima (Cmax) alcanzada en la curva concentracin-tiempo y
el tiempo al que se alcanza (Tmax) (ver figura 1).
Figura 1
Curva concentracin tiempo de un frmaco administrado por va oral.
Dos presentaciones farmacuticas que contienen el mismo principio activo,
en la misma dosis, y en la misma formulacin son equivalentes farmacuti-
cos, y seran bioequivalentes si producen el mismo efecto clnico teraputico,
pero esta equivalencia teraputica es prcticamente imposible de demostrar.
Por este motivo, en la mayora de los casos se acepta que cuando dos medi-
camentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del frmaco activo que
20
Cmax
15
10
5
0
Tmax
0 12 24 36 48 60 72
Tiempo (horas)
AUC
AUC extrapolada
se absorbe y llega al tejido o rea donde se produce su efecto, los dos frma-
cos son teraputicamente equivalentes y pueden usarse indistintamente. Es
decir, si se produce la equivalencia farmacocintica se asume que la misma
equivalencia existir en el plano farmacodinmico y, lo que es ms importan-
te, en la eficacia teraputica (2). As, se entiende por bioequivalencia entre dos
productos cuando presentan una biodisponibilidad comparable en condicio-
nes experimentales apropiadas. De acuerdo a la normativa actual, en la ma-
yora de los casos se considera que dos formulaciones son bioequivalentes
cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la absorcin entre ellas
es inferior al 20% (3, 4). Este valor se decidi en base a que no parece clnica-
mente significativa una diferencia de un 20% en las concentraciones del fr-
maco activo en sangre (1). La equivalencia farmacutica no implica necesa-
riamente bioequivalencia, ya que las diferencias en los excipientes o el proce-
so de fabricacin pueden alterar la velocidad de disolucin y/o absorcin.
En la prctica, la demostracin de bioequivalencia es generalmente el m-
todo ms adecuado para establecer equivalencia teraputica entre dos pro-
ductos farmacuticos, suponiendo que contienen excipientes que se sabe que
no alteran la eficacia ni la seguridad. Sin embargo, en algunos casos dos pro-
ductos pueden no ser bioequivalentes y considerarse equivalentes teraputi-
cos si se ha comprobado que las diferencias en la tasa de absorcin no tienen
relevancia teraputica (5). Por ejemplo, un aumento de un 30% de la biodis-
ponibilidad de una penicilina oral es muy poco probable que modifique su
eficacia o su seguridad por lo que sera teraputicamente equivalente (6).
Historia
En 1977 la agencia reguladora norteamericana FDA (Food and Drug Ad-
ministration) estableci la determinacin farmacocintica para bioequivalen-
cia basada en la cantidad total de frmaco absorbida, medida como el AUC,
y en la velocidad de absorcin, medida como la Cmax. Hasta entonces los fr-
macos genricos haban sido comercializados sin este tipo de estudios y ha-
ban surgido bastantes problemas de seguridad y eficacia, con genricos de
digoxina, fenitona, antidepresivos tricclicos o antidiabticos orales (6). A
partir de 1984 la FDAdej de exigir datos de eficacia y seguridad en ensayos
clnicos para la aprobacin de productos genricos, lo que propici la comer-
cializacin de gran nmero de los mismos (7).
Los parmetros para definir la bioequivalencia que se utilizan actualmen-
te, y que se describen ms adelante, se establecieron a principios de los aos
90 y se basan en que no exista una diferencia mayor de un 20% entre las dos
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA: ANLISIS Y ASPECTOS METODOLGICOS 71
formulaciones (3, 4). Algunos autores han sugerido que se debera considerar
un intervalo ms estrecho para frmacos de estrecho rango teraputico, y un
intervalo ms amplio para frmacos con una alta variabilidad (8).
Recientemente, las autoridades reguladoras europeas (5) y americanas (9)
han propuesto unos nuevos patrones para determinar la bioequivalencia, pe-
ro todava no han sido aprobados.
Diseo de un estudio de bioequivalencia clsico
Los estudios de bioequivalencia clsicos para comparar dos formulacio-
nes tienen un diseo cruzado de dos secuencias y dos perodos (diseo cru-
zado 2x2) (ver figura 2). Los sujetos se asignan al azar a recibir una de las dos
posibles secuencias, la secuencia 1 en la que se administra la formulacin test
en el periodo 1 y la formulacin de referencia en el periodo 2 (TR), o la se-
cuencia 2 en la que el orden de administracin se invierte (RT). Cada da de
estudio se administra una dosis nica de cada una de las formulaciones en
ayunas. Entre los dos periodos de administracin existe un periodo de lava-
do de una duracin suficiente para permitir que se hayan eliminado del or-
ganismo todo el frmaco y sus metabolitos antes de administrar la segunda
dosis. Habitualmente suele ser suficiente con esperar ms de 5 vidas medias.
Figura 2
Diseo de un estudio de bioequivalencia clsico, cruzado de 2 periodos y 2 secuencias.
Secuencia 1
Secuencia 2
Perodo 1
T
R
Perodo 2
R
T
Para la mayora de los frmacos la variabilidad intrasujeto es menor que la
variabilidad entre sujetos, por lo que el diseo cruzado tiene la ventaja de que
permite tener un tamao de muestra ms pequeo, porque cada sujeto es su
propio control y se puede eliminar la variabilidad interindividual (2).
En cuanto a la seleccin de los sujetos el objetivo es minimizar la variabili-
dad para que podamos encontrar diferencias si existen. Por este motivo se eli-
gen voluntarios sanos, que pueden ser de ambos sexos, de peso normal, de
edad entre 18 y 55 aos, no fumadores ni bebedores. El nmero de sujetos se
calcula segn el coeficiente de variacin de los parmetros primarios AUC y
Cmax, que se puede obtener de estudios piloto, de ensayos clnicos previos o
de datos publicados. Segn la agencia europea EMEA el nmero de sujetos
nunca debera ser inferior a 12 (5), pero otros autores recomiendan nmero s
ms altos, de 24 a 36 (1). El fabricante del frmaco test debe ser el ms pre o c u-
pado por incluir un adecuado tamao de la muestra ya que ste es el principal
factor del que depende la probabilidad de concluir errneamente que dos for-
mulaciones no son bioequivalentes (10), aunque tambin es muy importante
que los perfiles de disolucin in vitro de los dos productos sean iguales.
Todas las condiciones experimentales se deben estandarizar para reducir la
variabilidad. Es importante que la ingesta de lquidos y la dieta sean iguales
todos los das del estudio. Habitualmente se suelen realizar los ensayos clni-
cos en ayunas de al menos 10 horas, y para asegurarlo en muchos casos se in-
gresa a los voluntarios la noche previa a la administracin de la medicacin.
Es importante tambin controlar el ejercicio, la postura y la ingesta de alcohol
o productos que contengan xantinas porque pueden modificar el aclaramien-
to de algunos frmacos.
Despus de la administracin de cada formulacin se realizan extracciones
sucesivas de muestras de sangre, a travs de una va heparinizada para re-
ducir el nmero de pinchazos, con la precaucin de descartar el primer mili-
litro porque la sangre puede estar mezclada con suero heparinizado. Los
tiempos de extraccin deben ser adecuados para definir el perfil de la curva
concentracin-tiempo y estimar la Cmax y al menos el 80% del AUC global.
Habitualmente se suelen extraer entre 12 y 18 muestras para cada formula-
cin, que se deberan prolongar durante al menos 3 vidas medias. Una vez ex-
tradas, las muestras se deben procesar adecuadamente. Si se quiere obtener
suero se extrae en un tubo sin anticoagulante y se deja coagular. Si se prefie-
re plasma se puede utilizar distintos anticoagulantes (heparina, EDTA, citra-
to). Despus la muestra se centrifuga a temperatura ambiente o en fro, segn
indique el mtodo analtico, y el suero o plasma se guarda en dos alcuotas en
dos congeladores distintos para evitar que se pierda la muestra si se estropea
uno de ellos.
El mtodo analtico debe estar perfectamente validado. Se suele medir la
concentracin plasmtica del frmaco administrado, pero a veces no es posi-
ble porque sus concentraciones son muy bajas o porque la vida media es muy
corta. En estos casos se mide la concentracin de un producto que refleje la
biodisponibilidad de la sustancia activa. Tambin es esencial medir el meta-
bolito activo cuando el compuesto administrado es un profrmaco. Habitual-
mente se suelen medir todas las muestras de un sujeto en el mismo da para
reducir la variabilidad del mtodo.
Parmetros de evaluacin
Los parmetros farmacocinticos se calculan a partir de la curva temporal
de las concentraciones del frmaco activo medidas en las muestras que se ex-
traen despus de la administracin de cada una de las formulaciones, me-
diante un anlisis independiente de modelo. Segn las recomendaciones de
las principales agencias reguladoras, los parmetros tiles en el estudio de la
bioequivalencia son los siguientes (4, 5):
El rea bajo la curva concentracin-tiempo (AUC), calculada por el m-
todo trapezoidal, que se puede medir desde la administracin del fr-
maco hasta la ltima muestra con concentracin medible (AUC
0-t
) o ex-
tapolndola hasta que la concentracin llegue a cero (AUC
0-
). Esta ex-
trapolacin se calcula como prolongacin de la recta de la fase de elimi-
nacin (ltima concentracin medida dividido por la constante de elimi-
nacin) y no debera ser superior al 20%.
La concentracin mxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza
(Tmax) obtenidas directamente de las concentraciones plasmticas, aun-
que presentan ciertas limitaciones como indicadores de la velocidad de
absorcin (11). Algunos autores han propuesto reemplazar la Cmax por
el parmetro Cmax/AUC como indicador de la velocidad de absorcin
para los estudios de dosis nicas.
La vida media de eliminacin es til para comparar los perfiles cinti-
cos entre las formulaciones, comprobar la existencia de concord a n c i a
con lo descrito en la literatura y valorar si el periodo de lavado ha sido
suficiente (2).
El AUC y la Cmax son los parmetros primarios para evaluar bioequiva-
lencia, y la Tmax y la vida media los parmetros secundarios. Otro parme-
tro que tambin se determina, aunque no es exigido por las autoridades re-
guladoras es el tiempo de residencia media (MRT).
Anlisis estadstico
La principal preocupacin de las autoridades sanitarias es el riesgo que su-
pondra para el paciente la aceptacin errnea de que un producto es bioe-
quivalente cuando en realidad no lo es. Por este motivo solamente se deben
utilizar procedimientos estadsticos en los que este riesgo no excede del 5%
aceptable (11). El riesgo de que no podamos concluir que dos formulaciones
son bioequivalentes cuando en realidad lo son es menos preocupante, por lo
que se suele considerar un 20%.
El anlisis estadstico es un poco diferente de otros estudios, ya que en es-
te caso la hiptesis nula es que las dos formulaciones son diferentes, de tal
forma que si asumimos un error alfa de 0,05 la probabilidad de que se con-
cluya errneamente que dos formulaciones son bioequivalentes es de slo un
5%. Con un poder de un 80% tendremos una probabilidad de un 20% de no
ser capaces de demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones que real-
mente s lo son.
En una revisin reciente se explica detalladamente como se realiza el an-
lisis estadstico de un estudio de bioequivalencia habitual, cruzado con dos
secuencias y dos periodos (2) y aqu simplemente vamos a hacer un resumen
de los conceptos principales. Cuando realizamos un estudio de bioequivalen-
cia, las diferencias que encontramos entre las dos formulaciones se pueden
deber a distintos factores:
la secuencia en la que se administran las formulaciones (efecto secuencia),
el periodo de administracin (efecto periodo),
la formulacin de la que se trate (efecto formulacin),
el efecto del frmaco administrado en el primer periodo sobre el frma-
co administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o carry-
over), y
la variabilidad intraindividual.
Antes de realizar el anlisis de la bioequivalencia es necesario comprobar
que no existe efecto periodo, secuencia, de arrastre ni de formulacin. El ha-
llazgo de un efecto periodo nos sugiere que existe algn tipo de problema en
la realizacin del estudio: diferencias en el manejo, anlisis y almacenamien-
to de las muestras biolgicas, por lo que todas las muestras del mismo indi-
viduo de los dos perodos deberan analizarse simultneamente; diferencias
climticas, dietticas o de actividad fsica, etc. La existencia de efecto de arras-
tre nos indica un mal diseo del ensayo (periodo de lavado insuficiente) y
suele invalidar los resultados del estudio para extraer conclusiones sobre la
bioequivalencia (2).
Todo el anlisis estadstico puede realizarse directamente con un anlisis
de varianza (ANOVA) usando un modelo lineal general (GLM) (2). Para que
dos productos sean bioequivalentes se requiere que el intervalo de confianza
del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC y
Cmax) no exceda de 20%; para el cociente entre las medias debera estar en-
tre 80 y 120%. Posteriormente se aadi una modificacin porque los valores
de AUC y Cmax no suelen seguir una distribucin normal, con lo que se re-
comienda que se utilice la transformacin logartmica de estos parmetros.
Otro motivo para aplicar la transformacin logartmica es que los modelos es-
tadsticos ms desarrollados no evalan cocientes sino diferencias, y la trans-
formacin logartmica nos permite expresar el cociente T/R como la diferen-
cia lnT lnR (2). Para otros parmetros como la Tmax, la vida media y el MRT
no se recomienda la transformacin logartmica. Habitualmente se suelen uti-
lizar logaritmos naturales, pero la FDA tambin permite la utilizacin de lo-
garitmos en base 10 siempre que se utilice el mismo logaritmo en todo el es-
tudio (4). Para mantener un intervalo de la misma amplitud por los dos lados
despus de la transformacin, los lmites del intervalo de confianza del co-
ciente de las medias para considerar una formulacin como bioequivalente se
sitan en 80% a 125%.
Las autoridades reguladoras europeas aceptan un rango un poco ms am-
plio para la Cmax debido a la mayor variabilidad de este parmetro. En este
caso el rango sera de 70 a 130% o con transformacin logartmica de 70 a
143%. Algunos recomiendan un rango ms estrecho para los frmacos de es-
trecho rango teraputico, en este caso se podra aceptar de 90% a 111% para
el AUC y de 80 a 125% para la Cmax (11).
Cuando no se puede asumir una distribucin normal a pesar de la trans-
formacin logartmica se debe utilizar una prueba no paramtrica, como el
test de Wilcoxon (11).
La evaluacin estadstica de la Tmax solo tiene sentido cuando la libera-
cin rpida del principio activo se relaciona con un efecto clnico relevante o
efectos adversos. Como la Tmax es una variable discontinua que depende de
los puntos de extraccin prefijados, no es adecuado realizar un anlisis para-
mtrico como el ANOVA, sino que se suele calcular el intervalo de confianza
por mtodos no paramtricos (12).
Algunos mdicos consideran errneamente que la biodisponibilidad me-
dia (en lugar del intervalo de confianza) del producto nuevo debe estar entre
80 y 125% del producto de referencia. Con esta mala interpretacin, estos au-
tores argumentan que puede existir una variacin de hasta un 45% en la bio-
disponibilidad media entre dos productos genricos que se han comparado
con un frmaco de referencia por separado, considerando que uno est en el
lmite superior y otro en el inferior. No obstante, como lo que debemos tener
en cuenta es el intervalo de confianza es muy difcil que existan diferencias
tan grandes entre dos genricos. De hecho, en un anlisis de frmacos gen-
ricos aprobados por la FDArealizado en 1987, la diferencia media con los pro-
ductos de referencia era de 3,5%, con un rango de -14% a +19%, y el 80% de
los genricos se encontraban en un 5% del frmaco innovador (13).
En la figura 3 se puede ver un ejemplo de un ensayo clnico de bioequiva-
lencia realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clnicos, en el que se puede
comprobar que las curvas concentracin-tiempo de los dos preparados se su-
perponen y se cumplen los criterios de bioequivalencia.
Figura 3
Anlisis de bioequivalencia de dos formulaciones de enalapril realizado en la Unidad de Ensa-
yos Clnicos del Hospital Universitario de la Princesa.
Por otro lado, en algunas situaciones podra no ser necesaria la realizacin
del estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos y sera suficiente con la
realizacin de estudios de disolucin in vitro, como las situaciones (tabla 1)
I Formulacin A Formulacin B
0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (horas)
Intervalos de
AUC 93,4%-104,4%
confianza del 90%
Cmax 82,5%-103,9%
Tmax 79,6%-113,3%
120
100
80
60
40
20
0
que ha propuesto la EMEAen un borrador hecho pblico a finales de 1998 (5).
Adems, cuando se van a preparar dos formulaciones similares con dosis
proporcionales es suficiente con realizar un estudio de bioequivalencia para
una de las formulaciones, habitualmente para la dosis ms alta, siempre que
los productos farmacuticos sean fabricados por el mismo fabricante, en el
mismo sitio, y se cumplan todas las condiciones siguientes:
farmacocintica lineal en el rango teraputico,
la composicin cualitativa de las diferentes dosis es la misma,
la relacin entre el principio activo y los excipientes es la misma, y
el perfil de disolucin in vitro es similar para las distintas dosis.
Tabla 1
Situaciones en las que se podra aceptar la bioequivalencia de una formulacin con la realizacin
de solamente estudios in vitro (5).
1. Formulaciones orales de liberacin inmediata que cumplen todo los requisitos si-
guientes:
el principio activo no tiene un estrecho rango teraputico y se sabe que no requiere
precauciones especiales en la exactitud de la dosificacin,
tiene un metabolismo de primer paso menor del 70% y una farmacocintica lineal
en el rango teraputico,
es muy soluble en agua,
es muy permeable en el intestino y la absorcin es mayor del 80%,
se sabe que los excipientes utilizados no producen ninguna alteracin de la farma-
cocintica.
2. Soluciones orales acuosas con la misma concentracin que no contienen excipientes
que puedan alterar la absorcin.
3. Formulaciones parenterales para administracin en solucin intravenosa que con-
tienen la misma concentracin.
4. Formulaciones parenterales para administracin intramuscular o subcutnea que
tiene el mismo tipo de solucin (acuosa u oleosa), la misma concentracin y los mis-
mos o similares excipientes.
Conclusiones
El diseo de la mayora de los estudios de bioequivalencia entre dos espe-
cialidades farmacuticas con el mismo principio activo suele ser cruzado cl-
sico de 2 secuencias y 2 periodos, y pretende analizar si los parmetros cin-
ticos medios calculados a partir de las concentraciones plasmticas son lo su-
ficientemente similares como para establecer equivalencia. Para muchos fr-
macos esto puede ser suficiente, aunque en algunas situaciones se requiere
una evaluacin ms compleja, como se va a ver en el artculo siguiente.
Se acepta que dos formulaciones son bioequivalentes si las diferencias entre
ellas en el AUC y la Cmax son inferiores a un 20% (intervalo de confianza des-
pus de la transformacin logartmica entre 80 y 125%). Debemos tener en
cuenta que, para la mayora de los medicamentos, las diferencias que se en-
cuentran entre lotes del mismo frmaco, entre distintos individuos tratados con
el mismo frmaco o en el mismo individuo en dos situaciones distintas, son de
la misma magnitud que la que puede existir entre un frmaco innovador y un
genrico que ha demostrado cumplir los criterios de bioequivalencia (6).
Resumen
Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulacio-
nes del mismo principio activo son teraputicamente equivalentes y pueden
usarse indistintamente, basndose en que producen concentraciones plasm-
ticas similares. Se realizan en voluntarios sanos con un diseo cruzado de dos
secuencias y dos perodos (diseo cruzado 2x2). Los sujetos se asignan al azar
a recibir una de las dos posibles secuencias, la secuencia 1 en la que se admi-
nistra la formulacin test en el periodo 1 y la formulacin de referencia en el
periodo 2 (TR), o la secuencia 2 en la que el orden de administracin se in-
vierte (RT). Cada da de estudio se administra una dosis nica de cada una de
las formulaciones en ayunas. Despus de la administracin de cada formula-
cin se extraen varias muestras de sangre sucesivas, que nos sirven para me-
dir las concentraciones plasmticas y calcular la concentracin mxima
(Cmax), el tiempo en el que se alcanza (Tmax) y el rea bajo la curva concen-
tracin-tiempo (AUC). Para que dos productos sean bioequivalentes se re-
quiere que el intervalo de confianza del 90% para el cociente de las medias de
las dos formulaciones (AUC y Cmax con transformacin logartmica) est in-
cluido entre 80% y 125%.
Bibliografa
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cin a sus bases tericas, diseo y realizacin. Revista de Neurologa 1999; 29: 1235-1246.
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dicinal Products. Note for guidance: investigation of bioavailability and bioequivalence. 1991.
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Statistical procedures for bioequivalence studies using a standard two-treatment crossover design.
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Pharmacology 1996; 48: 11-16.
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11. Steinijans VW, Hauschke D, Jonkman JHG. Controversies in bioequivalence studies. Clinical
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13. Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician. Journal of the Ame-
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CAPTULO 5
LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA:
ASPECTOS PRACTICOS
JESS FRAS INIESTA
PEDRO GUERRA LPEZ
ARTURO SOTO MATOS-PITA
ANTONIO J. CARCAS SANSAN
Hospital Universitario La Paz
Departamento de Farmacologa y Te r a p u t i c a
Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid
El objetivo general de los estudios de bioequivalencia es comparar dos for-
mulaciones diferentes de un mismo frmaco para establecer su similitud. A u n-
que pudiera pensarse que esta prctica se utiliza primordialmente para evaluar
la bioequivalencia de medicamentos genricos, la realidad es que es un pro c e-
dimiento mucho ms extendido, ya que este tipo de estudios son fre c u e n t e s
tanto en la fase de desarrollo de un frmaco como durante la etapa comerc i a l
de un medicamento. As, la mayora de las presentaciones farmacuticas que se
ponen a la venta son ligeramente distintas de las utilizadas durante las prime-
ras fases de desarrollo clnico. Por ejemplo, los primeros ensayos se suelen ha-
cer con presentaciones parenterales para despus pasar a la va oral, siendo ne-
cesario demostrar que el medicamento finalmente disponible es bsicamente
igual a las preparaciones utilizadas durante la etapa de investigacin que han
demostrado seguridad y eficacia. Durante la etapa de comercializacin del me-
dicamento tambin se hacen ocasionalmente cambios en la composicin de los
excipientes o en el proceso de obtencin o fabricacin de materia prima que
tambin suponen la obligacin de establecer bioequivalencia con la pre s e n t a-
cin disponible en el mercado a fin de demostrar la similitud entre ambas.
Los medicamentos genricos son especialidades farmacuticas compues-
tas por principios activos de eficacia y seguridad bien conocida que man-
tienen inters sanitario e industrial cuando se extingue los derechos de pro-
teccin de patente. Consecuentemente pueden ser fabricados y comerc i a l i-
zados por otros laboratorios distintos de los que los desarro l l a ron original-
mente, a un precio menor, siempre que se cumplan adems otros re q u i s i t o s
legales. As que la utilidad prctica de las especialidades farmacuticas ge-
nricas descansa en la disponibilidad de unos medicamentos bien conoci-
dos despus de muchos aos en el mercado pero a un precio sensiblemente
i n f e r i o r.
Naturalmente ello solo es sanitariamente til si se puede garantizar que la
calidad, eficacia y seguridad de estas especialidades genricas es la misma
que la de cualquier otro medicamento disponible en el mercado. La calidad
de los medicamentos genricos est sujeta a la mismas normas y regulaciones
de fabricacin que las dems especialidades farmacuticas, mientras que la
garanta de eficacia y seguridad deriva de un buen estudio de bioequivalen-
cia. Se trata de demostrar que dos medicamentos distintos pero con la misma
composicin son tan parecidos entre s que pueden utilizarse indistintamen-
te con las mismas garantas de seguridad y eficacia. Esta capacidad de utili-
zacin indistinta es lo que confiere al medicamento genrico su intercambia-
bilidad y la capacidad de sustitucin cuando las leyes lo permitan.
Para la mayora de los medicamentos la cantidad de frmaco presente en
plasma es un buen indicador de la magnitud del efecto, a la vez que su pre-
sencia en el tiempo se correlaciona bastante bien con la duracin; por ello, la
forma ms habitual de demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones es
comparar la concentraciones plsmaticas de ambos productos para asumir
que, si son iguales, sus efectos teraputicos y txicos tambin sern iguales
(Fig 1). La demostracin de bioequivalencia entre dos formulaciones se reali-
za habitualmente mediante un estudio en pacientes o voluntarios sanos que
permita definir la disposicin y la cantidad absorbida de un frmaco test en
comparacin con un frmaco de referencia. Seguida de la demostracin
mediante tcnicas estadsticas apropiadas de su equivalencia, dado que es-
tadsticamente no es posible demostrar igualdad, lo que se prueba es que
sus diferencias estn dentro de unos mrgenes preestablecidos por convenio
que se juzgan como clnicamente irrelevantes, de manera que su eficacia y se-
guridad sern esencialmente iguales. (Fig 2)
Cuando un medicamento que se va a comercializar como genrico, y que
llamamos test, se demuestra bioequivalente en un estudio bien hecho con el
original, que llamamos referencia o comparador, lo que demostramos es que
los datos ya conocidos fruto del desarrollo y de los aos de presencia en el
mercado del medicamento original pueden ser atribuibles tambin al nuevo
medicamento bioequivalente y por tanto que ambos productos son intercam-
biables. As pues la razn de ser de los estudios de bioequivalencia con me-
dicamentos genricos es la demostracin de su similitud de acuerdo a unos
limites preestablecidos para que se pueda garantizar la intercambiabilidad
entre distintos productos farmacuticos.
Todo lo anterior justifica que en los pases de mayor gasto farmacutico se
hayan establecido diversas normas que tratan de regular la forma en que es-
tos estudios de bioequivalencia deben de desarrollarse, en la idea de asegu-
rar su fiabilidad y permitir la incorporacin al mercado de especialidades ge-
nricas de calidad, eficaces y seguras.
LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA: ASPECTOS PRCTICOS 83
Figura 1
El proceso farmacocintico y farmacodinmico
Figura 2
Bioequivalencia
Medicamento
(formulacin)
Formulacin Test
Velocidad de absorcin
Cantidad absorbida
Efecto Test
Efecto
teraputico
Biodisponibilidad:
cantidad y velocidad a la cual una
sustancia se libera de una forma
farmacutica a la circulacin general
ADME
Disposicin:
Cantidad
Velocidad
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Perfil concentracin-tiempo
Tiempo (h)
1 4 0
1 2 0
1 0 0
8 0
6 0
4 0
2 0
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Tiempo (h)
1 4 0
1 2 0
1 0 0
8 0
6 0
4 0
2 0
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Tiempo (h)
1 4 0
1 2 0
1 0 0
8 0
6 0
4 0
2 0
0
Formulacin Referencia
Velocidad de absorcin
Cantidad absorbida
Efecto Referencia
Limitaciones de los estudios de bioequivalencia
a) Limitaciones prcticas por la indefinicin de las recomendaciones in-
ternacionales sobre diseo y desarrollo de los estudios, anlisis farma-
cocintico y estadstico.
b) Dudas en la interpretacin de los resultados.
c) Limitaciones conceptuales en cuanto a la intercambiabilidad de los pre-
parados y en cuanto a la extrapolacin de los datos a la poblacin ge-
neral.
d) Limitaciones del diseo cruzado clsico segn las caractersticas del
frmaco.
a) Limitaciones prcticas por la indefinicin de las recomendaciones
internacionales sobre diseo y desarrollo de los estudios, anlisis
farmacocintico y estadstico
Como se acaba de mencionar existe un cuerpo de literatura internacional
en forma de publicaciones cientficas y de recomendaciones que nos sealan
cal es el camino a seguir para desarrollar un estudio de bioequivalencia. Sin
embargo, el legislador se limita a desarrollar en la norma las caractersticas
generales del estudio, definiendo el tipo de diseo ms recomendable (cruza-
do), la forma de distribucin de los tratamientos (asignacin aleatoria para
secuencias), el tipo de parmetros farmacocinticos a analizar (Area bajo la
curva y concentracin mxima), la forma de analizar estadsticamente los re-
sultados (anlisis estadstico de los parmetros transformados logartmica-
mente AUC y Cmax basado en el clculo de los intervalos de confianza al 90%
de las medias de las proporciones Test/Referencia de los participantes) y la
forma de evaluar posibles problemas estadsticos como el efecto secuencia o
algunos datos aberrantes. Tambin nos seala que el nmero de participantes
en el estudio no debe ser menor de 12, aunque recomienda calcularlo de
acuerdo con la variabilidad de cada uno de los parmetros farmacocinticos
primarios; nos sugiere un periodo de lavado suficiente para evitar efectos de
arrastre, y nos recomienda establecer tiempos de muestreo adecuados para
determinar suficientemente bien Cmax y al menos el 80% del AUC.
Ahora bien, a la hora de disear el ensayo, y no digamos a la hora de ana-
lizar los resultados, los investigadores nos encontramos con muchos aspectos
del estudio sobre los que la norma no se ha pronunciado y que pueden ser
conflictivos en la interpretacin de los resultados y no infrecuentemente dar
al traste con la validez del estudio. As, las normas internacionales, en parti-
cular las recomendaciones de la FDAamericana o de la Agencia Europea del
Medicamento no sealan de manera muy determinante algunos aspectos del
diseo del estudio relevantes para su correcta realizacin. (Tabla 1):
Tabla 1
Dudas en la aplicacin de las recomendaciones internacionales
La dosis a utilizar.
El diseo de dosis nica o dosis mltiple.
El diseo paralelo o cruzado, repetido o no.
La formulacin de referencia.
La duracin del periodo de lavado.
El sexo de los participantes, raza, poblacin de los estudios, edad, voluntarios sanos, pa-
cientes.
El nmero de muestras para hacer el perfil.
Sistemtica de tratamiento de los datos farmacocinticos.
Forma de estimacin de la constante de eliminacin.
Clculo del rea extrapolada.
Muchos medicamentos estn autorizados para ser utilizados a diferentes
dosis, siendo a veces difcil decidir con cual es mejor desarrollar el estudio. A
veces se elige la dosis ms utilizada en el mercado en el nimo de probar bio-
equivalencia en la presentacin que ms pacientes usan. Otras veces se elige
la dosis ms alta, a fin de facilitar la medicin en plasma del frmaco. De es-
ta eleccin depende en buena medida el diseo de los puntos de muestreo
que junto a la sensibilidad del mtodo analtico condiciona en buena medida
la interpretacin de los resultados. Solo cuando no hay datos de linearidad
entre dosis se hace necesario realizar un estudio de bioequivalencia para ca-
da dosis.
Tampoco se establece con claridad como elegir el medicamento de referen-
cia (salvo cuando existen recomendaciones especficas en la farmacopea). Lo
lgico es elegir el original, pero ocasionalmente en un determinado mercado
puede haber copias o licencias que se vendan ms y que en buena lgica se-
ran las especialidades a sustituir, y por tanto con la que sera til demostrar
intercambiabilidad.
La variabilidad en los parmetros farmacocinticos principales influye en
buena medida en el tamao muestral necesario para mostrar bioequivalencia,
y la utilizacin de dosis mltiples o de diseos repetidos puede disminuir la
variabilidad y por tanto permitir tamaos muestrales ms limitados. Por el
contrario, exige despus la utilizacin de parmetros farmacocinticos y pro-
cedimientos estadsticos diferentes a los recomendados.
En cuanto a las caractersticas de los participantes en los estudios de bioe-
quivalencia, lo ms razonable sera incluir una muestra representativa de la
poblacin que luego va a ser la usuaria del medicamento, lo que incluira
gran variedad de sujetos y consecuentemente aumentara la variabilidad de
los parmetros cinticos y el tamao muestral, lo que no siempre ocurre en la
prctica en aras a disminuir variabilidad y coste de los estudios.
Ni el nmero de muestras ni la duracin del periodo de lavado estn de-
finidos, y de ambos puede depender la validez de los resultados. El nmero
de extracciones es determinante de la calidad y fiabilidad de la interpretacin
farmacocintica e influye tambin de forma relevante en las molestias a los
participantes, la cantidad de sangre extrada y por tanto de algunos aspectos
del anlisis de seguridad y de otras consideraciones ticas.
Tampoco hay en la regulacin nada sobre la forma de desarrollar el anli-
sis farmacocintico (salvo la sugerencia de aplicar un ajuste independiente de
modelo), nada se seala sobre el clculo de la constante de eliminacin, que-
dando a juicio de investigadores la forma de hacerlo y el nmero de puntos
necesario para calcularlo, aspectos muy sensibles a la hora de calcular el rea
extrapolada sobre la que s se seala que debe ser pequea y en todo caso in-
ferior al 20%. En este aspecto la eleccin de los puntos para el clculo de la
constante de eliminacin es muy importante e influye de manera determi-
nante en el clculo de rea bajo la curva, y por tanto en el anlisis de bioe-
quivalencia (Fig 3).
Por ltimo, aunque las normas nos sealan en qu situaciones pueden ha-
cerse estudios de bioequivalencia usando los parmetros farmacocinticos de
los metabolitos (cuando se trata de profrmacos, las concentraciones plasm-
ticas sean muy bajas o la vida media muy corta y el metabolito refleje la bio-
disponibilidad de la sustancia activa), no est claro qu hacer cuando existe
actividad tambin en el frmaco administrado ni qu hacer cuando se miden
ambos. Tampoco hay referencias explcitas a la bioequivalencia de frmacos
con estereoismeros.
Figura 3
Clculo del rea extrapolada
A B
140
120
100
80
60
40
20
0
0 4 8 12 16 20
Tiempo (h)
Perfil concentracin/Tiempo
A U C
e x t
= C
L
/
Z
140
120
100
80
60
40
20
0
0 4 8 12 16 20
Tiempo (h)
Perfil concentracin/Tiempo
A U C
e x t
= C
L
/
Z
b) Dudas en la interpretacin de los resultados
Las recomendaciones sealan que los dos parmetros farmacocinticos
principales y en los que se sustenta el anlisis estadstico de bioequivalen-
cia son el rea bajo la curva como exponente de la cantidad de frmaco bio-
disponible) y la concentracin mxima que se alcanza (como exponente de
la velocidad de disposicin), dejando en un segundo lugar al tiempo para
a l c a n z a r l a .
Pues bien, con cierta frecuencia, y dependiendo de la bondad del diseo y
de la sensibilidad del mtodo analtico utilizado, se pueden encontrar dife-
rencias entre el rea bajo la curva hasta el ltimo tiempo medido y el rea ba-
jo la curva total, la medida ms la extrapolada. En ocasiones la cuestin es f-
cil de resolver, pero en otras y ante un estudio en concreto puede ser mucho
ms difcil decidir cal utilizar, y existen medicamentos en los que el rea re-
al, truncada en el ltimo punto detectable, es el mejor indicador de la dispo-
sicin del medicamento. En este sentido, las recomendaciones slo nos sea-
lan que el rea bajo la curva extrapolada debe ser menor del 20% del total, sin
especificar qu hacer cuando se de esta circunstancia en algn participante.
La inclusin de estos participantes puede ser tan conflictiva como su exclu-
sin del anlisis en los resultados.
En cuanto a la concentracin mxima, utilizada como indicador de la velo-
cidad de absorcin, es bien conocido que no es un buen indicador de la velo-
cidad de absorcin, por lo que se ha planteado en mltiples ocasiones la uti-
lizacin alternativa de otros parmetros como son las reas parciales o la mis-
ma Cmax pero ponderada con el rea bajo la curva, el parmetro p ; sin que
tampoco exista por el momento una respuesta clara a estos interrogantes.
Tampoco hay respuesta reguladora a la propuesta de distintos autores para
considerar los intervalos de confianza para la Cmax de forma algo ms flexi-
ble cuando se trate de frmacos de liberacin inmediata, por ejemplo de 70 a
130, y se den ciertas circunstancias favorecedoras como que el intervalo est
muy centrado y que la variabilidad sea mayor de la esperada. En estos casos
se planteara admitir bioequivalencia si se han definido estas condiciones de
manera previa en el protocolo.
El tiempo para alcanzar la mxima concentracin, Tmax, tambin se anali-
za estadsticamente, y con frecuencia los intervalos de confianza (en este caso
de las diferencias entre test y referencia) son ms amplios que los encontra-
dos para AUC y Cmax, sin que exista ningn aspecto en las recomendaciones
que nos seale unos limites precisos, ms all de lo que la lgica y la rele-
vancia clnica segn el tipo y mecanismo de accin del medicamento nos dic-
ta (Tabla 2).
Tabla 2
Dudas en la interpretacin de los resultados
Cmax o Cmax/AUC como parmetro de velocidad de absorcin?
Qu intervalos para Cmax?
AUC 0-t o AUC 0-
Qu intervalos para Tmax?
Qu hacer con las reas extrapoladas mayores del 20%?
En todo caso, y despus de sealar las anteriores consideraciones como li-
mitaciones, debe de quedar claro que estas indefiniciones en la norma no son
en s mismas objeciones formales a la validez de los estudios de bioequiva-
lencia. El que no existan indicaciones concretas en las recomendaciones inter-
nacionales puede ser debido a que son ms bien variaciones en el diseo y
anlisis de los estudios, ms que limitaciones, lo que no es bice para que de-
ban estar previstas antes de empezar el estudio y contempladas en el proto-
colo. As mismo los detalles de los anlisis farmacocintico y estadstico rea-
lizado deben estar bien reflejados en el informe final, de manera que pueda
establecerse con total seguridad como se han resuelto cada una de las consi-
deraciones tcnicas que hemos sealado, el que as sea permitir establecer la
calidad del estudio. No debe olvidarse que muchas veces el estudio de bioe-
quivalencia es el nico ensayo que un medicamento aporta para su autoriza-
cin, situacin muy particular de los medicamentos genricos, de ah la enor-
me importancia que ese estudio est bien planteado y desarrollado.
c) Limitaciones conceptuales en cuanto a la intercambiabilidad de los
preparados y en cuanto a la extrapolacin de los datos a la poblacin
general
Como hemos sealado anteriormente el objetivo de los estudios de bioe-
quivalencia es la demostracin de la similitud entre dos especialidades far-
macuticas distintas pero con el mismo principio activo con la idea de per-
mitir la intercambiabilidad entre ellas. Y como hemos tambin comentado,
muchas veces ello se consigue con un solo ensayo clnico con 24 participantes
o poco ms. De ah que, aunque el estudio est impecablemente realizado,
siempre quepan dudas sobre la representatividad de la muestra elegida.
Estas dudas se deben en parte a la propia metodologa utilizada en los es-
tudios, y al anlisis estadstico realizado.
El estudio de bioequivalencia tpico es un ensayo de diseo cruzado don-
de los participantes toman ambos preparados de manera secuencial con un
tiempo de lavado entre ambos periodos y donde el orden de asignacin de
tratamientos se realiza mediante aleatorizacin de las secuencias. El anlisis
estadstico que utilizamos es un anlisis de la varianza que considera cuatro
fuentes de variacin principales, los individuos, las dos formulaciones, los
dos periodos y las dos secuencias (Fig 4), analizando las significacin esta-
dstica entre grupos. Todas las dems fuentes de variacin del experimento se
analizan conjuntamente y representan el concepto de varianza residual que
nos permite calcular los intervalos de confianza.
Figura 4
Anlisis estadstico de un estudio de bioequivalencia cruzado simple
Periodo
1 2
1 X + Y
Efecto
Secuencia =
2 Z + W
Secuencia
X + Z = Y + W
Efecto Periodo
X(A) Y(B)
Z(B) W(A)
}
De manera, que el tipo de estudio de bioequivalencia tradicional, al que
hasta ahora nos hemos referido, y que recibe el nombre de bioequivalencia
promedio (average bioequivalence) no es capaz de determinar o separar al-
gunos aspectos de variacin, como la variabilidad intraindividual de cada
una de las formulaciones o la variabilidad de la interaccin sujeto / formula-
cin, ya que slo establece diferencias entre las medias de la muestra estu-
diada (Fig 5). Ello ha llevado a la FDA a definir nuevas estrategias que per-
mitan delimitar ms estos aspectos y que puedan garantizar el objetivo final
de los estudios de bioequivalencia.
Periodo
1 2
1 T R
Secuencia
2 R T
(
T
-
R
)
2
#
A
2
siendo
T
= la respuesta media en la poblacin estudiada del parmetro medido de la formula-
cin T y log-transformado.
R
= la respuesta media en la poblacin estudiada del parmetro medido de la formula-
cin R y log-transformado.
A
= ln(1.25).
Figura 5
Diseo de estudios de bioequivalencia. Aproximacin clsica-average bioequivalence
Se tratara de aplicar mtodos estadsticos distintos a los estudios cruza-
dos simples clsicos, que permitieran calcular la suma de las varianzas intra
e inter sujetos de las formulaciones test y referencia por separado (estudios de
bioequivalencia poblacional) (Fig 6) o bien disear estudios en los que los
participantes recibieran los medicamentos ms de una vez y que por tanto
permitieran calcular la variabilidad intra-sujeto de las formulaciones test y re-
ferencia por separado y el componente de la variabilidad de la interaccin su-
jeto-formulacin (bioequivalencia individual) (Figs 7 y 8). Ambas aproxima-
ciones pretenderan resolver mejor al problema de la intercambiabilidad en-
tre preparaciones farmacuticas, estudiando mejor el efecto del cambio de es-
pecialidades en un mismo sujeto, acercndose ms al objetivo final de garan-
tizar que cuando un paciente reciba una especialidad farmacutica genrica
despus de haber estado tomando otra original se pueda asegurar que el efec-
to va a seguir siendo el mismo.
(
T
-
R
)
2
+ (
TT
2
-
TR
2
)
#
p
TR
2
siendo:
T
= la respuesta media en la poblacin estudiada del parmetro
medido y log-transformado de la formulacin T.
R
medido y log-transformado de la formulacin R.
TT
2
= la varianza total (i.e., suma de las varianzas intra e inter su-
jetos) de la formulacin T.
TR
2
= la varianza total (i.e., suma de las varianzas intra e inter su-
jetos) de la formulacin R.
p
= lmite de bioequivalencia.
Figura 6
Criterios de bioequivalencia con la aproximacin poblacional
Figura 7
Diseo de estudios de bioequivalencia. Aproximacin individual
Periodo
1 2 3 4
1 T R T R
Secuencia
2 R T R T
(
T
-
R
)
2
+
D
2
+ (
WT
2
-
WR
2
)
#
p
WR
2
Sin embargo, estas aproximaciones, sobre las que se lleva discutiendo mu-
cho tiempo, tampoco estn libres de limitaciones y problemas. Por ejemplo, el
tamao muestral debe ser establecido mediante simulaciones, y por el mo-
mento hay muy pocos datos disponibles sobre variabilidad intra-individual
de frmacos en la literatura, por lo que estas aproximaciones todava no son
otra cosa que propuestas a estudio, sin que sean de obligado cumplimiento.
Adems de todo lo anterior existen algunas limitaciones especficas de los
diseos cruzados clsicos y que pueden solucionarse con diseos alternati-
vos, pero que no son objeto de esta breve revisin que trata del diseo cruza-
do simple tradicional.
En resumen y como conclusin, los estudios de bioequivalencia con espe-
cialidades genricas, tienen, al igual que los dems ensayos determinadas li-
mitaciones, en este caso, debidas a que las recomendaciones internacionales
existentes no son excesivamente concretas en cuanto a algunos aspectos me-
todolgicos. Ninguno de estos aspectos limita la validez del estudio si se ha
previsto como resolverlos en el protocolo del ensayo y si se discuten adecua-
damente en los resultados. El objetivo final de estudio, que es la demostracin
de similitud entre formulaciones para garantizar la intercambiabilidad entre
especialidades farmacuticas, se consigue mediante la realizacin de estudios
de bioequivalencia diseados y realizados de acuerdo con las recomendacio-
nes de las autoridades sanitarias, siendo el diseo ms frecuente y aceptado
actualmente el estudio cruzado simple.
(
T
-
R
)
2
+
D
2
+ (
WT
2
-
WR
2
)
#
I
WR
2
siendo:
T
medido y log-transformado de la formulacin T.
R
medido y log-transformado de la formulacin R.
D
2
= componente de la varianza de la interaccin sujeto-formula-
cin.
WT
2
= varianza intra-sujeto de la formulacin T.
WR
2
= varianza intra-sujeto de la formulacin R.
I
= lmite de bioequivalencia.
Figura 8
Criterios de bioequivalencia con la aproximacin individual
Bibliografa
a) Recomendaciones internacionales sobre diseo y desarrollo de los estudios, anlisis
farmacocintico y estadstico
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CAPTULO 6
SUSTITUCION DE MEDICAMENTOS:
EQUIVALENCIAS E INEQUIVALENCIAS
ANTONIO G. GARCA
MANUELA GARCA LPEZ
Departamento de Farmacologa y Te r a p u t i c a
Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid
Hospital Universitario de la Princesa
Introduccin
El desarrollo de la Ley del Medicamento por el Ministerio de Sanidad y
Consumo ha llevado al Insalud y a la Organizacin de Colegios Farmacuti-
cos a la firma de un acuerdo que implica la posibilidad de que el farmacuti-
co pueda sustituir un medicamento de marca prescrito por el mdico, por
ejemplo Tenormin
, por una especialidad farmacutica genrica (EFG) bioe-

quivalente, por ejemplo, Atenolol, el principio activo de Tenormin
.
Las razones de la sustitucin podran basarse en que el farmacutico no dis-
pusiera en la farmacia del medicamento prescrito, o en la Orden Ministerial de
P recios de Referencia, que acaba de publicar en el BOE el Ministerio de Sani-
dad y Consumo. Esta Orden Ministerial pretende financiar un determinado fr-
maco hasta un tope; si el medicamento prescrito por el mdico rebasa el pre c i o
de re f e rencia existen dos posibilidades: 1) el paciente paga la diferencia, 2) el
farmacutico lo sustituye por otro medicamento bioquivalente ms barato.
No tenemos capacidad para opinar sobre las razones, seguramente econo-
micistas, que motivan la implementacin urgente de dicha Orden Ministerial;
pero s nos gustara hacer algunas consideraciones sobre dicha ley, desde la
ptica de nuestra experiencia cientfica y tcnica. La sustitucin de medicinas
entraa problemas potenciales, que mdicos y farmacuticos vamos a vivir
con frecuencia en los prximos aos si no conocemos con precisin, y aplica-
mos con exactitud, las normas de bioequivalencia y bioinequivalencia de los
frmacos genricos entre s, y de stos con las marcas de origen. Describire-
mos a continuacin los experimentos cientficos que se deben realizar para es-
tablecer la equivalencia o inequivalencia de dos frmacos. Luego analizare-
mos algunos ejemplos concretos de equivalencias e inequivalencias para, fi-
nalmente, realizar algunas consideraciones sobre la sustitucin de medica-
mentos en Espaa y la experiencia de otros pases.
Algunas definiciones
La biodisponibilidad de un frmaco da idea de su velocidad de absorcin
y de la cantidad del mismo que llega a la biofase de los receptores tisulares,
en los que debe ejercer su accin. Si el valor de su biodisponibilidad se acer-
ca a la unidad, el frmaco se absorbe bien y sufre escaso metabolismo (poco
efecto de primer paso de la barrera heptica). Por el contrario, si su biodispo-
nibilidad es slo una fracin pequea de 1, indica que el frmaco se absorbe
peor, o que sufre un metabolismo heptico acusado.
Un ensayo clnico, cuyo objetivo sea la comparacin de la biodisponibili-
dad de dos formulaciones farmacuticas de un mismo principio activo, se de-
nomina estudio de bioequivalencia. Si se concluye que las dos formulaciones
son bioequivalentes, asumimos que producirn el mismo efecto teraputico,
aunque si no se han comparado farmacodinmicamente, no podemos decir
con propiedad que sean teraputicamente equivalentes. Por otra parte, dos
medicamentos se consideran equivalentes farmacuticos si contienen can-
tidades idnticas del mismo principio activo, y alternativas farmacuticas
si cada uno de los medicamentos posee una composicin y un principio acti-
vo idntico al del otro, aunque no contenga la misma cantidad y formulacin
(por ejemplo, una sal o un ter). La equivalencia farmacutica no implica ne-
cesariamente bioequivalencia, ya que las diferencias en excipientes, o en el
proceso de fabricacin, pueden dar lugar a diferencias en la disolucin o en
la biodisponibilidad de dos formulaciones orales. Se considera que dos me-
dicamentos son bioequivalentes, adems de ser equivalentes farmacuticos, y
alternativas farmacuticas, si la velocidad y cantidad de frmaco absorbido
enteralmente no difiere, de forma significativa, cuando ambos se administran
a la misma dosis molar en condiciones experimentales similares.
Estudios de bioequivalencia de dos medicamentos
El mismo trmino bioequivalencia se refiere a la velocidad y proporcin en
que el mismo principio activo de dos medicamentos pretendidamente igua-
les alcanza la circulacin sistmica. Por ello, la bioequivalencia se cuantifica
mediante la determinacin de las concentraciones plasmticas del frmaco
contenido en los dos medicamentos (biodisponiblidad). El estudio suele ser
cruzado y consiste en la administracin de una sola dosis de cada formula-
cin a un grupo de voluntarios sanos; a veces, dependiendo de las propieda-
des farmacocinticas del principio activo, se requieren mltiples dosis o estu-
dios en el equilibrio estacionario.
En la actualidad se acepta que un correcto estudio de bioequivalencia de-
be incluir al menos 24 voluntarios sanos. Sin embargo, el nmero preciso de
voluntarios necesarios para cada estudio depender de la variabilidad intra e
interindividual que cabe esperar de cada frmaco, y de la precisin estadsti-
ca exigida por las indicaciones clnicas del frmaco. Si existiera un riesgo ina-
ceptable para los voluntarios sanos, como ocurre con los frmacos antineo-
plsicos, el estudio de bioequivalencia debe hacerse en pacientes. El nmero
de sujetos se calcula atenindose al coeficiente de variacin de las variables
que vayamos a medir.
Generalmente se seleccionan de 18 a 24 individuos entre 18 y 55 aos de
edad, de peso normal, a los que se administra el medicamento genrico o la
m a rca de re f e rencia, en ayunas, separados por un periodo de lavado de ms
de 5 vidas medias. Acontinuacin se toman muestras seriadas de sangre para
c o n s t ruir una curva tiempo-concentracin plasmtica del principio activo. El
objetivo es conocer hasta qu punto se solapan las curvas del genrico pro b l e-
ma y el medicamento de re f e rencia con el que se compara. Las variables ms
importantes a considerar son el rea bajo la curva (ABC), que indica el grado
de absorcin, la concentracin plasmtica mxima (Cmax), que depende de la
velocidad y del grado de absorcin y el tiempo requerido para alcanzar la
Cmax (Tmax), que depende de la rapidez de la absorcin (Figuras 1 y 3). Se
acepta en general que las variables de biodisponibilidad del genrico no deben
diferir del producto de marca en ms de un 20%, por arriba o por abajo. La fi-
gura 2 re p resenta un ejemplo de falta de bioequivalencia de dos formulacio-
nes de ibuprofeno, mientras que la figura 3 re p resenta una ptima bioequiva-
lencia de dos formulaciones de un antihistamnico H
2
, obtenida de un estudio
realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clnicos del Hospital de la Princesa.
En esta figura aparecen los rangos de variacin de los valores farmacocinti-
cos aceptados internacionalmente. Para frmacos con un margen teraputico
reducido puede ser necesario considerar los lmites ms re d u c i d o s .
Qu frmacos requieren estudios de bioequivalencia
La variabilidad de hasta un 20% entre un genrico y su marca de referen-
cia posee escasa relevancia clnico-teraputica para medicamentos cuyos
SUSTITUCIN DE MEDICAMENTOS: EQUIVALENCIAS E INEQUIVALENCIAS 95
Figura 1
Curva concentracin plasmtica-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un frma-
co. En la ordenada se representan los niveles plasmticos del frmaco, a los distintos tiempos
que, tras su administracin oral en una sola dosis, se indican en la abscisa.
Figura 2
Un ejemplo que ilustra la ausencia de bioquivalencia entre una marca del analgsico-antiinfla-
matorio no esteroideo ibuprofeno y una formulacin genrica del mismo. Las curvas represen-
tan los niveles plasmticos de cada formulacin (ordenada) con respecto al tiempo (abscisa) tras
la administracin oral de una sola dosis.
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30
Tiempo (horas)
Concentracin mxima (Cmax)
Area bajo la curva en negro (ABC)
30
25
20
15
10
5
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Horas tras la administracin
Marca
Genrico
principios activos estn dotados de una amplia ventana teraputica, por
ejemplo, muchos antibiticos, anticidos, algunos antihistamnicos H
1
, vita-
minas y algunos analgsicos. Las dosis de estos frmacos suelen ser elevadas,
por lo que las posibles diferencias de absorcin enteral no es esperable que
ocasionen cambios relevantes en su eficacia teraputica o txica. Sin embar-
go, en el caso de otros frmacos que poseen un margen teraputico reducido,
o que sufren un metabolismo presistmico importante, o que necesitan un
ajuste de dosis frecuente, la demostracin rigurosa de que existe bioequiva-
lencia entre el preparado de referencia y el genrico reviste la mxima im-
portancia clnica. Tal ocurre con algunos frmacos de las reas cardiovascular,
de los sistemas nervioso y endocrino, y tambin con algunos broncodilatado-
res, diurticos y anticoagulantes orales (1,2).
Cuando existen dificultades para medir las concentraciones en sangre u
orina de un frmaco, o cuando la concentracin srica no es un buen indica-
dor de eficacia, como ocurre con las formulaciones tpicas, se requieren estu-
dios farmacodinmicos en voluntarios sanos o en pacientes, a fin de estable-
cer la bioequivalencia de dos formulaciones farmacuticas.
Figura 3
Estudio realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clnicos del Hospital de la Princesa en 16 vo-
luntarios sanos, en el que se demuestra la excelente bioequivalencia de dos formulaciones far-
macuticas orales de un antihistamnico H
2
. La ordenada indica las concentraciones plasmticas
del anti-H
2
obtenidas a los tiempos que se indican en la abscisa, despus de la administracin
oral de una sola dosis.
0 2 4 6 8 10 12
Horas tras la administracin
1.000
800
600
400
200
0
Formulacin A
Formulacin B
Los voluntarios sanos no representan a la poblacin enferma
Como hemos visto anteriormente, los estudios de bioequivalencia suelen
hacerse con una sola dosis de frmaco administrada a hombres o mujeres j-
venes sanos, que se presentan voluntariamente para participar en el estudio,
movidos generalmente por un incentivo econmico. Obviamente, esta pobla-
cin no es representativa de aquellos grupos de enfermos, de muy diversa
edad y estado fsico, a los que va dirigido el frmaco en cuestin. Estos en-
fermos requieren dosis mltiples del frmaco, son hombres o mujeres, ancia-
nos o jvenes, pueden sufrir nefro o hepatopatas, o enfermedades gastroin-
testinales, y estar recibiendo otras medicaciones, con las que el frmaco en
cuestin puede interaccionar, incrementando su toxicidad o disminuyendo su
eficacia teraputica.
La mayora de los ancianos toman mltiples medicamentos porque sufren
varias enfermedades. Por ejemplo, reparemos en el caso de un anciano de 75
aos de edad, que vive solo y que padece diabetes, hipertensin e insuficien-
cia cardaca congestiva. Tras un laborioso ajuste de dosis de todas sus medi-
caciones, se logra el adecuado control de sus tres enfermedades. La sustitu-
cin de un diurtico o digitlico por otra marca o genrico puede dar al tras-
te con todo el esfuerzo realizado para controlar al paciente. Los ancianos son,
pues, una poblacin crtica en la que sustituir un medicamento por otro pre-
tenddamente bioequivalente supone un riesgo, ya que la sustitucin puede
revestir consecuencias graves.
AINEs
En el grupo de los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se
han producido algunos casos llamativos de falta de bioequivalencia. As, en
1983 se empezaron a introducir en Canad genricos de ibuprofeno. Pro n t o
s u rg i e ron dudas sobre la bioequivalencia de los genricos con el pro d u c t o
de marca, por lo que se realiz un estudio de bioequivalencia con tabletas
de 400 mg. Los estudios fueron aleatorios, doble ciego, cruzados, e incluye-
ron cuatro genricos y una marca de ibuprofeno. En la figura 2 aparecen las
curvas concentracin plasmtica-tiempo. El Tmax para alcanzar el pico
plasmtico fue 3 veces mayor en el caso de algunos genricos, y la Cmax fue
sustancialmente menor. Tan slo fueron similares para genricos y marc a
los valores del ABC. Si se pretenda utilizar ibuprofeno para aliviar rpida-
mente un cuadro de dolor agudo, est claro que estos genricos no eran ade-
c u a d o s .
El caso piroxicam es tambin muy curioso. En un estudio piloto (3) se se-
leccionaron 25 marcas internacionales de piroxicam en cpsulas; nada menos
que el 75% de ellas carecan de los requisitos de disolucin exigidos por la
USP (United States Pharmacopea). Por ello, se emprendi un nuevo estu-
dio esta vez con 85 formulaciones genricas de piroxicam procedentes de 21
paises (4). Tan slo 8 de los productos alcanzaron las exigencias de potencia
y disolucin exigidas por la USP.
Frmacos cardiovasculares
Desde los aos 70 se conocen las diferencias de biodisponibilidad de dife-
rentes preparados de digoxina, cuya sustitucin ha dado lugar a descompen-
saciones cardacas y a la aparicin de arritmias severas. Las circunstancias
que permiten tildar a la digoxina de frmaco crtico, en cuestiones de inter-
cambio, son la delicada naturaleza del ajuste de dosis para compensar el co-
razn insuficiente, su baja hidrosolubilidad, la disolucin lenta de sus com-
primidos, su reducido ndice teraputico y la baja relacin ingrediente acti-
vo/excipiente de su formulacin en comprimidos.
Tambin los diurticos de asa poseen un margen teraputico reducido; pa-
ra evitar la deplecin de volumen y electrolitos, sus dosis deben ajustarse cui-
dadosamente. Los problemas que han surgido con diferentes preparados de
furosemida se conocen bien, y podran extrapolarse a otros diurticos de asa,
tipo bumetanida.
El pronunciado efecto de primer paso heptico del propranolol (un beta-
bloqueante) y de los antiarrtmicos quinidina y procainamida plantea proble-
mas a la hora de intercambiar un preparado por otro. En el caso de estudios
de bioequivalencia de propranolol deben medirse no slo los niveles plasm-
ticos del propranolol intacto, sino tambin los de sus metabolitos activos. La
importancia de tal medida se ilustra con un estudio en que se administr una
formulacin de marca a 1.182 pacientes, y propranolol genrico a 586; en este
ltimo grupo de pacientes se apreci una incidencia de reacciones adversas
un 40% mayor a la observada en el grupo tratado con la formulacin de refe-
rencia.
Cuando un frmaco posee dos indicaciones teraputicas, intercambiar una
formulacin por otra puede ocasionar problemas para el control de una indi-
cacin, pero no para la otra. Por ejemplo, el verapamilo, un calcio-antagonis-
ta, posee efectos antihipertensivos y antiarrtmicos. Es plausible que en pa-
cientes hipertensos, la sustitucin de un preparado de verapamilo por otro no
revista consecuencias; sin embargo, un cambio farmacocintico puede afectar
la conduccin cardaca, que podra as ocasionar arritmias. Ello puede ser
particularmente grave si el paciente estaba tratado simultneamente con be-
ta-bloqueantes.
Anticonvulsivantes: bioequivalencia de frmacos con cinticas no lineales
Los frmacos anticonvulsivantes ofrecen numerosos ejemplos sobre las difi-
cultades que entraa la generalizacin de la sustitucin de medicamentos. Por
ejemplo, la fenitona posee un reducido margen de seguridad, ya que sus con-
centraciones sricas eficaces pueden variar tan slo entre 8 y 20 mg/L; las con-
centraciones superiores se han asociado a un sndrome cerebeloso agudo, deli-
rio y coma. Por ello, la sustitucin de preparados de fenitona puede constituir
un riesgo serio (5), segn ilustra el caso siguiente. En 1968-1969 se detect un
aumento inexplicable de la incidencia de intoxicaciones por fenitona en pa-
cientes epilpticos. La razn fue un cambio en el excipiente de las cpsulas de
fenitona sdica, utilizando lactosa en lugar de sulfato clcico, lo que le convir-
ti en un preparado de mayor biodisponibilidad. La fenitona constituye un
buen ejemplo sobre la dificultad de encontrar bioequivalencia de diversas for-
mulaciones de un frmaco que sufre un metabolismo saturable, lo que implica
un aumento considerable de la variabilidad de sus niveles plasmticos (6). La
fenitona se elimina del organismo en su mayora mediante una va metablica
que es variable para cada paciente. En estos casos la demostracin de bioequi-
valencia exige estudios con dosis mltiples del frmaco, en los que se evidencie
el posible efecto de saturacin del metabolismo del frmaco; adems, es nece-
sario considerar que el ABC producida por la dosis de la formulacin que eva-
luemos variar directamente con las concentraciones basales de fenitona (7).
El problema se complica an ms por el hecho de que no pueda estable-
cerse de antemano una norma fija en cuanto a la mayor o menor biodisponi-
bilidad de una forma farmacutica concreta respecto a otra. Tal es el caso de
diazepam, cuya administracin en forma de tabletas ofrece mayor biodispo-
nibilidad que en solucin, contrariamente a lo que ocurre con la mayora de
los preparados.
Anticoagulantes orales
Para abundar en los ejemplos, no debemos perder de vista el de los antico-
agulantes orales, que poseen un reducidsimo margen teraputico. Cualquier
pequea elevacin de sus niveles plasmticos incrementa el riesgo de hemo-
rragia. En un estudio, se comunicaron 15 casos de hemorragia grave en otros
tantos pacientes que recibieron warfarina genrica tras estar bien controlados
con su warfarina de marca. Hay otro aspecto importante de este ejemplo. Los
anticoagulantes orales interaccionan con otras mltiples medicaciones. Aun-
que se sea estricto y se evite el intercambio de preparados de anticoagulantes,
la sustitucin de productos con los que interaccionan puede tambin exacer-
bar las consecuencias de su interaccin.
Otros ejemplos
Se han observado diferencias notables de biodisponibilidad en preparacio-
nes farmacuticas qumicamente iguales, pero de distintos fabricantes, e in-
cluso en lotes diferentes del mismo fabricante. Estas diferencias pueden re-
vestir relevancia clnica. Por ejemplo, un estudio demostr que el Zyloric (alo-
purinol original de Wellcome) era ms eficaz para tratar la gota que sus equi-
valentes genricos, que a su vez mostraron gran variabilidad entre ellos. En
1969 se retiraron en Alemania 40 millones de cpsulas del antibitico oxite-
traciclina por presentar diferencias de biodisponibilidad de hasta un 50% con
otros preparados. En 1971 se detect en un hospital australiano un empeora-
miento en la evolucin de pacientes con enfermedad de Parkinson tratados
con levodopa; result que se haba sustituido su formulacin en cpsulas por
tabletas de idntica composicin. Al analizar la dosis efectiva de dicha pre-
sentacin se encontr que era necesario administrar 4 g en tabletas, en lugar
de los 3 g de las cpsulas, para obtener una eficacia similar.
El caso de los contraceptivos orales es ilustrativo. La prevencin de un em-
barazo no deseado, de las hemorragias menstruales intermitentes y de otros
efectos adversos pasa por una cuidadosa programacin de un rgimen tera-
putico de 28 das de duracin. Un 20% de variabilidad entre un genrico y
un producto de marca puede significar el incremento de una dosis de estr-
geno de 35 mcg a 42 mcg, o su disminucin a 28 mcg, cifra esta ltima que
puede no ser suficiente para controlar la ovulacin. La complejidad de la sus-
titucin de un contraceptivo por otro se hace ms patente si se considera la
asociacin de un estrgeno a un progestgeno.
Complejidad de la sustitucin: el caso de levotiroxina
El caso de la levotiroxina constituye un ejemplo de lo compleja que puede
resultar la sustitucin de medicamentos en algunos casos. La levotiroxina sin-
ttica se ha prescrito durante la ltima dcada como el preparado de eleccin
en la terapia hormonal sustitutiva en el paciente hipotiroideo. Apesar de ello,
la FDA(agencia estadounidense para la regulacin de los medicamentos) no
reconoce como bioequivalentes ni intercambiables los distintos preparados
existentes en el mercado. Esta actitud est fundamentada en algunas publica-
ciones (8,9), y en algunos estudios en los que la interpretacin de los datos far-
macocinticos obtenidos puede conducir a conclusiones errneas sobre la
existencia, o no, de bioequivalencia entre dos preparados de levotiroxina.
La bioequivalencia de un preparado genrico de levotiroxina, con otro de
marca, se cuestion hace 8 aos sobre la base de un estudio cruzado, simple
ciego, aleatorio, realizado en voluntarios sanos a los que se administr una
dosis nica de 600 g de levotiroxina (genrica o marca). Los autores conclu-
yeron que las dos preparaciones carecan de bioequivalencia, porque difirie-
ron tanto en la velocidad como en la cantidad de levotiroxina absorbida (10).
Sin embargo, la medida del ABC entre las 0 y 48 h, tras la dosis nica de le-
votiroxina, hecha en el citado estudio, no es suficiente, ya que la levotiroxina
posee una vida media de aproximadamente 7 das en voluntarios sanos. Por
tanto, aunque la velocidad de absorcin sea distinta, la conclusin de que no
hay bioequivalencia, basada en un ABC entre 0-48 h, es errnea.
Con la idea de esclarecer este problema, Dong y col. (11) publicaron los re-
sultados de un concienzudo estudio, en el que comparan la bioequivalencia
de cuatro formulaciones de levotiroxina, dos marcas y dos genricos. Se tra-
ta de un estudio simple ciego, aleatorio y cruzado, realizado en 22 mujere s
h i p o t i roideas (y no en voluntarios sanos, como en estudios previos), en es-
tado eutiroideo clnica y bioqumicamente, y que estaban tratndose con 0.1
0.15 mg de levotiroxina sdica. Cada paciente recibi cada una de las cua-
t ro formulaciones de levotiroxina, durante periodos de 6 semanas, a dosis
iguales a las que reciban previamente a su incorporacin al estudio. Los au-
t o res midieron el ABC, Tmax y niveles sricos de tiroxina, triiodotironina y
t i roxina libre, para las cuatro formulaciones administradas. Tras este ex-
haustivo anlisis, los autores concluyeron que aunque las cuatro formula-
ciones difieren en varios parmetros farmacocinticos son, sin embargo, bio-
equivalentes e intercambiables, segn los criterios establecidos por la FDA.
Este estudio, sin embargo, no ha terminado con la polmica sobre la inter-
cambiabilidad de distintas formulaciones de levotiroxina, y refuerza la idea
de que los genricos y la sustitucin de frmacos constituyen serios pro b l e-
mas sanitarios que slo encontrarn soluciones en rigurosos estudios de bio-
equivalencia realizados por expertos con probada experiencia. Y an as,
muchas preguntas pueden tardar aos en encontrar respuestas, como en el
polmico caso de levotiro x i n a .
Bioequivalencia de formulaciones de liberacin prolongada
El desarrollo de formulaciones de liberacin gradual y prolongada es cada
vez ms frecuente, ya que mejoran el cumplimiento teraputico y pro p o rc i o-
nan niveles plasmticos ms estables y predecibles. Con estas formulaciones
los frmacos suelen ser mejor tolerados, gracias a su lenta absorcin, su ini-
cio de accin gradual y sus menores Cmax en plasma. La peculiar farmaco-
cintica de este tipo de formulaciones difiulta la aplicacin de las clsicas va-
riables ABC, Cmax y Tmax. Adems, la absorcin enlentecida del frmaco se
afecta ms con la comida. Todo ello ha llevado a las autoridades re g u l a d o r a s
a un mayor grado de exigencia a la hora de considerar bioequievalentes dos
formulaciones de liberacin prolongada. Concretamente, la FDAestablece en
sus directrices la necesidad de realizar tres ensayos clnicos diferentes (12,13):
a) un estudio clsico, aleatorio y cruzado, de dosis nicas de las formulacio-
nes en estudio, con dos periodos y dos secuencias de tratamiento, en el que
los voluntarios sanos reciben los frmacos problema y de re f e rencia en ayu-
nas; b) un estudio aleatorio y cruzado de dosis nicas, con tres secuencias de
tratamiento y tres periodos en el que se comparan la formulacin pro b l e m a ,
administrada en ayunas, con los valores obtenidos al administrar las formu-
laciones de liberacin prolongada con un desayuno habitual; y c) un estudio
aleatorio y cruzado, con dos periodos y dos secuencias de tratamiento con
dosis mltiples, en el que se comparen los resultados de las formulaciones en
e s t u d i o .
Uno de los grupos farmacolgicos en los que se ha centrado gran parte de
la investigacin de los ltimos aos en formulaciones de liberacin prolonga-
da es el de los calcio-antagonistas. Existe actualmente una controversia im-
portante originada tras la aparicin de una serie de estudios en los que se su-
gera que el uso crnico de los frmacos calcio-antagonistas se relaciona con
un aumento de la mortalidad (14). La mayor parte de la controversia se cen-
tra en la formulacin de liberacin de nifedipino (12), utilizada en pacientes
con hipertensin arterial o enfermedades cardiovasculares isqumicas, y en el
nimodipino, administrado a pacientes sometidos a ciruga cardiovascular
mayor, buscando una neuroproteccin en caso de que se produzca una situa-
cin de isquemia cerebral. El mecanismo por el que el nifedipino de accin r-
pida aumentara la mortalidad se relaciona con la produccin de picos plas-
mticos elevados, que causaran cadas bruscas y frecuentes de la presin ar-
terial y un efecto de robo coronario, favorecedor de la isquemia cardaca.
Cuando estas formulaciones de nifedipino se administran de forma crnica
produciran importantes fluctuaciones entre las Cmax y las Cmin, que desen-
sibilizaran los sistemas barorreceptores, lo cual originara, a largo plazo, una
disminucin en los mecanismos reflejos compensadores mediados por el sis-
tema adrenrgico.
Esta problemtica ha estimulado notablemente el desarrollo de formula-
ciones de liberacin sostenida de calcio-antagonistas, con el objeto de dismi-
nuir las fluctuaciones de sus concentraciones plasmticas; igualmente, se han
desarrollado formulaciones de liberacin sostenida genricas de las anterio-
res. Ahora bien, este desarrollo se ha basado en muchos casos en estrategias
errneas. As, en una primera fase se realizaron numerosos estudios de bioe-
quivalencia en dosis nica, por lo que resultaron bioequivalentes la mayor
parte de formulaciones estudiadas. Sin embargo, cuando se empezaron a re-
alizar estudios con dosis mltiples, se constat que algunas formulaciones
previamente etiquetadas de bioequivalentes resultaron no serlo. Los dos ca-
sos siguientes lo ilustran. En un ensayo clnico cruzado, abierto y aleatorio se
compararon los perfiles farmacocinticos y farmacodinmicos de dos formu-
laciones de liberacin lenta del calcio-antagonista diltiazem, en voluntarios
sanos (15). Las dos formulaciones se administraron a la dosis nica de 120
mg, a todos los voluntarios, dejando un periodo de lavado de 1 semana, an-
tes de cruzar el tratamiento. Por tratarse de sujetos normotensos, no se apre-
ciaron cambios farmacodinmicos medibles, pero s se observaron diferencias
farmacocinticas significativas en su vida media, Cmax y ABC, lo que sugie-
re que las formulaciones no eran bioequivalentes ni intercambiables. Los te-
nues efectos farmacodinmicos indican que este estudio debera haberse di-
seado en pacientes hipertensos, y no en voluntarios sanos. Slo as hubiera
sido posible conocer la bioequivalencia farmacodinmica de las dos formula-
ciones de diltiazem.
Un segundo estudio con dos formulaciones de liberacin lenta de verapa-
milo detect otro tipo de problemas relacionados con la ingesta de alimentos.
En un estudio previo se haba demostrado la bioequivalencia de tales formu-
laciones tras la ingestin en ayunas de una dosis nica por voluntarios sanos.
Pues bien, tal bioequivalencia se perdi cuando el verapamilo se administr
despus de la ingesta de alimento. Curiosamente, Waldman y Morg a n roth (16)
c o n s t a t a ron que el genrico verapamilo produjo una ABC del propio verapa-
milo, y de su metabolito norverapamilo, un 50% mayor que la obtenida con la
m a rca. Esos niveles plasmticos ms elevados se encontraron durante las 6
primeras horas tras la ingestin de la formulacin genrica, y ello se acompa-
de alteraciones de la conduccin miocrdica, traducidas en un aumento del
intervalo PR y una incidencia mayor de bloqueo cardaco de primer grado.
En el mismo sentido cabe re c o rdar que las formulaciones orales de libera-
cin sostenida de morfina pueden sufrir, por causa de la ingesta simultnea de
comida, un enlentecimiento de la absorcin de morfina, una reduccin de los
v a l o res de Cmax y una prolongacin de Tmax en un nmero importante de
pacientes, aunque la comparacin de los datos medios de Cmax y ABC no
s i e m p re encuentre estas diferencias. Es probable que factores como la comida,
variaciones en el metabolismo de primer paso heptico, pH gstrico e intesti-
nal, cambios en la motilidad intestinal y otras alteraciones farmacocinticas,
aparte de la posible variabilidad farmacodinmica, sean responsables en gran
medida de que, dependiendo de los estudios, entre un 7 y un 27% de los pa-
cientes tratados con la misma formulacin oral de liberacin sostenida de mor-
fina precisen de la administracin cada 8 horas del frmaco, al no contro l a r s e
adecuadamente el dolor con la administracin cada 12 horas. Obviamente, se
hace necesario considerar todos estos datos a la hora de demostrar la bioequi-
valencia cintica de formulaciones de liberacin sostenida de morfina (17).
Recientemente, se han introducido formulaciones de liberacin sostenida
de carbamacepina, con el objetivo de mejorar el cumplimiento teraputico y
reducir los efectos adversos relacionados con concentraciones plasmticas
elevadas del frmaco. En este sentido, los tres parmetros farmacocinticos
clsicos con los que se mide la bioequivalencia (ABC, Cmax y Tmax) pueden
no caracterizar adecuadamente la velocidad a la que se absorbe el frmaco;
ello puede revestir gran importancia en el caso de la carbamacepina, ya que
los efectos adversos intermitentes, relacionados con las concentraciones plas-
mticas del frmaco, ocurren tras mono y/o politerapia, cuando la concen-
tracin de carbamacepina es superior a 12 mg/l, lo que depende de la dosis
y del perfil de la curva concentraciones plasmticas-tiempo. El principal pro-
blema con los datos de Cmax y Tmax radica en que dependen de la frecuen-
cia e intervalos de las muestras de sangre tomadas en las primeras horas tras
la ingesta del frmaco. Este hecho es muy importante en el caso de una for-
mulacin de liberacin sostenida, ya que en estas circunstancias el que la
Cmax sea baja debe ser una caracterstica de la formulacin y no consecuen-
cia de un defecto en el muestreo (18).
En conclusin, todava estn por definir las mejores variables farmacocin-
ticas que deben aplicarse en los estudios de bioequivalencia de las nuevas for-
mulaciones de liberacin prolongada. Hasta que stas se definan bien, las for-
mulaciones de liberacin prolongada deberan valorarse con cautela (12).
El problema del excipiente
Los mdicos tendemos a atribuir los efectos beneficiosos y txicos de los
medicamentos a los principios activos que contienen, y solemos olvidar que
los frmacos poseen otra serie de sustancias que confieren estabilidad y favo-
recen la vehiculizacin de dicho principio activo. Estos excipientes no siem-
pre son inocuos, como se demostr en 1968 cuando se produjo en Australia
una acumulacin excesiva de casos de toxicidad por fenitona. La razn de es-
ta epidemia fue un cambio en el excipiente de las cpsulas de fenitona s-
dica, que contenan lactosa en lugar de sulfato clcico; ello aument conside-
rablemente la biodisponibilidad de la forma farmacutica. En realidad, este
problema se habra evitado con la realizacin de un ensayo de bioequivalen-
cia de la nueva formulacin comparada con la antigua, donde se hubiera
puesto de manifiesto las diferencias en biodisponibilidad. Este es un ejemplo
que indica la necesidad de que no slo debe demostrarse la bioequivalencia
entre formulaciones genricas y de referencia, sino que cuando se producen
cambios en la fabricacin y/o manipulacin de la formulacin de referencia,
es plausible que se produzcan tambin modificaciones de su biodisponibili-
dad, que deben llevarnos a estudiar la formulacin modificada como si de
una nueva se tratara (13).
Problemas mayores y ms difciles de solucionar se plantean cuando los
componentes del excipiente no son totalmente inocuos. En este caso, si se re-
alizara un estudio de bioequivalencia centrado en la farmacocintica del pro-
ducto activo, podramos encontrarnos con la situacin paradjica de una for-
mulacin bioequivalente desde un punto de vista cintico, pero con una rela-
cin beneficio/riesgo diferente. En 1994, Lesko y Mitchell (19) estudiaron la
relacin entre la exposicin a diferentes excipientes utilizados en la fabrica-
cin de varias preparaciones parenterales de sulfato de morfina y las concen-
traciones mximas de bilirrubina que se alcanzaban en neonatos tratados con
este frmaco. Para ello, estudiaron 155 neonatos con edades inferiores a 5 d-
as, de los cuales 66 se trataron con sulfato de morfina con el excipiente cloro-
butanol, 47 recibieron el excipiente fenol y 42 sulfato de morfina sin acompa-
amiento de excipiente alguno. La bilirrubina total mxima media en los ne-
onatos no expuestos a excipiente fue de 10,8 mg/dl, mientras que en los ex-
puestos a excipiente fue -tras ajustar el valor para el peso al nacer, raza, sexo,
utilizacin de fototerapia y otras variables-, 1,4 mg/dl superior en los ex-
puestos a fenol y 1,6 mg/dl en los expuestos a clorobutanol. Apartir de estos
datos, los autores sugieren que los excipientes de las preparaciones parente-
rales no son tan inertes como suele considerarse.
Recientemente, se ha comparado la eficacia de disolver la metadona en so-
luciones de lactulosa o de polietilenglicol 3350 (dos excipientes comunes) en
la reduccin del estreimiento causado por este opiceo (20). Esta compara-
cin se ha llevado a cabo mediante un ensayo clnico cruzado, doblemente
ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 57 pacientes de un programa
de mantenimiento con metadona, afectados por estreimiento causado por
opiceos. La solucin de polietilenglicol 3350 se mostr ms eficaz que la lac-
tulosa y el placebo para combatir el estreiminto. Es evidente que estos exci-
pientes no pueden considerarse inertes en la medida en que su presencia o
ausencia modifican la relacin beneficio/riesgo de un medicamento, aunque
no cambien su cintica ni su efecto principal.
Otros estudios han demostrado que excipientes como el pirofosfato sdico
y el manitol pueden modificar directamente los tiempos de trnsito en intes-
tino delgado y, por lo tanto, participar en interacciones farmacolgicas o en-
tre frmacos y comida, adems de modificar la absorcin del principio activo
que vehiculizan (21).
Todos estos datos sugieren que a priori no puede aceptarse que preparados
del mismo frmaco con diferentes excipientes sean bioequivalentes, porque
se demuestre bioequivalencia cintica mediante un estudio en voluntarios sa-
nos, que normalmente reciben el frmaco en condiciones estrictas de ayuno.
Ello sera cierto nicamente si se demostrara que todos los constituyentes del
excipiente de los dos preparados son inertes, lo que no siempre ocurre; prue-
ba de ello es la existencia de sustancias utilizadas como excipientes tan iner-
tes como el cido valproico o el etanol.
Por ltimo, en referencia al problema de los excipientes, es especialmente
interesante el hecho reciente de al menos 57 casos de reacciones moderadas-
graves a endotoxina relacionadas con la administracin en dosis nica de la
gentamicina fabricada en Estados Unidos por Fujisawa (22). La FDAconoca
la presencia de endotoxina en esta formulacin de gentamicina en concentra-
ciones por debajo de los lmites tolerados por la farmacopea estadounidense;
efectivamente, no se haban producido casos de este tipo de reacciones cuan-
do la gentamicina se administraba con las pautas clsicas de dosis cada 8-12
horas. Sin embargo, en la ltima dcada se ha extenido el uso de dosis nicas
de aminoglucsidos y, al no existir una formulacin nueva de estos frmacos
para dicha forma de administracin, las dosis se preparan mezclando varios
envases del frmaco, con lo que se aumenta el nmero de unidades de endo-
toxina administradas en una nica dosis, y se supera as el umbral de poten-
cial pirognico (5 U de endotoxina por kilo de peso corporal). Este es un nue-
vo ejemplo de cmo un elemento que se encuentra en el excipiente, y en el
que no suele pensarse, puede ejercer efectos clnicos importantes. De esta ma-
nera, se crea la duda de que, dependiendo del fabricante y de la cantidad de
endotoxina contenida en su producto -a pesar de que todos ellos cumplen las
normas de la farmacopea estadounidense-, unas formulaciones de gentamici-
na administradas en dosis nica superen el umbral pirognico y causen pro-
blemas, y otras no, aunque todas sean bioquevalentes en lo que respecta a la
cintica y dinmica de la gentamicina.
Bioequivalencia de los frmacos racmicos con dos o ms estereoismeros
El problema con estos frmacos radica en que los estereoismeros pueden
tener diferentes propiedades farmacocinticas y/o farmacodinmicas (23);
por lo tanto, la cuestin que debemos resolver es si la bioequivalencia de fr-
macos racmicos debe basarse en la determinacin de los niveles plasmticos
de los enantimeros individuales o en la del frmaco total. En este sentido, la
Comunidad Europea recomend en 1993 (24) que, salvo que la farmacocin-
tica de los enantimeros de un frmaco racmico sea lineal, los estudios de
bioequivalencia se basarn en los enantimeros individuales.
Tericamente, en el caso de un frmaco racmico con una cintica lineal, la
relacin entre el ABC total del frmaco y el ABC de cada uno de sus esteroi-
smeros permanecer constante, aunque se administren formulaciones y do-
sis diferentes. Sin embargo, esta proporcionalidad no tiene por qu darse en
el caso de la Cmax y la Tmax. Por ejemplo, se ha observado que cuando se ad-
ministra como racemato, el enantimero S y el R difieren entre distintas for-
mulaciones. Como el enantimero R es el que tiene menor aclaramiento, man-
tiene concentraciones plasmticas elevadas durante ms tiempo y, por lo tan-
to, explica la mayora de las posibles diferencias en Cmax y Tmax del frma-
co total entre las distintas formulaciones; asimismo, puede hacer que diferen-
cias relativamente importantes entre formulaciones en los valores de Cmax y
Tmax del enantimero S no se perciban al estudiar la bioequivalencia del fr-
maco total, lo que puede significar que dos formulaciones bioequivalentes de
acenocumarol total tengan efectos distintos a expensas de diferencias en el
enatimero S, cuya potencia anticoagulante y posibilidad de presentar inte-
racciones farmacocinticas no son iguales a las del enantimero R (25). Otros
frmacos con el mismo comportamiento de sus esteroismeros que el aceno-
cumarol son el etodolaco, el hexobarbital y el mefobarbital.
Para los frmacos racmicos con cinticas no lineales, la bioequivalencia
basada en las concentraciones totales de los frmacos no son extrapolables a
los enantimeros individuales. La no linealidad farmacocintica puede ser
consecuencia de alteraciones en los procesos de absorcin, eliminacin y/o
distribucin. En varios estudios se ha evaluado la bioequivalencia de dos o
ms formulaciones de ibuprofeno, mediante el anlisis de los enantimeros
individuales y el frmaco total, y se ha observado que, si bien el frmaco to-
tal no muestra diferencias entre formulaciones, el enantimero S vara ms de
un 50% en los valores de Tmax y en Cmax de las formulaciones comparadas.
Curiosamente, un trabajo reciente ha demostrado que dos formulaciones de
ibuprofeno no bioequivalentes, analizadas como frmaco total en condiciones
de ayuno y de toma con comida, s lo eran cuando se analizaba el enanti-
mero S (el activo), ya que slo se afectaba la cintica del enantimero R con la
comida. Los enantimeros del ibuprofeno muestran una unin a protenas
plasmticas no lineal (23). Los enantimeros de la disopiramida tambin pre-
sentan una unin a protenas plasmticas no lineal. Otros frmacos como el
metilfenidato, el propranolol y el verapamilo muestran cinticas distintas en
sus enantimeros, como consecuenica de diferencias en el metabolismo pre-
sistmico. Los enantimeros del talinolol difieren en su absorcin.
Cuando los enantimeros de un frmaco racmico muestran propiedades
farmacolgicas similares y son equipotentes en el efecto farmacolgico dese-
ado, los estudios de bioequivalencia basados en la medida del frmaco total
parecen suficientes. Sin embargo, debe considerarse que, a pesar de la equi-
potencia de los enantimeros respecto al efecto farmacolgico principal, pue-
den existir diferencias en otros efectos, deseados o no. Por ejemplo, se ha de-
mostrado que, aunque los dos enantimeros de propafenona muestran un
perfil antiarrtmico similar, el enantimero S es 40 veces ms potente que el R
en la capacidad de bloquear los receptores beta (26).
Todos estos ejemplos demuestran que no pueden aplicarse de forma gene-
ral los mismos principios y tcnicas para demostrar bioequivalencia en el ca-
so de los frmacos no racmicos que en el de los racmicos.
Los genricos en Espaa
Ala vista de estas consideraciones sobre la compleja problemtica de equiva-
lencias e inequivalencias entre medicamentos cabe preguntarse si existe en Es-
paa campo para los genricos. La respuesta es afirmativa, pero slo cuando los
genricos estn respaldados por estudios de bioequivalencia irre p rochables, que
a s e g u ren su calidad, realizados por expertos con probada experiencia y rigor
cientfico, y siempre que el ()20% de la variabilidad permitida entre dos pro-
ductos, en ABC, Cmax y Tmax no afecte negativamente al control de la enfer-
medad. Tal es el caso de algunos antibiticos orales, anticidos, antihistamnicos,
vitaminas, algunos analgsicos y algunos antiinflamatorios no estero i d e o s .
Con otros frmacos genricos la evaluacin debe plantearse de forma mu-
cho ms estricta, reduciendo los intervalos de confianza para aceptar la exis-
tencia de bioequivalencia entre dos formulaciones, segn qu indicacin cl-
nica. Un caso concreto es el de aquellos frmacos que, administrados en do-
sis nica o dosis mltiples, posean una cintica diferente; para probar la exis-
tencia de bioequivalencia de dos formulaciones ser necesario realizar estu-
dios de equilibrio estacionario, en ayuno y con dieta, o incluso estudios po-
blacionales. Cuando se sospeche de un posible fracaso teraputico, a pesar de
que el estudio de bioequivalencia indique lo contrario, sern necesarios otros
estudios de eficacia teraputica, en pacientes que sufran la enfermedad para
la que est indicada la formulacin del frmaco en cuestin.
La Orden Ministerial de Precios de Referencia
La orden Ministerial de Precios de Referencia, del Ministerio de Sanidad y
Consumo, faculta al farmacutico para que intercambie un determinado me-
dicamento prescrito por el mdico, por otro pretendidamente equivalente. El
intercambio se har atendiendo a criterios economicistas y no cientfico-tc-
nicos. Si el mdico prescribe un medicamento que rebasa el tope de su precio
de referencia, establecido por la Orden Ministerial, podrn darse dos supues-
tos: 1) que el paciente pague la diferencia de precio; 2) si no accede a coste-
ar dicha diferencia, el farmacutico lo intercambiar por otro medicamento
equivalente (siglas E.Q.).
Conjuntos homogneos de medicamentos con el mismo principio activo
Segn la Orden Ministerial el farmacutico podr intercambiar un medica-
mento por otro perteneciente al mismo conjunto o grupo homogneo de es-
pecialidades; los conjuntos homogneos se definen en un anexo de la Orden
Ministerial. Los conjuntos homogneos de la propuesta de Orden Ministe-
rial a la que hemos tenido acceso, abarcan a antibiticos, antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs), algunos analgsicos potentes, antihistamnicos H
2
, inhi-
bidores de la bomba de protones, beta-bloqueantes, calcio-antagonistas, inhi-
bidores de la enzima conversiva de angiotensina, ansiolticos, antidepresivos
y algunos medicamentos tpicos. Comentaremos a continuacin algunos pro-
blemas clnicos que podra plantear el intercambio de medicamentos perte-
necientes a determinados conjuntos homogneos
Para frmacos del tipo antiinflamatorio, analgsico o antibitico, que se to-
man agudamente, en pocas dosis, para resolver la inflamacin derivada de un
traumatismo, el dolor de una crisis de migraa, o la infeccin producida por
un estreptococo, el problema de las equivalencias puede ser menor. Sin em-
bargo, en el tratamiento crnico de la artritis reumatoide, del dolor del cncer
o de infecciones rebeldes, se requiere el uso, tambin crnico, de medicacio-
nes antiinflamatorias, analgsicas o antiinfecciosas, cuyos niveles plasmticos
deben mantenerse constantes durante mucho tiempo, para asegurar su efica-
cia y disminuir sus riesgos de toxicidad. Estos tres ejemplos de grupos far-
macolgicos ampliamente utilizados, son objeto frecuente de automedica-
cin; si bien su margen de seguridad es amplio, no pueden considerarse de
ninguna manera que estn exentos de problemas, si no se utilizan con la ade-
cuada supervisin mdica.
Estos tres grupos de medicamentos, junto con algunas formulaciones tpi-
cas (cremas, pomadas, ungentos) forman la mayor parte de los grupos far-
macolgicos homogneos incluidos en el proyecto de Orden Ministerial so-
bre precios de referencia. Pero hay otros grupos de frmacos cuyas accio-
nes tienen como diana el aparato cardiocirculatorio y el sistema nervioso cen-
tral, que tambin se incluyen en la Orden Ministerial, cuyo manejo requiere
un estricto y sutil control mdico.
As, en el conjunto homogneo del principio activo denominado atenolol
100 mg se incluyen 5 productos con la sigla E.Q. de equivalentes, es decir,
que son intercambiables entre s (Atenolol Alter,Atenolol Bexal, Atenolol Nor-
mon, Atenolol Ratiopharm, Tenormin
100); hay otros 5 de 50 mg, y ambos se

presentan en dos tipos de envases, de 30 y de 60 comprimidos. Es decir, el far-
macutico puede elegir entre una veintena de medicamentos para dispensar
al paciente el frmaco atenolol prescrito por su mdico. El atenolol pertenece
al grupo farmacolgico de los beta-bloqueantes, que estn indicados en el tra-
tamiento crnico de la hipertensin arterial, la angina de pecho, el infarto de
miocardio, algunas arritmias, la insuficiencia cardaca y la profilaxis de la mi-
graa. Como puede deducirse, estas son todas enfermedades crnicas que re-
quieren un exquisito control de la medicacin. Los autores de este artculo
han conocido recientemente dos casos de complicaciones clnicas relaciona-
das con los beta-bloqueantes. El primero es un paciente de 65 aos, que pa-
dece una hipertensin arterial y una arritmia cardaca; sufri un desvaneci-
miento porque su frecuencia cardaca descendi a 30 pulsaciones por minuto,
debido a un problema de control de la pauta de dosificacin de atenolol.
Aparte de sacarle de esa complicacin aguda con la inyeccin intravenosa de
atropina, su cardilogo tuvo que hacer verdaderos equilibrios para ajustarle
la dosificacin de atenolol y restituirle su frecuencia cardaca a la franja de 60-
70 pulsaciones por minuto. Ante este tipo de paciente ningn mdico querra
que se le sustituyera el Atenolol Alter prescrito, por el Atenolol Bexal, o el
Atenolol Normon, o el Atenolol Ratiopharm o el Tenormin
, todos pertene-
cientes al conjunto homogneo atenolol. Estos medicamentos son similares
pero no idnticos y, aunque posean modestas variaciones en su equivalencia
(se acepta hasta un 45% de diferencia, 25% por arriba y 20% por abajo), un
cambio de medicacin podra dar al traste con el ajuste de dosis practicado
por el mdico, que est ms familiarizado con el manejo de un tipo de pre-
parado farmacutico concreto. El segundo caso es un paciente de 54 aos de
edad, que ha sufrido varios episodios de fibrilacin auricular en los ltimos
cinco aos; para prevenirlos, el cardilogo recomend que tomara crnica-
mente un beta-bloqueante, el sotalol. A pesar de los ajustes de dosis, sufri
dos episodios de sncope, con un enlentecimiento extremo de su frecuencia
cardaca. En ambas ocasiones tuvo que acudir a la UCI de un hospital para
controlar su bradicardia con la inyeccin intravenosa de atropina y otras me-
dicaciones. Estos dos ejemplos son la realidad de la prctica clnica diaria e
ilustran la doble vertiente de los medicamentos, que son ciertamente eficaces
para prevenir, paliar o curar la enfermedad, pero siempre a costa de reaccio-
nes adversas ineludibles. Obviamente, estos ejemplos tienen el valor limitado
de los casos clnicos; pero, ahora que se potenciar el uso de genricos en Es-
paa sera conveniente realizar estudios observacionales cuidadosos, para se-
guir la incidencia de complicaciones con la sustitucin de genricos y marcas.
E n t re el listado de los grupos homogneos, propuestos en la Orden Mi-
nisterial como sustituibles, se encuentran otros frmacos card i o v a s c u l a res muy
eficaces, los denominados calcio-antagonistas diltiazem, nifedipino, nimodipi-
no y nitrendipino, indicados en el tratamiento de la hipertensin arterial, sn-
d romes cere b ro - v a s c u l a res, arritmias cardacas, angina de pecho y enfermeda-
des vasculares perifricas. Unos son poderosos vasodilatadores (nifedipino y
n i t rendipino) y los otros poseen un marcado efecto card i o d e p resor (diltiazem).
Esta medicacin, que se administra crnicamente aos y aos, no debe susti-
tuirse a la ligera, particularmente sus formulaciones de liberacin pro l o n g a d a .
Adems, en algunas de estas enfermedades card i o v a s c u l a res est indicada la
asociacin entre un beta-bloqueante y un calcio-antagonista, lo que incre m e n t a
el grado de precaucin que el mdico debe ejercer para pautarles, para seguir
cuidadosamente el curso de la enfermedad y el ajuste de dosis, que debe re v i-
sar con periodicidad, ya que pequeas diferencias de bioequivalencia (20-45%)
pueden ocasionar un bloqueo auriculo-ventricular completo y una arritmia car-
daca grave. Por ello, las diferencias inevitables de equivalencia (hasta un 45%
de ms o menos dosis) entre unos y otros preparados, aunque legalmente
aceptables, no aconsejan la sustitucin de una medicacin por otra. Solo el m-
dico puede y debe decidir el preparado que deber utilizar en tal o cual pa-
ciente. Aunque con menos nfasis, lo mismo cabe decir de los denominados in-
h i b i d o res de la enzima conversiva de angiotensina tipo captopril y enalapril,
frmacos utilizados en el tratamiento de la hipertensin arterial y de la insufi-
ciencia cardaca, tambin incluidos en las listas de conjuntos homogneos.
Finalmente, confesamos nuestra preocupacin por la inclusin en las listas
de conjuntos homogneos de algunos medicamentos para tratar problemas
relacionados con el sistema nervioso central, como ansiolticos (alprazolam),
analgsicos potentes (tramadol) o antidepresivos (fluoxetina). La depresin
es un cuadro grave que requiere un exquisito control de la medicacin. Otro
tanto ocurre con las crisis de ansiedad o angustia, con medicaciones tan po-
tentes como el alprazolam, que requieren dosis minsculas, de 1 mg, y que
pequeas variaciones de equivalencia pueden plantear problemas de inefica-
cia. Por otra parte, el tramadol produce, a la larga, dependencia psicofsica;
por ello es una medicacin que exige un control mdico cuidadoso.
Los precios de referencia en Europa
En Europa hay cuatro pases con precios de referencia. En tres de ellos
(Suecia, Holanda y Alemania) el farmacutico podr sustituir un medica-
mento por otro slo con autorizacin expresa del mdico, y en el cuarto (Di-
namarca) salvo prohibicin expresa del mdico. La orden ministerial con-
templa en su artculo 5 sobre sustituciones que no se aplicar la sustitucin
por el farmacutico de un medicamento por otro cuando el mdico acompa-
e la prescripcin de un informe pormenorizado en el que justifique feha-
cientemente la improcedencia de la sustitucin por razones de alergia, intole-
rancia o de cualquier otra incompatibilidad del beneficiario al cambio de ex-
cipiente que pudiera conllevar la sustitucin de la especialidad prescrita. En
la prctica clnica diaria este tipo de informe es imposible de redactar, ya que
se ignora el excipiente de los medicamentos pretendidamente homogneos y
la rutina de la consulta, generalmente masificada, impide que el mdico pue-
da redactar dicho informe. No entendemos, pues, el empeo de las autorida-
des sanitarias en negar al mdico su libertad para establecer con rigor, en ba-
se a sus conocimientos cientficos, la pauta teraputica ms adecuada, y el ti-
po de medicamento que debe prescribir a cada uno de sus pacientes.Tan po-
ca f tienen nuestras autoridades sanitarias en nuestros mdicos, que les nie-
gan el derecho cientfico, tico y profesional de disear con libertad y rigor lo
que mejor conviene a su paciente? Por qu no se hace como en Suecia, Ho-
landa o Alemania, que slo con la autorizacin expresa del mdico pueda el
farmacutico cambiar el medicamento prescrito?
Algunas consideraciones mdico-profesionales sobre la sustitucin de
medicamentos
Nuestros muchos discpulos farmacuticos que han hecho sus tesis docto-
rales en nuestros laboratorios, nuestros numerosos amigos farmacuticos pro-
fesores de las Universidades, Alcal de Henares, Salamanca, Santiago de
Compostela, Granada, Sevilla o Barcelona opinarn, estamos seguros, que el
profesional de la oficina de farmacia est perfectamente capacitado para in-
tercambiar una medicacin prescrita por el mdico, por otra supuestamente
equivalente desde los puntos de vista farmacocintico, farmacodinmico, de
eficacia teraputica y de riesgo de produccin de reacciones adversas. Por
otra parte, nuestros numerosos discpulos mdicos que tambin han hecho
con nosotros sus tesis doctorales y ahora son profesores titulares o catedrti-
cos en varias universidades, o farmacolgos clnicos en hospitales o laborato-
rios farmacuticos, y los muchos amigos mdicos dentro y fuera de nuestro
pas opinarn, igualmente, que el mdico de atencin primaria o de cualquier
otra especialidad est perfectamente capacitado para realizar ese intercambio
de un medicamento por otro alternativo equiparable. En otras palabras, m-
dicos y farmacuticos, como clase profesional, opinarn que sus conoci-
mientos farmacolgicos son tan slidos como para poder elegir entre dos op-
ciones teraputicas, entre una marca y sus cinco o diez genricos correspon-
dientes, entre un grupo teraputico y otro equivalente. Aceptando que el m-
dico tiene tanta capacidad como el farmacutico y el farmacutico como el
mdico, para el intercambio, cabe preguntarse por qu dejar la sustitucin en
manos de los farmacuticos (nos preguntamos los mdicos), y por qu dejar
la sustitucin en manos de los mdicos (se preguntan los farmacuticos).
En este momento, el polmico tema de la sustitucin de medicamentos no
se ha suscitado por el Ministerio de Sanidad y Consumo impulsando preci-
pitadamente una Orden Ministerial de Precios de Referencia, porque exista
una necesidad sanitaria perentoria de mejorar el tratamiento farmacolgico
de nuestros pacientes. El tema tiene una base puramente economicista y de
lucha por parcelas de poder. Este decreto es uno ms en la lista de las nume-
rososa medidas de presin que el Ministerio ha ejercido sobre los mdicos en
las ltimas dcadas, para reducir el captulo de gastos de farmacia; pero has-
ta ahora ha fracasado estrepitosamente. Y es que no ha sabido desarrollar la
medida bsica esencial para lograrlo, a saber, la educacin continuada del
mdico en una ciencia, la farmacologa, que evoluciona y cambia vertiginosa-
mente. Vale la pena recordar que las medidas correctivas que no emanan di-
rectamente del conocimiento cientfico, no han sido nunca bien recibidas por
una profesin, la de mdico, que desde los tiempo de Hipcrates, hace 24 si-
glos, basa su xito teraputico en una slida relacin mdico-enfermo, que
descansa en la confianza mutua y en el mtuo respeto. Slo con una slida re-
lacin mdico-enfermo puede planificarse una terapia farmacolgica, que el
enfermo aceptar mientras no haya interferencias en esa relacin. Esta filoso-
fa se recoge con claridad en el artculo 57-3 del Tratado de Roma (Declara-
cin de Nuremberg) que en su prrafo 1, que trata de los principios funda-
mentales que regulan la prctica de la profesin mdica en el seno de la co-
munidad, dice: todo hombre debe tener la garanta de que el mdico al que
acude goza de una total independencia en el plano moral y del dominio de la
tcnica, y que disfruta de libertad para escoger su teraputica.
Nuestros amigos farmacuticos insistirn de nuevo en la sustitucin, argu-
yendo que ellos conocen ms del medicamento que el mdico. Es posible; pe-
ro el medicamento, sacado fuera del contexto de la historia clnica del pa-
ciente, pierde todo su sentido. El novedoso antileucotrieno montelukast no es
para tratar el asma, as en abstracto, sino para tratar a un paciente concreto de
asma, nio o adulto, con una determinada historia alergnica y familiar, a la
que no tiene acceso el farmacutico, simplemente por que no es el mdico. En
el ejemplo citado, habr farmacuticos que opinarn que los neumolgos de-
beran limitarse a diagnosticar y pautar una teraputica para el asma, y que
los farmacuticos deberan elegir la medicacin ms apropiada, sea marca o
genrico, sea broncodilatador o un corticoide, sea salbutamol, la terbutalina o
el salmeterol. Lgicamente, en todos los grupos de opinin hay extremistas,
que debemos escuchar con respecto pero sin atender a sus ideas pocos acer-
tadas. Acto diagnstico y teraputico son inseparables. Y el enfermo, indivi-
sible en su enfermedad, es slo responsabilidad del mdico.
Si, como parece, el Ministerio de Sanidad, de acuerdo con los colegios de
farmacuticos, y sin contar con los mdicos, introduce un elemento distorsio-
nante como el cambio por el farmacutico de la medicacin prescrita por el
mdico, sin el consentimiento ni el conocimiento de ste, surgirn de inme-
diato los siguientes problemas:
1. Dado el amplio margen de las equivalencias entre genricos y marcas
(20% por abajo, 25% por arriba del ABC) se producirn desajustes de
dosis y pautas teraputicas, sobre todo en los medicamentos con menor
margen de eficacia y seguridad.
2. Como consecuencia de ello, el paciente sufrir un impacto psicolgico
negativo que le crear incertidumbre. Ello puede forzar la prescripcin
hacia frmacos no sustituibles; simplemente, incentivar el incumpli-
miento teraputico por desconfianza. Naturalmente que el Ministerio
utilizar la televisin y otros poderosos medios para convencer a los pa-
cientes de lo acertado de lo de los precios de referencia y de la inter-
cambiabilidad de los medicamentos; pero eso es como permitir que se
contine anunciando el tabaco con la advertencia ministerial de su ries-
go; nadie hace caso.
3. Si surge una reaccin adversa o un problema de ineficacia teraputica,
asociados a una sustitucin, y se produce una demanda judicial, no es-
tar clara la responsabilidad jurdica de mdicos, farmacuticos, auto-
ridades sanitarias o laboratorios farmacuticos. La confusin estar ase-
gurada. En cualquier caso, no ser el mdico el responsable del proble-
ma, pues la ley no cuenta con l para autorizar o sugerir el intercam-
bio de medicamentos.
4. La sustitucin inducir a mdicos y farmacuticos a priorizar aspectos
puramente econmicos o comerciales, dejando a un lado los cientfico-
sanitarios.
5. La sustitucin supone un importante obstculo para que los laborato-
rios farmacuticos inviertan en investigacin y desarrollo de nuevos
frmacos, tan necesarios en las reas oncolgica, infecciosa, cardiovas-
cular, nerviosa y autoinmune.
Estos problemas poltico-financieros, de luchas por parcelas de poder entre
profesionales afines condenados a colaborar, no son, sin embargo, en los que
mdicos y farmacuticos debemos opinar o discrepar. Lo esencial es que ana-
licemos la evidencia cientfica para saber si la sustitucin de un medicamen-
to por otro entraa riesgos de desajustes de dosis, de fracasos teraputicos o
de inseguridad en los medicamentos. Ymientras que hacemos el anlisis cien-
tfico de cada medicamento individual, pensemos todos, mdicos y farma-
cuticos, en lo mejor para el protagonista esencial de nuestra profesin, el pa-
ciente. El Ministerio, a su vez, podra pensar en medidas economicistas de
rendimiento a corto plazo muy superior a la de Precios de Referencia y Susti-
tucin de Medicamentos, por ejemplo, el copago de los medicamentos por
aquellos pacientes cuyas rentas se lo permitan. Son medidas polticamente
menos rentables, pero ms justas y menos problemticas, que la sustitucin
por el farmacutico de los medicamentos prescritos por el mdico.
Resumen y conclusiones
La demostracin de que dos preparados farmacuticos son bioequivalentes
no se reduce siempre a la realizacin de un ensayo clnico en voluntarios sanos,
en los que se determina tan solo la bioequivalencia cintica media. Esta apro x i-
macin sirve para muchos medicamentos y es el fundamento para su comer-
cializacin como genricos; sin embargo, resulta insuficiente en el caso de mu-
chos otros que se comentan en este artculo. La demostracin de una bioequi-
valencia cintica media no excluye comportamientos anmalos en determina-
dos pacientes, por lo que la extrapolacin a la clnica de los datos obtenidos en
jvenes voluntarios sanos no siempre est justificada. Asmismo, los frmacos
con cinticas no lineales, los racmicos, o los que generan metabolitos activos
exigen estudios diferentes a los habituales, estudios que en muchos casos no es-
tn todava bien definidos. Tambin algunos tipos de formulaciones galnicas,
como las de liberacin sostenida, no pueden estudiarse con garantas con las
a p roximaciones clsicas. No debemos olvidar que, en ocasiones, los excipientes
de los frmacos son menos inertes de lo deseado, y que pueden cambiar radi-
calmente los resultados de un estudio farmacocintico. La cuestin no radica en
si una formulacin produce las mismas concentraciones de un determinado
frmaco que otra; ms bien radica en si una formulacin galnica produce los
mismos efectos (buscados y secundarios) que otras, en el mismo paciente. Este
objetivo, que sera deseable alcanzar en todos los casos, se conoce como bio-
quivalencia teraputica. El problema de la bioequivalencia teraputica se en-
cuentra en la propia naturaleza y objetivo final de los estudios de bioequiva-
lencia, que consisten en poner en el mercado con un bajo coste una formulacin
genrica de un medicamento cuyo periodo de patente ha concluido. Exigir una
demostracin de no diferencia, o de equivalencia teraputica, obliga a re a l i z a r
ensayos clnicos similares a los que actualmente se llevan a cabo durante la fa-
se III del desarrollo de un nuevo frmaco; y ello, lgicamente implicara un ele-
vado coste que impedira el desarrollo de genricos. Analizamos tambin algu-
nos casos en los que la sustitucin entre genricos y marcas puede ocasionar
p roblemas de ineficacia o de reacciones adversas. Qu hacer en estos casos?
Aunque la respuesta es difcil, una posicin razonable en este tema es re s t r i n-
gir la definicin de bioequivalencia. Es decir, podramos comenzar a tratar a un
paciente con la formulacin genrica, hasta controlarlo adecuadamente y lograr
efectos teraputicos similares. Pero lo que no haremos ser cambiar una medi-
cacin que controla adecuadamente a un paciente por otra que sea bioequiva-
lente, mientras no se desarrollen tcnicas y mtodos que nos garantice que exis-
te correlacin entre la bioequivalencia teraputica media y la individual. Final-
mente, concluimos el artculo con algunas consideraciones sobre la polmica
O rden Ministerial de medicamentos por el farmacutico, y mostramos nuestro
d e s a c u e rdo con la exclusin del mdico de este proceso de sustitucin.
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SECCIN III:
LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO
CAPTULO 7
ENSAYOS CLINICOS FASES I Y II
ESTHER MARTNEZ SANCHO
1. Introduccin y definicin de ensayo clnico
Despus de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evalua-
do en modelos in vitro y en estudios animales, empieza la investigacin clni-
ca en humanos, lo que se conoce como ensayos clnicos. Hasta que no se dis-
pone de suficiente informacin sobre sntesis qumica, estabilidad, galnica,
actividad farmacolgica, toxicologa y farmacocintica en animales, no se per-
mite la administracin de un nuevo compuesto a seres humanos. El laborato-
rio promotor tiene la obligacin de preparar un amplio informe con todos los
datos preclnicos disponibles y el plan de desarrollo clnico de un producto,
que se debe presentar a la Agencia Espaola del Medicamento junto con el
protocolo del primer ensayo clnico para que d su aprobacin para empezar
los estudios en seres humanos. En Espaa esta calificacin es conocida como
PEI, producto en fase de investigacin clnica (1).
La Ley 25/1990 del Medicamento (2), utiliza una definicin muy amplia de
ensayo clnico que incluye casi toda la investigacin con frmacos que se re-
aliza en seres humanos. Segn esta ley (artculo 59), se entiende por ensayo
clnico toda evaluacin experimental de una sustancia o medicamento, a tra-
vs de su administracin o aplicacin a seres humanos orientada hacia algu-
no de los siguientes fines:
a) poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos o recoger datos refe-
rentes a su absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin en el orga-
nismo humano;
b) establecer su eficacia para una indicacin teraputica, profilctica o
diagnstica determinada; y
c) conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.
El Real Decreto 561/1993 sobre Ensayos Clnicos (1), complementa esta de-
finicin aclarando lo que se considera evaluacin experimental (artculo 2):
Se considerar siempre evaluacin experimental aquel estudio en el
que los sujetos sean asignados a uno u otro grupo de intervencin tera-
putica de forma aleatoria, o bien se condicione, directa o indirectamen-
te, el proceso de prescripcin mdica habitual.
Se considerar siempre evaluacin experimental aquel estudio en que se
utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacutica o
bien se utilice una especialidad farmacutica en condiciones de uso dis-
tintas de las autorizadas.
No se considerar ensayo clnico la administracin de esta sustancia o
medicamento a un solo paciente en el mbito de la prctica mdica ha-
bitual con el nico propsito de conseguir un beneficio para l mismo,
lo que se conoce como uso compasivo. La prctica mdica y la libertad
profesional de prescripcin del mdico no ampararn, en ningn caso,
ensayos clnicos no autorizados, ni la utilizacin de remedios secretos o
no declarados a la autoridad sanitaria.
2. Fases del desarrollo clnico
Clsicamente el periodo de desarrollo clnico de un producto farmacutico
se divide en 4 fases consecutivas, pero que se pueden superponer. Estas fases
se diferencian por unos objetivos distintos (1, 3):
La fase I incluye los primeros estudios que se realizan en seres huma-
nos, que pretenden demostrar la seguridad del compuesto y orientar
hacia la pauta de administracin ms adecuada para estudios poste-
r i o res. Podramos decir que se trata de estudios de farmacologa hu-
m a n a .
La fase II tiene como objetivo proporcionar informacin preliminar sobre
la eficacia del producto y establecer la relacin dosis-respuesta; son es-
tudios teraputicos exploratorios.
Los ensayos clnicos de fase III evalan la eficacia y seguridad del trata-
miento experimental en las condiciones de uso habituales y con respec-
to a las alternativas teraputicas disponibles para la indicacin estudia-
da. Se trata de estudios teraputicos de confirmacin.
La fase IV se realiza despus de la comercializacin del frmaco para es-
tudiar condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas in-
dicaciones, y la efectividad y seguridad en la utilizacin clnica diaria.
Al laboratorio farmacutico que est desarrollando un nuevo frmaco le in-
teresa comercializarlo lo antes posible, por lo que el plan de desarrollo clni-
co tiene que estar muy bien organizado. Por este motivo, las fases pueden so-
laparse ya que se empiezan estudios de la fase II antes de completar todos los
estudios de fase I e incluso a veces se pueden estar realizando ensayos clni-
cos de la fase III a la vez que algunos estudios de fase I. Lo que no se puede
hacer es empezar la fase II antes de hacer algunos estudios de fase I, princi-
palmente aquellos en los que se definen las dosis toleradas.
Aqu nos vamos a ocupar de las dos primeras fases.
3. Ensayos clnicos de fase I
Los primeros estudios que se realizan en seres humanos con una nueva
sustancia qumica parten de los datos farmacolgicos obtenidos en animales
e intentan comprobarlos en seres humanos (farmacologa humana). Un obje-
tivo fundamental es demostrar la seguridad y tolerabilidad del compuesto,
para lo que intentan averiguar la dosis mxima tolerada y definen la natura-
leza de las reacciones adversas observadas. Tambin pretenden orientar hacia
la pauta de administracin ms adecuada para estudios posteriores, para lo
cual deben describir la farmacocintica (absorcin, distribucin, metabolismo
y excrecin) y las caractersticas farmacodinmicas, que en algunos casos con-
cretos pueden suponer una estimacin inicial de la actividad teraputica; por
ejemplo, si el compuesto produce reduccin de la presin arterial podra ser
de utilidad para el tratamiento de la hipertensin.
En esta fase tambin se realizan estudios de correlacin farmacocintica-
farmacodinamia y de interacciones con alimentos o con otros frmacos que se
prevea que se van a utilizar en los mismos pacientes.
Los estudios de fase I se realizan habitualmente en voluntarios sanos. El
nmero de sujetos por estudio suele ser bastante pequeo, entre 8 y 36, y en
toda la fase I suelen participar un total de 30 a 100 voluntarios sanos. En cuan-
to al diseo, los estudios de fase I pueden ser controlados o no controlados,
aleatorizados o no aleatorizados, abiertos, simple ciego o doble ciego. La du-
racin total de la fase I suele ser de 9 a 18 meses (3). Cada ensayo de fase I se
suelen realizar en un solo centro, ya que el nmero de sujetos es pequeo y
as se reduce la variabilidad.
3.1. Voluntarios sanos
Segn el Royal College of Physicians (4), un voluntario sano es un sujeto
que, segn la informacin disponible, no padece ninguna enfermedad signi-
ENSAYOS CLNICOS FASES I Y II 123
ficativa con relevancia para el estudio propuesto, cuyas proporciones corpo-
rales y peso estn dentro de los lmites normales, y que tiene un estado men-
tal que le permite comprender y otorgar su consentimiento vlido para el es-
tudio. Otros autores aaden que es un sujeto que no va a obtener ningn be-
neficio teraputico de su participacin en el ensayo clnico (5).
Podramos preguntarnos por qu los estudios de fase I se realizan en vo-
luntarios sanos. Los principales motivos son los siguientes (6):
Los datos preclnicos no suelen ser buenos indicadores de un efecto te-
raputico en pacientes.
Es difcil justificar una monitorizacin intensiva, y a veces molesta, en
pacientes.
Los sujetos sanos tienen mayor autonoma para expresar su consenti-
miento libremente.
Las enfermedades pueden producir alteraciones farmacocinticas im-
previsibles.
En pacientes, los efectos de los frmacos se pueden confundir con snto-
mas de la enfermedad.
Finalmente, el objetivo de estos estudios es disponer de suficiente infor-
macin sobre seguridad y posologa antes de administrar el frmaco a
pacientes necesitados de tratamiento.
El principal motivo por el que los sujetos sanos participan en los ensayos
clnicos es la compensacin econmica, aunque existen otros como el inters
cientfico, la curiosidad, la bsqueda de nuevas experiencias, el altruismo, o
para ayudar al equipo investigador. Los sujetos que participan en ensayos
clnicos en fase I suelen tener ciertas caractersticas de personalidad, suelen
ser extrovertidos, optimistas, con ms autoconfianza, desinhibidos, suscepti-
bles al aburrimiento, y les gusta el riesgo y las nuevas sensaciones (7, 8).
No obstante, en algunas circunstancias los estudios en fase I no se pueden re-
alizar en voluntarios sanos, bien por problemas ticos cuando se trata de fr-
macos muy txicos como los antineoplsicos o antirre t rovirales, o bien cuando
se quiere estudiar las caractersticas farmacocinticas en situaciones especiales
como en pacientes con alteracin de la funcin renal o insuficiencia heptica o
en pacientes tratados con otros frmacos que pueden producir interacciones,
como los antiepilpticos. Los estudios de fase I de los frmacos antineoplsicos
se suelen realizar en pacientes sin tratamiento para su patologa.
El mtodo de reclutamiento de voluntarios sanos debera estar especifica-
do en el protocolo y se debe evitar cualquier tipo de presin. Habitualmente
los voluntarios proceden del centro donde est ubicada la unidad de fase I,
puede tratarse de estudiantes universitarios (el Royal College of Physicians
de Londres recomienda informar al decano en estos casos (4), aunque esto no
se hace en Espaa), personal sanitario o auxiliar o empleados del laboratorio
farmacutico. Si se va a poner algn anuncio, ste debe ser aprobado por el
CEIC y en l no debe figurar la cuanta econmica. Se deben tomar medidas
para evitar la profesionalizacin del voluntario, ya que al ao no se deberan
extraer ms 1,5 litros de sangre en hombres ni ms de 1 1itro en mujeres. Por
este motivo, no se debe permitir que un sujeto participe en ms de 3 ensayos
al ao. Una medida utilizada en el Reino Unido para evitar esto es informar
al mdico de cabecera.
Para que los voluntarios sanos pueden participar en un ensayo clnico tie-
nen que cumplir unos criterios de seleccin muy estrictos (ver tabla 1). Nor-
malmente se trata de estudiantes universitarios que llaman interesndose por
este tipo de estudios y se apuntan en una base de datos. Cuando se va a rea-
lizar el estudio se les convoca a una reunin en la que se les informa, verbal-
mente y por escrito, sobre los procedimientos y las fechas del estudio. No se
realiza ningn procedimiento del estudio hasta que no dan su consentimien-
Tabla 1
Criterios de seleccin de voluntarios sanos para los ensayos clnicos de fase I
Criterios de inclusin
Sexo: varones o varones y mujeres
Mujeres excluidas en los primeros estudios en humanos
Edad: de 18 a 30-45 aos
Peso: 10% del peso ideal
Indice de masa corporal (peso/talla
2
): 20-28
Historia clnica: ausencia de enfermedad
Exploracin fsica normal
Electrocardiograma sin alteraciones
Anlisis (hematologa, bioqumica y orina) sin alteraciones
Drogas de abuso y serologa HB, HC y VIH negativas
Capacidad para comprender la informacin sobre el ensayo
Consentimiento informado por escrito
Criterios de exclusin
Antecedentes de enfermedad
Antecedentes de alergias medicamentosas
Antecedentes de reacciones adversas a frmacos similares
Tratamiento farmacolgico actual o reciente
Fumadores
Abuso de alcohol o drogas
Participacin en otro ensayo clnico en los 3 meses previos
Donacin de sangre en los 3 meses previos
Dificultad para colaborar
Cualquier condicin que pudiera suponer un aumento del riesgo o dificultar la interpreta-
cin de los resultados
to por escrito para participar en el mismo. Posteriormente se realiza la histo-
ria clnica, la exploracin fsica, el registro de constantes vitales (tensin arte-
rial, frecuencia cardaca y temperatura), un electrocardiograma, y anlisis de
sangre y orina. Finalmente si cumple los criterios se confirma su inclusin en
el ensayo.
Debido al gran nmero de criterios de seleccin, alrededor de un tercio de
los sujetos que se presentan voluntariamente para participar en un ensayo cl-
nico no pueden hacerlo. En un estudio se evaluaron 831 solicitudes de sujetos
que queran participar en ensayos clnicos de fase I y 237 (28,5%) no fueron
aceptados (9). El 14,1% fueron rechazados simplemente por un cuestionario
general en el que se incluan alergias y hbitos txicos, el 5,4% por la historia
clnica, la exploracin fsica o los anlisis, el 5,3% por informacin aportada
por el mdico de cabecera, y el 3,7% por no cumplir con los criterios de se-
leccin del estudio en el que iban a participar.
3.2. Riesgo de los ensayos clnicos de fase I
Para que los estudios de fase I se puedan realizar en voluntarios sanos el
riesgo debe ser mnimo, entendiendo como tal el riesgo encontrado habitual-
mente en la vida diaria o durante la realizacin de un ejercicio fsico rutinario
o de un test psicolgico, o con un incremento menor sobre el mnimo (similar
a viajar en avin) (4). En cuanto a la magnitud del riesgo, se ha calculado que
el riesgo de complicacin menor es de 1 a 100 por mil, y el riesgo de compli-
cacin grave de 0,01 a 1 por mil (10). Pero debemos considerar que puede
existir otro riesgo desconocido, especialmente cuando se trata de la primera
vez que se administra un frmaco a seres humanos, ya que los estudios de to-
xicidad en animales no son totalmente extrapolables al hombre.
Al revisar los acontecimientos adversos que se han descrito en la literatura
en ensayos clnicos de fase I, podemos concluir que el riesgo para los sujetos
es muy bajo. En un estudio que analizaba 29.162 voluntarios (prisioneros) en
12 aos solamente aparecieron dos efectos adversos graves: 1 artritis sptica
y 1 muerte en un sujeto que recibi placebo (11). En otro estudio que analiza-
ban 133.000 voluntarios durante 3 aos se encontr una incidencia de efectos
adversos de 3,7% y solo 57 casos (0,04%) de incapacidad permanente, casi to-
dos con frmacos antineoplsicos (12). Los autores concluan que el riesgo era
menor que el de accidente en la vida diaria. Otros autores comunicaron la
muerte de un voluntario que haba ocultado una enfermedad psiquitrica y
haba recibido un neurolptico depot el da previo al tratamiento con un an-
tiarrtmico (13), lo que indica que es muy importante realizar una correcta his-
toria clnica para incluir sujetos realmente sanos.
En un anlisis de 24 ensayos realizados de 1985 a 1990 en 430 voluntarios
se encontr una incidencia de acontecimientos adversos de 13,5% (15,3% en-
tre los sujetos que recibieron frmaco y 7,4% en los que recibieron placebo
(14). Los ms frecuentes (>1%) fueron cefalea, parestesias, debilidad, erup-
cin y dolor. Solamente se presentaron 20 casos graves (4,7% de los sujetos),
que consistieron en elevacin de la GPT, diarrea, fiebre, fotosensibilidad, he-
maturia, sncope, bicitopenia, aumento del intervalo PR e hipertiroidismo. En
otra revisin de 109 estudios comparados con placebo realizados durante 10
aos en 1.228 voluntarios, se encontr una incidencia de eventos adversos del
19% durante la administracin de placebo, siendo los ms frecuentes cefalea
7%, mareos 5% y astenia 4% (15). Los acontecimientos adversos eran ms fre-
cuentes en los estudios de dosis mltiples y en ancianos. En otros dos estu-
dios ms recientes con ms de 1000 voluntarios se confirman estos datos: la
incidencia de alteraciones analticas es del 6,8%, principalmente elevacin de
transaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y leucocitos (16), y la incidencia
de acontecimientos adversos de 12,8% (13,7% con frmaco y 7,9% con place-
bo) y solamente encuentran 9 eventos graves (0,9%): 6 mareos con prdida de
conciencia (no relacionados con el frmaco), 1 fibrilacin auricular, 1 bicito-
penia y 1 hipertiroidismo (17).
En un estudio reciente realizado en Espaa analizan 15 ensayos clnicos de
fase I y llegan a la conclusin de que los efectos adversos son ms frecuentes
en estudios de dosis mltiple, en mujeres, en voluntarios que han participa-
do ms de una vez y en ancianos (18). En muchos de estos acontecimientos
adversos el frmaco no es la causa aunque esto es muy difcil de demostrar.
3.3. Compensacin a los sujetos del ensayo
Un tema que siempre ha sido discutido es la compensacin a los sujetos que
participan en los ensayos sin inters teraputico. Es razonable que se les com-
pense por el tiempo empleado, los gastos directos (por ejemplo, desplaza-
mientos) y las molestias sufridas. Pero la duda es cuanto se les debe pagar (19).
Esta cantidad no depende del riesgo, que siempre debe ser mnimo, sino que
depende de las caractersticas del ensayo, del nmero de das de ingreso, de
extracciones y de visitas. Esta cantidad debe ser conocida y aprobada por el
CEIC y no debe ser tan elevada como para inducir al sujeto a participar en con-
tra de su propio inters. Al sujeto que interrumpe su participacin tambin se
le debe pagar, si bien cuando el sujeto abandona voluntariamente solo se le
paga la cantidad pro p o rcional a su participacin en el ensayo (1). Esto se hace
para evitar que el voluntario se sienta obligado a llegar al final del ensayo en
contra de sus deseos, solamente por no perder la compensacin econmica.
3.4. Unidades de ensayos clnicos de fase I
En 1989 la asociacin de la industria farmacutica britnica public las nor-
mas y medidas de seguridad que deban cumplir las instalaciones para la re-
alizacin de ensayos clnicos sin inters teraputico (20). Pueden estar ubica-
das en un hospital, universidad, laboratorio farmacutico o centro privado,
pero deberan tener un fcil acceso a los servicios de emergencia, y estar cer-
ca de un hospital.
Estas unidades deben contar con personal sanitario cualificado, entre los
que se debe incluir farmaclogos clnicos, mdicos expertos en reanimacin y
enfermeras. Deben existir unos procedimientos normalizados de trabajo, en-
tre los cuales es muy importante que existan procedimientos de actuacin en
casos de emergencia, para lo cual debe disponer del suficiente equipamiento
(desfibrilador, respirador, carro de paradas con medicacin de urgencias, ...).
La unidad de ensayos clnicos tambin debe contar con servicios de apoyo,
como un Comit Etico de Investigacin Clnica que evale sus protocolos y
un laboratorio, que trabaje con normas de Buena Prctica de Laboratorio, pa-
ra las determinaciones analticas, y con espacio suficiente para el archivo de
la documentacin.
Actualmente, en Espaa existen 19 unidades de fase I, 12 de las cuales es-
tn vinculadas a Servicios de Farmacologa Clnica. En Catalua hay 7, en
Madrid 6 y 1 en Andaluca, Castilla y Len, Extremadura, Navarra, Pas Vas-
co y Valencia. En cuanto a las de Madrid, la ms antigua es la de la Facultad
de Medicina de la U.A.M., vinculada al Hospital La Paz que se cre en 1990,
seguida de la del Hospital de la Princesa, creada en 1997 y la del Hospital Cl-
nico San Carlos en 1998, y en 1999 se crearon las de la Clnica Puerta de Hie-
rro, el Hospital Militar Central Gmez Ulla y el Hospital Militar del Aire (21).
3.5. Diseo de los ensayos clnicos de fase I
La realizacin del primer ensayo clnico en humanos es un acontecimiento
crucial en el desarrollo de un nuevo frmaco, ya que es el resultado de mu-
chos aos de investigacin preclnica con un producto prometedor en cuanto
a eficacia teraputica. Uno de los aspectos ms complicados en el diseo del
estudio es definir los lmites de dosis a utilizar, que dependen de los resulta-
dos de estudios en animales. La dosis inicial suele ser un 1-2% de la dosis efi-
caz en animales y la dosis mxima un 10-16% de dosis mxima tolerada en
animales (6). En los primeros estudios se suele administrar una dosis nica y
despus de analizar los resultados de esta dosis se decide si procede conti-
nuar con la siguiente dosis. Se suele incrementar progresivamente la dosis
hasta que se producen efectos adversos intolerables para definir la dosis m-
xima tolerada. Normalmente se suele utilizar la va y la formulacin que se
va a utilizar posteriormente en las fases clnicas.
El objetivo es obtener la mxima informacin con la exposicin del mnimo
nmero de sujetos, para lo cual es necesario proceder con cautela y aumentar
la dosis de forma paulatina y secuencial hasta la dosis mxima tolerada. Si es
posible se debe incluir aleatorizacin, enmascaramiento y grupo control. En-
tre la administracin de dos dosis se debe dejar un periodo de lavado de ms
de 1 semana para evitar la persistencia de efectos residuales, para evaluar al-
teraciones analticas que puedan aparecer y para descartar cualquier efecto
nocivo antes de pasar al siguiente nivel de dosis. El periodo de lavado debe
ser superior a 5 vidas medias para que se elimine todo el frmaco del orga-
nismo. Los incrementos entre dosis al principio suelen ser del 100% y al acer-
carse a la dosis mxima del 30-50% (22).
Grupo 1
(n=4-8)
X vs. PL
Grupo 2
(n=4-8)
2X vs. PL
Grupo 3
(n=4-8)
4X vs. PL
Grupo 4
(n=4-8)
8X vs. PL
Ejemplo 1
etc.
Par 1
X vs. PL
Par 2
2X vs. PL
Par 3
4X vs. PL
Par 4
8X vs. PL
Ejemplo 2
etc.
Grupo
(n=8)
MX vs. PL
Figura 1
Dos ejemplos de diseos de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos sola-
mente recibe una dosis nica del frmaco activo (mltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 2
cada grupo est formado por 2 sujetos y si aparece algn problema con una dosis (MX) se reali-
za un estudio con 8 sujetos para comprobar si esa es la dosis mxima tolerada.
Adaptada de Bakke et al (6).
Estos estudios de escalada de dosis se pueden realizar en mltiples grupos
de 4-8 sujetos, de tal forma que cada grupo solo recibe una de las dosis o pla-
cebo (ver figura 1), o en un grupo nico de 4-8 sujetos a los que se les admi-
nistran dosis progresivamente superiores del frmaco (ver figura 2) (6). La
ventaja del grupo nico es que es ms fcil comparar los efectos entre dosis,
se pueden obtener datos cinticos ms fiables por menor variabilidad, son
ms baratos y ms rpidos, a no ser que la vida media sea muy larga, y se
pueden evaluar efectos acumulativos. Por otro lado, los estudios de mltiples
grupos proporcionan una determinacin ms precisa de reacciones a dosis in-
dividuales y son preferibles si la vida media es larga ya que no tienen pro-
blemas de efecto residual de la dosis previa (22). Por otro lado, este diseo
presenta el inconveniente de que a un sujeto se le administra una dosis que
puede ser alta sin haber sido expuesto previamente a una dosis bajas. Un pro-
blema de los dos tipos de diseo es que puede haber un error al calcular la
dosis mxima tolerada por el pequeo nmero de sujetos expuestos, pero es-
to es precisamente lo que se pretende.
Grupo 1
(n=4-8)
X vs. PL X vs. PL
2X vs. PL
8X vs. PL
32X vs. PL
2X vs. PL
4X vs. PL 4X vs. PL
16X vs. PL
8X vs. PL
16X vs. PL
32X vs. PL
Grupo 2
(n=4-8)
Grupo 1
(n=4-8)
Grupo 2
(n=4-8)
Ejemplo 3 Ejemplo 4
Figura 2
Dos ejemplos de diseos de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos reci-
be el frmaco activo a ms de un nivel de dosis (mltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 3
un grupo de sujetos recibe las dosis bajas y otro grupo las dosis altas. En el ejemplo 4 se va al-
ternando la administracin de cada nivel de dosis entre los dos grupos.
Posteriormente se realizan estudios de dosis mltiple con una pauta que
depende de los resultados de los estudios de dosis nicas.
Como el objetivo principal de los estudios de primera administracin es
evaluar la tolerabilidad y seguridad, los principales datos que se deben reco-
ger son los acontecimientos adversos, las constantes vitales, las pruebas de la-
boratorio (hematologa, bioqumica y orina) y el electrocardiograma (6). Tam-
bin se aprovecha para obtener datos de efectos farmacolgicos, pero sin so-
brecargar el ensayo de procedimientos, y de farmacocintica, pero sin incluir
un excesivo nmero de extracciones. Posteriormente se realizan otros estu-
dios de fase I para evaluar mejor estos y otros parmetros:
estudios farmacodinmicos, para evaluar el efecto sobre funciones fisio-
lgicas o sobre modelos farmacolgicos inducidos por provocacin (ta-
bla 2),
estudios farmacocinticos en dosis nica y dosis mltiple, incluso en al-
gunos casos con la administracin de frmaco marcado radiactivamente
para estudiar el balance total del frmaco; primero se realizan en volun-
tarios sanos y posteriormente se pueden realizar en pacientes con insu-
ficiencia renal o heptica,
estudios de biodisponibilidad de diferentes formulaciones orales o pa-
renterales, y
estudios de interacciones con otros frmacos o con alimentos.
Tabla 2
Ejemplos de modelos farmacolgicos para estudios farmacodinmicos en voluntarios sanos.
Modelos fisiolgicos (sin agente de provocacin)
Diuresis
Constantes vitales (tensin arterial, frecuencia cardaca, temperatura, ...)
Electrocardiograma: intervalo QTc y PR
Secrecin gstrica
Motilidad intestinal
Agregacin plaquetaria
Dimetro de la pupila
Sueo
Modelos inducidos con provocacin farmacolgica o estmulo nocivo
VARIABLE PROVOCACIN
Ppula cutnea Histamina
Eritema cutneo Histamina, serotonina, radiacin UV
Dolor Electricidad, fro, presin mecnica
Tos Acido ctrico, capsaicina
Secrecin gstrica de HCl Pentagastrina
Ansiedad Estrs
Actividad simptica Esfuerzo fsico, estrs psquico
4. Ensayos clnicos de fase II
Los estudios de fase II o estudios teraputicos exploratorios son los prime-
ros que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del frmaco en la
indicacin propuesta. Tambin pretenden determinar la dosis y la pauta de
tratamiento ms adecuada para esa indicacin y que se utilizar en los estu-
dios de la fase III (3). En la fase II tambin se estudia el mecanismo de accin
y se evala la seguridad y la farmacocintica en pacientes.
El nmero de sujetos es mayor que en la fase I, pero sigue siendo reduci-
do, un total de 100 a 400. Suele tratarse de ensayos clnicos aleatorizados, do-
ble-ciego, controlados con placebo y con criterios de inclusin muy restricti-
vos para tener una muestra muy homognea que nos permita comprobar la
eficacia con un pequeo nmero de pacientes. Esta fase del desarrollo clnico
suele durar de 1 a 3 aos (3).
Algunos autores dividen la fase II en dos partes, la fase IIa en la que se re-
alizan los primeros ensayos en pacientes, que en muchos casos se trata de es-
tudios piloto, no controlados, en poblaciones de pacientes muy seleccionadas,
y la fase IIb en la que los ensayos son controlados con placebo y enmascara-
dos para demostrar la eficacia de una forma ms rigurosa, y se suelen tratar
de ensayos fundamentales (pivotal trials) para solicitar la comercializacin
de un frmaco; ya es muy parecida a la fase III que se va a comentar en el si-
guiente artculo.
Estos estudios suelen ser de corta duracin y se suelen utilizar variables in-
termedias o subrogadas para obtener unos resultados ms rpidos. Por ejem-
plo, si se trata de un antihipertensivo se mide el efecto sobre la presin arte-
rial sistlica y diastlica en lugar de medir la variable principal que sera la
reduccin de la mortalidad cardiovascular.
Un estudio de fase IIa se podra realizar en dos o ms pases, aunque es
p referible realizar mltiples estudios piloto, cada uno en un pas separado.
Los ensayos de fase IIb bien controlados no deberan realizarse en dos o ms
pases, a no ser que la prctica de la medicina sea prcticamente igual en esos
pases y la poblacin de pacientes sea casi la misma. No obstante, hay ex-
cepciones cuando es difcil reclutar el nmero de pacientes con rapidez o
cuando el estudio es muy simple y se van a recoger pocos datos. Por el con-
trario, los ensayos clnicos de fase III casi siempre se realizan en mltiples
p a s e s .
4.1. Diseo de estudios de bsqueda de dosis
Un objetivo fundamental en la fase II es establecer la dosis o la pauta ms
eficaz, y la relacin entre la dosis o la concentracin y la eficacia, para lo que
se utilizan los ensayos de bsqueda de dosis.
Inicialmente se pueden realizar estudios piloto que pueden ser abiertos sin
grupo control, y que son vlidos cuando la variable de evaluacin es objeti-
va. No obstante, los ensayos de bsqueda de dosis o de dosis-respuesta defi-
nitivos tienen que ser siempre controlados, enmascarados y con asignacin
aleatoria (23).
Podemos distinguir dos tipos de diseo de ensayos de bsqueda de do-
sis (23):
Los ensayos de dosis escalonada o de titulacin de dosis, en los que to-
dos los pacientes empiezan con una dosis baja supuestamente eficaz y
segn la respuesta observada se aumenta la dosis hasta alcanzar la efi-
cacia ptima o hasta que aparezcan efectos adversos. Tienen la ventaja
de que se parecen a lo que sucede en la prctica clnica habitual e infor-
man sobre la variabilidad interindividual en la respuesta teraputica,
aunque tienden a sobrestimar la dosis teraputica ideal.
Por otro lado, en los ensayos a dosis fijas se administran diferentes do-
sis a los pacientes que se mantienen constantes a lo largo del tiempo. Es-
tadsticamente este tipo de diseo es ms robusto pero no refleja la va-
riabilidad de las respuestas individuales y requiere un elevado nmero
de sujetos (24). Existen otros tipos de diseos mixtos.
Un estudio de bsqueda de dosis adecuado debera incluir al menos 3 ni-
veles de dosis, una dosis subptima que no debera ser eficaz o ser poco efi-
caz, una dosis tericamente ptima, y otra dosis superior para ver si au-
menta la eficacia, y un grupo con placebo o con el frmaco de re f e rencia. La
demostracin de una clara relacin dosis-respuesta es una buena garanta
para un frmaco (23). Por el contrario, si de las 3 dosis ensayadas solo una
es eficaz surgen bastantes dudas. Si la eficaz es la dosis alta deberemos eva-
luar dosis superiores; si slo es eficaz la dosis baja o la dosis media es posi-
ble que haya habido algn problema con el diseo o la realizacin del en-
sayo. Aun as, en muchos casos no es posible establecer una clara re l a c i n
d o s i s - re s p u e s t a .
Para estos estudios se puede utilizar un diseo cruzado, en el que cada su-
jeto recibe todas las dosis a diferentes tiempos, o un diseo paralelo, en el que
cada sujeto solamente recibe una de las dosis. La ventaja del diseo cruzado
es que cada paciente es su propio control, con lo que disminuye la variabili-
dad y se necesita un nmero menor de sujetos, pero tiene los inconvenientes
de que solo se puede utilizar en enfermedades crnicas estables y puede apa-
recer efecto de arrastre (efecto del primer tratamiento administrado sobre el
segundo), se solucionara con un periodo de lavado prolongado, aunque no
siempre es ticamente posible dejar a los pacientes sin tratamiento. Los estu-
dios paralelos son ms fciles de realizar pero debido a la heterogeneidad en-
tre los grupos se necesita un mayor tamao de muestra.
Resumen
Despus de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evalua-
do en modelos in vitro y en estudios en animales, empieza la investigacin cl-
nica en humanos, que clsicamente se ha dividido en 4 fases sucesivas, aun-
que en algunos momentos pueden superponerse. Los ensayos clnicos de fa-
se I pretenden demostrar la seguridad del frmaco, buscar la mxima dosis
que se puede utilizar en estudios posteriores y analizar las caractersticas far-
macocinticas y farmacodinmicas. Se suelen realizar en voluntarios sanos,
aunque con frmacos muy txicos como los antineoplsicos se realizan en pa-
cientes. El nmero de sujetos suele ser reducido, entre 30 y 100, y muchos de
estos estudios pueden ser no controlados. Los estudios de fase II son los pri-
meros que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del frmaco. En
esta fase tambin se busca la dosis ms eficaz, se estudia el mecanismo de ac-
cin y se evala la seguridad en pacientes. El nmero de sujetos es mayor, en-
tre 100 y 400, y suele tratarse de ensayos clnicos aleatorizados, doble-ciego,
controlados con placebo y con criterios de inclusin muy restrictivos para te-
ner una muestra muy homognea que nos permita comprobar la eficacia con
un pequeo nmero de pacientes.
Bibliografa
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CAPTULO 8
ENSAYOS CLINICOS FASE III
JESS HONORATO
Director S. Farmacologa Clnica
Clnica Universitaria. Universidad de Navarra
1. Definicin
Los ensayos clnicos Fase III se pueden definir de muchas maneras pero en
el Real Decreto 561/1993 de 16 de abril, por el que se establecen los requisi-
tos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos, se da una defi-
nicin que parece bastante completa y que dice lo siguiente:
Los ensayos clnicos en Fase III tienen como objetivos fundamentales eva-
luar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando repro-
ducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas tera-
puticas disponibles en la indicacin estudiada. Se realizan en una muestra
de pacientes ms amplia que en la Fase II que sea representativa de la pobla-
cin general a la que ira destinada la intervencin teraputica.
Los ensayos en Fase III deben ser preferentemente controlados y aleatori-
zados.(1).
2. Caractersticas
Los aspectos ms importantes de esta definicin serian los siguientes:
2.1. Realizacin en pacientes
Es fundamental es hecho de que los ensayos clnicos en Fase III se realicen
en pacientes, y por lo tanto el objetivo fundamental que se debe perseguir es
curar o mejorar al paciente. Esto debe quedar absolutamente claro porque
puede no ser difcil el dejarse arrastrar por la finalidad investigadora del en-
sayo o por la sistemtica de realizacin del mismo y dejar en cierta forma re-
legado el objetivo ltimo de toda actuacin teraputica. El estudio de un gru-
po de pacientes no debe impedir para nada la atencin cuidadosa, delicada y
pormenorizada a cada uno de ellos. Es verdad, que pocos procedimientos han
hecho tanto por los pacientes como los ensayos clnicos, pero en cada caso el
paciente es lo primero.
La participacin de pacientes implica la necesidad de obtener el consenti-
miento informado con todos los condicionantes que ello trae consigo. No se
trata nicamente de que un comit tico haya aprobado un texto de informa-
cin al paciente, sino que adems el investigador debe valorar en cada caso
concreto: como se realiza la informacin, cual es el nivel de comprensin por
parte del enfermo de la informacin que recibe, que competencia tiene para
aceptar o no y cual es el grado de autonoma de que dispone para ejercer su
decisin. Todo ello suscita una amplia gama de posibilidades y problemas a
las que no son ajenos grupos de pacientes como: nios, embarazadas, ancia-
nos, pacientes psiquitricos, pacientes inconscientes, etc... (2) (3) (4).
Igualmente la participacin de pacientes en estos ensayos hace necesario el
disponer de una pliza de seguros que cubra las eventualidades que pudie-
ran surgir. Este es un aspecto ya contemplado por la legislacin espaola y
que en principio no ofrece problemas.
2.2. Evaluacin de la eficacia y seguridad de un tratamiento
Este aspecto no distingue de manera especial a la Fase III de otras fases de
investigacin puesto que, en la Fase II ambas propiedades deben ser valora-
das de una forma muy estricta. Incluso en algunos tipos de ensayos de Fase I
como es el caso de ensayos clnicos en oncologa o los que se realizan con fr-
macos indicados en enfermedades que no tienen tratamiento, tanto la seguri-
dad como la eficacia son dos objetivos fundamentales. La seguridad tambin
es valorada en Fase IV y de forma indirecta tambin la eficacia. En todo caso
la Fase III constituye un conjunto de estudios de gran importancia para esta-
blecer una propiedad tan fundamental del medicamento como es su balance
beneficio/riesgo que posteriormente va a marcar de manera profunda su ver-
dadera utilidad en la prctica clnica diaria.
2.3. Los ensayos en Fase I I I deben tener un carcter de controlados y
aleatorizados
Esta caracterstica diferencia muy bien esta Fase III de las otras fases que se
han realizado previamente. El concepto de comparacin con otros tratamien-
tos es fundamental. Hasta llegar a la Fase III se sabe que el frmaco puede
presentar un buen balance beneficio/riesgo, pero no se conocen qu ventajas
e inconvenientes representa en relacin con otros tratamientos ms o menos
ya establecidos.
Aqu ya se trata de comparar y saber si realmente aporta algo interesante.
Los problemas que suscita esta comparacin son muy importantes: con quien
se compara, qu es lo que hay que contrastar, qu se va a entender por ven-
taja o inconveniente sustancial, etc... Volveremos sobre ello ms adelante.
2.4. El estudio debe realizarse intentando reproducir las condiciones de uso
habituales
Es muy difcil cumplir esta indicacin porque por mucho que se intente, la
situacin en que se encuentra un paciente incluido en un ensayo clnico di-
fiere bastante de las circunstancias normales y corrientes en las que se trata a
un paciente habitualmente. La cantidad de controles y la calidad de los mis-
mos siempre es mucho mayor que la que se realiza en circunstancias norma-
les. La predisposicin del paciente, la fijacin a la medicacin, la autoobser-
vacin y otras muchas cosas hacen que se produzcan diferencias sensibles
que posteriormente pueden influir sobre los resultados y que a su vez slo
podrn ser extrapoladas limitadamente a la clnica cotidiana.
Sin embargo, nunca conviene perder de vista que el ensayo Fase III es el l-
timo estudio que se realiza antes ya de la comercializacin del frmaco, y que
por lo tanto la aproximacin a las circunstancias habituales debe ser lo ms
intensa posible y de hecho, pude conseguirse en muchos aspectos.
Evidentemente, quizs la dosificacin junto con el tipo de paciente y su
diagnstico clnico sean lo ms importante pero tambin se puede tener en
cuenta otros factores de aproximacin que pueden ser determinantes en la
posterior utilizacin del frmaco. Por ejemplo: hora de administracin, inter-
valo entre dosis, relacin con los alimentos, interacciones con frmacos de uso
frecuente, relacin con los hbitos de los pacientes (tabaco, alcohol...) etc...
2.5. R e p resentatividad de la muestra que debe ser lo ms cercana posible a la
poblacin general a la que va a ir destinada la intervencin teraputica
Cumplir este punto tiene un inters evidente puesto que de lo que se trata,
es de poder extrapolar de manera lo ms exacta posible los resultados que se
obtengan en el ensayo clnico a la poblacin en general. Sin embargo, el estu-
diar la muestra adecuada representa una serie de problemas no siempre fci-
les de resolver.
ENSAYOS CLNICOS FASE III 139
Como es sabido, las caractersticas de las muestras se definen fundamen-
talmente a travs del diagnstico y de los criterios de inclusin y exclusin de
los pacientes. Cuando un frmaco llega a Fase III todava se desconocen mu-
chas de sus propiedades, entre ellas sus caractersticas de seguridad y ello ha-
ce que se excluyan de la muestra a estudiar, los pacientes que al menos des-
de un punto de vista terico, pudieran ser susceptibles de tener problemas en
este sentido. Esta forma de actuar recorta sensiblemente las caractersticas de
las muestras y selecciona a una poblacin que no es completamente repre-
sentativa. Este es el caso por ejemplo de: nios, ancianos, mujeres embaraza-
das, pacientes con otras enfermedades distintas a las estudiadas, etc. Es posi-
ble que todo este tipo de pacientes utilicen el frmaco cuando sea comerciali-
zado. Se da as la paradoja de que el proteccionismo, probablemente excesivo
en muchos casos, de estos grupos de pacientes impide conocer con rigor las
caractersticas tanto farmacocinticas como farmacodinmicas del medica-
mento en estas circunstancias y posteriormente esto puede suponer ms ries-
go del que en principio se quiere evitar.(5)
Posiblemente la forma de solucionar este problema sera llevar a cabo Fa-
ses III que incluyeran a este tipo de pacientes, despus de haber comerc i a l i-
zado el medicamento y cuando ya se tengan ms datos sobre la seguridad
del frmaco en poblaciones muy amplias. Otra posible solucin sera re a l i z a r
Fase III en estos grupos poblacionales bajo medidas muy estrictas de vigi-
lancia y control. En todo caso es un tema difcil pero qu hay que tratar de ir
a b o rd a n d o .
3. Metodologa en Fase III
3.1. Terminologa
Son muy conocidas las definiciones de muchos aspectos metodolgicos de
los ensayos de Fase III pero no se puede tratar esta fase sin al menos recor-
darlo suficientemente. Ensayo controlado: es el ensayo clnico en el que se
comparan dos actuaciones teraputicas. Una de ellas ya es conocida, los pa-
cientes que la reciben constituyen el grupo control, y con ello se comparan la
eficacia, seguridad o los costes del tratamiento a probar.
Ensayo aleatorizado: es el ensayo clnico controlado en el que cada paciente
que se incluye se asigna a uno u otro grupo de tratamiento siguiendo tcnicas
ya establecidas de distribucin al azar. Las tcnicas de aleatorizacin tienen co-
mo objetivo fundamental el distribuir de forma equilibrada entre los dos gru-
pos los posibles factores de error que pudieran falsear el resultado final. (6)
Es absolutamente necesario que el investigador desconozca la forma de ha-
cer la aleatorizacin, que sta sea impredecible y que est basada en tcnicas
matemticas conocidas como puede ser la aplicacin de tablas de nmeros
aleatorios. (7)
Ensayo paralelo: es el diseo ms clsico y sencillo de los ensayos de Fase
III. En l cada grupo de pacientes recibe uno de los tratamientos, el de control
o el experimental y se desarrolla coincidiendo con el tiempo, lo que los dife-
rencia de los ensayos realizados con controles histricos.
Ensayo cruzado: es un tipo de estudio en el que cada paciente recibe de
manera consecutiva cada uno de los tratamientos en estudio. Tiene la venta-
ja de que cada paciente acta como control de s mismo. Sin embargo su apli-
cacin se ve limitada por muchos factores y as solamente se puede utilizar en
algn tipo concreto de enfermedades como son las de evolucin crnica y que
permiten la inclusin de un perodo de lavado, sin tratamiento, entre ambas
actuaciones teraputicas.
Ensayos clnicos ciegos. pueden ser simple ciego en los que el paciente des-
conoce el tratamiento que recibe, doble ciego cuando tanto el paciente como
el investigador ignoran el tratamiento que se est empleando y triple ciego
cuando adems no conoce los tratamientos la persona que realiza el anlisis
estadstico de los datos que se obtengan a lo largo del ensayo. La utilizacin
de ensayos clnicos ciegos en Fase III tiene como objeto el tratar de eliminar
los numerosos factores de sesgo que tanto por parte del enfermo como por
parte del investigador, del frmaco y de otros factores ambientales pueden in-
fluir sobre los resultados finales del estudio.
3.2. Problemtica de los ensayos controlados
Uno de los problemas ms difciles que se suscitan al planificar una Fase III
reside en la eleccin del tratamiento del grupo control. Es decir, con qu com-
parar el nuevo frmaco o la nueva actuacin teraputica.
3.2.1. Control con placebo
Desde luego, siempre que ticamente sea posible, la comparacin debera
ser hecha frente a placebo. De esta forma se puede llegar a conocer qu parte
del efecto teraputico corresponde realmente al frmaco en estudio. (8)
Sin embargo la utilizacin de placebo en el grupo control debe estar bien
justificada y sometida a unas reglas muy estrictas (9). As, por ejemplo, no
puede utilizarse un grupo control tratado con placebo cuando ya exista un
tratamiento conocido que es eficaz y que sobre todo si se prescinde de l pue-
de producirse un perjuicio para el paciente. En esta circunstancia lo que se de-
be estudiar es si el frmaco experimental aporta alguna mejora en relacin
con el tratamiento habitual ya conocido (10).
Por otro lado el tratamiento con placebo no debe significar ningn riesgo
para el paciente, ni ser demasiado prolongado (11).
S puede estar justificada la utilizacin de placebo, aunque se conozcan tra-
tamientos eficaces, durante perodos de tiempo cortos, que no influyan en la
evolucin del paciente, como puede ser un perodo de preinclusin o cuando
se realiza un perodo de lavado entre los dos tipos de tratamiento en un en-
sayo de diseo cruzado. Tambin puede estar justificada la utilizacin de pla-
cebo cuando se puede emplear como frmaco aadido a otros tratamientos de
base cuya eficacia ya es conocida y lo que se trata es de conocer si se pueden
obtener beneficios aadidos (12)(13).
Es necesario cuando se utiliza placebo en el grupo control, y el ensayo cl-
nico implica una muestra elevada, o un tiempo de estudio prolongado que se
deje abierta, en el protocolo, la posibilidad de llevar a cabo anlisis interme-
dios de comparacin de eficacia con el grupo tratado con el frmaco activo. No
es infrecuente que cuando se hacen este tipo de anlisis pueda demostrarse
una diferencia de eficacia o de seguridad suficientemente concluyente y no sea
tico continuar el estudio tratando a un grupo de pacientes con placebo (14).
En cualquier estudio que implique la utilizacin de placebo el consenti-
miento informado que debe firmar el paciente tiene que incluir de forma muy
explcita y clara este aspecto, y antes de que el paciente acepte su participa-
cin el investigador principal debe estar completamente seguro de que ha
comprendido el tipo de estudio que se va a realizar y la posibilidad de que re-
ciba como tratamiento un placebo.
3.2.2. Controles con frmacos activos
Cuando no es posible utilizar un placebo en el grupo control se plantea el
problema de qu frmaco activo elegir como comparacin.
Los dos conceptos que se suelen manejar son: el frmaco ms eficaz o el fr-
maco mas frecuentemente utilizado. Tericamente ambas propiedades deber-
an recaer sobre el mismo frmaco pero en la prctica habitual no sucede as en
muchas ocasiones debido a condicionantes que no viene al caso analizar aqu.
Algunas veces, en casos de eficacia similar entre los frmacos, la compara-
cin conviene establecerla en trminos de seguridad o economa, lo que pue-
de aportar avances significativos en la teraputica.
3.2.3. Qu es lo que hay que comparar?
La mayor parte de las veces se trata de comparar eficacia pero cada vez van
siendo ms numerosas las Fases III que comparan seguridad y costes.
El comparar eficacia no siempre es sencillo. Hay que definir de una mane-
ra muy precisa que es lo que se va a entender por mayor eficacia y esto no
siempre es un asunto simple. Si tomamos como ejemplo el campo de la hi-
pertensin arterial, podemos encontrarnos ensayos clnicos en Fase III que
definen la eficacia en trminos de descenso de las cifras tensionales. Sin em-
bargo, hoy en da sabemos que sto es una variable secundaria y que real-
mente las diferencias de eficacia deberan medirse en base a las cifras de mor-
bi-mortalidad que se producen en ambos grupos.
Esto plantea problemas muy interesantes porque obliga a realizar estudios
muy prolongados en el tiempo y ello puede traer como consecuencia que este-
mos privando a muchos pacientes de los beneficios que tericamente est
aportando un nuevo tratamiento. Si esto se hiciera as continuaran utilizndo-
se casi exclusivamente los diurticos y los betabloqueantes en el tratamiento de
la hipertensin cuando se conoce, en base a distintas variables secundarias,
que hay frmacos ms nuevos que son ms eficaces y sobre todo ms seguro s .
Muchos frmacos nuevos son ms eficaces que los menos nuevos pero esa
diferencia no es espectacular y para demostrarla hay que realizar ensayos cl-
nicos con una muestra muy amplia y un dispendio considerable de tiempo y
dinero que no siempre la industria farmacutica est dispuesta a llevar a ca-
bo. Esto tambin es un problema porque en teraputica no es fcil que se pro-
duzcan en el momento actual avances muy espectaculares pero s que se va-
yan mejorando poco a poco. En definitiva puede ser fcil a veces demostrar
un avance de tres escalones de golpe, pero podemos quedarnos estancados si
no se puede demostrar que hay que subir primero un escaln luego otro y
posteriormente el tercero.
3.3. Factores de error
Los factores de error que pueden influir sobre los resultados que se obten-
gan en un ensayo clnico son muy numerosos y de diverso origen. En un in-
tento bastante artificial de sistematizacin pueden clasificarse segn su pro-
cedencia en factores de sesgo inducidos por: el mdico, el paciente, el frma-
co y otros factores.
3.3.1. Factores de error por parte del investigador
La relacin del mdico con el paciente constituye un elemento fundamen-
tal de la teraputica. El hecho de que la relacin sea buena con un paciente y
no tan buena con otro potencia claramente la eficacia de cualquier frmaco
que se emplee en el primero de los casos y por lo tanto se introduce un ele-
mento que no pertenece propiamente al medicamento.
Algo similar sucede con la personalidad del mdico que puede influir de
manera decisiva sobre la eficacia o ineficacia de un tratamiento introducien-
do as un importante elemento de distorsin. (14).
La actitud del mdico ante el ensayo clnico puede ser tambin decisiva.
Hay investigadores que realizan los ensayos clnicos con mucho inters y de-
dicacin pero en algunas ocasiones este inters no es tan manifiesto y puede
ir decayendo a lo largo del ensayo con lo que los resultados obtenidos al co-
mienzo pueden ser distintos de los logrados al final del estudio.
Por supuesto que otro factor de sesgo son los conocimientos del mdico.
Como para todo, tambin para hacer un ensayo Fase III es preciso saber: sa-
ber clnica, saber metodologa, saber...
3.3.2. Factores de sesgo por parte del paciente
Pueden ser de naturaleza muy diversa. Las caractersticas antropomrficas
pueden influir en la respuesta teraputica. Las caractersticas fisiopatolgicas
pueden ser decisivas. Piensese por ejemplo que es lo que puede suceder si en
uno de los grupos de un ensayo controlado entra un elevado porcentaje de
acetiladores rpidos y en el otro no.
La personalidad del paciente puede ser decisiva. Hay enfermos hipocon-
dracos que no mejoran con nada, sino es con una buena aproximacin psico-
teraputica. La actitud del paciente antes del ensayo cuenta mucho. Algunos
pacientes no estn cmodos dentro del estudio, han aceptado entrar en l un
poco por compromiso o no se daban cuenta completamente de lo que acepta-
ban y ello genera una actitud de rechazo que puede ser determinante.
Puede igualmente influir en este sentido que el paciente haya estado inclui-
do previamente en otro ensayo clnico y su experiencia haya sido negativa.
Tambin es importante el nivel cultural o los conocimientos del paciente
porque puede ser complicado llevar bien las pautas posolgicas y si no se ha-
ce as, ni que decir tiene que el resultado teraputico puede quedar falseado.
Por ltimo muchos factores ambientales y hbitos del paciente pueden in-
fluir sobre la eficacia de los frmacos. Puede citarse la alimentacin, el clima,
el alcohol, el fumar, la contaminacin, etc...
3.3.3. Otros factores de sesgo
Pueden incluirse aqu factores propios del frmaco como son la dosifica-
cin ms o menos complicada, su administracin ms o menos molesta, sus
caractersticas organolpticas, etc... Los tratamientos concomitantes pueden
inducir modificaciones en la respuesta farmacolgica. Las tcnicas de valora-
cin de la respuesta al medicamento son susceptibles de aportar numerosos
factores de error. El factor humano que representa el personal auxiliar y los
errores que pueden cometer son susceptibles de inducir numerosos factores
de sesgo. El lugar de realizacin de los ensayos Fase III puede tambin indu-
cir modificaciones importantes en la valoracin del paciente y este aspecto se
magnifica en los ensayos multicntricos.
Se podran citar otros muchos factores de error pero para no ser exhausti-
vos se puede resumir la situacin sealando que son innumerables, muchas
veces decisivos y es imposible prescindir de ellos, por lo que es preciso recu-
rrir a mtodos que permitan minimizar su influencia sobre los resultados del
estudio.
3.3.4. Control de los factores de error
Como ya se ha citado, una caracterstica muy definitoria de la Fase III es la
realizacin de ensayos controlados. La mejor manera de minimizar la in-
fluencia de los factores de sesgo es distribuirlos de forma equiparable entre
los grupos de estudio. Es aqu donde la aleatorizacin juega un papel decisi-
vo porque la distribucin al azar es el mtodo ms seguro de llegar a tener
muestras relativamente homogneas y por lo tanto comparables. La realiza-
cin de ensayos ciegos contribuye de forma decisiva a controlar los factores
de error inducidos por el mdico, el paciente y el frmaco y por ello siempre
que tica y tcnicamente sean posibles conviene recurrir a ellos.
Sin embargo, los ensayos ciegos tienen sus desventajas. La primera es que
muchas veces o no son ticamente posibles o el investigador siente un verda-
dero problema tico ante algunos pacientes concretos. Lo mejor es que si esto
sucede no trate de incluirlos en el ensayo.
Otro problema de los ensayos ciegos es la dificultad de aceptacin por par-
te del paciente que puede no entender muy bien eso de que el mdico no se-
pa con qu lo est tratando. En nuestra experiencia este rechazo se mueve en-
tre 25 y el 30% de los pacientes a los que se propone entrar en un ensayo lle-
gando en algunos estudios concretos a alcanzar cerca del 40%. Otras dos difi-
cultades aadidas de los ensayos ciegos son la preparacin del material sufi-
cientemente enmascarado y la imposibilidad absoluta de variar las condicio-
nes del ensayo una vez que se ha comenzado.
4. Justificacin de los ensayos clnicos en Fase III
Los ensayos de Fase III entraan un cierto incremento de riesgo para el pa-
ciente y son molestos para el enfermo ya que tiene que verse sometido a con-
troles clnicos y exploraciones que probablemente no seran necesarias en cir-
cunstancias normales. Por otro lado exigen un trabajo importante, una dedi-
cacin de tiempo nada despreciable, son muy costosos y en resumen hacen
necesaria la utilizacin de recursos que habitualmente no se emplearan. Por
todo ello no se puede realizar un ensayo en Fase III si no va a servir para res-
ponder a un interrogante que tenga una importancia consistente.
Un ensayo en Fase III est justificado si se pretende valorar una mayor efi-
cacia de un medicamento respecto a otro o una mayor seguridad o un menor
coste y hay suficientes indicios de que ello puede ser demostrable.
Tambin puede estar justificado un ensayo en Fase III cuando se trata de
estudiar un frmaco que representa una novedad teraputica o que tiene ma-
yor rapidez de accin o ms sostenida o presenta unas caractersticas de ad-
ministracin que pueden mejorar sensiblemente la fijacin al tratamiento.
Puede que haya otras cosas que justifiquen el realizar un ensayo en Fase III
pero en todo caso la hiptesis de trabajo debe ser suficientemente importan-
te y estar bien fundamentada.
5. Condicionantes para la realizacin de un ensayo en Fase III
La realizacin de un ensayo en Fase III es compleja y hace preciso disponer
de una serie de aspectos sin los que sera imposible llevarla a buen trmino.
Los condicionantes ms importantes son los siguientes.
Pacientes adecuados. Es fcil comprender que la no disponibilidad de los
pacientes que padezcan la enfermedad para la que estn indicados los fr-
macos a estudiar, hace inviable el estudio. Es por ello por lo que hay ensayos
Fase III que es preciso realizar en el mbito de la atencin primaria y otros
que slo son posibles en hospitales de alto nivel.
Clima tico. Los aspectos ticos son los ms importantes en investigacin
clnica. Afortunadamente la formacin en biotica se ha desarrollado much-
simo en los ltimos aos y un buen nmero de mdicos est muy bien for-
mada en este sentido. Conocimientos. Es como todo, lo que no se sabe hacer
es muy difcil, por no decir imposible, que se pueda hacer bien.
Requisitos legales. La legislacin espaola en materia de ensayos clnicos
es muy clara y hay que cumplirla en todos los condicionantes. Si el protocolo
de ensayo est bien hecho y se han contemplado todos los supuestos necesa-
rios no resulta difcil cumplir con los requisitos legales en nuestro pas.
Dotacin tcnica suficiente. Algunos ensayos en Fase III se pueden hacer
con una dotacin tcnica mnima pero en no pocos casos hay que recurrir a
tecnologas no tan simples por lo que es absolutamente necesario conocer su
disponibilidad para conocer si se pueden cumplir los requerimientos meto-
dolgicos del protocolo.
Financiacin. No parece necesario insistir demasiado sobre el hecho de
que los ensayos clnicos cuestan dinero. Puede no ser fcil hacer un buen pro-
tocolo financiero cuando se proyecta un ensayo en Fase III pero en todo caso
hay que aproximarse todo lo posible a la realidad y una vez establecido bus-
car las suficientes fuentes de financiacin. En la mayor parte de los casos la
industria farmacutica suele financiar este tipo de estudios pero no es la ni-
ca entidad que puede suministrar dinero.
Motivacin. Un ensayo en Fase III, ya se ha citado, exige mucho esfuerzo,
mucha dedicacin, mucho tiempo y en definitiva mucho trabajo. Es muy di-
fcil llevar a buen puerto la realizacin de una Fase III si el investigador prin-
cipal no est suficientemente motivado, dira que supermotivado. Conviene
tener cuidado con los entusiasmos iniciales, muchas veces se comienza la re-
alizacin de una Fase III con gran entusiasmo pero con el transcurso del tiem-
po, de los pacientes y de otros avatares, el inters puede ir disminuyendo pe-
ligrosamente. Hay que impedir a toda costa que ello suceda porque compro-
metera seriamente sino la finalizacin del estudio si, por lo menos, la calidad
de sus resultados.
6. Conclusiones
Los ensayos clnicos en Fase III constituyen un paso fundamental en la in-
vestigacin de los frmacos y son un paradigma de lo que puede ser una in-
vestigacin clnica interesante y bien hecha.
La realizacin de este tipo de estudios ofrece una gran complejidad y una
riqueza de matices difciles de poder concretar de una manera global.
En todo caso conviene conocer las distintas facetas de lo que implica una
Fase III porque su aplicacin prctica ayuda no slo a conocer bien los fr-
macos y a progresar, por tanto, en la teraputica farmacolgica sino tambin
a ser un eslabn fundamental en la formacin y mantenimiento de buenos in-
vestigadores clnicos.
Resumen
Los ensayos en Fase III se realizan en pacientes y por lo tanto el objetivo
ms importante tiene que ser curar o mejorar al enfermo. La obtencin de co-
nocimiento referentes a la alternativa teraputica que se estudia debe tener un
carcter secundario.
Los ensayos clnicos en Fase III son un eslabn fundamental en el desarro-
llo de investigacin de un frmaco. Su objetivo debe ser el establecer el ba-
lance beneficio/riesgo de un frmaco y compararlo con otras posibles alter-
nativas teraputicas ya establecidas.
Es importante que las condiciones en que se realiza el ensayo se aproximen
lo ms posible a la situacin real en que luego va a ser utilizado el frmaco y
que la muestra elegida permita hacer una extrapolacin amplia de los resul-
tados que se obtengan.
Los factores de error que pueden influir sobre los resultados en la Fase III
son muy numerosos. La mejor forma de paliarlos es recurrir a la realizacin
de ensayos: controlados, aleatorizados y ciegos.
La realizacin del ensayo en Fase III exige: una dura justificacin de la hi-
ptesis de trabajo; una motivacin suficiente, un protocolo financiero bien de-
finido, una dotacin tcnica adecuada y el cumplimiento de los requisitos le-
gales vigentes en Espaa.
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CAPTULO 9
EL ENSAYO CLINICO EN ONCOLOGIA
DR. JOS ENRIQUE ALS MARTNEZ
Hospital Ruber Internacional. Madrid
El ensayo clnico es un experimento en el que los sujetos de la experimenta-
cin son los seres humanos (1). Por ello, se realiza en condiciones de cuidado-
so control tico y cientfico, tutelado por agencias gubernamentales y comits
ticos de investigacin clnica y de acuerdo con normas de buena prctica en
continua revisin. En este sentido el ensayo clnico en oncologa no difiere con-
ceptualmente de los ensayos clnicos realizados en otras reas de la medicina.
Sin embargo, es cierto que la oncologa tiene connotaciones de un mayor dra-
matismo debido al pronstico ominoso que en ocasiones conlleva el diagnsti-
co de un proceso tumoral. Adems, el estado actual del tratamiento del cncer
es susceptible de mejoras importantes, incluso en aquellos tumores en los que
los resultados terapeticos son mejores. Por tanto, la actividad de investigacin
clnica es parte integral (rutinaria) en el manejo diario de los pacientes con
enfermedades tumorales; hasta el punto de que la pro p o rcin de pacientes que
participan en ensayos clnicos se utiliza como parmetro para valorar la calidad
de los tratamientos oncolgicos que se aplican en un determinado centro. Por
otra parte, la investigacin en el cncer se dirige no slo a mejorar la supervi-
vencia sino las condiciones de vida de los pacientes afectados. Frutos de esta
a p roximacin han sido la preservacin de rganos como la mama, las extre m i-
dades o la vejiga, que con modalidades teraputicas anteriores se vean inva-
riablemente amputados. Una caracterstica particular de los tratamientos onco-
lgicos ha sido y es su toxicidad; por ello, la medicin de la calidad de vida es
un elemento esencial en la valoracin de las nuevas modalidades teraputicas.
Un aspecto que me gustara destacar es que el ensayo clnico representa la
mejor forma disponible para demostrar la bondad relativa de un tratamiento
frente a otro, o frente a la ausencia de tratamiento. Esta afirmacin sigue sien-
do vlida a pesar de la reciente publicacin de dos estudios que sugieren que
los estudios observacionales tienen mayor validez de lo reconocido hasta
ahora (2,3,4). Como ilustracin de la precaucin con que hay que tomar los re-
sultados de los estudios observacionales retrospectivos o prospectivos no
controlados tenemos el caso de la quimioterapia intensiva para el tratamien-
to del cncer de mama. Esta modalidad teraputica experiment un gran au-
ge al publicarse resultados de aumento de supervivencia muy superiores a
los generalmente aceptados para la quimioterapia ms tradicional. Posterior-
mente, otros estudios pusieron de manifiesto la posibilidad de que gran par-
te del efecto atribuido se debiera a un sesgo hacia la seleccin de pacientes
con pronstico ms favorable (5,6). Finalmente, los resultados de los ensayos
clnicos aleatorizados en pacientes con cncer de mama avanzada no han con-
seguido por el momento demostrar la superioridad de esquemas de trata-
miento ms intensivos (7,8). A pesar de lo dicho, no podemos dejar de reco-
nocer que la necesidad de hacer ensayos clnicos surge de la incapacidad de
nuestros modelos experimentales para predecir con fiabilidad la eficacia y se-
guridad de un determinado tratamiento en los seres humanos. Es decir, po-
demos inhibir el crecimiento de prcticamente todas las lneas celulares en
cultivo e incluso curar a ratones con tumores inducidos experimentalmente
en una diversidad de situaciones de laboratorio pero ello no se traduce auto-
mticamente en un resultado clnicamente significativo. Igualmente, nuestros
conocimientos de la biologa humana no son lo suficientemente completos y
certeros como para poder prescindir de la aproximacin emprica de la prue-
ba y el error como forma principal de avance sistemtico en el conocimiento
de la fisiologa y la medicina. Esta realidad est comenzando a cambiar (o va
a cambiar) gracias a la aceleracin en la adquisicin de informacin sobre el
genoma humano y las variaciones fenotpicas en la expresin de los genes de-
bida a los distintos procesos y tratamientos. En una situacin futura ideal, el
diagnstico de un tumor ir seguido de la caracterizacin de las dianas tera-
puticas idneas para esa persona en concreto y la aplicacin de los trata-
mientos ms especficos disponibles. Es posible incluso que los ensayos clni-
cos lleguen a ser prescindibles como herramienta fundamental para la de-
mostracin de la eficacia y la superioridad de unos tratamientos sobre otros.
Por el momento, sin embargo, dependemos de los ensayos clnicos para de-
terminar la validez de los tratamientos.
El desarrollo de nuevos productos oncolgicos comienza con la adquisi-
cin e identificacin de los candidatos a agentes antitumorales. Despus se
someten a un cribado en los modelos experimentales disponibles in vitro e
in vivo para detectar aquellos frmacos con actividad prometedora. Esta es
una fase crtica porque de su eficacia depende que la cantidad y calidad (por
eficaces) de los agentes ensayados en clnica sea cada vez mejor. El desarrollo
de modelos experimentales cada vez ms predictivos es una de las necesida-
des ms perentorias de la investigacin oncolgica. Alcanzada la fase de ex-
perimentacin humana se procede a un desarrollo secuencial en fases (I a III),
cada una con sus propios objetivos, hasta lograr la demostracin de la utili-
dad del producto.
Los agentes anticancerosos pueden ser de origen natural incluyendo pro-
cedencias del reino vegetal (taxoides), animal (organismos uni o multicelula-
res) o mineral (trixido de arsnico), tanto terrestres como marinos (por ejem-
plo la ecteinascidina, obtenida del organismo turbinado Ecteinascidia turbi-
nata). Tambin puede tratarse de citocinas existentes en el organismo hu-
mano que se administran a dosis farmacolgicas (interfern, endostatina), o
de productos ya conocidos que se modifican (en su estructura o formulacin)
para incrementar su eficacia o disminuir su toxicidad (doxorubicina liposo-
mal), o de agentes derivados de un diseo racional dirigido a una diana tera-
putica previamente identificada (anticuerpos monoclonales frente a antge-
nos de membrana, inhibidores de la farnesiltransfersa, etc). En los prximos
aos el diseo racional cobrar cada vez ms importancia debido al refina-
miento de los conocimientos y tcnicas que la han hecho posible (genmica,
proteinmica, cristalografa, RNM, sistemas de computacin, mtodos de sn-
tesis combinatoria, etc) (11). Independientemente de su origen, cada candida-
to debe someterse a una serie de pruebas preclnicas que confirmen su ido-
neidad para la experimentacin humana.
En la seleccin emprica de los frmacos anticancerosos, stos se ponen a
prueba sobre una batera de lneas tumorales humanas in vitro, que repre-
sentan distintos tumores y grados de resistencia a frmacos, para obtener una
primera idea del espectro de accin. Aquellos agentes que sobrepasan el din-
tel de actividad mnimo establecido, pasan a ensayarse sobre un panel de tu-
mores trasplantables humanos (xenoinjertos) en ratones desnudos. Los agen-
tes cuya actividad se confirma pasan a desarrollo clnico. Este sistema de se-
leccin tiene el inconveniente de que sesga los productos seleccionados casi
exclusivamente hacia aquellos que interfieren con el crecimiento celular
(ADN, microtbulos). Es posible que productos potencialmente tiles, por s
mismos o en combinacin, hayan pasado desapercibidos para el sistema. Sin
duda, el desarrollo de frmacos dirigidos a dianas teraputicas moleculares
obligar a introducir nuevos sistemas de cribado y seleccin de dichos com-
puestos. Finalmente, los modelos de experimentacin animal son imprescin-
dibles para la obtencin de la informacin toxicolgica y farmacolgica pre-
via a la experimentacin humana, incluyendo la orientacin sobre la dosis de
partida en la fase I humana (9).
EL ENSAYO CLNICO EN ONCOLOGA 151
La fase I significa el primer contacto del producto con los humanos y dado
que la mayora de los agentes antitumorales tienen un margen teraputico es-
trecho se suele empezar con la dcima parte de la mediana de la dosis que
produce la muerte del 10% de los animales de experimentacin, o DL10, ex-
presada en mg/m
2
. Se estima que esta dosis es la mxima dosis tolerable en
las especies animales en que se estudia. El objetivo principal de esta fase es
determinar la mxima dosis tolerable (MDT o DMT) que se puede adminis-
trar a los pacientes sin causar toxicidad mortal o irreversible. Como puede de-
ducirse, se trata de un desarrollo guiado por la toxicidad. Por este motivo, es-
te tipo de frmacos generalmente no puede estudiarse en voluntarios sanos.
Otro objetivo de la fase I es conocer el perfil de toxicidad del producto, es de-
cir identificar cual o cuales son las toxicidades limitantes de dosis (TLD), su
previsibilidad, reversibilidad y correlacin con el nivel de dosificacin. Es im-
portante tener en cuenta que estos ensayos no tienen finalidad teraputica,
aunque se produzcan respuestas ocasionales durante su ejecucin. Aunque la
toxicologa preclnica sirve de orientacin, la toxicidad en humanos puede te-
ner un perfil diferente, del mismo modo que en ocasiones, el tipo de toxici-
dad detectado en los animales de experimentacin no tiene relevancia en la
clnica. Objetivos secundarios de la fase I son el anlisis farmacocintico, la
valoracin de la respuestas y los estudios de toxicidad especficos segn los
hallazgos preclnicos. Los pacientes que participan en estos ensayos general-
mente padecen cncer avanzado o refractario confirmado histolgicamente
para los que no existen alternativas teraputicas razonables, agrupndose pa-
cientes con tumores de distintos tipos histolgicos. No obstante los pacientes
deben tener una funcin renal, heptica y hematolgica prcticamente nor-
mal (los estudios en subgrupos de pacientes con alguna insuficiencia se sue-
len dejar para un momento posterior), un estado funcional bueno (como m-
nimo debe estar ambulante y con capacidad de cuidar de s mismo, aunque
no pueda desempear sus actividades laborales habituales) y una esperanza
de vida mnima de 3 meses. Un desarrollo de fase I ptimo tendr un nme-
ro suficiente de ensayos que exploren distintos esquemas de administracin,
segn los datos de eficacia preclnica, dado que la MDT y la TLD pueden va-
riar segn la pauta de administracin. Es deseable incorporar un anlisis far-
macolgico lo ms completo posible ya que esto facilitar un desarrollo pos-
terior ms racional. La mayora de los ensayos de fase I iniciales se hacen en
monoterapia. En general, las combinaciones de dos o ms frmacos se dedu-
cen empricamente y siempre buscando el techo de tolerabilidad de la com-
binacin (9, 10, 12, 13). De todo lo anterior se deduce que el principio director
de estos estudios es la toxicidad, con la hiptesis subyacente de que los fr-
macos antitumorales se comporten en la clnica con un efecto linealmente
proporcional a la dosis. Este es un concepto sumamente arraigado en la men-
talidad del investigador oncolgico. La escalada de dosis se realiza general-
mente administrando la dosis de entrada (1/10 de la DL10) por ejempo a tres
pacientes. Posteriormente se administran dosis progresivamente crecientes a
cohortes sucesivas con el mismo nmero de pacientes. Este proceso continua
hasta que aparece TLD en algn nivel. Entonces se aaden tres pacientes ms
en ese nivel. Si no aparece ms TLD se continua la escalada. En caso contra-
rio se detiene. Si la incidencia de TLD es mayor del 33% en cualquier nivel
tambin se detiene la escalada. Se suele establecer la dosis recomenda para la
fase II como la dosis ms alta en la que la incidencia de TLD es menor del
33%. De forma emprica se viene utilizando el esquema modificado de Fibo-
nacci en el que la dosis para el segundo nivel es el doble del primer nivel, el
tercer nivel es un 67% superior al segundo, el cuarto un 50% mayor que el ter-
cero y cada nivel posterior un 33% mayor que el anterior. Otro sistema ms
sofisticado de escalada se basa (10) en la hiptesis de que exposiciones simi-
lares al frmaco de los rganos diana producirn efectos txicos similares en
roedores y humanos. De acuerdo con este principio se determina el rea bajo
la curva (ABC) en el modelo animal para la DL10. Despus se medir el ABC
en las primeras personas tratadas con las dosis iniciales del frmaco (dcima
parte del equivalente a la DL10). A continuacin se escalar la dosis en co-
hortes sucesivas, monitorizando los niveles plasmticos, hasta alcanzar nive-
les semejantes de ABC a los de la DL10, que a su vez tienen una estrecha co-
rrelacin con el ABC de la MDT. En suma se tratara de determinar la mxi-
ma exposicin sistmica tolerable (MEST) en lugar de la MDT. En la prctica
clnica se ha impuesto de forma rutinaria el clculo de la dosis de carboplati-
no en base al rea bajo la curva con el fin de optimizar la eficacia con la me-
nor toxicidad. Algunos de los nuevos frmacos en desarrollo en base a su ac-
tividad frente a dianas moleculares definidas presentan el problema de que
no se puede alcanzar una dosis mxima tolerada o que sta est muy por en-
cima de los niveles teraputicos. En estos casos, la dosis elegida para la fase
II se har precisamente en base a la toxicidad detectada para concentraciones
que igualan o superan las que consiguen el mximo efecto in vitro. Por ejem-
plo, en el caso de un frmaco que inhiba un paso metablico crtico (una en-
zima) en la activacin del oncogn ras, la dosis que se ensayar en la fase II
ser aquella que consiga niveles plasmticos, o de actividad sobre marcado-
res farmacodinmicos apropiados, por encima, de forma mantenida, de las
concentraciones que han demostrado una actividad idnea in vitro. Este tipo
de nuevos agentes presenta tambin la ventaja potencial de puede realizarse
la fase I en aquellos tipos de pacientes que se sabe que tienen una probabili-
dad alta de tener alterada la diana teraputica de eleccin (por ejemplo, limi-
tar a pacientes con cncer de pncreas o de colon la investigacin en fase I de
un inhibidor de la farnesiltransferasa). As se incrementaran las oportunida-
des teraputicas de los pacientes que participan en ellos. Esta es tambin una
ventaja potencial de los estudios que se basen en datos farmacogenticos co-
nocidos (es decir, la seleccin de los pacientes con ms probabilidad de res-
ponder al tratamiento).
Una vez establecida en la fase I la dosis recomendada en base a la MDT u
otros datos de seguridad, y eventualmente con alguna indicacin de activi-
dad, los frmacos pasan a la denominada fase II. Aqu el objetivo principal es
evaluar el nivel de actividad del producto (tpicamente definida como la ca-
pacidad para reducir el tamao tumoral), que hay que distinguir de la efica-
cia (tpicamente la supervivencia), para determinar si vale la pena realizar en-
sayos controlados (fase III) que confirmen la eficacia y el lugar del producto
(slo o en combinacin) en el tratamiento de la enfermedad. Se trata de ensa-
yos clnicos prospectivos, generalmente no controlados y realizados en una
poblacin homognea respecto al diagnstico (fase orientada a la enferme-
dad). Se suelen requerir 2 ensayos clnicos independientes en esta fase, con re-
sultados mutuamente confirmatorios, para pasar a la fase III. Los pacientes
generalmente tambin se sitan en la categora de enfermedad avanzada o re-
fractaria al tratamiento y este es uno de los problemas metodolgico/ticos
que ms a menudo se citan respecto a los ensayos de fase II. Es decir, cuantas
ms lneas de tratamiento hayan recibido los pacientes ms dificil ser de-
mostrar la actividad de un nuevo frmaco, con lo que se corre el peligro de
rechazar agentes muy tiles. Como ejemplos ms conocidos de frmacos ini-
cialmente rechazados en indicaciones tiles por esta causa: etopsido en el
cncer microctico de pulmn y cisplatino para el cncer de mama. La activi-
dad se determina generalmente estimando la capacidad de disminuir el ta-
mao tumoral, clasificndose las respuestas en completas, parciales, estabili-
dad y progresin. La suma de las respuestas completas y parciales se deno-
mina tasa de respuesta objetivas. ltimamente se tiende a considerar valiosa
la respuesta consistente en la estabilizacin prolongada del tamao tumoral y
se agrega en ocasiones al porcentaje de respuestas. Los criterios para definir
la evaluabilidad de las lesiones exigen generalmente que estas sean medibles,
clsicamente en dos dimensiones y ltimamente (criterios RECIST) en una di-
mensin, tomndose la mayor de las exhibidas por el tumor para la posterior
estimacin de la respuestas. Esta necesidad de que los pacientes presenten le-
siones que puedan medirse de forma objetiva con mtodos poco sujetos a va-
riaciones de interpretacin (TAC en lugar de ecografa, por ejemplo) elimina
de este tipo de ensayos a un nmero no despreciable de pacientes que pre-
sentan enfermedad evaluable pero no medible segn los criterios anteriores.
Otros criterios de inclusin para estos estudios son una buena funcin org-
nica, un estado funcional aceptable (< 2 en la escala OMS-ECOG-Zubrod) y
una esperanza de vida de 12 semanas como mnimo. Otros objetivos de los
ensayos de fase II son establecer mejor el perfil de toxicidad en una poblacin
de pacientes menos susceptible que la de la fase I, continuar los estudios far-
macocinticos, la evaluacin de asociaciones de frmacos y la adicin de
agentes no citotxicos. El objetivo del diseo de los ensayos de fase II no es
otro que maximizar las posibilidades de detectar aquellos frmacos que po-
seen actividad antitumoral, minimizando la probabilidad de eliminarlos err-
neamente y utilizando el menor nmero posible de pacientes. Es crucial no
llevar a la fase III frmacos que aporten poca utilidad. En cuanto al nivel de
actividad exigible, esta deber ser mayor cuanto mayor sea la quimiosensibi-
lidad de los tumores diana y cuanto mayor sea la efectividad de los trata-
mientos ya disponibles para esa indicacin. En general, se exige un nivel m-
nimo de actividad superior al 20%. Entre los esquemas ms populares se en-
cuentran los de Gehan y Scheneiderman y el esquema ptimo en dos etapas
de Simon. En el caso de los ensayos de fase II de combinaciones de frmacos
la metodologa debe ser muy precisa para poder determinar los mritos de la
combinacin en ensayo con respecto a los componentes individuales. Una va-
riante de ensayo clnico de fase II es el ensayo fase II aleatorizado que se usa
por ejemplo cuando se dispone de diversas combinaciones de quimioterpi-
cos y se necesita alguna pista sobre sus bondades relativas y perfiles de toxi-
cidad. Aunque no tienen capacidad propiamente comparativa, estos estudios
permiten afinar el desarrollo posterior de dichas combinaciones. Las conclu-
siones de un estudio de fase II deben recoger el grado de actividad en el tu-
mor estudiado, una descripcin lo ms completa posible de la toxicidad agu-
da, subaguda y acumulativa, la idoneidad de la va, la dosis y el esquema de
administracin del frmaco, las causas de interrupcin precoz del ensayo si
ese fuera el caso y declarar la aptitud o no del agente investigado para pasar
a la fase III (1, 2-18).
La fase III es la etapa definitiva en el desarrollo de los medicamentos anti-
neoplsicos. Su objetivo ltimo es la modificacin de los estndares de trata-
miento vigentes, bien por la introduccin de nuevos medicamentos, bien por
la mejor aplicacin de medicamentos o estrategias ya existentes. Los resulta-
dos de los ensayos de la fase III son los que van poco a poco cambiando el pa-
norama de la teraputica del cncer, aunque los resultados se hacen siempre
esperar mucho ms de lo que deseamos. Vale la pena recordar que la meto-
dologa de los ensayos clnicos, y de la fase III en concreto, es aplicable a to-
dos las modalidades teraputicas del cncer, no slo la quimioterapia. Amo-
do de ejemplo, en la reunin de la American Society of Clinical Oncology del
ao 2000 se han comunicado los resultados de varios ensayos clnicos que su-
ponen una modificacin de los conocimientos previos y un posible cambio en
el tratamiento habitual del cncer de estmago, el cncer renal y el cncer de
vejiga. En el primero de los casos se ha demostrado por primera vez que el
tratamiento combinado con quimioterapia y radioterapia despus de la ciru-
ga en los pacientes con cncer de estmago operable mejora los resultados de
supervivencia (19). En el caso del cncer renal, se ha demostrado que la cito-
reduccin (disminucin de la carga tumoral) aumenta la duracin de la su-
pervivencia en pacientes afectos de cncer renal con diseminacin metastsi-
ca (20). Por ltimo, la modificacin del tratamiento de base en el cncer de ve-
jiga metastsico puede venir no de la consecucin de una mejora de la super-
vivencia sino de un perfil de toxicidad ms manejable por el mdico y con
menos repercusiones para el paciente (21). Se deduce de lo anterior que para
cumplir el objetivo de cambiar un estndar de tratamiento las preguntas que
se formulen deben ser relevantes y apoyarse en criterios de valoracin ade-
cuados para ese fin: supervivencia, control sintomtico, tiempo hasta progre-
sin o cociente beneficio/riesgo. En la fase III la mera demostracin de la me-
jora en la tasa de respuesta no es un criterio de valoracin suficiente. Adems
de formular preguntas relevantes las respuestas que se obtengan deben ser
fiables, reproducibles y aplicables en la prctica clnica. Para ello es funda-
mental una metodologa adecuada (buena prctica estadstica) cuyos ele-
mentos principales son la asignacin aleatoria, el anlisis por intencin de tra-
tar y el tamao muestral adecuada. La asignacin aleatoria asegura que la
distribucin de los tratamientos en ensayo se debe slo al azar y no a una se-
leccin en base a sesgos conocidos o desconocidos. El anlisis por intencin
de tratar evita la distorsin de los resultados por la prdida de pacientes eli-
minados del anlisis final por no reunir criterios de evaluabilidad (en oposi-
cin a los criterios de elegibilidad). En realidad lo que se pretende analizar en
estos estudios son planes de tratamiento, ms que los tratamientos en si mis-
mos, ya as se simula mejor la prctica clnica normal. Por ejemplo, un trata-
miento activo pero que da lugar a una alta tasa de incumplimiento por toxi-
cidad o dificultad de administracin puede ser menos eficaz en la prctica
que otro ligeramente menos activo pero que se administre a dosis completa a
la totalidad de los pacientes. En cualquier caso, suelen hacerse tambin an-
lisis complementarios en la subpoblacin de pacientes evaluables, que cuan-
do coinciden con el anlisis principal por intencin de tratar, aaden robus-
tez a los resultados. La correcta determinacin del tamao muestral permiti-
r la deteccin de beneficios clnicamente significativos aunque sean peque-
os en valores absolutos. En el lado de los peligros que acechan la verosimi-
litud de los resultados estaran la comparacin con controles histricos (por
la introduccin de sesgos no controlables), la profusin de anlisis interme-
dios no controlados, las comparaciones mltiples y el anlisis de subgrupos
no definidos prospectivamente en el protocolo que aumentan de forma sus-
tancial la probabilidad de obtener resultados falsamente positivos. Como nor-
ma todos los anlisis y comparaciones deben definirse prospectivamente en
el protocolo. Los anlisis de subgrupos de pacientes slo son vlidos si se han
estratificado prospectivamente durante la aleatorizacin. Los hallazgos for-
tuitos no previstos en el diseo original pueden servir para formular nuevas
hiptesis y disear los estudios al efecto pero no deberan considerarse con-
clusiones firmes. En la fase III la poblacin incluida debe ser lo ms repre-
sentativa posible de la poblacin real afectada por la enfermedad. Para con-
seguirlo los criterios de inclusin deben evitar las restricciones innecesarias,
especialmente para aquellos criterios que probablemente sean obstculos im-
portantes en poblaciones concretas. La aplicabilidad de un determinado tra-
tamiento es probablemente mayor cuando las pruebas de eficacia se generan
en un contexto multicntrico, e incluso internacional, que cuando se obtienen
en un nico centro con una forma muy homognea de aplicar los tratamien-
tos. Otros objetivos de la fase III son continuar el estudio del perfil toxicol-
gico del frmaco o combinacin de frmacos aprovechando el mayor nme-
ro de pacientes expuestos en esta fase. Adems, un perfil toxicolgico ms fa-
vorable puede ser decisivo a la hora de cambiar un estndar de tratamiento
por otro. Lgicamente, en la fase III se pueden comparar unas monoterapias
con otras, el efecto de la adicin de un frmaco a otro en relacin con la efi-
cacia de uno o los dos por separado, o dos o ms esquemas de poliquimiote-
rapia entre si (24). En este ltimo caso los requerimientos muestrales y de or-
ganizacin son ms exigentes.
La fase III en oncologa tiene otros niveles adicionales de complejidad. La
utilidad de una estrategia teraputica debe probarse, pasando al menos por
las fases II y III, en cada nuevo tipo de cncer que se investigue (no todos los
agentes son igualmente tiles en cada tumor diferente). Por ejemplo, la gem-
citabina fue aprobada para uso primero en cncer de pncreas, despus en
cncer de pulmn, ahora acaba de completarse el estudio en cncer de vejiga
y posiblemente habr otras indicaciones posteriormente. Adems, un rasgo
tpico de la prctica oncolgica es que dentro de cada tipo de tumor nos en-
contramos con pacientes en distintos estados de extensin de la enfermedad
e implicaciones pronsticas muy diferentes. Es frecuente que los nuevos tra-
tamientos se investiguen primero en situaciones de enfermedad avanzada, y
adems en pacientes que ya han recibido algn tipo de tratamiento previo.
Slo si se demuestra eficacia en este contexto se pasa a comparar el nuevo tra-
tamiento con el estndar vigente en pacientes no tratados o menos tratados.
En la mayora de los casos, los nuevos tratamientos consiguen aumentar la
supervivencia y/o la calidad de vida de los pacientes en etapas avanzadas de
la enfermedad, pero no curaciones. Con los agentes disponibles en la actuali-
dad, es previsible que la erradicacin completa de las clulas tumorales slo
se pueda lograr en situaciones de poca carga tumoral. Por eso, la ltima eta-
pa de la investigacin para un frmaco en un cncer especfico tiene lugar en
el contexto del tratamiento adyuvante, generalmente despus de la ciruga,
con el objetivo de que una mayor eficacia tumoricida se traduzca en menor
nmero de recadas (curaciones). El cncer de mama y el cncer de colon son
dos ejemplos paradigmticos en los que la investigacin de los nuevos fr-
macos se est haciendo de esta forma sistemtica y ordenada (taxanos en el
caso del cncer de mama, irinotecan u oxaliplatino en el caso del cncer de co-
lon). Estas etapas suelen ir requeriendo tamaos muestrales progresivamen-
te mayores debido al mejor pronstico intrnseco de los tumores en las etapas
menos avanzadas (menor nmero de eventos, variables con tiempo mayor de
maduracin). Por ello, el ejemplo mximo de exigencia de tamao muestral
lo constituyen los estudios de intervencin farmacolgica en prevencin pri-
maria. Recientemente se ha demostrado que el uso de tamoxifeno disminuye
en un 50% la incidencia de cncer de mama en mujeres sanas con un riesgo
aumentado para contraerlo; el estudio (P1) necesit un tamao de ms de
12000 mujeres (voluntarias sanas) (25). Cuando ya se dispone de trata-
mientos de referencia eficaces, la demostracin de la eficacia de nuevos trata-
mientos tambin exige muestras de poblacin progresivamente mayores. Por
ejemplo, el estudio que continua la lnea de investigacin del P1, denomina-
do STAR, compara tamoxifeno con otro antiestrgeno, raloxifeno, y la pobla-
cin prevista es casi el doble (22000 mujeres) de la anterior (26).
Cuando se comunican los resultados de un ensayo clnico de fase III deben
quedar claramente reflejados los siguientes elementos: mtodos de evalua-
cin de las respuestas, destino y caractersticas de todos los pacientes inclui-
dos en el ensayo, la tasa de no evaluabilidad respecto al criterio de evaluacin
principal que debe ser inferior al 15%, eficacia del nuevo agente en funcin
del criterio de valoracin principal definido prospectivamente -mostrando
los resultados de forma principal segn la intencin de tratamiento original,
la seguridad del agente o combinacin y la relacin eficacia/toxicidad del
nuevo agente en relacin con el comparador. Cuanto ms completa sea la
descripcin metodolgica, ms crebles sern los resultados.
Como conclusiones finales se pueden mencionar las siguientes. El ensayo
clnico aleatorio correctamente diseado es el instrumento definitivo y nece-
sario para la demostracin fiable de la bondad relativa de los nuevos trata-
mientos oncolgicos. El desarrollo clsico de los medicamentos citostticos
est fuertemente dirigido hacia agentes que interfieren con el crecimiento de
lneas celulares con elevada tasa de replicacin. Las dosis de los antineoplsi-
cos se eligen a menudo en funcin de la mxima dosis tolerable, ms que por
la estimacin directa de su eficacia en los tejidos tumorales. El desarrollo de
agentes diseados, o seleccionados, en base a su accin sobre dianas terapu-
ticas moleculares conocidas necesitar de modelos experimentales especficos
(para angiognesis, por ejemplo) tanto in vitro como in vivo. La aparicin de
agentes con escasa toxicidad permitir la realizacin de estudios en volunta-
rios sanos y cambiar el paradigma de la MDT como elemento gua en la se-
leccin de las dosis. Los descubrimientos en farmacogenmica permitir se-
leccionar los pacientes que puedan beneficiarse con mayor probabilidad de
un tratamientos especfico. Por ejemplo, prximamente se iniciar un estudio
colaborativo entre el Grupo Espaol de Cncer de Pulmn (GECP) y la Uni-
versidad de Sacramento determinando la presencia en el ADN tumoral cir-
culante la presencia de determinadas mutaciones que pueden predecir la re-
sistencia a algunos de los frmacos ms empleados en este contexto, como el
paclitaxel. De confirmarse la utilidad de este hallazgo, los pacientes con cn-
cer de pulmn podrn recibir en primera lnea el tratamiento con mayor pro-
babilidad de obtencin de respuesta. El objetivo ltimo ser disponer de la
capacidad de seleccionar o disear tratamientos hechos a medida para cada
paciente individual, segn su tipo de tumor, su constitucin gentica y su ex-
presin fenotpica concreta.
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CAPTULO 10
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS:
METODOS PARA DETECTAR LAS REACCIONES ADVERSAS Y
VALORACION DE LA RELACION CAUSA-EFECTO
JUAN A. ARMIJO
Catedrtico de Farmacologa Clnica de la
Universidad de Cantabria
Jefe del Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital
Universitario Marqus de Valdecilla de Santander
MARIO GONZLEZ RUIZ
Coordinador del Centro Regional de
Farmacovigilancia de Cantabria
Introduccin
La utilizacin de un medicamento requiere que el beneficio de su empleo
sea superior a los riesgos que pueda generar. Idealmente debieran utilizarse
medicamentos que aporten un beneficio sin ningn riesgo. En la prctica, el
uso de la mayor parte de los medicamentos implica un cierto riesgo que de-
be intentar reducirse al mnimo.
En otros captulos de esta monografa se han comentado ya los objetivos de
las diferentes fases del desarrollo de un nuevo frmaco y su relacin con la
identificacin de reacciones adversas y el establecimiento de una relacin be-
neficio-riesgo que permita su registro y comercializacin (tabla 1).
Tabla 1
Fases del desarrollo de un nuevo medicamento y relacin con su seguridad
Fase Objetivo
Fase 0 preclnica Estudios de toxicidad y establecimiento del ndice
teraputico del frmaco.
Fase I en voluntarios Seguridad del frmaco.
Fases II y III Eficacia y seguridad del medicamento y establecimiento
de la relacin eficacia-toxicidad.
Fase IV poscomercializacin Valoracin de la seguridad del frmaco en las condiciones
habituales de uso.
En la fase 0 preclnica se estudian los efectos farmacolgicos del nuevo
medicamento y su toxicidad y se establece un ndice teraputico que es esen-
cial para que se inicie el estudio clnico. En la fase I se estudia la seguridad del
nuevo medicamento en voluntarios sanos y los resultados de estos ensayos
clnicos pueden ser crticos para la continuidad del estudio. En los ensayos
clnicos de las fases II y III se valoran conjuntamente la eficacia y seguridad
del medicamento y se establece una relacin eficacia-toxicidad que ser deci-
siva para el registro del nuevo medicamento. En la fase IV o fase poscomer-
cializacin se perfilan aspectos especficos de la toxicidad del medicamento,
pero pueden estudiarse tambin otros aspectos como la influencia farmacoci-
ntica o farmacodinmica de diversos factores fisiolgicos y patolgicos o de
posibles interacciones con otros frmacos con el fin de establecer pautas de
administracin ms seguras.
Estudios poscomercializacin
El hecho de que se haya registrado un nuevo medicamento no significa que
se conozca todo sobre l y, de hecho, hay medicamentos que se han tenido
que retirar del mercado despus de comercializados (tabla 2). Los ensayos cl-
nicos de las fases I, II y III incluyen un nmero de pacientes excesivamente
pequeo para detectar una reaccin adversa poco frecuente (tabla 3) y, ade-
ms, se realizan en unas condiciones muy estandarizadas que limitan la ex-
trapolacin de sus resultados a las condiciones habituales de uso (tabla 4).
Tabla 2
Ejemplos de frmacos retirados del mercado en algunos pases por reacciones adversas
Frmaco Reaccin adversa
Talidomida Focomelia
Clozapina Agranulocitosis
Terolidina Arritmias
Fenformina Acidosis lctica
Nomifensina Hemlisis
Temafloxacino Hemlisis
Cimedilina S. de Guillain-Barr
Fenilbutazona Stevens-Johnson y discrasias sanguneas
Dipirona Agranulocitosis
Zomepiraco Choque anafilctico
Benoxaprofeno Hepatotoxicidad
Practolol Fibrosis y toxicidad ocular
Clioquinol Neuropata mielo-ptica subaguda
Grepafloxacino Arritmias
Astemizol Arritmias
Cisaprida Arritmias
Modificada de Einarson et al. (7).
Tabla 3
Importancia de los estudios de farmacovigilancia poscomercializacin en la deteccin de reac-
ciones adversas a medicamentos
A) Nmero de pacientes que suelen participar en los ensayos clnicos antes de la comer-
cializacin
Fase Nmero de pacientes
Fase I 25-50
Fase II 100-250
Fase III 150-1.000
Total <2.500
B) Nmero de pacientes necesarios para detectar tres casos de una reaccin adversa
Incidencia de la reaccin Nmero de pacientes para detectar 3 casos
1 de cada 100 650
1 de cada 200 1.300
1 de cada 1.000 6.500
1 de cada 2.000 13.000
1 de cada 10.000 65.000
Tabla 4
Diferencias entre los ensayos clnicos y la prctica habitual
Caracterstica Ensayos clnicos Prctica habitual
Nmero de pacientes Pequeo Mucho mayor
Duracin Corta Larga
Tipo de pacientes Adultos Adultos, nios, ancianos,
embarazadas
Indicaciones Muy definida Menos definida
Patologas concomitantes Sin otras patologas Con otras patologas
Posibilidad de interacciones Limitada Amplia
Dosis y pauta Estandarizada Variable
Cumplimiento teraputico Controlado Descontrolado
Por ello, una vez comercializados debe continuarse vigilando su seguri-
dad durante toda la vida del medicamento. Cuando el perfil txico del nue-
vo medicamento o de los medicamentos de su clase lo aconsejan suelen ini-
ciarse estudios poscomercializacin especficos para vigilarlos. Estos estu-
dios pueden ser ensayos clnicos en fase IV o estudios epidemiolgicos, a los
que nos re f e r i remos posteriormente, cuya finalidad es cuantificar el riesgo o
establecer la eficiencia y la seguridad y, por tanto, la relacin beneficio/ries-
go del medicamento en las condiciones reales de utilizacin. Cuando no hay
un motivo especfico de preocupacin, el medicamento entra en el sistema
general de farmacovigilancia que suele realizarse mediante el programa de
notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas. En el caso de
que se detecte una frecuencia anmala de alguna reaccin adversa grave se
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 163
genera una seal o alerta que puede requerir la realizacin de ensayos clni-
cos o estudios epidemiolgicos especficos para cuantificar el riesgo y los fac-
t o res de riesgo.
Problemas relacionados con los medicamentos
En este captulo se comentarn los aspectos relacionados con la seguridad
de los medicamentos y, ms en concreto, las reacciones adversas, los mtodos
que sirven para detectarlas y la valoracin de la relacin causa-efecto. Pero,
adems de reacciones adversas, los medicamentos producen otros problemas
como ineficacia, dependencia o intoxicaciones que tambin deben vigilarse ya
que originan morbilidad, hospitalizacin e incluso muerte. Estos problemas
se resumen en la figura 1 e incluyen junto a las reacciones adversas tipo A(o
dependientes de la dosis) y las reacciones adversas tipo B (o idiosincrsicas),
otros que ocurren durante el uso adecuado del medicamento (toxicidad di-
recta, carcinognesis, interacciones) o durante su uso incorrecto (intoxicacio-
nes, dependencia, ineficacia). Estos problemas, aunque no siempre se consi-
deran reacciones adversas, deben ser tambin objeto de vigilancia (1).
Figura 1
Problemas relacionados con los medicamentos. Las reacciones adversas dependientes estn arri-
ba y las no relacionadas con la dosis debajo, las que se producen durante el uso correcto a la de-
recha y las que se producen cuando se utilizan incorrectamente a la izquierda (1).
Tipo A efectos adversos
(acciones medicamentosas):
Dosis excesiva
Dependencia
Uso inapropiado
Inefectividad
Tipo B efectos adversos
(reacciones del paciente)
Lesin de
rgano selectivo
Efectos finales
Carcinognesis
Situaciones de
riesgo
I nteracciones
Tipo C efectos
adversos
(efectos
estadsticos)
La farmacovigilancia
Puede definirse como la actividad de salud pblica destinada a la identifi-
cacin, evaluacin y prevencin de los riesgos asociados a los medicamentos
una vez comercializados (2). Su objetivo ltimo es que todo medicamento se
use con la mxima seguridad posible (3). Para cumplir dicho objetivo, la far-
macovigilancia estudia el uso y los efectos de los medicamentos en las pobla-
ciones, genera una seal o alerta sobre una posible reaccin adversa de un
medicamento, investiga dicha seal poniendo en marcha nuevos estudios pa-
ra cuantificar el riesgo y establecer la relacin de causalidad, tras dicha in-
vestigacin evala toda la informacin disponible y, finalmente, acta to-
mando las medidas reguladoras necesarias e informando del riesgo y de di-
chas medidas a los profesionales sanitarios y a los pacientes con el fin de pre-
venirlo (3). Las medidas pueden incluir la modificacin de la ficha tcnica y
del prospecto para el paciente, el establecimiento de una vigilancia especial,
la restriccin de su uso en grupos especiales de poblacin e incluso la retira-
da del medicamento.
Las seales o alertas pueden proceder de cualquier fuente. Una alerta su-
giere que un medicamento est relacionado con una reaccin adversa inespe-
rada (que no se cita en la ficha tcnica) o que puede ser ms frecuente o gra-
ve de lo sugerido por los datos existentes. Habitualmente se requieren tres o
ms notificaciones localizadas o dispersas para que se genere una seal (2,3).
Las seales o alertas suelen generarse en los 5 primeros aos de uso del me-
dicamento y pueden obligar a restringir su uso o retirarlo (tabla 2).
El mbito y las relaciones de la farmacovigilancia son complejas (figura 2).
La vigilancia de los medicamentos comercializados no debe limitarse a las re-
acciones adversas. Hay otros aspectos que se resumen en la tabla 5, que pue-
den afectar directa o indirectamente a la seguridad de los medicamentos, que
tambin pueden incluirse en el concepto de farmacovigilancia (4).
Seguridad de los medicamentos
Los trminos utilizados para designar los efectos indeseables de los medi-
camentos se diferencian en matices de positividad / negatividad, relacin con
la dosis y causalidad.
En sentido amplio se entiende por toxicidad cualquier efecto perjudicial
que ocasiona un medicamento a un individuo, a una poblacin o a la socie-
dad. En este sentido amplio sera ms adecuado hablar de riesgos de la me-
dicacin. Pero riesgo es tambin una expresin epidemiolgica que indica la
probabilidad de que suceda algo, mientras que la toxicidad incluye las con-
secuencias; por ejemplo, el riesgo de agranulocitosis es similar al de la anemia
aplsica, pero la mortalidad de la anemia aplsica es notablemente mayor que
la de la agranulocitosis. La seguridad de un medicamento definira en senti-
do positivo la ausencia de toxicidad o riesgos.
Ministerio de Sanidad Seguros sanitarios
Regulacin y
legislacin
Usos mdicos:
pacientes,
organizaciones
OMS
Poltica de armonizacin
y transparencia
Centro Monitor de Uppsala
Lista esencial
de medicamentos
ONGs
Accin internacional
sanitaria
Organizaciones
internacionales
de consumidores
Informacin media
(profesional y legal)
Secreto mdico,
proteccin privada
Secreto de la
ficha de registro
Compaas y
productos
farmacuticos
Academia de
profesionales
sanitarios
Acuerdos
internacionales
de comercio
Ministerio de Economa Ministerio de Educacin
Farmaco-
vigilancia
Figura 2
El contexto de la farmacovigilancia. ONGs = organizaciones no gubernamentales. OMS = Orga-
nizacin Mundial de la Salud.
En sentido estricto, la toxicidad de un medicamento designa los efectos in-
deseables dependientes de la dosis que aparecen cuando se utilizan dosis al-
tas, cuando hay acumulacin o en caso de intoxicacin. Una reaccin adver-
sa es todo efecto perjudicial y no deseado que aparece con las dosis de un
medicamento utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, el
diagnstico, el tratamiento de las enfermedades o la modificacin de una
funcin fisiolgica (2). La definicin de reaccin adversa excluye las intoxi-
caciones propiamente dichas, pero incluye los efectos txicos que se pro d u-
cen con dosis teraputicas debido a la presencia de factores fisiolgicos, pa-
tolgicos o iatrgenos que reducen la eliminacin del frmaco. La tolerabili-
dad de un medicamento definira en positivo la ausencia de reacciones ad-
versas a dosis teraputicas.
Otro matiz de los trminos es el de la causalidad, ya que con frecuencia no
es posible imputar con seguridad la aparicin de una determinada sintoma-
tologa a un medicamento. Por ello, debe diferenciarse entre (2,3):
a) Reaccin adversa que implica una cierta seguridad de que el medica-
mento es su causante directo o indirecto (ya que una colitis se conside-
ra una reaccin adversa a un antibitico aunque puede deberse a una to-
xina bacteriana).
b) Sospecha de reaccin adversa en la que hay una duda sobre la causalidad
que, en el Sistema Espaol de Farmacovigilancia, se grada en cinco ca-
tegoras: definitiva, probable, posible, condicional e improbable.
c) Acontecimiento adverso que es cualquier experiencia no deseada que le
ocurre a un sujeto durante la administracin de un frmaco, se consi-
dere o no relacionada con el tratamiento farmacolgico.
Tabla 5
Aspectos que pueden incluirse en la farmacovigilancia
Aspecto Implicacin
Reacciones adversas Deteccin, valoracin y medidas reguladoras
Automedicacin Uso inapropiado, factor de confusin
Genricos Diferencias de excipientes y
biodisponibilidad
Contaminaciones y errores de fabricacin Ineficacia o toxicidad
Resistencias Resistencia a antibiticos
Acceso a la medicacin Limitaciones impuestas por motivos
econmicos
Control de la propaganda Usos no autorizados
Estudios poscomercializacin Interferencias de los estudios de siembra.
Interacciones Control informtico de la posibilidad de
interacciones
Farmacovigilancia planificada Adquisicin de datos antes de que se
generen seales
Farmacovigilancia hospitalaria Reacciones adversas graves
Monitorizacin de poblaciones de riesgo Ancianos y nios
Monitorizacin de grupos teraputicos Vacunas, medicamentos anti VIH, terapia
gnica, plantas medicinales y remedios
tradicionales
Modificada de Meyboom et al. (4).
Reacciones adversas
Las reacciones adversas producidas por los medicamentos constituyen un
problema sanitario importante. El 41% de los pacientes tratados con medica-
mentos y del 1,5 al 35% de los pacientes hospitalizados presentan alguna re-
accin adversa. Las reacciones adversas son la causa del 1,1 al 8,4% de los in-
gresos hospitalarios y del 0,32 % de las muertes hospitalarias. En un estudio
que utiliz un sistema informtico asociado a la notificacin espontnea se
detectaron reacciones adversas en el 12% de los pacientes hospitalizados y ca-
da reaccin adversa alarg la estancia hospitalaria en 3,5 das (5).
Caractersticas
Las causas de una reaccin adversa pueden ser efectos farmacolgicos exa-
gerados, toxicidad directa, reaccin inmunolgica, metabolitos reactivos y
metabolitos reactivos que producen una reaccin inmunolgica.
Las caractersticas de una reaccin adversa son muy variables. Puede apa-
recer de forma inmediata o tras aos de tratamiento. Su curso temporal pue-
de ser agudo o crnico. La mayor parte suelen ser reversibles cuando se reti-
ra el frmaco, pero en ocasiones son irreversibles. En cuanto a sus manifesta-
ciones son similares a las de otras patologas producidas por otras causas lo que
dificulta su diagnstico.
La importancia de una reaccin adversa depende de su frecuencia y grave-
dad. Una reaccin adversa puede ser muy frecuente (>10%), frecuente (entre
1% y 10%), poco frecuente (entre 1% y 1 por 1.000), rara (entre 1 por 1.000 y 1
por 10.000) y muy rara (<1 por 10.000). La gravedad de una reaccin puede
expresarse por las repercusiones sobre la actividad cotidiana del paciente o
por sus repercusiones clnicas. Una reaccin adversa leve no afecta a la acti-
vidad cotidiana habitual del paciente, la moderada la altera y la intensa no la
permite. La reaccin adversa grave se define por su repercusin clnica, con-
siderndose grave toda reaccin mortal, que pueda poner en peligro la vida,
que implique una incapacidad o una invalidez, que motive una hospitaliza-
cin o que motive una prolongacin de la hospitalizacin (2). Adems de la
gravedad absoluta de una reaccin debe tenerse en cuenta la gravedad relati-
va. Por ejemplo, no es igual una agranulocitosis por un antineoplsico que
por un analgsico, ni es igual la somnolencia o inestabilidad producida en un
paciente ingresado que en uno que realiza actividades peligrosas o que con-
duce un vehculo.
Los factores de riesgo aumentan la probabilidad de que se produzca una re-
accin adversa (tabla 6). Pueden ser farmacocinticos cuando producen un
aumento de la concentracin plasmtica del frmaco que origina la reaccin
adversa o farmacodinmica cuando producen un aumento de la sensibilidad
a los efectos del medicamento.
Tabla 6
Determinantes de las reacciones adversas
Frmaco Paciente Otros
Farmacocintica. Fisiolgicas: edad, sexo, embarazo, desnutricin. Otros frmacos.
Formulacin. Patolgicas: enfermedades concomitantes. Alcohol.
Dosis. Predisposicin alrgica. Contaminantes.
Va y velocidad. Predisposicin gentica. Tabaco.
Tipos de reacciones adversas
Las reacciones adversas de tipo A (del ingls augmented) pueden deberse a
efectos farmacolgicos exagerados o a efectos txicos directos. Su aparicin
est relacionada con dosis o concentraciones plasmticas elevadas y son pre-
decibles y reproducibles y en gran parte prevenibles.
Las de tipo B (del ingls bizarre) pueden deberse a causas inmunolgicas y
farmacogenticas. Su aparicin no est relacionada con la dosis (aunque en
las de causa gentica pueden estarlo) y no son predecibles ni reproducibles.
Son difcilmente prevenibles salvo que se evite su uso en las poblaciones de
mayor riesgo.
O t ros tipos de reacciones adversas son las interacciones entre frmacos e
infecciones vricas, las de tipo C (del ingls c o n t i n u o u s) como la farmacode-
pendencia por drogas de abuso y la discinesia tarda por neurolpticos, las
de tipo D (del ingls d e l a y e d) como la mutagnesis, inmunotoxicidad, carc i-
nognesis y teratognesis y las de tipo E (del ingls ending of use) como los
s n d romes de abstinencia y los efectos rebote al suprimir bruscamente la
m e d i c a c i n .
P e ro, adems, hay reacciones adversas que se asocian estadsticamente a
la medicacin sin que haya una causa razonada que las explique. Por ello,
se ha propuesto otra clasificacin en la que adems de las reacciones tipo A
por efectos de los frmacos (que incluyen las de tipo Ay D) y las re a c c i o n e s
de tipo B por reaccin del paciente, se consideran unas reacciones de tipo C
(que son diferentes de las C del ingls c o n t i n u o u s) que corresponden a re a c-
ciones adversas identificadas epidemiolgicamente. Las caractersticas y
los mtodos de estudio de estos tres tipos de reacciones se resumen en la ta-
bla 7 (1,6).
Tabla 7
Tipo de reacciones adversas
Tipo A Tipo B Tipo C
(efectos del frmaco) (reaccin del paciente) (efectos estadsticos)
A) Mecanismo
Efectos farmacolgicos Reacciones inmunolgicas. Aumento estadstico de la
exagerados. Intolerancia metablica. incidencia de enfermedad.
Efectos txicos directos.
Mutagnesis, carcinognesis.
B) Caractersticas
Frecuente (>1%). Rara (<1%). Frecuencia basal alta.
Dosis-dependiente. Inesperada. Son reacciones adversas
Relacionada con el tiempo. Causalidad dudosa. poco habituales.
Reproducible. Mecanismo dudoso. No relacionadas con el
No dosis dependiente. tiempo.
No reproducible. Las latencias pueden ser
Puede ser grave. largas.
Relacionadas con el tiempo. Mecanismo desconocido.
Frecuencia basal baja. Difcil de reproducir.
C) Mtodos de estudio
Ensayos clnicos. Notificaciones espontneas. Estudios de cohorte.
Notificaciones espontneas. Monitorizacin de los Estudios caso-control.
Estudios en animales. acontecimientos ligados a Monitorizacin de los
Estudios hospitalarios. la prescripcin. acontecimientos ligados a
Monitorizacin de los Estudios caso-control. la prescripcin.
acontecimientos ligados a Grandes bases de datos. La notificacin espontnea
la prescripcin. es de poca utilidad.
Estudios de cohorte.
Modificada de Meyboom et al. (1,6).
Farmacoepidemiologa
Hay reacciones adversas como los efectos teratgenos de los frmacos que
no pueden estudiarse mediante ensayos clnicos. Tampoco pueden estudiar-
se las reacciones adversas de tipo B y C de la tabla 7 debido a su escasa fre-
cuencia, por lo que debe recurrirse a estudios epidemiolgicos (1,6).
La farmacoepidemiologa aplica los principios de la epidemiologa al an-
lisis del uso y de los efectos de los medicamentos en las poblaciones. Se apli-
ca tanto a los estudios de utilizacin de medicamentos como a los estudios de
farmacovigilancia y sirve para que los pacientes, los mdicos que los atien-
den, las autoridades sanitarias y la sociedad en general, tengan elementos de
juicio sobre el beneficio y los riesgos de utilizar los medicamentos, as como
para que tomen las medidas necesarias para optimizar su uso. En el caso de
la farmacovigilancia se utiliza para generar una seal o alerta, cuantificar el
riesgo y verificar la hiptesis de que el riesgo de la poblacin expuesta al me-
dicamento es mayor que el de la no expuesta (7).
Los estudios epidemiolgicos son estudios de tipo observacional, retros-
pectivos y prospectivos, que pueden utilizar datos de la historia clnica, en-
trevistas con los pacientes y mdicos y bases de datos especficas o elabora-
das con otros fines para cuantificar el riesgo o verificar una hiptesis. La cuan -
tificacin del riesgo puede ser descriptiva (si slo incluye un grupo en el que
se establece la frecuencia de la reaccin) o analtica (si se comparan las fre-
cuencias de dos grupos). La verificacin de la hiptesis de que la poblacin ex-
puesta a un medicamento tiene un riesgo mayor que la que no lo est, siem-
pre requiere comparar los resultados de dos grupos. Los mtodos estadsticos
indicarn si la diferencia de frecuencias se debe al azar o existe una asociacin
con el medicamento, pero no pueden demostrar que exista una relacin cau-
sal, ya que puede haber errores de seleccin e informacin, as como factores
de confusin. La relacin causal slo puede establecerse mediante estudios
experimentales como los ensayos clnicos (7-12).
La aplicacin de la epidemiologa a la farmacovigilancia se inici en 1961
debido a los efectos teratgenos de la talidomida y ha permitido detectar el
sndrome del nio gris por cloramfenicol, el cncer vaginal en adolescentes
cuyas madres haban tomado dietilestilbestrol durante el embarazo, los efec-
tos teratgenos de la isotretinona, las alteraciones del SNC por triazolam, las
ideas suicidas por fluoxetina, las muertes por fenoterol y el tromboembolis-
mo por anticonceptivos orales (7).
Expresin del riesgo
La cantidad de reacciones adversas puede expresarse como un nmero,
una proporcin (en la que el denominador incluye al numerador), una razn
(en la que el denominador excluye al numerador) o una tasa (que siempre va
referida a una unidad de tiempo). En los estudios descriptivos, el riesgo sue-
le expresarse como prevalencia e incidencia. La prevalencia es la proporcin de
la poblacin que tiene una determinada reaccin adversa en un determinado
momento (estudios transversales) y se obtiene dividiendo el nmero de pa-
cientes que presentan dicha reaccin adversa por el nmero de personas ex-
puestas al frmaco. La incidencia o tasa de incidencia es el nmero de casos
nuevos que se detectan en una poblacin expuesta durante un tiempo deter-
minado (estudio longitudinal).
La incidencia de una reaccin adversa se expresa por unidad de tiempo, pe-
ro hay reacciones adversas cuya incidencia no es constante y vara con el tiem-
po debido a mecanismos compensatorios, al tiempo necesario para que se ob-
0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 3 6 9 12 15 0 1 2 3 4 5 6 7
Tiempo (duracin de la exposicin)
serve la respuesta y a la desaparicin de los pacientes susceptibles que ya han
p resentado la reaccin adversa. Por ello, es conveniente valorar el riesgo a di-
f e rentes intervalos y expresarlo como una funcin del tiempo (figura 3).
Figura 3
Ejemplos de curso temporal del riesgo: a) riesgo constantemente elevado (crisis convulsivas por
antidepresivos); b) fenmeno primera dosis (hipotensin por clonidina); c) mecanismos com-
pensadores precoces (microhemorragias gstricas por cido acetilsaliclico); d) reacciones alrgi-
cas tipo I (I), otras reacciones inmunolgicas (II) y reacciones adversas por metabolitos txicos
(III); e) reacciones de fibrosis (metotrexato), y f) cnceres (anticonceptivos) (7).
a
Tiempo
b
Primera dosis
Tiempo (das) Tiempo (semanas)
c
d
Tiempo (meses) Tiempo (aos)
e
f
?
?
En los estudios analticos se compara el nmero de pacientes que presen-
tan o no reacciones adversas en dos grupos, uno expuesto y otro no expuesto
al medicamento:
Con reaccin adversa Sin reaccin adversa
Expuestos al frmaco a b
No expuestos al frmaco c d
El riesgo o riesgo absoluto (R) de la poblacin expuesta es el cociente entre los
casos con reaccin adversa y los casos expuestos al medicamento:
R = a / (a + b)
El riesgo atribuible (AR) o exceso de riesgo es la diferencia entre el riesgo que
tiene la poblacin expuesta y la poblacin no expuesta al medicamento:
AR = [a / (a + b)] - [c / (c + d)]
Cuando el riesgo de los dos grupos es igual, el riesgo atribuible es 0. El re-
cproco del riesgo atribuible corresponde al nmero de pacientes que sera ne-
cesario exponer al frmaco para detectar una reaccin adversa.
El riesgo relativo (RR) es el cociente entre el riesgo de la poblacin expuesta
y el riesgo de la poblacin no expuesta:
RR = [a / (a + b)] / [c / (c + d)]
Cuando el riesgo de los dos grupos es el mismo, el riesgo relativo es 1. Pa-
ra que un riesgo relativo sea significativo es necesario que su intervalo de
confianza 95% sea mayor de 1 o menor de 1; si incluye el 1 no es significativo
(figura 4).
Figura 4
Presentacin de resultados en un estudio farmacoepidemiolgico analtico: riesgo relativo en los
estudios de cohorte y razn de ventajas (odds ratio) en los estudios caso-control. Para que sea sig-
nificativo es preciso que los intervalos de confianza no incluyan el 1. (7).
10
1
0,1
Riesgo de RA
Sin riesgo
Proteccin
El riesgo relativo da una idea de la fuerza de la asociacin y de su impor-
tancia clnica. Entre 1 y 2 indica que el factor aumenta ligeramente el riesgo y
e n t re 0,5 y 1 que protege frente a l. Un riesgo relativo mayor de 2 o menor de
0,5 se consideran clnicamente importantes. Pero, para valorar la importancia
clnica, debe considerarse tambin la frecuencia absoluta de la reaccin adver-
sa y su gravedad. Por ejemplo, un riesgo relativo de 3 en una reaccin adver-
sa grave que ocurra frecuentemente (p. ej., hemorragia por AINE en ancianos)
supone un aumento del riesgo atribuible de 1 por cada 1.000 pacientes ex-
puestos, mientras que un aumento del riesgo relativo de una reaccin adversa
grave que suceda raramente (p. ej., la agranulocitosis por dipirona) supone un
aumento del riesgo atribuible de 1 por cada 1.000.000 de habitantes.
La ventaja u odds (O) es la proporcin de las personas que presentan la
reaccin adversa respecto a las que no la tienen:
O = a / b
y la razn de ventajas u odds ratio (OR) es el cociente de las ventajas de
las personas expuestas y no expuestas:
OR = (a/b) / (c/d) = (a x d) / (b x c)
El significado de la odds ratio es muy similar al del riesgo relativo y de
hecho es muy similar a ste cuando la reaccin adversa es muy rara ya que si
a es muy pequea la suma de a + b ser muy parecida a b y, por tanto:
[a / (a + b)] / [c / (c + d)] ser similar a (a / b) / (c / d)
La odds ratio se utiliza en los estudios de tipo caso-control en los que los
sujetos se escogen en razn de que padezcan o no la reaccin adversa y no en
funcin de la exposicin. En estos casos no se puede estimar el riesgo absoluto
de tener una reaccin adversa en los pacientes expuestos y no expuestos al fr-
maco ya que no se conoce la poblacin expuesta, sino la pro p o rcin de pacien-
tes que estuvieron o no expuestos al frmaco entre los pacientes que pre s e n t a-
ban la reaccin adversa (casos) o que no la presentaban (controles) (figura 5).
Estimacin del riesgo en las notificaciones espontneas
En un ensayo clnico controlado y en un estudio de cohorte puede cuanti-
ficarse el riesgo porque se conoce el numerador (nmero de pacientes con re-
acciones adversas) y el denominador (nmero de pacientes expuestos al me-
dicamento). Sin embargo, cuando se utilizan otros mtodos como la notifica-
cin espontnea de reacciones adversas, tanto el numerador como el deno-
minador pueden ser una mera aproximacin. El numerador, es decir, las sos-
pechas de reacciones adversas notificadas no corresponden a la totalidad de
las reacciones adversas producidas por la medicacin. Se ha estimado que se
notifican aproximadamente el 10% de las reacciones adversas que se produ-
cen, pero este porcentaje vara en funcin del rea geogrfica, la gravedad de
la reaccin, la novedad del medicamento, las facilidades que se den para no-
tificarlo y la informacin y motivacin de los notificadores (3).
Estudio de cohorte A
Reaccin adversa
Presente Ausente
Presente
a b
(expuestos)
Ausente
c d
(no expuestos)
Riesgo entre expuestos = a/(a + b)
Riesgo entre no expuestos = c/(c + d)
a/(a + b) a d
Riesgo relativo =
c/(c + d) b c
Riesgo atribuible = la/(a + b) l lc/(c + d)l
Estudio caso-control B
Reaccin adversa
Presente Ausente
(casos) (controles)
Presente a b
Ausente c d
a d
Odds ratio =
b c
Figura 5
Estudios de cohorte y estudios caso-control (12).
El denominador, es decir, la poblacin expuesta al medicamento debe esti-
marse a partir de los datos de consumo. Suele estimarse indirectamente a par-
tir del nmero de prescripciones o, lo que es ms habitual, por el nmero de en-
vases vendidos que multiplicados por el nmero de unidades y por el nmero
de miligramos de cada unidad nos indicar el nmero de miligramos vendidos
en el tiempo en el que se han notificado las reacciones adversas. Sin embarg o ,
estos datos no aseguran que el paciente se haya tomado todas las unidades que
se le han prescrito o vendido. Por otra parte, los miligramos de frmaco no nos
indican cuantos pacientes han sido tratados con ese medicamento. Una forma
de estimar indirectamente el nmero de pacientes expuestos es dividir los mi-
ligramos totales por la dosis diaria definida (DDD), es decir, la dosis de manteni-
miento diaria media de un frmaco en su indicacin principal establecida por
la OMS como una unidad internacional de medida. La DDD tiene el inconve-
niente de que la dosis realmente consumida por cada paciente puede variar con
la indicacin (p. ej., la aspirina se utiliza a dosis bajas como antiagregante, a do-
sis medias como analgsico y a dosis altas como antiinflamatorio), es difere n t e
en los nios o los enfermos renales o cuando se utiliza profilcticamente y tam-
bin puede ser diferente por va oral y parenteral. Por ltimo, queda el pro b l e-
ma de la duracin del tratamiento. Si la duracin del tratamiento es de un mes
debern dividirse los miligramos por 30 das para expresar el consumo por mes
de tratamiento, pero con frecuencia el tiempo de tratamiento es variable y de-
be utilizarse un valor medio que a veces es hipottico. Por ejemplo, si se han re-
cogido 8 notificaciones de sospechas de reacciones adversas graves a un medi-
camento cuya DDD es de 400 mg/da en un ao y durante ese ao se han ven-
dido 1.000.000 de envases de 20 unidades que contienen 200 mg del frmaco
por unidad, podra estimarse de forma meramente orientativa y con las limita-
ciones sealadas anteriormente un riesgo de:
8 notificaciones en 1 ao
Riesgo = =
1.000.000 envases x 20 unidades x 200 mg en 1 ao

400 mg x 30 das x 100.000 pacientes tratados
= 2,4 sospechas de reacciones adversas graves por 100.000 pacientes tratados
y por mes de tratamiento.
Relacin causa-efecto
La dificultad en establecer una relacin causal viene condicionada porque
una reaccin adversa suele ser consecuencia de la accin conjunta de un fac-
tor que la provoca, en este caso el medicamento, y de otros factores que ac-
tuando de forma secuencial o simultnea facilitan su aparicin, a los que lla-
mamos factores de riesgo.
En la figura 6 se plantean algunas situaciones posibles aunque poco reales:
en a se representa una situacin ideal en la que el frmaco produjera un efec-
to patognomnico de forma que la presencia del frmaco anticipara el efecto
y la aparicin del efecto indicara que se ha tomado el frmaco. La situacin
ms parecida sera la de una intoxicacin caracterstica de un medicamento
como un organofosforado o un opiceo. En b se plantea una situacin opues-
ta de carcter excluyente es decir, que la presencia del sntoma descarta el me-
dicamento, como la presencia de bradicardia en una sospecha de intoxicacin
por un simpaticomimtico o de midriasis en una sospecha de intoxicacin por
un opiceo. En c se plantea una situacin muy habitual en la que una deter-
minada reaccin adversa puede ser producida por varios medicamentos y
otros factores, pero debe tenerse en cuenta que el medicamento a dosis tera-
puticas puede producir o no la reaccin adversa. En d se plantea otra situa-
cin frecuente, la de un medicamento que produce varias reacciones adver-
sas. La situacin real suele ser una combinacin de c y d, es decir, que una re-
accin adversa puede ser producida por varios medicamentos y otros facto-
res, y que un mismo medicamento puede producir varias reacciones adversas
o no producir ninguna. Por ello, suele quedar la duda de en que medida cons-
tituye el medicamento la causa de la reaccin adversa o es un factor contri-
buyente que ha facilitado su aparicin, en cuyo caso sera preferible hablar
del medicamento no como agente causal sino como un factor de riesgo (13).
El anlisis de la relacin causa-efecto entre un medicamento y una reaccin
adversa tiene lugar a dos niveles uno en el que se plantea si el medicamento
puede producir la reaccin adversa en general y otro en el que se plantea si la
ha producido realmente en un caso concreto (14).
Figura 6
Posibilidades de relaciones de causa a efecto (13).
a b
c d
F
F
G
H
I
E
E F
E
No E
F E
Puede producir el medicamento esa reaccin adversa en general?
Esta primera pregunta debe contestarse analizando toda la informacin
disponible sobre todos los casos observados (3,6).
En el caso de las reacciones adversas de tipo A, predecibles y reproduci-
bles, es relativamente fcil demostrar la relacin causal entre la ingesta de un
medicamento y la aparicin de una reaccin adversa mediante estudios de la-
boratorio y ensayos clnicos. El hecho de que se observen en unos pacientes
s y en otros no puede depender de la presencia de factores de riesgo como la
edad, la insuficiencia renal o cardaca o interacciones que reduzcan la elimi-
nacin del frmaco que tambin pueden ser identificados y cuantificados.
Por el contrario, las reacciones de tipo B o idiosincrticas no son reprodu-
cibles ni pueden estudiarse mediante estudios de laboratorio y ensayos clni-
cos. Todava ms acusado es el problema en las reacciones adversas de tipo C
en las que la relacin entre medicamento y reaccin adversa es una mera aso-
ciacin estadstica para la que cuesta encontrar una explicacin razonable.
La causalidad de una reaccin adversa se establece por criterios de fuerza
de la asociacin, consistencia, especificidad, secuencia temporal, relacin con
la dosis y plausibilidad biolgica (15). En la tabla 8 se resumen los puntos que
apoyan una relacin causal entre una reaccin adversa y un frmaco, as co-
mo aquellos que dificultan demostrarla (6).
La ha producido en este caso concreto?
La respuesta a esta segunda pregunta depende de los datos y de la infor-
macin disponible en ese caso concreto y de la experiencia del tcnico que re-
aliza la evaluacin. La imputabilidad de una sospecha de reaccin adversa a
un medicamento puede variar entre expertos, por lo que ha sido rigurosa-
mente estandarizada (14).
El Sistema Espaol de Farmacovigilancia analiza la relacin causa-efecto
mediante el algoritmo de Karch y Lasagna (tabla 9) que ha modificado pa-
ra cuantificar numricamente la imputabilidad. De esta forma se definen las
reacciones adversas como definitiva, probable, posible, condicional e im-
p robable (2).
En la Unin Europea se tiene en cuenta el factor informacin y se conside-
ran tres categoras: categora A cuando hay razones y documentacin que
apoyan una probable relacin causal (incluira las categoras definitiva y pro-
bable), categora B cuando hay razones y documentacin que apoyan una re-
lacin causal dudosa (corresponde a la categora posible) y categora 0 cuan-
do la existencia de datos contradictorios o la falta de informacin no permite
valorarla (equivale a la categora condicional); la categora improbable sera
excluida como sospecha de reaccin adversa (2,14).
En Estados Unidos deben notificarse las sospechas de reacciones adversas
con una razonable posibilidad de haber sido producidas por un medica-
Tabla 8
Argumentos a favor y en contra de la causalidad de una seal sobre una reaccin adversa
Argumentos a favor de la causalidad
Argumentos que dificultan demostrar una
relacin causal
1. Fuerza de la asociacin: nmero de 1. El mismo sndrome clnico pueden
casos con relacin a los expuestos producirlo muchos medicamentos y otras
2. Consistencia de los datos: presencia de causas.
una caracterstica o patrn comn. 2. El mismo medicamento puede producir
3. Patrn exposicin-efecto: relacin con diversos sntomas o sndromes.
el sitio de aparicin, tiempo, dosis y 3. El frmaco que produce una determinada
reversibilidad tras la supresin. reaccin adversa con ms frecuencia vara
4. Plausibilidad biolgica: posibles con la edad, localizacin geogrfica,
mecanismos farmacolgicos o indicacin o hbito de prescripcin.
fisiopatolgicos. 4. En un paciente concreto es con frecuencia
5. Hallazgos experimentales: aparicin imposible probar que el medicamento es
tras reexposicin, anticuerpos el agente causal.
antifrmaco, altos niveles plasmticos 5. La etiologa, la frecuencia y la
o tisulares del frmaco, metabolitos fisiopatologa de muchas reacciones
anmalos. adversas es desconocida.
6. Analoga: experiencia con otros
frmacos relacionados, reacciones
adversas producidas frecuentemente
por frmacos.
7. Naturaleza y caractersticas de los
datos: objetividad, exactitud y validez
de la documentacin, causalidad de
cada caso.
Modificada de Meyboom et al. (6).
Tabla 9
Algoritmo de Karch y Lasagna
Valoracin de la relacin causal
Criterio Definida Probable Posible Condicional
Secuencia temporal S S S S
Respuesta al frmaco conocida S S S No
Presencia de una explicacin
alternativa para la reaccin
No No S No
Mejora al retirar el medicamento S S S o no S o no
Reaparece al reintroducirlo S ? ? ?
mento. En la OMS las categoras son: cierta, probable, posible, improbable,
condicional/no clasificada y no valorable/inclasificable (14).
Generacin de seales
Una seal o alerta es la informacin comunicada de una posible relacin
causal entre un acontecimiento adverso y un frmaco, cuando previamente
esta relacin era desconocida o estaba documentada de forma incompleta.
Habitualmente se requiere ms de una notificacin para generar una una se-
al, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y de la calidad de la in-
formacin (2).
Las seales suelen generarse en su mayor parte a partir del Programa de
notificaciones espontneas. La causalidad de la reaccin es importante pero
no esencial. Aunque es posible que una sola notificacin sobre una reaccin
adversa grave e inesperada que haya reaparecido tras reexposicin pueda ge-
nerar una seal, debe tenerse en cuenta que el hecho de ser desconocida, de
acuerdo al algoritmo de Karch y Lasagna, quita fuerza causal a la relacin lo
que puede enmascarar la seal. Por ello, pases como Francia y Australia han
excluido este punto en sus sistemas de causalidad (14). Por ello, es habitual
que sea un conjunto un conjunto de al menos tres notificaciones (habitual-
mente entre 5 y 10) las que provoquen la seal.
Adems de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farmacovi-
gilancia, puede realizarse una bsqueda activa de seales mediante mtodos
automatizados. El Centro Internacional de Uppsala ha puesto en marcha un
sistema automatizado para detectar nuevas seales mediante un mtodo Ba-
yesiano de red neuronal (17). Un aumento del riesgo estimado a partir de las
notificaciones espontneas en comparacin con otras alternativas de trata-
miento puede generar una alerta sobre un medicamento. Otros pro c e d i m i e n-
tos son comparar el perfil de reacciones adversas por rganos y aparatos en re-
lacin con otros medicamentos de su clase y el denominado cociente de pro-
p o rciones de notificaciones, es decir, la pro p o rcin de una determinada re a c-
cin adversa frente a las de toda la base; por ejemplo, una pro p o rcin de uvei-
tis por rifabutina de 0,75 (41 uveitis de 55 reacciones adversas) frente a 0,0013
para todos los frmacos (754 uveitis de 592.712 reacciones adversas). Se consi-
dera que puede haber una seal cuando hay al menos tres notificaciones, un
cociente de las pro p o rciones mayor de 3 y una c
2
mayor de 5 (3). La Food and
D rug Administration de Estados Unidos genera automticamente seales
comparando la frecuencia actual de la reaccin atribuida a un medicamento
con las previas y con las de otros medicamentos. En el PEM (del ingls P re s -
cription-Event Monitoring) se considera que existe una seal cuando la pro p o r-
cin entre la frecuencia de un acontecimiento en el primer mes de tratamiento
y la media del periodo restante de monitorizacin es mayor de 3 (6)
Las reacciones adversas pueden detectarse a partir de otros estudios de far-
macovigilancia. En la tabla 8 se indican los mtodos que pueden utilizarse en
funcin del tipo de reaccin adversa (1,6).
I nvestigacin de la seal
Las seales se investigan cuando son fuertes, nuevas, importantes y po-
tencialmente prevenibles. Las seales procedentes de notificaciones espont-
neas son dbiles y requieren investigar la seal. Las derivadas de estudios
formales son ms fuertes, pero aun as pueden dar lugar a falsos positivos co-
mo el aumento de mortalidad atribuido a selegilina o el aumento de cncer
infantil atribuido a la vitamina K. Estos falsos positivos pueden deberse a ca-
sualidad, sesgo o factores de confusin. El sesgo y los factores de confusin
son ms frecuentes en los estudios observacionales que en los ensayos clni-
cos aleatorizados, controlados y doble-ciego, pero pueden reducirse con una
cuidadosa seleccin de la poblacin de control (3).
La investigacin de las seales debe hacerse con estudios especficos como
estudios de laboratorio, ensayos clnicos y estudios epidemiolgicos. Tam-
bin puede realizarse mediante la monitorizacin intensiva hospitalaria y la
monitorizacin de acontecimientos ligados a la prescripcin, pero su coste y
baja sensibilidad de deteccin limita su aplicacin (6). Los estudios epide-
miolgicos, adems de tener un elevado coste, requieren un notable tiempo y
esfuerzo por lo que cada vez se recurre ms a la consulta de bases de datos
(tabla 10), especialmente en situaciones que requieren tomar medidas urgen-
tes. Las bases de datos, de forma casi inmediata, pueden reforzar o debilitar
la seal y, en cualquier caso, pueden ser muy tiles para identificar posibles
factores de riesgo que deban tenerse en cuenta en el diseo de estudios epi-
demiolgicos ms especficos. Un estudio epidemiolgico requiere una base
de datos con el tratamiento de los pacientes y una base de datos con las reac-
ciones adversas. Ambas bases de datos pueden estar unidas (como en la Ge-
neral Practice Research Database) o en bases separadas que puedan unirse
mediante un nmero de identificacin del paciente (MEMO de Tayside). A
partir de ellas se identifican los casos individuales y se analizan sus caracte-
rsticas mediante sus historias clnicas. Las conclusiones de los estudios epi-
demiolgicos pueden estar afectadas por sesgos de seleccin y de informa-
cin, as como por la presencia de factores de confusin Una posibilidad es
que el medicamento se est utilizando en una poblacin diferente que las de-
ms alternativas. Por ejemplo, si se comercializa un analgsico antiinflamato-
rio con la esperanza de que sea menos gastrolesivo que otro puede utilizarse
selectivamente en pacientes que tengan problemas gastrointestinales y origi-
nar un mayor riesgo que sus alternativas (3).
Tabla 10
Principales mtodos utilizados en los estudios de seguridad de medicamentos
Pas Ejemplos
Casos
Series de casos
Programa de notificacin espontnea OMS
Monitorizacin intensiva Estados Unidos Boston Collaborative
Surveillance Program
Bases de datos multipropsito Gran Bretaa General Practice Research
Database
MEMO (Tayside)
PEM (DSRU)
MediPlus
Holanda Pharmo
Italia Friuli-Venezia-Giulia
Alemania MediPlus
Dinamarca OPED (Funen)
Estados Unidos GHC of Puget Sound
Medicare
Medicaid
COMPASS
VAERS
Canad Saskatchewan
Seguimiento poscomercializacin
Monitorizacin de acontecimientos
ligados a la prescripcin Gran Bretaa PEM
Estudios de cohorte
Estudios de caso-control
Ensayos clnicos
Waller y Lee (3).
Mtodos para detectar reacciones adversas
Los estudios de farmacovigilancia pueden clasificarse en experimentales
(ensayos clnicos) y observacionales y, estos a su vez en analticos (estudios de
cohorte y caso-control) y descriptivos. Tambin pueden clasificarse en estu-
dios pre-clnicos, ensayos clnicos precomercializacin (fases I, II y III) y pos-
comercializacin (fase IV), notificaciones espontneas de casos (casos, series
de casos, sistemas nacionales y sistemas internacionales), estudios epidemio-
lgicos (de cohorte y caso-control), bases de datos especficas (acontecimien-
tos ligados a la prescripcin, monitorizacin intensiva) y bases de datos con
otros propsitos (tabla 10) (3,7-12,16).
La generacin de una seal suele partir de los sistemas de notificacin es-
pontnea, aunque tambin son importante los sistemas de monitorizacin in-
tensiva y las grandes bases de datos multipropsito. La cuantificacin del
riesgo y especialmente la verificacin de una hiptesis puede hacerse tambin
con estas grandes bases de datos pero pueden requerir poner en marcha m-
todos ms especficos para el estudio de la seal como estudios de segui-
miento poscomercializacin, estudios de acontecimientos ligados a la pres-
cripcin, estudios de cohorte y caso-control y ensayos clnicos.
En la tabla 11 se resumen los mtodos ms adecuados para detectar una re-
accin adversa en funcin de su frecuencia. Los ensayos clnicos suelen de-
tectar las reacciones adversas de tipo Afrecuentes, mientras que los estudios
epidemiolgicos suelen ser ms tiles para detectar las reacciones de tipo B
raras (6). Las caractersticas de los diferentes mtodos de farmacovigilancia
con relacin a su coste, sensibilidad, utilidad como indicadores precoces, n-
mero de frmacos monitorizados y deteccin de efectos a corto y largo plazo
se resumen en la tabla 12.
Tabla 11
Mtodos adecuados para detectar reacciones adversas a frmacos de acuerdo a la frecuencia de
la reaccin adversa
Frecuencia de la reaccin adversa
Mtodo
>1/10
1/10 a 1/100 a 1/1.000 a 1/5.000 a 1/10.000 a
>1/50.000
!/100 1/1.000 1/1.000 1/10.000 1/50.000
Notificaciones espontneas
(internacional)
+ + + +
(nacional)
+ + + +
Monitorizacin intensiva
hospitalaria
+ +
Monitorizacin de acontecimientos
ligados a la prescripcin
+ +
Estudios caso-control + +
Fusin de registros + +
Estudios de cohorte +
Comercializacin monitorizada +
Ensayos clnicos + +
Meyboom et al. (6).
Tabla 12
Caractersticas de las principales tcnicas de deteccin de reacciones adversas a medicamentos
Indicador Indicador a
Nmero de
Tcnica Coste Sensibilidad
precoz largo plazo
frmacos
monitorizados
Casos + + ++++ ++++
Notificacin espontnea ++ ++ +++ ++++
Estadsticas vitales + 0 +++ + ++
Monitorizacin intensiva ++ +++ ++ 0 ++
Monitorizacin de
acontecimientos ligados ++++ ++++ ++ ++ +
a la prescripcin
Estudios de cohorte +++ ++++ + ++ +
Estudios caso-control ++ +++ ++ +++ +++
Fusin de registros ++++ ++++ + +++ ++++
a) Casos clnicos. Describen casos aislados sobre la toxicidad de un deter-
minado tratamiento. En general, un caso aislado no permite establecer una
relacin causal ya que no es posible descartar otras explicaciones. Excepcio-
nalmente pueden servir de alerta sobre la posibilidad de que un frmaco
p roduzca un efecto, sirviendo para formular hiptesis que estimulen la in-
vestigacin sobre una nueva indicacin o una nueva reaccin adversa. El ca-
so adquiere ms fuerza si el efecto descrito desaparece al retirar la medica-
cin y re a p a rece al re i n t roducirla. Este mtodo permiti sospechar la foco-
melia por talidomida, el sndrome oculomucocutneo por practolol, la
hepatotoxicidad por halotano, o la embolia pulmonar por anticonceptivos
o r a l e s .
b) Series de casos. Pueden proceder de un investigador, un grupo de inves-
tigadores, un hospital, una compaa farmacutica o de las autoridades sani-
tarias. Generan una seal e incluso permiten comparar las caractersticas de
los casos y obtener un perfil de la reaccin adversa. Contribuyen a confirmar
la existencia de una relacin, pero no permiten establecer una relacin causal
ni dan idea de la frecuencia con la que se produce en la poblacin expuesta.
c) Programa de notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas. Es un
mtodo de deteccin de reacciones adversas que emplea la OMS en su pro-
grama internacional de farmacovigilancia en el que participan ms de 47 pa-
ses y contiene ms de 2 millones de notificaciones. Las sospechas de reaccio-
nes adversas a medicamentos son notificadas por los profesionales sanitarios
a los Centros Regionales del Sistema Espaol de Farmacoovigilancia median-
te la tarjeta amarilla. En algunos pases hay posibilidad de que notifiquen tam-
bin los propios usuarios. Los Centros regionales, con estricto control de la
confidencialidad del paciente y del mdico notificador, codifican las notifica-
ciones, las evalan mediante una modificacin del algoritmo de Karch y La-
sagna y las envan al Centro Coordinador de la Agencia Espaola del Medi-
camento que a su vez las enva al Centro Internacional de la OMS en Uppsa-
la. Su objetivo principal es detectar precozmente las reacciones adversas nue-
vas de los nuevos medicamentos y vigilar las reacciones adversas graves y ra-
ras de todos los medicamentos, alertando a las autoridades sanitarias para
que tomen medidas que las eviten. Es particularmente til para la deteccin
de reacciones adversas de tipo B de baja incidencia ya que, al agrupar a un
gran nmero de pases, la poblacin bajo estudio es muy grande. Sus princi-
pales limitaciones son la infranotificacin y la dificultad en valorar la relacin
causa-efecto ya comentadas. Una seal puede partir de un solo Centro cuan-
do coinciden tres o ms notificaciones graves o inesperadas en un bloque o
cuando ante un caso grave o inesperado se consulta la base nacional FEDRA
y se detectan tres o ms notificaciones similares. Tambin puede realizarse
una bsqueda sistemtica de seales mediante mtodos automatizados ya co-
mentados (3,17).
Estudios generales
a) Monitorizacin intensiva de pacientes hospitalizados. Se incluyen los pacien-
tes que ingresan en un rea hospitalaria independientemente del motivo de
su ingreso. Se recogen los medicamentos tomados por el paciente antes y du-
rante su ingreso y las patologas presentadas por el paciente al ingreso y al al-
ta a partir de la historia clnica del paciente y de entrevistas con los pacientes
y mdicos. Un ejemplo es el programa norteamericano Boston Collaborative
Drug Surveillance Program. Es especialmente til para el estudio de efectos
agudos y subagudos, permite detectar nuevas interacciones y reacciones ad-
versas y valorar cuantitativamente sospechas previas.
b) Bases de datos multipro p s i t o. Recogen en una gran base los datos sobre
acontecimientos mdicos ocurridos en una determinada poblacin junto con
los tratamientos recibidos, tanto en rgimen extrahospitalario como hospitala-
rio. Son de dos tipos, las que fusionan bases diferentes mediante un nmero
de identificacin comn (re c o r d - l i n k a g e - d a t a b a s e s), como las de Group Health
Cooperative of Puget Sound, Medicaid y Medicare de Estados Unidos y la de
Saskatchewan de Canad, y las que recogen en una base global los tratamien-
tos y las patologas (p h y s i c i a n - o f f i c e - b a s s e d) como la General Practitioner Rese-
a rch Database. La GPRD recoge los datos sobre acontecimientos clnicos y tra-
tamientos prescritos en 4 millones de personas por unos 1.800 mdicos de
atencin primaria que los atienden y ha servido para analizar la relacin entre
arritmias y terolidina, intentos suicidas tras antidepresivos, riesgo de sangra-
do gastrointestinal y alteraciones hepticas tras AINE, o riesgo de tro m b o e m-
bolismo tras anticonceptivos y tratamiento hormonal sustitutivo. Existen pe-
queas diferencias entre ellas: la GPRD parte de los medicamentos pre s c r i t o s
en atencin primaria, la MEMO de Tayside de los dispensados tanto en aten-
cin primaria como especializada; los consumidos slo pueden conocerse me-
diante entrevista o estudios de cumplimiento. La base de datos Medicaid de
Estados Unidos incluye solamente pacientes de beneficencia. Una de las ms
completas es la de Saskatchewan en Canad que incluye datos de atencin pri-
maria y especializada de toda la poblacin. Estas bases permiten detectar re-
acciones adversas de baja frecuencia, establecer su frecuencia y riesgo. A u n q u e
es probable que permitan detectar ms seales que otros mtodos, las bases de
datos multipropsito se utilizan ms para investigar la seal que para gene-
rarla. La calidad cualitativa y cuantitativa de estas bases debe contrastarse me-
diante un anlisis de las historias clnicas ya que una pobre calidad re p e rc u t i-
ra en una baja capacidad de detectar una asociacin ms que en detectar fal-
sas asociaciones (3,7,18,19). Es necesario y urgente desarrollar una base de da-
tos de estas caractersticas en Espaa que permita cuantificar el riesgo de las
seales emitidas por el Sistema Espaol de Farmacovigilancia para aumentar
la solidez cientfica de las medidas re g u l a d o r a s .
Estudios especficos
a) Estudios de farmacovigilancia poscomercializacin (Post-marketing surveillan -
ce). Estudian de forma sistemtica la aparicin de reacciones adversas en
5.000-10.000 pacientes tratados con un nuevo medicamento. Pueden ser trans-
versales (en los que se recogen en muestras representativas de la poblacin la
prevalencia de reacciones adversas) y longitudinales para el estudio de la in-
cidencia y la estimacin del riesgo absoluto. Su principal problema es la falta
de un grupo control que permita estimar el riesgo relativo y la imposibilidad
de detectar reacciones adversas raras.
b) Monitorizacin de acontecimientos ligados a la prescripcin (Prescription-
Event Monitoring). Consiste en identificar a los primeros 5.000 a 10.000 pa-
cientes tratados con un nuevo medicamento a partir de los datos de dispen-
sacin y pedir a los mdicos prescriptores que notifiquen todos los aconteci-
mientos anmalos que ha tenido el paciente, independientemente de que se
sospeche o no que se trata de una reaccin adversa. Permite generar y verifi-
car hiptesis sobre nuevas reacciones adversas y establecer su incidencia. Es-
te programa tiene datos sobre ms de 700.000 pacientes tratados con nuevos
medicamentos y se han realizado ms de 65 estudios de cohorte con una me-
dia de 11.000 pacientes por cohorte. Una de sus caractersticas ms importan-
tes es que proporciona datos sobre el riesgo de efectos teratgenos y sobre el
riesgo de reacciones adversas en poblaciones especiales como ancianos y ni-
os que habitualmente no se incluyen en los ensayos clnicos, como el riesgo
de reacciones cutneas graves por lamotrigina en nios (20).
c) Estudios de cohorte y caso-control. Son estudios epidemiolgicos obser-
vacionales en los que se comparan dos poblaciones de caractersticas simila-
res: una que ha estado expuesta a un tratamiento farmacolgico y otra que no
lo ha recibido. No son tiles para detectar reacciones adversas nuevas pero
son los mtodos epidemiolgicos ms adecuados para verificar una hiptesis.
Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos, la seleccin
de los pacientes se realiza sobre la base de la exposicin o no a un medica-
mento y permite detectar mltiples reacciones adversas; mediante impresos
especficamente diseados, o a partir de las historias clnicas, se realiza un se-
guimiento de ambas poblaciones para comparar la tasa de incidencia de las
reacciones adversas que interese valorar (p. ej., la relacin entre anticoncepti-
vos y cncer de mama o entre analgsicos y nefrotoxicidad). En los estudios ca -
so-control la seleccin de las poblaciones se realiza en funcin de que tengan
o no una determinada patologa que se considere una reaccin adversa rela-
cionada con uno o varios medicamentos; a partir de las historias clnicas y de
entrevistas con los pacientes se recogen los datos sobre la exposicin previa a
uno o varios medicamentos y se comparan los riesgos relativos de que el uso
de un medicamento provoque dicha patologa. Es especialmente til para el
estudio de reacciones adversas graves que sean poco frecuentes (p. ej., fr-
macos que pueden producir agranulocitosis o sndrome de Guillain-Barr),
pero tambin ha contribuido a demostrar la relacin causal de otras reaccio-
nes ms frecuentes como el aumento del riesgo de hemorragia por moxalac-
tam. As pues, en los estudios de cohorte se parte de la exposicin a un me-
dicamento y se analizan las reacciones adversas, mientras que en el caso-con-
trol se parte de la reaccin adversa y se analiza la exposicin a frmacos (fi-
gura 5). En los estudios de cohorte se estima tanto el riesgo absoluto como el
riesgo relativo. En los de caso-control se puede valorar el riesgo relativo co-
mo razn de ventajas pero no el riesgo absoluto. Los estudios de cohorte de
campo pueden requerir identificar los pacientes, a veces cientos de miles, ex-
puestos y no expuestos a un medicamento mediante entrevista o anlisis de
sus historias clnicas y seguirlos durante aos. Esto hace que este tipo de es-
tudios sea poco frecuente. Las bases de datos multipropsito se han utilizado
para realizar tanto estudios de cohorte como de caso-control. Tambin per-
miten realizar estudios caso-control en el contexto de un estudio de cohorte.
La ventaja de estos estudios caso-control anidados dentro de un estudio de
cohorte es que asegura que los controles son de la misma poblacin que los
casos y que permite valorar el riesgo absoluto. No obstante, estas grandes ba-
ses de datos pueden tener problemas respecto a la poblacin incluida, la cali-
dad de sus datos y la falta de informacin sobre factores de confusin carac-
tersticos (3,7,16,18).
d) Ensayos clnicos. Los ensayos clnicos son los nicos mtodos experi-
mentales que al controlar todos los factores de confusin permiten compa-
rar dos poblaciones que se diferencian solamente en la exposicin al medi-
camento. Por tanto son los nicos que pueden demostrar estadsticamente
una relacin de causalidad. Sin embargo, como se ha comentado, tienen im-
portantes limitaciones que impiden su uso ms habitual en farmacovigilan-
cia. De hecho, hay estudios como los de los efectos teratgenos que no pue-
den realizarse mediante ensayos clnicos. Los ensayos clnicos encaminados
a investigar posibles reacciones adversas deben incluir un nmero de pa-
cientes suficientemente grande como para detectar reacciones adversas po-
co frecuentes y su duracin debera permitir detectar las reacciones adver-
sas que aparecen con una exposicin prolongada. En cuanto a la seleccin de
los pacientes deberan hacerse en las poblaciones de riesgo como ancianos,
nios o pacientes con otras patologas o que toman determinados medica-
mentos que aumentan el riesgo. En estos ensayos clnicos es importante que
haya un grupo independiente de seguridad con capacidad para analizar los
acontecimientos adversos que se vayan produciendo en relacin con el tra-
tamiento (3).
e) Metaanlisis. Permite combinar los resultados de mltiples estudios (en-
sayos clnicos, estudios de cohorte y estudios caso-control), cuyo tamao in-
dividual no permite sacar conclusiones vlidas, con el fin de llegar a una ni-
ca conclusin sobre la eficacia y toxicidad de un determinado tratamiento (p.
ej., la eficacia y toxicidad de los aminoglucsidos en una toma al da frente a
tres tomas al da). En estos metaanlisis deben valorarse los estudios que se
han incluido y excluido, la calidad de dichos estudios, la forma de expresar
los resultados y la homogeneidad de la poblacin estudiada. Uno de sus pro-
blemas es el sesgo de que slo se publiquen los ensayos con resultados posi-
tivos. El metaanlisis es cada vez ms utilizado y aceptado para valorar con-
juntamente los resultados de diversos ensayos clnicos pero todava no est
bien establecida su utilizacin con estudios epidemiolgicos. Ha permitido
detectar un aumento de mortalidad asociado al uso profilctico de lidocana
intravenosa en pacientes con infarto de miocardio (3,16).
Resumen
El hecho de que se haya registrado un nuevo medicamento no significa que
se conozca todo sobre l y debe continuarse vigilando su seguridad durante to-
da la vida del medicamento. Tras presentar los problemas que puede plantear
un medicamento despus de su comercializacin y definir los trminos ms ha-
bitualmente manejados como reaccin adversa y seal, se describen los tipos de
reacciones adversas y los procedimientos epidemiolgicos utilizados para
cuantificar el riesgo y verificar una hiptesis. Se comentan los criterios para va-
lorar la relacin causa-efecto en general y en un caso concreto y las principales
caractersticas, ventajas e inconvenientes de los mtodos que se utilizan para
generar e investigar una seal. Las seales o alertas suelen generarse en los 5
p r i m e ros aos de uso del medicamento y pueden obligar a restringir su uso o
retirarlo. Adems de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farma-
covigilancia, puede realizarse una bsqueda activa de seales mediante mto-
dos automatizados. Los estudios epidemiolgicos que se utilizan para investi-
gar las seales, adems de tener un elevado coste, re q u i e ren un notable tiempo
y esfuerzo, por lo que cada vez se re c u r re ms a la consulta de bases de datos
que permiten reforzar o debilitar la seal de forma inmediata. Las bases multi-
p ropsito pueden, adems, utilizarse para generar seales. Es necesario y ur-
gente desarrollar una base de datos de estas caractersticas en Espaa.
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CAPTULO 11
ANALISIS Y GESTION DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA.
ORGANIZACION DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAA
FRANCISCO J. DE ABAJO
DOLORES MONTERO
MARIANO MADURGA
RAMN PALOP
Divisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia
S u b d i reccin General de Seguridad de Medicamentos
Agencia Espaola del Medicamento
1. Introduccin
La farmacovigilancia es una actividad de salud pblica destinada a la iden-
tificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos asociados a los medicamen-
tos una vez comercializados. Como tal est orientada inevitablemente a la to-
ma de decisiones que permitan mantener la relacin beneficio-riesgo de los
medicamentos en una situacin favorable, o bien suspender su uso cuando
esto no sea posible.
Para cumplir este cometido la farmacovigilancia obtiene la informacin de
diversas fuentes, pero su principal soporte cientfico lo constituye la farma-
coepidemiologa, ciencia que utiliza el conocimiento, mtodo y razonamien-
to epidemiolgicos para el estudio del uso y de los efectos de los medica-
mentos
(1)
. A veces se produce cierta confusin entre ambas disciplinas, pero
no hay solapamiento posible: farmacoepidemiologa y farmacovigilancia es-
tn situadas a distinto nivel. Entre ellas existe la misma relacin que hay en-
tre la epidemiologa y la salud pblica: la primera dedicada a la formulacin
de hiptesis y su refutacin emprica, la segunda orientada a la accin.
Los procesos que integran la farmacovigilancia pueden agruparse desde
un punto de vista operativo en dos fases: 1) el anlisis de riesgos y 2) la ges-
tin de riesgos (figura 1).
2. El anlisis de riesgos en farmacovigilancia
En epidemiologa se denomina riesgo a la probabilidad de un aconteci-
miento (un dao, por ejemplo) tras la exposicin a un determinado agente.
Sin embargo, en el lenguaje coloquial riesgo tiene adems otra dimensin: la
magnitud del dao (su gravedad y duracin), de tal manera que solemos
aceptar que el riesgo aumenta no slo cuando aumenta su probabilidad, sino
tambin cuando aumenta su magnitud. En esta revisin se entender riesgo
en este sentido amplio, an reconociendo que el componente cientficamente
ms relevante es su probabilidad.
El anlisis de riesgos que se realiza en farmacovigilancia no difiere esen-
cialmente del que se realiza en otras reas donde se incorporan nuevas tec-
nologas que inciden de un modo u otro sobre la salud humana (figura 1). El
primer paso del anlisis consiste en la identificacin del riesgo, el segundo en su
cuantificacin y el tercero en la evaluacin de su aceptabilidad social. Habitual-
mente el anlisis de riesgos es realizado ntegramente por expertos, pero hay
una demanda cada vez ms insistente de incorporar en el tercer paso del an-
lisis la valoracin de los propios ciudadanos afectados.
ANALISIS DE RIESGO
Identificacin
Estimacin
Evaluacin
GESTION DEL RIESGO
Medidas administrativas
Comunicacin del riesgo
Estrategias de prevencin
Figura 1
Procesos que integran la Farmacovigilancia.
2.1. La identificacin del riesgo
Por identificacin de un riesgo se entiende aqu la deteccin de un nuevo
problema de seguridad desconocido antes de la comercializacin del medica-
mento, o al menos, la sospecha razonable de su existencia. Son diversas las
fuentes de informacin que ayudan a identificar nuevos riesgos de los medi-
camentos una vez comercializados. En general, cualquier estudio puede apor-
tar informacin relevante, desde pruebas realizadas en animales como las de
carcinognesis hasta estudios formales en grandes poblaciones; pero sin du-
da, el procedimiento ms habitual de identificacin de nuevos riesgos tras la
comercializacin es la deteccin clnica de casos individuales o series de ca-
sos en los que se sospecha que la enfermedad pudiera estar asociada al uso
de un frmaco. Encauzar de forma estructurada esta fuente de informacin
tan relevante es lo que se proponen los programas de notificacin espontnea.
2.1.1. Notificacin espontnea de casos individuales
La notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas por parte
del profesional sanitario ha demostrado ser el mtodo ms eficiente para la
identificacin de riesgos previamente no conocidos de los medicamentos. Por
ello, en muchos pases se han creado sistemas permanentes de informacin
que pretenden: (a) facilitar al profesional sanitario la notificacin de sospe-
chas de reacciones adversas a travs de un sencillo formulario, (b) recoger y
validar dicha informacin, y (c) registrarla en una base de datos comn que
posibilite la generacin de seales, manteniendo siempre la confidenciali-
dad del paciente y del notificador.
Las seales estn constituidas por un grupo ms o menos numeroso de
sospechas de una reaccin adversa cuya asociacin con el medicamento no es
conocida en su naturaleza o gravedad. En ocasiones una frecuencia de notifi-
cacin mayor a la esperada puede ser origen tambin de una seal.
Sospechar de un medicamento como causa de una enfermedad es una ta-
rea no exenta de dificultades. En ocasiones, cuando la enfermedad que apa-
rece es tpicamente inducida por medicamentos, como algunas reacciones cu-
tneas graves (vgr. sndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txi-
ca), o hematolgicas (vgr. agranulocitosis), el grado de sospecha del mdico
es elevado. Sin embargo, con mucha frecuencia las reacciones adversas cons-
tituyen cuadros o enfermedades que no son tpicamente inducidos por fr-
macos, ni distinguibles de los que aparecen por otro tipo de causas (ver tabla
1). Es aqu donde la cuidadosa observacin, la perspicacia clnica y la mente
crtica del mdico juegan un papel fundamental. Tras este primer paso de
considerar la etiologa yatrognica cuando se realiza el diagnstico diferen-
ANLISIS Y GESTIN DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA 193
cial de cualquier cuadro clnico y de valorarla como plausible, es necesario
que el mdico notifique dicha sospecha.
Tabla 1
Algunos de los problemas de seguridad ms importantes detectados despus del desastre de la
talidomida.
Dcada Medicamento Accin teraputica Problema* Decisin
Sesenta Clioquinol Antidiarreico Neuropata mieloptica Retirada
subaguda
Fenformina Antidiabtico Acidosis lctica Retirada
Contraceptivos Tromboembolismo Reduccin de dosis e
orales pulmonar informacin
Isoprenalina Antiasmtico Aumento de mortalidad Reduccin de la dosis
Setenta Practolol Bloqueador beta Sndrome culo-muco- Retirada
adrenrgico cutneo
Dietilestilbestrol Estrgeno Adenocarcinoma vaginal Retirada
Lincomicina Antibitico Colitis Informacin
pseudomembranosa
Clozapina Antipsictico Agranulocitosis Retirada y reintroduccin
posterior asociada a un
programa especial
Ochenta Benoxaprofeno AINE Toxicidad heptica y en Retirada
piel
Zomepirac Analgsico Reacciones anafilcticas Retirada
Nomifensina Antidepresivo Anemia hemoltica Retirada
Noventa Triazolam Hipntico Amnesia,trastornos Reduccin de la dosis y
psquicos retirada
Ketorolaco AINE/Analgsico Hemorragia digestiva Reduccin de dosis y
duracin
Ganglisidos Neurotrfico Polineuropata Retirada
motora aguda
Glafenina Analgsico Anafilaxia/Toxicidad Retirada
heptica
Remoxiprida Antipsictico Anemia aplsica Retirada
Terodilina Anticolinrgico y Arritmias Retirada
antagonista del
calcio para
incontinencia
urinaria
Fenfluramina y Anorxicos Valvulopatas, Retirada
Dexfenfluramina hipertensin pulmonar
primaria
Terfenadina y Antihistamnico Arritmias ventriculares Restriccin de uso/
Astemizol no sedante (prolongacin del QT) Retirada
Sertindol Antipsictico Arritmias ventriculares Retirada
(prolongacin del QT)
Trovafloxacino Antimicrobiano Dao heptico Retirada
Grepafloxacino Antimicrobiano Arritmias ventriculares Retirada
Tolcapona Antiparkinsoniano Dao heptico Retirada
Cisaprida Procintico Arritmias ventriculares Restriccin/Retirada
* Obsrvese que prcticamente todos los problemas de seguridad se pueden considerar reacciones adversas de tipo B.
Las ventajas y limitaciones de la notificacin espontnea se muestran en la
tabla 2. Los principales valores de este mtodo son su sencillez y su carcter
universal, ya que potencialmente abarca a toda la poblacin, a todas las reac-
ciones adversas y a todos lo medicamentos desde el comienzo mismo de la
comercializacin
(2)
. La infranotificacin, por otra parte, es su taln de Aquiles.
Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la informacin
que enva es de utilidad, y que slo la sospecha de que el medicamento ha po-
dido participar en la aparicin de cualquier cuadro clnico, es suficiente para
notificarla. El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificacin se
encargar de evaluar el grado de relacin causal, sin entrar a valorar ni en-
juiciar la actuacin mdica.
Tabla 2
Ventajas y limitaciones de la notificacin espontnea
Ventajas Limitaciones
Mtodo sencillo La infranotificacin disminuye la
Abarca a toda la poblacin sensibilidad
Abarca a todos los medicamentos desde La tasa de notificacin no es constante
el comienzo de su comercializacin Difcil deteccin de reacciones adversas
No interfiere con los hbitos de de aparicin retardada
prescripcin No se pueden cuantificar incidencias
Permite detectar reacciones adversas
poco frecuentes
La notificacin espontnea de una sospecha de reaccin adversa es total-
mente compatible con la publicacin del caso. Cada vez es ms frecuente no-
tificar antes de remitir el caso para su publicacin. Algunas revistas exigen in-
cluso al autor un contacto previo con el centro de farmacovigilancia. Cons-
cientes de la sobrecarga de trabajo en todos los mbitos asistenciales, los cen-
tros de farmacovigilancia hacen hincapi en que el mdico priorice la notifi-
cacin de sospechas de reacciones adversas graves, y las que involucran a me-
dicamentos nuevos (primeros cinco aos desde su autorizacin).
Primer paso del anlisis: Identificacin del riesgo
Ejemplo 1
La unidad de farmacovigilancia ha detectado a travs del sistema de
notificacin espontnea un nmero llamativo de casos de trastornos
hepticos asociados al uso de amoxicilina-clavulnico (1 caso por
56.000 prescripciones), si se compara con el nmero de casos notifi-
cados en relacin a amoxicilina sola (1 por cada 2 millones de pres-
cripciones). Tambin se encuentran casos aislados y series de casos
descritos en la bibliografa. Las reacciones comunicadas compren-
den trastornos de la funcin heptica, hepatitis e ictericia y suelen
aparecer en los 2 primeros meses tras el inicio del tratamiento, y has-
ta 6 semanas despus de interrumpido. El patrn de lesin heptica
es de predominio colesttico. Los ancianos predominan entre los ca-
sos pero se ignora si es porque tienen ms riesgo o simplemente por-
que consumen la combinacin con ms frecuencia.
Ejemplo 2
Hoy da es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venoso
aumenta en usuarias de anticonceptivos orales. Se plantea entonces
la pregunta de si con la terapia hormonal de sustitucin tambin
existe un aumento del riesgo, a pesar de que la dosis de estrgenos
que se utilizan en dichos preparados son ms cercanos a los niveles
fisiolgicos, a diferencia de las que se utilizan en la contracepcin
hormonal. Tanto en la bibliografa como en las bases de datos de re-
acciones adversas aparecen casos descritos.
2.1.2. Otras estrategias para la identificacin del riesgo
Las limitaciones de la notificacin espontnea, bsicamente el bajo grado de
sospecha de los profesionales sanitarios y la infranotificacin, han forzado la
puesta en marcha de otros procedimientos que ayuden a identificar riesgos de
forma precoz. Los estudios epidemiolgicos analticos que se describen en el
siguiente apartado, pueden ser utilizados para este fin aunque lo ms fre-
cuente es que se apliquen para cuantificar un riesgo previamente identificado.
La llamada vigilancia caso-control, propuesta para identificar y cuantificar
asociaciones entre enfermedades graves e infrecuentes y la exposicin a medi-
camentos, es un buen ejemplo de la utilizacin de la estrategia propia de un
estudio formal con fines identificadores. Desde hace ms de una dcada se lle-
va a cabo en el rea metropolitana de Barcelona un programa que trata de de-
tectar todos los casos de agranulocitosis y anemia aplsica que ocurren, re c o-
giendo simultneamente controles adecuados y estudiando en todos los pa-
cientes la exposicin previa a medicamentos. La limitacin ms importante es
que no permite detectar reacciones adversas no incluidas en la vigilancia
( 2 )
.
Tambin es posible aplicar la estrategia propia de los estudios de cohorte,
aunque esto ha derivado lamentablemente en pseudoestudios llamados de
farmacovigilancia o de fase IV que, bajo la supuesta pretensin cientfica de
identificar nuevos riesgos, ocultan la intencin de inducir la prescripcin del
mdico: se contacta con 1.000 o 2.000 mdicos que se comprometen a prescri-
bir y rellenar una ficha de seguimiento, la mayora de las veces sin un proto-
colo de estudio, por lo cual el mdico recibe una compensacin. Normalmen-
te se siguen entre 3.000 y 5.000 pacientes en tratamiento con el medicamento
en periodos cortos de observacin, lo que suele aadir poco a la informacin
que se dispone en el momento de la autorizacin. En un plano exclusiva-
mente cientfico se estima que estos estudios deberan multiplicar al menos
por 5 la experiencia de exposicin (nmero de pacientes y tiempo de obser-
vacin) obtenida durante el desarrollo clnico para tener posibilidades reales
de detectar nuevos riesgos, si existen. El problema es su ineficiencia: mucho
coste y poca sensibilidad para detectar problemas nuevos. Por otra parte, la
habitual ausencia de un grupo control dificulta la atribucin de las posibles
reacciones adversas al medicamento.
Diversos pases, entre ellos el nuestro, han publicado directrices que tratan
de poner lmite a estos pseudoestudios, al tiempo que se estimula a las
compaas farmacuticas a emprender estudios que pretendan responder a
cuestiones cientficamente relevantes
(3)
. Uno de sus efectos secundarios ms
perniciosos ha sido el de hacer sinnimos en la conciencia del mdico y de los
gestores del sistema pblico los trminos estudio de farmacovigilancia y
estudio promocional.
2.2. La cuantificacin del riesgo
Una vez que un presumible nuevo riesgo de un medicamento ha sido iden-
tificado, el siguiente paso consiste en intentar cuantificar la fuerza de la aso-
ciacin entre la reaccin adversa y el frmaco y su impacto en trminos de sa-
lud pblica.
Si bien la notificacin espontnea ofrece a menudo una aproximacin ra-
zonable al problema de la relacin de causalidad entre el frmaco y la reac-
cin adversa, no permite cuantificar la fuerza de la asociacin. Tampoco per-
mite estimar la incidencia con la que aparece la reaccin adversa debido, por
un lado, a la infranotificacin, que impide conocer el nmero real de casos (el
numerador) y, por otro, a que no proporciona una estimacin de la poblacin
expuesta (el denominador). Los datos de consumo de medicamentos se utili-
zan a menudo como una aproximacin del denominador (expresndolo en
meses o aos de tratamiento a partir de la dosis diaria media, o bien en pres-
cripciones), pero el valor de la incidencia as estimada es muy limitado. En la
mayora de las ocasiones este segundo paso del anlisis de riesgos solo podr
hacerse con rigor a travs de estudios epidemiolgicos analticos.
2.2.1. Estudios epidemiolgicos
El ensayo clnico controlado es el paradigma de la investigacin clnica y la
herramienta bsica para evaluar la eficacia de los medicamentos. Su aplica-
cin en la evaluacin de la seguridad despus de la comercializacin, sin em-
bargo, se suele considerar poco eficiente, salvo en aquellos casos en los que el
problema de seguridad constituya un objetivo muy definido, suficientemen-
te frecuente y, sobre todo, cuando concurran factores de confusin de difcil
ajuste (especialmente la confusin por indicacin). Por otra parte, debe tener-
se en cuenta que lo que se pretende es valorar los efectos del medicamento en
sus condiciones reales de uso y la asignacin aleatoria de los tratamientos
puede ser un inconveniente. Todo ello lleva a considerar a los estudios epi-
demiolgicos observacionales como los ms aconsejables en general. A dife-
rencia de los estudios experimentales, en los que el investigador determina la
asignacin de la exposicin de forma aleatoria, en los estudios observaciona-
les el investigador no interviene en el proceso. Es ms probable, por tanto,
que los factores de riesgo relevantes para el objetivo del estudio no se distri-
buyan homogneamente en los grupos de comparacin (actuando, pues, co-
mo factores de confusin), lo cual deber tenerse en cuenta tanto en las fases
de diseo y anlisis como en la interpretacin de los resultados
(4)
.
Los estudios analticos observacionales, se clasifican en dos grandes tipos
atendiendo al criterio de seleccin de los pacientes: los estudios de cohorte y
los de casos y controles. Acontinuacin se describen a grandes rasgos las ca-
ractersticas principales de cada uno de ellos
(5,6)
.
Estudios de cohorte
Los pacientes se seleccionan atendiendo a la exposicin al medicamento
(expuestos y no expuestos) y se siguen a lo largo del tiempo con el objeto de
conocer si desarrollan la enfermedad de inters. Amenudo, el perodo de ob-
servacin debe prolongarse durante varios aos para registrar un nmero su-
ficiente de casos. El procedimiento de deteccin de la reaccin adversa de-
pender del tipo de enfermedad objeto de estudio pudindose realizar a tra-
vs de entrevistas peridicas, registros de mortalidad, diagnsticos de alta
hospitalaria, historias clnicas, etc. Se pueden distinguir dos grandes tipos de
estudios de cohorte, los cerrados y los abiertos. En los primeros no se permi-
te que los pacientes modifiquen su exposicin y los sujetos son seguidos du-
rante un tiempo fijo. Trabajan, pues, con poblaciones estticas. Su medida de
frecuencia es la incidencia acumulada (nmero de casos nuevos dividido por
la poblacin de partida que genera los casos). En cambio, los estudios de co-
horte abiertos utilizan poblaciones dinmicas (que son las que naturalmente
existen) en las que los sujetos pueden modificar su exposicin (un mismo su-
jeto puede contribuir a los periodos de exposicin y a los de no-exposicin) y
el tiempo de seguimiento es variable. Su medida de frecuencia es la tasa de
incidencia (nmero de casos nuevos dividido por el sumatorio de los perio-
dos de observacin de cada uno de los sujetos).
Los estudios de cohorte permiten estudiar ms de una reaccin adversa.
Sin embargo, el trabajo de campo que precisan es costoso y, por esta razn se
han considerado, tradicionalmente, como poco eficientes para investigar re-
acciones adversas infrecuentes. Tampoco se juzgaban apropiados para inves-
tigar aquellas reacciones que aparecen tras perodos de exposicin o de in-
duccin muy prolongados. Este diseo sera ms recomendable para el estu-
dio de reacciones adversas relativamente frecuentes que aparezcan tras una
exposicin corta al medicamento o cuando la prevalencia de uso del medica-
mento sea baja. Esta perspectiva, sin embargo, ha variado sustancialmente
con el uso de bases de datos sanitarias automatizadas como fuente de infor-
macin. Los estudios de cohortes permiten estimar de forma directa tanto
medidas de asociacin (riesgo relativo, RR) como de frecuencia (riesgo abso-
luto). Tambin es posible estimar el riesgo atribuible (diferencia de inciden-
cias de expuestos y no expuestos), medida que tiene un gran inters desde el
punto de vista de la salud pblica.
Segundo paso del anlisis: Cuantificacin del riesgo
Ejemplo 1
La relacin causal entre la combinacin amoxicilina-clavulnico y la
toxicidad heptica no plantea dudas pero se desea cuantificar la fuer-
za de la asociacin y estimar su incidencia en comparacin con la que
a p a rece en los expuestos a amoxicilina. Para ello se realiza un estudio
de cohorte. Como fuente de informacin se utiliza la base de datos G e -
neral Practice Research Database, GPRD, en la que un grupo de mdicos
de atencin primaria del Reino Unido registran diagnsticos, pre s-
cripciones y otros datos de la historia clnica de sus pacientes
(4.000.000 pacientes). La cohorte la constituyen todos los pacientes
que reciben amoxicilina o amoxicilina-clavulnico en un periodo de
dos aos, analizndose cuntos de ellos sufrieron una lesin heptica
aguda no debido a causas conocidas (hepatitis vricas) en el periodo
c o m p rendido entre el inicio de tratamiento y 45 das despus. En el ca-
so de prescripciones consecutivas, se toma como re f e rencia la ltima
de ellas. Los resultados fueron los siguientes:
N pacientes N
Incidencia x 10.000
N casos
expuestos prescripciones
prescripciones* RR (95% IC)
(95% IC)
Amoxicilina 14 360.333 513.590 0,3 (0,2-0,5)
6,3 (3,2-12,7)
Amoxicilina-
Clavulnico
21 93.433 120.987 1,7 (1,1-2,7)
*
El nmero de prescripciones se toma como indicador de la exposicin persona-tiempo.
Los resultados muestran que los pacientes en tratamiento con amo-
xicilina-clavulnico tienen un riesgo 6 veces mayor de dao hepti-
co agudo que los pacientes en tratamiento con amoxicilina. Se iden-
tifica, adems, que el RR aumenta en pacientes mayores de 65 aos
y con el tratamiento prolongado, lo que sugiere que ambas caracte-
rsticas son factores de riesgo de la hepatitis asociada a amoxi-cla-
vulnico (aunque la precisin de dichas medidas es menor, al ser la
muestra ms pequea).
Amoxicilina-clavulnico Amoxicilina
N Tasa de N Tasa de
casos incidencia x 10.000 casos incidencia x 10.000 RR (95% IC)*
prescripciones prescripciones
Edad
10-64 12 1,3 (0,7-2,3) 11 0,3 (0,2-0,5) 4,8 (2,1-11,1)
(aos)
65-79 9 3,2 (1,7-6,1) 3 0,3 (0,1-0,9) 10,8 (3,1-49,4)
Duracin 1 16 1,5 (0,9-2,4) 12 0,3 (0,1-0,4) 5,7 (2,7-12,4)
tratamiento
(N prescripciones)
2-4 5 5,0 (2,1-11,7) 2 0,6 (0,2-2,1) 8,5 (1,7-63,6)
* El ajuste por sexo y uso de otros medicamentos hepatotxicos no modifica prcticamente los
resultados.
Cuando ambos factores se combinan la incidencia de dao heptico
en pacientes tratados con amoxicilina-clavulnico aumenta a 1 caso
por cada 1.000 prescripciones.
Obsrvese que el uso de bases de datos permiti una aproximacin
de tipo cohorte que hubiera sido inviable en un estudio tradicional
debido al gran nmero de pacientes incluidos.
Referencia
Garca Rodrguez LA, Stricker BH, Zimmerman MD. Risk of acute li-
ver injury associated with the combination of amoxicillin and clavu-
lanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327-1332
Estudios de casos y controles
En este tipo de estudios, los pacientes son seleccionados segn pre s e n t e n
o no una enfermedad determinada. Los casos sern pacientes con la enfer-
medad y los controles pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma
poblacin fuente de la que surgen los casos y que no presentan la enferme-
dad en el momento de su seleccin. En ambos grupos se estudia la exposi-
cin a los medicamentos de inters en un intervalo de tiempo (ventana de
exposicin) previo al inicio de la enfermedad (da ndice) para los casos o
un da aleatorio para los controles. La determinacin del da ndice y de la
ventana de exposicin es crucial, y debe obedecer a criterios clnicos y epi-
d e m i o l g i c o s .
La exposicin previa a los medicamentos, se puede obtener mediante en-
trevistas al paciente a travs de un cuestionario estructurado o bien a travs
de la revisin de su historia clnica. El mtodo de obtencin de dicha infor-
macin deber ser en todo igual en los casos que en los controles, para evitar
sesgos de informacin.
Este diseo es especialmente til cuando se quiere estudiar reacciones ad-
versas poco frecuentes o que requieren periodos largos de exposicin o in-
duccin para producirse, ya que se garantiza la inclusin de un nmero sufi-
ciente de casos sin necesidad de seguir a todos los sujetos de la poblacin
fuente de la que derivan, como ocurrira si se eligiera un diseo de tipo co-
horte. Otra ventaja de los estudios de casos y controles es que permiten ana-
lizar la asociacin de la enfermedad con diversos factores simultneamente.
Su principal dificultad estriba en la seleccin adecuada del grupo control.
Como se ha dicho los controles deben ser una muestra de la poblacin fuen-
te que da origen a los casos, pero lo difcil, a veces, es trasladar esta idea a un
procedimiento operativo de seleccin. Es interesante comprobar que los estu-
dios de casos y controles se pueden conceptualizar como un estudio de co-
horte en el que la experiencia de exposicin persona-tiempo de los denomi-
nadores de incidencia se ha muestreado en vez de haberla contabilizado en su
totalidad. Si la distribucin de la exposicin y de los posibles factores de con-
fusin entre los controles es representativa de su distribucin en la poblacin
fuente (lo cual solo se puede asegurar si el muestreo es aleatorio), se puede
hacer una estimacin no sesgada del riesgo relativo de una enfermedad aso-
ciada a un medicamento en la poblacin fuente sin conocer los denominado-
res de incidencia en dicha poblacin, ya que la fraccin de muestreo es la mis-
ma entre los expuestos y los no expuestos. Es frecuente utilizar en los estu-
dios de casos y controles una medida de asociacin conocida como razn de
ventaja, o ms comnmente por su trmino ingls odds ratio (OR), pero si los
controles se han muestreado de forma aleatoria de la poblacin fuente, se de-
muestra fcilmente que OR y RR coinciden.
I
e
A/P
1
a/P
1
?f a/b a?d
RR = = = = = = OR
I
o
c/P
o
c/P
o
?f c/d c?b
donde a=casos expuestos y c=casos no expuestos; P
1
=Poblacin fuente ex-
puesta; P
o
=Poblacin fuente no expuesta; f=Fraccin de muestreo; b=contro-
les expuestos y d=controles no expuestos.
El problema surge cuando no se cuenta con una poblacin fuente identifi-
cada desde la que realizar un muestreo aleatorio. Para estas situaciones se re-
curre a estrategias suubrogadas de seleccin de controles asumiendo que el
procedimiento es independiente de la exposicin, es decir que la fraccin de
muestreo es la misma entre los expuestos que entre los no expuestos. La vali-
dez del estudio queda depositada, pues, en la validez de dicha asuncin, lo
cual con frecuencia no es fcil demostrar.
Como se deduce de la discusin precedente, los estudios de casos y con-
troles, no permiten estimar medidas de frecuencia (incidencia o riesgo abso-
luto) de forma directa ya que se desconoce la fraccin de muestreo y por tan-
to el denominador.
Segundo paso del anlisis: Cuantificacin del riesgo
Ejemplo 2
Con el fin de cuantificar la magnitud de la asociacin entre trombo-
embolismo venoso y el uso de terapia hormonal de sustitucin
(THS) se realiza un estudio de casos y controles ya que el riesgo se
presume pequeo. Se recogen todos los casos de tromboembolismo
diagnosticados en mujeres de 45 a 64 aos en los hospitales de una
regin determinada a lo largo de casi dos aos (n=103); como con-
troles se identifican mujeres ingresadas en los mismos hospitales con
diagnsticos que no tienen aparentemente ninguna relacin con el
uso de terapia hormonal sustitutiva: trastornos oculares, ticos, der-
matolgicos, respiratorios, etc. (n=178). Los controles se aparean con
los casos por grupo de edad, distrito de procedencia y fecha de ad-
misin ya que se piensa que estos factores pueden ser de confusin.
Se entrevista en el hospital a todas las mujeres incluidas en el estu-
dio, preguntando sobre su historia mdica, uso de THS y otros fr-
macos tomados en los ltimos tres meses. Se definen usuarias ac-
tuales de THS a las mujeres que refieren haber tomado esta medica-
cin en el mes previo al ingreso (ventana de exposicin).
Los resultados obtenidos fueron los siguientes:
Casos Controles
OR (95% IC) OR (95% IC)
crudo ajustado
No usuarias de THS* 59 134
Usuarias actuales de THS 44 44
3,0 (1,6-5,6) 3,5 (1,8-7,0)
* Mujeres que no han tomado THS en el ltimo mes.
El OR ajustado se obtiene al tener en cuenta en el anlisis ciertos pa-
rmetros de los que se consider que podran actuar como factores
de confusin (ndice de masa corporal, historia previa de varices,
grupo socioeconmico). El riesgo de tromboembolismo se multipli-
ca por tres en las pacientes que recibieron THS en el ltimo mes. En
otros estudios se han obtenido resultados similares. A partir de da-
tos poblacionales de tromboembolismo pulmonar se estima que el
riesgo atribuible a THS oscila entre 1,6 y 2,3 casos por 10.000 muje-
res por ao.
Referencia
Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al. Risk of venous tromboem-
bolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996, 348:
977-980.
2.2.2. Uso de bases de datos sanitarias informatizadas
El trabajo de campo que requieren los estudios observacionales en general
consume muchos recursos y mucho tiempo. La utilizacin de bases de datos
informatizadas ha permitido mejorar la eficiencia de la recogida de informa-
cin abaratando el coste de estos estudios y reduciendo el tiempo necesario
para obtener resultados
(7,8)
. Este ltimo factor ha sido especialmente impor-
tante ya que ante riesgos graves, a menudo no era posible esperar a la finali-
zacin de estudios formales tradicionales para tomar decisiones reguladoras.
Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemtica in-
formacin individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandes gru-
pos de poblacin (prescripcin de medicamentos, visitas ambulatorias, ingre-
sos mdicos con sus diagnsticos de alta). Los responsables de su gestin son
compaas de seguros mdicos, sistemas nacionales de salud o colectivos m-
dicos. Esta informacin permite la identificacin de cohortes de expuestos y
no expuestos o bien de casos y controles. Al investigador se le proporciona
siempre la informacin de forma annima preservando de este modo la con-
fidencialidad de los datos del paciente.
Existen dos tipos de sistemas: bases de datos mltiples enlazadas por un
identificador personal nico, y bases de datos globales que registran todos los
datos de un mismo paciente, y que generalmente son gestionadas por el m-
dico de cabecera
( 7 )
. Aunque, como cualquier herramienta, no carece de pro b l e-
mas, tambin permite superar otros, siendo el balance francamente favorable.
Por ejemplo, la informacin sobre la exposicin a los medicamentos de inters
suele ser ms completa y fiable que en los estudios tradicionales ya que lo que
se registra en la base de datos es su prescripcin o su dispensacin en vez de
confiar en la memoria del paciente. Las bases de datos han permitido re a l i z a r
estudios de cohortes con cientos de miles de individuos, que hubieran sido di-
fciles o imposibles de realizar con trabajos de campo (vase ejemplo 1). Por
otra parte, al estar la poblacin fuente perfectamente identificada permiten ob-
tener muestras aleatorias de la misma y se puede aplicar sin asunciones el fun-
damento terico de los estudios de casos y controles: que la distribucin de la
exposicin y de los factores de confusin de los controles sea re p resentativa de
su distribucin en la poblacin fuente que da origen a los casos.
2.2.3. Precisin y validez de la estimacin
La p re c i s i n de la estimacin est inversamente relacionada con el papel que
el azar juega en los resultados obtenidos. El error aleatorio viene medido en las
p ruebas de significacin estadstica por el valor de la p. El problema de este
p a r m e t ro es que no refleja la influencia del tamao de la muestra: un RR irre-
levante (1,10) puede ser estadsticamente significativo si la muestra es muy
grande y al contrario, un RR importante (5,20) puede no alcanzar la significacin
estadstica debido a que la muestra es pequea. Para tener una idea de cmo el
tamao de la muestra est afectando a los resultados, es decir, cun precisa es la
medida, es fundamental calcular el intervalo de confianza de la estimacin pun-
tual para un nivel de seguridad dado (habitualmente 95%). Cuanto menor sea
dicho intervalo, ms precisa ser la medida, lo que refleja que la muestra es su-
ficientemente grande. Por otra parte, tambin se deduce que cuanto menor sea
la asociacin que se busca, ms precisin se necesitar para detectarla.
La v a l i d e z de la estimacin se relaciona inversamente con la presencia de erro-
res sistemticos: sesgos y factores de confusin. De forma muy general, los ses-
gos se clasifican en sesgos de seleccin y de informacin. Los sesgos de seleccin
o c u r ren cuando el procedimiento empleado para obtener los grupos de compa-
racin introduce diferencias entre ambos que distorsionan la medida de efecto.
Los sesgos de informacin aparecen cuando las diferencias entre los grupos de
comparacin son debidas a los procedimientos de obtencin de la informacin,
por ejemplo cuando en los estudios de casos y controles se hace ms nfasis en la
obtencin de los datos sobre exposiciones previas en los casos que en los contro-
les. Finalmente, se dice que un factor es de confusin cuando se asocia simult-
neamente con la exposicin y con la enfermedad, de tal manera que podemos
atribuir a la exposicin (al medicamento) una asociacin esprea con la enferme-
dad (piense el lector en la siguiente broma: la cama es el lugar ms peligroso del
mundo, porque es donde se muere ms gente). En farmacoepidemiologa la lla-
mada confusin por indicacin es una de las ms frecuentes y difciles de re s o l-
v e r. Resulta de la prescripcin selectiva de los medicamentos en funcin de fac-
t o res de riesgo de la enfermedad cuya asociacin con el medicamento se desea
c u a n t i f i c a r. Por ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de blo-
queantes de canales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a infarto
agudo de miocardio, habr que valorar en qu medida el uso de dosis elevadas
se debe a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y por tanto el que dichos
pacientes tengan mayor riesgo de padecer un infarto agudo de miocard i o .
Los sesgos no suelen poderse corregir en el anlisis de los datos, por lo que
un cuidadoso diseo del estudio ser la mejor manera de prevenirlos. La dis-
torsin que introducen los factores de confusin, en cambio, suele poderse co-
rregir o ajustar en el anlisis (mediante anlisis estratificados o anlisis mul-
tivariados) si se ha recogido la informacin necesaria
(5,6)
.
2.2.4. De la asociacin a la relacin causal
Una vez que las medidas de asociacin (RR, OR o riesgo atribuible) se con-
sideran suficientemente vlidas y precisas el siguiente paso es considerar si di-
cha asociacin es de tipo causal
( 5 )
. Para ello, deber tenerse en cuenta toda la in-
formacin disponible y valorar los resultados del estudio en su contexto clni-
co y biolgico. Los parmetros que apoyan la relacin causal son los siguientes:
Fuerza de la asociacin: Cuanto mayor sea el RR o el OR mayor ser la po-
sibilidad de que la asociacin sea causal
Plausibilidad o coherencia biolgica: La relacin causal cobrar fuerza si
existe algn mecanismo biolgico que la explique.
Consistencia con los resultados de otros trabajos: La existencia de resultados
similares de diferentes estudios apoya la relacin causal.
Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece
obvio, en ocasiones esto no es tan fcil de establecer, especialmente en
los estudios de casos y controles (de aqu la importancia de determinar
apropiadamente el da ndice).
Relacin dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposicin ms in-
tensa (slo vlido para reacciones adversas dosis-dependientes).
2.3. Evaluacin del riesgo
El tercer paso del anlisis es juzgar si el riesgo identificado y cuantificado
es aceptable para la sociedad y en qu condiciones. Adems de los datos so-
bre el riesgo del medicamento, debe considerarse su beneficio potencial y los
riesgos y beneficios de las alternativas teraputicas cuando existan. En defi-
nitiva, procurar establecer si la llamada relacin beneficio-riesgo del medica-
mento sigue siendo favorable. El problema es que es difcil, si no imposible,
cuantificar esta relacin, entre otras razones porque beneficio y riesgo no sue-
len poderse expresar en las mismas unidades, por ejemplo, muertes preveni-
das por el tratamiento versus muertes inducidas por reacciones adversas. Pe-
ro incluso en esta situacin particular, es muy probable que el nmero de
muertes no recoja enteramente el beneficio del medicamento (la calidad de vi-
da, por ejemplo) ni tampoco todos sus riesgos (incapacidad, por ejemplo). Pa-
ra hacer las cosas an ms difciles, no hay un definicin clara respecto al l-
mite que separara lo aceptable de lo inaceptable, fuera del mbito de cada in-
dividuo. En suma, la evaluacin de la relacin beneficio-riesgo es un proceso
que requiere datos, por supuesto, cuantos ms mejor, pero que normalmente
no puede resolverse con el puro dato, hay que aadirle un elemento de valor.
Por todo ello, es oportuno preguntarse: quin ha de realizar la evaluacin
de la aceptabilidad social de los riesgos asociados a medicamentos? Lo habi-
tual es que sean expertos o comits de expertos (como en Espaa el Comit
de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, vase ms adelante), pero
hoy da empieza a discutirse sobre si esto es suficiente. As como la identifi-
cacin y la estimacin del riesgo pertenecen fundamentalmente al mbito
cientfico, ya que en ambos pasos del anlisis se dirimen fundamentalmente
cuestiones de hecho, en la evaluacin de la aceptabilidad social entran en jue-
go adems cuestiones de valor, las cuales exceden los mrgenes de la ciencia.
El problema estriba en que los valores no se pueden objetivar como los he-
chos, no se perciben sino que se estiman ms o menos subjetivamente (an
cuando sobre muchos de ellos pueda haber un gran consenso). Es claro que
un mismo riesgo puede ser aceptable para un individuo y no para otro. Este
argumento nos lleva a considerar que si bien los expertos podran bastarse
por s solos para las dos primeras etapas del anlisis de riesgos (las cuestio-
nes de hecho), su criterio resulta necesario pero insuficiente para la tercera
(las cuestiones de valor), a menos que los miembros de los comits de exper-
tos representen verdaderamente a la sociedad para la que toman las decisio-
nes. De algn modo sera necesario dar entrada en el proceso a las preferen-
cias de los ciudadanos que van a beneficiarse de los medicamentos y sufrir
sus riesgos. Slo as se podr conseguir que la decisin tenga adems de cali-
dad cientfica, calidad tica. No est exenta de problemas esta propuesta, por
supuesto. Adems de la dificultad prctica de hacer presentes en la decisin
las preferencias de los individuos, est el problema de la llamada percepcin
del riesgo y de su racionalidad. Se sabe que los sujetos, llevados por factores
de tipo psicolgico, toman con frecuencia decisiones que podran ser consi-
deradas como no racionales (aseveracin de la que no se libran los expertos,
por supuesto). El desafo, pues, est planteado.
3. La gestin del riesgo en farmacovigilancia
Concluida la fase de anlisis todo queda dispuesto para llevar a cabo las
acciones oportunas, lo que globalmente denominamos como gestin del ries-
go (risk management). Desde el punto de vista especfico de la farmacovigilan-
cia tres son las acciones relevantes: 1) Adoptar medidas administrativas de re-
duccin del riesgo; 2) Comunicar a los profesionales sanitarios y a los pa-
cientes la existencia del riesgo, las medidas adoptadas y las recomendaciones
al respecto; y 3) Establecer estrategias especficas de prevencin.
3.1. Medidas administrativas de reduccin del riesgo
La administracin sanitaria y las compaas farmacuticas, como respon-
sables de la autorizacin y de la comercializacin del medicamento respecti-
vamente, son las encargadas de tomar las medidas necesarias para reducir el
riesgo que pueda presentar su uso. La decisin de tomar una medida de ca-
rcter regulador no es fcil. Debe tener bsicamente en cuenta la aceptabili-
dad social del riesgo en funcin del beneficio que procura, si bien otros fac-
tores de variada ndole suelen entrar en juego cuando la informacin de que
se dispone es insuficiente o dudosa. Las medidas pueden ser diversas, osci-
lando entre nicamente informar del nuevo riesgo, hasta la retirada inmedia-
ta del medicamento del mercado (tabla 3). En el periodo 1974-1993 el 3% de
los principios activos nuevos comercializados en Espaa tuvo que ser retira-
do por razones primarias de seguridad, cifra muy similar a la de otros pa-
ses
(9)
. Un elemento consustancial a la adopcin de una medida reguladora es
el seguimiento de su impacto en el uso del medicamento.
Tabla 3
Medidas administrativas de reduccin del riesgo
Aceptabilidad del riesgo Medidas reguladoras
Riesgo aceptable en las condiciones Informacin sobre la reaccin adversa y
de uso autorizadas medidas para prevenirla (si se conocen)
Riesgo aceptable en ciertas Restriccin de indicaciones
condiciones Introduccin de contraindicaciones
Restriccin a ciertos grupos de poblacin
Realizacin de pruebas clnicas o analticas
Restriccin del mbito de la prescripcin
Diagnstico hospitalario
Uso hospitalario
Prescripcin por especialista
Restriccin de ciertas presentaciones
Riesgo inaceptable en cualquier Retirada
situacin Inmediata
Progresiva
3.2. Comunicacin del riesgo
Los individuos tienen derecho a ser informados verazmente y de forma
completa sobre los riesgos que para su salud comportan las nuevas tecnolo-
gas y slo excepcionalmente, para evitar un mal mayor, podra justificarse la
no comunicacin total o parcial de la informacin. Este planteamiento, que es
radicalmente tico, constituye tambin el modo ms eficaz de gestionar las si-
tuaciones de riesgo. Es un hecho bien conocido que los seres humanos acep-
tamos niveles de riesgo ms altos cuando hay una eleccin voluntaria del
mismo que cuando es impuesto. Compartir la informacin y hacer partcipe
a los ciudadanos en el proceso de evaluacin y toma de decisiones consigue,
precisamente, esto, transformar un riesgo involuntario, muy mal aceptado, en
un riesgo autnomamente asumido.
Qu grado de informacin dar, cmo hacerlo y cundo son las tres cues-
tiones clave que deben responderse toda vez que se haya de comunicar un
riesgo. Quiz cabe distinguir de partida dos situaciones diferentes: a) cuando
se trata de un riesgo conocido, o b) cuando es un riesgo emergente. La pri-
mera debe formar parte de la rutina de la prctica clnica diaria. La cuestin
ms ardua de resolver en este contexto, es qu grado de informacin sumi-
nistrar. El debate tico y jurdico a este respecto es muy amplio y excede las
pretensiones de este captulo. Como norma se puede decir que la informacin
debera ser lo ms completa posible, dentro de lo que el paciente sea capaz de
ir asumiendo, partiendo desde luego de unos mnimos que seran los riesgos
considerados evitables (vgr. interacciones de los IMAO con otros medica-
mentos o alimentos) y los graves impredecibles. La informacin complemen-
taria por escrito, especialmente cuando no exista un prospecto genuino diri-
gido al paciente, puede ayudar mucho en esta labor.
En relacin con la segunda situacin, un riesgo emergente, se ha discutido
mucho sobre el modo de informar a los ciudadanos para que tomen decisio-
nes consecuentes sin crear innecesarias situaciones de pnico y alarma social,
pero de momento no existen unas directrices asumidas por todos que sirvan
de gua y eviten las improvisaciones, siendo todava una asignatura pen-
diente para la mayora de las agencias reguladoras de medicamentos. El sen-
tido de la responsabilidad y la prudencia son los parmetros maestros que de-
ben orientar a los diferentes agentes. En farmacovigilancia existe un cierto
consenso en considerar que el procedimiento ms apropiado, salvo en casos
de verdadera urgencia, es el que involucra a los profesionales sanitarios co-
mo receptores primarios de la informacin, lo que les permite actuar como re-
ferencia para el ciudadano potencialmente afectado. Slo despus de esta pri-
mera fase es cuando la noticia del riesgo debiera, en su caso, ponerse en co-
nocimiento de la poblacin, bien sea a travs de los medios de comunicacin
de masas o de otros procedimientos.
Tercer paso del anlisis: Evaluacin del riesgo
Tanto en el ejemplo de trastornos hepticos y amoxicilina-clavul-
nico como en el de tromboembolismo venoso y terapia hormonal
sustitutiva, los expertos consideran que los beneficios que aporta el
frmaco superan los riesgos estimados por lo que, en general, son
aceptables, excepto para algunos subrupos de poblacin o condi-
ciones de uso.
Ejemplo 1
Para amoxicilina-clavulnico, se incluy en la ficha tcnica infor-
macin de la reaccin adversa y de sus factores de riesgo (edad su-
perior a 65 aos y prolongacin del tratamiento). Se re c o m i e n d a
que la duracin del tratamiento no sea superior a 14 das, salvo ex-
p resa indicacin mdica. Tambin se informa al paciente a travs
del pro s p e c t o .
Ejemplo 2
El riesgo de padecer tromboembolismo debido a la exposicin a THS
es de 2-3/10.000 mujeres por ao (el riesgo absoluto de la enferme-
dad en la poblacin de 1/10.000 mujeres por ao). El riesgo adems
parece concentrarse en el primer ao de tratamiento y es reversible
al retirar el medicamento; la letalidad de esta enfermedad oscila en-
tre el 1% y el 2%. Tanto en la ficha tcnica como en el prospecto pa-
ra el paciente se informa del riesgo y se contraindican dichos prepa-
rados en pacientes con antecedentes de tromboembolismo; adems
se advierte que se utilicen con precaucin en mujeres con factores de
riesgo de tromboembolismo (varices, obesidad, inmovilizacin igual
o superior a 3 semanas)
3.3. Estrategias de prevencin del riesgo
Una pro p o rcin nada desdeable de reacciones adversas se consideran
evitables. Su prevencin es el objetivo ltimo de la farmacovigilancia y de-
bera realizarse de forma rutinaria. Los profesionales sanitarios (mdicos,
farmacuticos, enfermeros), los usuarios, las compaas y las autoridades
sanitarias tienen su parcela de re s p o n s a b i l i d a d
( 1 0 )
. La comunicacin franca
e n t re estos agentes juega un papel clave. Adems de esta prevencin ru t i-
naria cabe hablar de una prevencin ad hoc que se ejerce mediante pro g r a-
mas especficos sobre determinados frmacos (ej. el programa de segui-
miento de clozapina) o bien sobre determinados grupos de riesgo (ej. muje-
res embarazadas).
Con respecto a las reacciones adversas consideradas como no evitables se
debe pretender al menos su deteccin precoz, lo que no deja de ser una me-
dida de prevencin de la magnitud del dao. La informacin tanto a los pro-
fesionales sanitarios como a los pacientes constituye sin duda la mejor estra-
tegia. Los expertos en medicamentos integrados en los equipos asistenciales
de atencin primaria y en los hospitales pueden jugar un papel crucial en es-
ta tarea.
4. Organizacin de la farmacovigilancia en Espaa
La farmacovigilancia en Espaa se articula en torno a dos instituciones b-
sicas, el Sistema Espaol de Farmacovigilancia que agrupa los esfuerzos de
las Comunidades Autnomas y de la Agencia Espaola del Medicamento en
esta materia y el Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, r-
gano consultivo de la Agencia Espaola del Medicamento. Para tener una
idea completa habra que agregar a estos resortes, las proyecciones interna-
cionales de la farmacovigilancia que se realiza en Espaa, en especial el m-
bito europeo.
4.1. El Sistema Espaol de Farmacovigilancia
El Sistema Espaol de Farmacovigilancia (SEFV) integra las actividades
que las Administraciones Sanitarias realizan en Espaa para recoger y elabo-
rar informacin sobre reacciones adversas a los medicamentos
(11)
. Se coordina
por el Ministerio de Sanidad y Consumo, a travs de la Agencia Espaola del
Medicamento (AEM).
El SEFV se organiza mediante centros, ubicados en cada una de las 17 Co-
munidades Autnomas, de la que dependen orgnicamente. Desde los pri-
meros pasos dados en los aos 80, ha sido en 1999 cuando finalmente se ha
completado el SEFV. Todos los Centros Autonmicos de Farmacovigilancia
(CAFV) integran el Comit Tcnico de Farmacovigilancia, foro de discusin
cientfica sobre nuevas seales, aspectos metodolgicos, etc. La coordinacin
se realiza a travs de la Divisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigi-
lancia de la AEM.
Desde 1990 se puso en marcha una base de datos central, denominada FE-
DRA(Farmacovigilancia Espaola, Datos de Reacciones Adversas), con acce-
so telemtico desde cada centro. Permite acumular la informacin que se no-
tifica, una vez evaluada y codificada. Toda la informacin es accesible en l-
nea, desde cada Centro de Farmacovigilancia.
Los Laboratorios farmacuticos cumplen las normativas europeas y espa-
olas sobre farmacovigilancia. Notifican las sospechas de reaccin adversa
(RA) que reciben de los profesionales sanitarios, de la literatura cientfica y
de los estudios que se realicen. Si la RAcumple los requisitos como re a c c i n
adversa grave, se notifica en un plazo mximo de 15 das a la AEM. Du-
rante 1998 y 1999, su participacin ha superado el 10% del total de notifica-
ciones recibidas en el SEFV que fueron alrededor de unas 6.000 notificacio-
nes anuales.
Los CAFV centran su actividad en la interlocucin con los profesionales sa-
nitarios de su correspondiente rea. Es este acercamiento al profesional de la
salud lo que justifica el mayor atractivo de este sistema descentralizado..
La actividad principal de los CAFV consiste en proporcionar a los profe-
sionales sanitarios los medios para notificar las sospechas de RA, y en crear
el ambiente cientfico apropiado para conseguir su colaboracin en la identi-
ficacin de nuevas reacciones adversas. Los centros editan y distribuyen los
formularios de notificacin llamados tarjetas amarillas. Estos formularios,
con franqueo en destino, facilitan a los profesionales sanitarios la notificacin
de sospechas de RAa medicamentos. Hoy en da, los CAFV tambin ofrecen
nmeros de telfono, de fax, direcciones de correo electrnico, pginas en In-
ternet con el fin de facilitar la notificacin.
Los Centros publican boletines peridicos con informacin sobre farmaco-
vigilancia, reacciones adversas y con decisiones reguladoras tomadas por mo-
tivos de seguridad. Una informacin de retorno que intenta mejorar da a da
el conocimiento y la formacin de los profesionales de la salud que manejan
los medicamentos. Los Centros tambin organizan, colaboran y participan en
cursos, conferencias, sesiones, etc. sobre farmacovigilancia en universidades,
centros de salud, hospitales, asociaciones cientficas y colegios profesionales.
En este periodo de ms de 15 aos de actividad del SEFV, hasta junio de
2000, se ha recogido un total de 65.122 notificaciones de sospechas de RA(fi-
gura 2). Contienen informacin sobre 116.349 sospechas de reacciones adver-
sas, asociadas con un nmero total de 78.782 frmacos sospechosos. Un 63%
de las RA han sido evaluadas como leves, un 28% como moderadas, un
8% se han valorado como graves y el 1% restante han sido mortales. En
la tabla 4 se detalla el origen de las notificaciones.
Tabla 4
Origen de las notificaciones del SEFV
Notificaciones espontneas 83%
Profesionales sanitarios 79%
Literatura 2%
Compaas farmacuticas 2%
Notificaciones procedentes de estudios 17%
Del nmero total de notificaciones, un 70% se han notificado por mdicos
de familia; un 20% ha sido por mdicos de otras especialidades; un 9% por
farmacuticos y el 1% restante se ha notificado por personal de enfermera.
Figura 2
Evolucin del nmero de notificaciones al SEFV. El histograma interior indica el nmero de cen-
tros de farmacovigilancia.
N NOTIFICACIONES
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
1 1 1
3
5 5 5
7
12 12
13
15
16 16 16 16 17 18
5 7 8 4
9 4 0
5 9 2 5
5 4 6 6
5 4 11
5 0 0 1 5 0 4 7
5 9 8 6
5 6 9 9
4 9 9 2
3 5 9 7
2 2 9 9
2 4 2 9
2 4 4 4
1 7 7 3
1 0 5 9
6 7 9
5 1 4
8 9
18
AOS
En cuanto al nivel asistencial, un 65% han tenido origen extrahospitalario y el
restante 35% ha sido intrahospitalario.
Como ejemplo de las actividades de farmacovigilancia llevadas a cabo en
Espaa, en la tabla 5 se describen algunos de los problemas de seguridad de
medicamentos en los que se ha colaborado con la informacin remitida por
los profesionales sanitarios a travs del SEFV.
Tabla 5
Riesgos identificados por el SEFV que dieron lugar a la retirada
del medicamento.
Medicamento Problema
Bendazaco Hepatotoxicidad
Cpsulas Dr. Bogas
... Hipertiroidismo
BIOSTAR
crema Quemaduras locales

Cincofeno Hepatotoxicidad
Cinepazida Agranulocitosis
Droxicam Hepatotoxicidad
Ebrotidina Hepatotoxicidad
Glafenina Hipersensibilidad
Ganglisidos Sindrome Guillain-Barr
4.2. El Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano
El Comit de Seguridad de medicamentos de Uso Humano es un rgano
colegiado que asesora a la Agencia Espaola del Medicamento (AEM) en ma-
teria de seguridad de medicamentos. Est formado por 15 vocales: 3 por ra-
zn del cargo (Director y Subdirectores Generales de Evaluacin y Seguridad
de la Agencia Espaola del Medicamentos), 6 nombrados por las administra-
ciones sanitarias de las Comunidades Autnomas y 6 de libre designacin. De
entre los vocales, el Ministro de Sanidad nombra a un Presidente y Vicepresi-
dente. Es funcin del Presidente del Comit moderar los debates cientficos
de las reuniones, sustituyndole en caso de ausencia el Vicepresidente. El
Subdirector General de Seguridad de Medicamentos ejerce de Secretario,
apoyndose para esta labor en la Divisin de Farmacoepidemiologa y Far-
macovigilancia; entre sus funciones se incluye la de garantizar que la docu-
mentacin tcnica est a disposicin de los miembros del Comit con la sufi-
ciente antelacin, levantar las actas y ejecutar los acuerdos.
El Comit se rene al menos 6 veces al ao y en su seno se evalan pro-
blemas de seguridad que surgen con los medicamentos ya comercializados,
proponiendo medidas encaminadas a reducir el riesgo detectado. Para cada
uno de los temas se designa a un ponente, (experto miembro del Comit o es
ajeno al mismo), quien elabora un informe de evaluacin que expone en el se-
no del Comit para su discusin.
Tal como establece el Estatuto de la AEM, cuando el Comit recomienda que
se lleve a cabo una modificacin sustancial, revocacin o suspensin de la au-
torizacin de comercializacin de una especialidad farmacutica, es competen-
cia de la Secretara el informar de oficio al laboratorio farmacutico intere s a d o
s o b re su derecho a audiencia ante el Comit. En caso de que el laboratorio far-
macutico desee ejercer este derecho, es convocado a la reunin del Comit en
la que debe realizar una exposicin oral sobre el asunto objeto de debate.
Los acuerdos que haya alcanzado el Comit, una vez adoptados por el Di-
rector de la Agencia Espaola del Medicamento, se notifican por escrito a los
laboratorios farmacuticos afectados para su ejecucin.
Adems de la evaluacin de la relacin beneficio-riesgo de medicamentos
motivada por problemas de seguridad, el Comit tiene otras funciones como
la de proponer estudios e investigaciones en materia de farmacovigilancia,
colaborar en la coordinacin, planificacin y desarrollo del Sistema Espaol
de Farmacovigilancia y en la evaluacin de estudios post-autorizacin y pres-
tar asesoramiento tcnico a los representantes de la AEM que asisten a los
grupos de trabajo y reuniones de la Unin Europea sobre asuntos de farma-
covigilancia.
El Comit adems puede constituir comisiones asesoras especializadas ad-
hoc para abordar determinados aspectos sobre seguridad de medicamentos o
para el estudio de problemas especficos que as lo requieran.
4.3. La colaboracin internacional
Espaa, como miembro de la Unin Europea, debe hacer partcipe a los de-
ms Estados Miembros de todos aquellos problemas de seguridad relaciona-
dos con medicamentos en los que pueda verse involucrado al menos otro pa-
s de la Unin. Existen foros de discusin (el Pharmacovigilance Working Party,
constituido por expertos en farmacovigilancia de todas las agencias regula-
doras nacionales, y el propio Committe of Proprietary Medicinal Products al que
reporta el primero y en el que se adoptan las decisiones de alcance comuni-
tario), procedimientos elaborados para tal finalidad y un marco legal cada
vez ms preciso (la persona interesada puede consultar los libros editados
por el Grupo IFAS que aparecen en la bibliografa).
Espaa forma tambin parte del Programa Internacional de Farmacovigi-
lancia de la Organizacin Mundial de la Salud junto a otros 55 pases, y como
tal enva peridicamente todas las notificaciones de reacciones adversas de-
tectadas en nuestro pas e incluidas en la base de datos FEDRA.
5. Conclusin
La farmacovigilancia surgi histricamente como respuesta a una tragedia.
Se reconoca as la limitacin para predecir los riesgos que conllevan los me-
dicamentos, pero al mismo tiempo se haca una apuesta decidida por afro n-
tarlos. Nuestra sociedad est hoy da lejos de las actitudes temerarias que pre-
tenden el pro g reso sin control pero tambin est muy distante de las actitudes
timoratas que le huyen. En el libro Against the gods
( 1 2 )
, el economista norteame-
ricano Peter Bernstein afirmaba con elocuencia: La idea revolucionaria que
determina la frontera entre los tiempos modernos y el pasado es la domina-
cin del riesgo: la nocin de que el futuro es ms que un capricho de los dio-
ses y que los hombres y mujeres no son sujetos pasivos frente a la naturaleza...
Entendiendo el riesgo, midindolo y sopesando sus consecuencias, hemos
convertido su desafo en el principal catalizador de la sociedad occidental.
Vista desde esta perspectiva la farmacovigilancia no debe considerarse mera-
mente como un procedimiento de control del pro g reso en el mundo del medi-
camento, su vertiente negativa, sino ms bien como uno de sus ms decididos
p ro m o t o res, la vertiente positiva que desde estas pginas se pro p u g n a .
Bibliografa
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1 2 . Bernstein PL. Against the gods: the remarkable story of risk. John Wiley and Sons, New York, 1996.
CAPTULO 12
FARMACOECONOMIA Y DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
JOS ANTONIO SACRISTN
Especialista en Farmacologa Clnica
Unidad de Farmacoepidemiologa y Registros, Lilly
1. Introduccin
La creacin de agencias de evaluacin de tecnologas sanitarias, la aparicin
de directrices internacionales, de revistas especializadas, de cursos de forma-
cin y de sociedades cientficas cuyo objetivo es la elaboracin, publicacin y
difusin de las tcnicas de evaluacin farmacoeconmica es un signo claro de
la creciente importancia de estas ltimas. Aprincipios de los aos noventa, las
autoridades sanitarias de Australia y Canad exigieron a las compaas far-
macuticas que justificasen el coste-efectividad de las nuevas terapias como
paso previo a su financiacin pblica (1,2). La pro g resiva limitacin de los re-
cursos y la necesidad de establecer prioridades en el gasto sanitario han hecho
que las evaluaciones econmicas de medicamentos se hayan convertido en
uno de los elementos utilizados por muchos decisores para seleccionar las op-
ciones teraputicas ms idneas desde un punto de vista socioeconmico.
Pero la farmacoeconoma no ha interesado slo a gestores sanitarios y po-
lticos. La creciente publicacin de anlisis de coste-efectividad en revistas
mdicas generales y especializadas es un claro sntoma de que los profesio-
nales sanitarios tambin estn interesados por el tema. Este creciente inters
en conocer la eficiencia de las intervenciones sanitarias y, especialmente de
los medicamentos, ha hecho que la farmacoeconoma se est integrando pro-
gresivamente en el proceso de investigacin farmacolgica (3).
Desde el punto de vista conceptual, la farmacoeconoma podra conside-
rarse como una de las ramas de la farmacoepidemiologa, puesto que trata de
determinar la interaccin entre los frmacos y la poblacin. La farmacodina-
mia analiza cmo actan los frmacos sobre el organismo y la farmacocinti-
ca cmo el organismo acta sobre los frmacos. En ambos casos, los efectos se
estudian en grupos pequeos de pacientes. Haciendo un paralelismo, podra
hablarse de una farmacocintica y de una farmacodinamia en la sociedad. Los
estudios de utilizacin de medicamentos podran definirse como la farmaco-
cintica en la sociedad, ya que trataran de determinar el movimiento de fr-
macos en la poblacin, desde su introduccin en el arsenal teraputico, hasta
su desaparicin. De la misma forma, los estudios de farmacovigilancia, efec-
tividad y eficiencia constituiran la farmacodinamia en la sociedad. Ms
que saber cmo el frmaco se une al receptor para dar lugar a una respuesta
en el organismo, lo que interesa es cmo un medicamento produce unos de-
terminados efectos, positivos o negativos en la poblacin que lo consume.
El objetivo de la evaluacin econmica de medicamentos es determinar
qu frmaco es ms eficiente, o lo que es lo mismo, cual produce mejores re-
sultados para la salud en funcin de los recursos invertidos, una vez identifi-
cados, medidos y comparados los costes, riesgos y beneficios de los progra-
mas, servicios o terapias (4). Aunque se trata de una disciplina relativamente
nueva, los principios bsicos de un anlisis farmacoeconmico estn sufi-
cientemente definidos (5-7) , tal como demuestra la alta consistencia de las di-
ferentes directrices internacionales sobre este tema (8).
2. Tipos de anlisis farmacoeconmicos
Existen cuatro tipos de evaluacin econmica completa, que se diferencian
esencialmente en la manera de medir el resultado sanitario (Tabla 1).
Tabla 1
Tipos de anlisis utilizados en una evaluacin econmica
Tipo de anlisis Medida de los costes Medida de los efectos
Comparacion de costes Unidades monetarias Efectos equivalentes
Coste-efectividad Unidades monetarias Unidades clnicas habituales
Coste-utilidad Unidades monetarias Cantidad y calidad de vida (AVAC)
Coste-beneficio Unidades monetarias Unidades monetarias
a) Minimizacin de costes
Es el tipo de anlisis ms sencillo. Se caracteriza porque los efectos sobre la
salud de las opciones comparadas son idnticos, por lo que resulta suficiente
con comparar sus costes (incluyendo todos los costes directos, y nos slo los
de los frmacos comparados) y elegir la ms barata.
b) Coste-efectividad
Es el tipo de anlisis ms frecuentemente utilizado, ya que los efectos de
las opciones comparadas se miden en unidades clnicas habituales (tambin
llamadas unidades fsicas o naturales), como los aos de vida ganados,
las muertes evitadas, el porcentaje de xitos, o la disminucin de un determi-
nado parmetro bioqumico. Su principal ventaja es la posibilidad de expre-
sar los resultados en las mismas unidades utilizadas en los ensayos clnicos o
en la prctica clnica diaria.
c) Coste-utilidad
Este tipo de anlisis es el ms novedoso, aunque su metodologa no se ha
desarrollado an por completo. Pretende medir los resultados de una inter-
vencin a travs una unidad que integre cantidad y calidad de vida. Esto se
consigue calculando los aos de vida ganados con una tecnologa, y ponde-
rndolos segn la calidad de vida de esos aos. Las unidades obtenidas son
los aos de vida ajustados por calidad (AVAC). La principal ventaja de este ti-
po de anlisis es la posibilidad de comparar diferentes clases de intervencio-
nes o programas sanitarios y de integrar la cantidad y la calidad de vida de
los pacientes.
d) Coste-beneficio
En este caso, tanto los costes como los efectos de las opciones comparadas
se miden en unidades monetarias. Desde un punto de vista econmico, sera
la forma de anlisis ms ortodoxa pero, debido a la dificultad de transformar
unidades de salud en trminos monetarios, cada vez este anlisis es menos
utilizado.
3. Integracin de las evaluaciones farmacoeconmicas en el desarrollo de
medicamentos
La evolucin de la medicina, ha ido poniendo su nfasis sucesivamente en
el estudio de la eficacia, la efectividad y la eficiencia y, as, en funcin de su
objetivo, pueden distinguirse tres tipos de estudios: estudios de eficacia, es-
tudios de efectividad y estudios de eficiencia. El paradigma de los estudios
de eficacia es el ensayo clnico, que trata de responder a la pregunta de si un
frmaco determinado puede funcionar. Los estudios de efectividad, tambin
denominados pragmticos o naturalistas tratan de comprobar si los frmacos
FARMACOECONOMA Y DESARROLLO DE MEDICAMENTOS 219
funcionan realmente, cuando se emplean en las condiciones de la prctica cl-
nica diaria. Por ltimo, los estudios de eficiencia, representados por los an-
lisis farmacoeconmicos, tratan de responder a la pregunta de si los frmacos
son o no rentables desde un punto de vista social, cuando se tiene en cuenta el
coste que representa obtener un beneficio determinado (9).
El estudio de la eficacia, la efectividad y la eficiencia de los frmacos es un
proceso continuo. Tiene poco sentido estudiar si un frmaco funciona o no en
la prctica clnica si an no se ha determinado si puede funcionar, como tam-
poco parece adecuado preguntarse sobre la rentabilidad de un frmaco si
existen dudas sobre su efectividad. Ahora que se habla tanto sobre la medici-
na basada en la evidencia, parece necesario sealar que la medicina no se ba-
sar en la evidencia si parte de sus esfuerzos no se dedican a evaluar tam-
bin la eficiencia de las tecnologas, evaluacin que debera realizarse en las
condiciones habituales de uso. Los resultados de estudios de evaluacin eco-
nmica deben ser un elemento ms a tener en cuenta en la toma de decisio-
nes. El peligro de una toma de decisiones exclusivamente basada en la efica-
cia podra ser una ineficiente asignacin de los recursos sanitarios.
En la prctica, la mayora de la informacin sobre los efectos de los frma-
cos proviene de ensayos clnicos y en pocas ocasiones existen datos sobre la
efectividad de los mismos. Adems, las decisiones sobre precio y financiacin
suelen tomarse al final de la fase III del desarrollo farmacolgico, cuando s-
lo se cuenta con los resultados de ensayos clnicos. Por ello, aunque los ensa-
yos clnicos no sean el mtodo ideal para determinar la eficiencia de las op-
ciones comparadas, si se esperase a que hubiera datos de efectividad para re-
alizar evaluaciones farmacoeconmicas, los resultados de las mismas llegar-
an tarde a los decisores.
La incorporacin de la evaluacin econmica en el desarrollo de un nuevo
medicamento puede iniciarse en paralelo a las fases iniciales (fases I y II), en
las que se estudia la tolerancia del nuevo frmaco, y su eficacia en grupos de
pacientes con unas caractersticas muy bien definidas (10). En estas fases, es
factible realizar estudios del coste de la enfermedad que permitan conocer el
impacto global en los recursos sanitarios directos en asistencia primaria, hos-
pitalaria y farmacia, y los indirectos en morbilidad y mortalidad que tiene la
afeccin a tratar. Esta aproximacin permite establecer lazos con otras disci-
plinas, como la epidemiologa y conocer la informacin clnico-epidemiolgi-
ca de la afeccin a la que va dirigida el medicamento. En el caso de que el me-
dicamento desarrollado tenga o se espere un impacto en la calidad de vida se
buscarn instrumentos especficos que estn desarrollados o, en caso de que
no existieran tales instrumentos, sera un buen momento para empezar a di-
searlos y tenerlos a punto para las fases III y IV.
En la fase III del desarrollo del medicamento, donde se prueba su eficacia
y seguridad en grupos ms numerosos de pacientes, se pueden realizar estu-
dios de evaluacin econmica paralelamente a los ensayos clnicos. La mayo-
ra de estos estudios podran denominarse de coste-eficacia y no coste-efec-
tividad dado que se realizan en las condiciones experimentales propias del
ensayo clnico, que habitualmente difieren de la situacin real.
Por ltimo, si las condiciones en las que se ha estudiado el frmaco dista-
sen mucho de las que tienen lugar en la prctica clnica, podra estar indica-
do realizar estudios en fase IV, flexibilizando an ms los criterios de selec-
cin de la muestra, la monitorizacin del estudio, las condiciones de utiliza-
cin de los frmacos comparados y utilizando nuevos comparadores. (11).
4. Qu mtodos utilizar?
En principio, los diferentes mtodos de investigacin que sirven para ob-
tener informacin sobre los costes y/o los efectos de un medicamento, po-
dran ser utilizados como base para realizar una evaluacin econmica de
medicamentos. Pueden obtenerse datos sobre eficacia y seguridad de un fr-
maco a travs de ensayos clnicos, estudios epidemiolgicos, bases de datos,
revisiones de la literatura, metaanlisis, opinin de expertos, etc. Algunos de
estos mismos mtodos (p.ej. ensayos clnicos y bases de datos) pueden ser
utilizados para obtener informacin directa sobre los costes de un trata-
miento. En general, y a efectos prcticos, pueden distinguirse tres tipos de
mtodos utilizados para realizar evaluaciones econmicas de medicamentos:
los ensayos clnicos, los estudios observacionales y los modelos de anlisis
de decisin.
Las principales ventajas de las evaluaciones econmicas incorporadas a
ensayos clnicos, habitualmente durante la fase III, derivan del rigor cient-
fico del propio mtodo, que permite obtener resultados con una alta validez
interna, y de la posibilidad de generar informacin muy importante para la
toma de decisiones en el momento de la comercializacin; por ejemplo so-
b re la financiacin pblica del frmaco, o sobre su inclusin en guas tera-
puticas (12).
Como ya se ha sealado, el principal problema de las evaluaciones econ-
micas basadas en ensayos clnicos se refieren a la escasa validez externa que
frecuentemente tienen estos ltimos. Tanto los efectos farmacolgicos como
los costes se recogen en condiciones experimentales, condiciones que pueden
ser muy diferentes a las que luego tendrn lugar en la prctica clnica diaria.
Ni los mdicos que participan en los ensayos clnicos, ni los pacientes que se
incluyen son siempre representativos de los que luego prescribirn y recibi-
rn los tratamientos.
Las evaluaciones econmicas de medicamentos pueden ser realizadas den-
tro de ensayos clnicos explicativos y de ensayos clnicos pragmticos. En el
primer caso, deberan estar completamente supeditadas al objetivo funda-
mental de estos estudios: determinar si existen diferencias en la eficacia. Por
lo tanto no estara justificada ningn tipo de modificacin en el diseo de un
ensayo clnico encaminado a obtener datos econmicos con una mayor vali-
dez externa, ya que ello supondra renunciar al objetivo principal de tales es-
tudios. En el caso de las evaluaciones dentro de ensayos clnicos pragmticos
ocurrira lo contrario. Puesto que se trata de determinar la efectividad de las
diferentes opciones, seran vehculos adecuados para realizar evaluaciones
econmicas de medicamentos y podra estar plenamente justificado estable-
cer criterios de seleccin ms flexibles, ampliar el nmero de comparadores,
incluyendo aquellos que han demostrado una mayor eficiencia o a los que se
supone sustituir el nuevo frmaco en estudio, realizar un seguimiento ms
prolongado de los pacientes, permitir que las dosis de los frmacos o incluso
las visitas mdicas y pruebas diagnsticas pudieran ser decididas por cada
uno de los investigadores, etc. (Tabla 2). En la tabla 3 pueden encontrarse al-
gunas recomendaciones prcticas para realizar evaluaciones econmicas den-
tro de ensayos clnicos.
Tabla 2
Diferencias metodolgicas entre un ensayo clnico convencional y un ensayo clnico adaptado
para realizar una evaluacin econmica
Ensayo clnico (EC)
EC con evaluacin
econmica
Enmascaramiento Doble ciego Abierto
Comparadores Placebo/frmaco de referencia Opciones ms utilizadas
Criterios de seleccin Pacientes homogneos Pacientes heterogneos
Monitorizacin Estrecha Laxa
Anlisis de los resultados Pacientes evaluables Intencin de tratar
Variables de valoracin Clnicas Econmicas/mixtas
Dosis Fijas Flexibles
Duracin del tratamiento Fija Flexible
Medicacin concomitante Controlada Flexible
Tamao de la muestra Diferencias clnicamente relevantes Controversias ticas
Las evaluaciones farmacoeconmicas pueden realizarse tambin en el mar-
co de estudios epidemiolgicos ms o menos complejos, aunque casi siempre
se plantean a partir de anlisis de la informacin de historias clnicas y de ba-
ses de datos administrativas que contienen datos sobre la utilizacin de re-
cursos, los tratamientos prescritos, las caractersticas demogrficas de los pa-
cientes y, ocasionalmente, sobre los diagnsticos (13). La principal ventaja de
los anlisis realizados a partir de bases de datos es el gran volumen de infor-
macin del que puede disponerse, de forma rpida y barata. Desde el punto
de vista metodolgico, los resultados son muy representativos de lo que su-
cede a la mayora de los pacientes, pero a expensas de una gran prdida de
validez interna, debido a la ausencia de asignacin aleatoria, que puede dar
lugar a sesgos de seleccin por asignacin a tratamiento.
Tabla 3
Recomendaciones para realizar evaluaciones econmicas dentro de los ensayos clnicos.
Deben identificarse y recogerse los recursos sanitarios ms importantes.
Deben recogerse los recursos adicionales, tratando de separarlos de aquellos que estn
condicionados por el protocolo del ECA.
No debera modificarse el diseo de los ECAs explicativos por el hecho de que incorpo-
ren una evaluacin econmica.
En los ECApragmticos pueden estar justificadas las modificaciones del diseo encami-
nadas a lograr una mayor validez externa de las conclusiones.
El tamao muestral del ECAdebe calcularse en funcin de las variables principales de va-
loracin y no en funcin de las posibles diferencias en los costes.
Con frecuencia, las variables no se distribuyen segn la ley normal, por lo que es necesa-
rio utilizar pruebas estadsticas no paramtricas.
Se recomienda expresar los resultados en forma de intervalos de confianza.
En estudios internacionales puede ser conveniente adaptar la recogida de recursos sani-
tarios en funcin de las prcticas mdicas espaolas.
Se recomienda realizar sistemticamente anlisis de sensibilidad con aquellas variables
sobre las que existe mayor incertidumbre o mayor variabilidad.
Muchas veces los estudios realizados mediante bases de datos han sido el
nico abordaje metodolgico posible para aproximarse al estudio de la efec-
tividad y obtener informacin imposible de conseguir mediante ensayos cl-
nicos (14). La creacin de bases de datos ms orientadas hacia la investiga-
cin, su progresivo perfeccionamiento y la mayor involucracin de los profe-
sionales sanitarios en su diseo, desarrollo y utilizacin, son elementos claves
para obtener el mximo rendimiento de estos instrumentos.
Finalmente, con los modelos se intenta simular todas las posibilidades que
pueden ocurrir durante un periodo de tiempo determinado, tras el inicio de
los tratamientos comparados. Puesto que los ensayos clnicos no suelen ge-
nerar toda la informacin necesaria que se precisa en una evaluacin econ-
mica, es necesario recurrir a otras fuentes como registros hospitalarios, opi-
niones de expertos, revisin de historias clnicas, estudios epidemiolgicos,
etc (15). Generalmente, en los modelos de anlisis de decisin, se parte de los
resultados de algn ensayo clnico o metaanlisis que luego se completan con
informacin procedente de las otras fuentes indicadas.
La principal ventaja de los modelos econmicos es que permiten combinar
distintos tipos de datos para dar lugar, de forma relativamente rpida y ba-
rata a una informacin de suma utilidad para la toma de decisiones. Permi-
ten evaluar un mayor nmero de opciones teraputicas que los ensayos clni-
cos, seleccionar variables finales, tales como la mortalidad, en vez de varia-
bles subrogadas, simular qu ocurre con los pacientes que abandonan el tra-
tamiento inicial etc. Adems, el empleo del anlisis de sensibilidad permite
conocer, aunque sea de forma aproximada, la repercusin econmica global
del empleo de las diferentes opciones, teniendo en cuenta la variabilidad en
la prctica clnica y/o en los costes, dependiendo de la prctica clnica y el
rea geogrfica considerada. Otras ventajas de los modelos de anlisis de de-
cisin respecto a las evaluaciones realizadas en ensayos clnicos son el menor
coste y la rapidez con la que puede disponerse de informacin, aunque qui-
zs la mayor ventaja de los modelos farmacoeconmicos respecto a las eva-
luaciones incorporadas a los ensayos clnicos es que, debido a su mayor vali-
dez externa, sus conclusiones pueden tener mayor importancia para la toma
de decisiones de poltica sanitaria.
A pesar de todo, los estudios basados en modelos farmacoeconmicos
suelen generar cierto rechazo, y es frecuente que sus resultados sean exami-
nados con desconfianza. La necesidad de recurrir a suposiciones y a opinio-
nes de expertos es otro de los inconvenientes que argumentan los detracto-
res de los modelos. Con frecuencia, los resultados han sido muy sensibles a
algunas de las suposiciones empleadas y la opinin de los grupos de exper-
tos puede reflejar la opinin de determinados especialistas cuya experiencia
puede no ser la re p resentativa de la prctica mdica habitual. En definitiva,
la calidad de los modelos econmicos depender directamente de la validez
de la informacin empleada en su realizacin y en su transparencia y posi-
bilidad de replicacin.
5. Conclusiones
Idealmente, las evaluaciones econmicas de medicamentos deberan reali-
zarse utilizando mtodos con alta validez externa y sus resultados deberan
estar disponibles desde el momento de la comercializacin de los frmacos.
Resulta muy difcil conseguir ambos objetivos al mismo tiempo y lo razona-
ble es tratar de obtener la mejor informacin posible en cada momento, em-
pezando lo antes posible.
Es frecuente que en investigacin, el hecho de que un mismo problema
pueda ser abordado de distintas formas, se interprete como un inconvenien-
te en vez de como una ventaja. El campo de la evaluacin econmica no es
una excepcin: en general, los partidarios de que las evaluaciones econmi-
cas se realicen a partir de ensayos clnicos son muy crticos con la utilizacin
de modelos o de estudios observacionales y viceversa.
Teniendo en cuenta las ventajas y limitaciones de cada uno de los mtodos
de evaluacin farmacoeconmica, parece claro que lo ms productivo es uti-
lizarlos de forma complementaria, evaluando en cada situacin concreta cual
sera el mtodo ms conveniente en funcin de los recursos disponibles, de la
urgencia en encontrar una respuesta al problema, o simplemente de la opor-
tunidad de llevarlo a cabo.
Las evaluaciones econmicas de medicamentos deben integrarse a lo largo
del desarrollo clnico; inicialmente, mediante su inclusin en los ensayos cl-
nicos, lo que permitira contar con resultados orientativos, tiles para las de-
cisiones sobre financiacin; posteriormente, mediante otros estudios (ensayos
clnicos pragmticos, modelos de anlisis de decisin y estudios naturalistas),
encaminados a lograr una mayor validez externa. Estos ltimos complemen-
taran y confirmaran o no los hallazgos preliminares. En definitiva, se trata-
ra de obtener la mejor informacin disponible en cada momento.
Existe acuerdo en considerar a los medicamentos como una de las tecnolo-
gas mdicas mejor evaluadas y ms rentables dentro del sistema sanitario.
Las compaas farmacuticas han empezado ya a aplicar el criterio de efi-
ciencia en el desarrollo de sus productos, pero la evaluacin econmica de-
bera ser aplicada a todos y cada uno de los componentes del sistema.
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SECCIN IV:
LA INVESTIGACION CLINICA EN ESPAA:
ORGANIZACION Y PERSPECTIVAS
CAPTULO 13
CENTROS NACIONALES DE INVESTIGACION BIOMEDICA:
PRESENTE Y FUTURO
JOS ANTONIO GUTIRREZ
La estructura del sistema sanitario espaol
El marco legislativo
Para centrar el concepto de centros nacionales de investigacin biomdi-
ca, y poder entrar en consideraciones sobre su realidad presente y su futuro
previsible, debemos hacer un somero anlisis sobre cual es la estructura ac-
tual de nuestro sistema sanitario y cientfico, y cual el marco legislativo que
lo determina.
La Constitucin Espaola (CE) de 1978, en sus preceptos dedicados al re-
parto de competencias en las materias de sanidad y seguridad social (art. 41
y 43), establece previsiones diversas pero no recoge un rgimen uniforme ni
para las dos materias mencionadas, ni, dentro de la sanidad, para las diver-
sas acciones o intervenciones pblicas que engloba.
Las previsiones constitucionales sobre el reparto de competencias en mate-
ria de sanidad se encuentran recogidas, fundamentalmente, en el art. 148, p.1,
20 y 21; que otorga la posibilidad a las Comunidades Autnomas (CCAA)
de asumir competencias; y el art.149, p.1, 16, que indica aquellas sobre las
que el Estado tiene competencia exclusiva. Este ltimo precepto establece que
es competencia exclusiva del Estado la Sanidad exterior. Bases y coordinacin ge -
neral de la sanidad. Legislacin sobre productos farmacuticos. El anlisis de la se-
gunda de las competencias atribuidas en dicho articulo, en exclusiva, al Esta-
do, es la que va a centrar nuestra reflexin inicial.
Empezaremos por recordar que la CE, en lo referente a los citados precep-
tos, ha sido desarrollada por los distintos Estatutos de Autonoma de las di-
ferentes CCAA, por lo que hemos de preguntarnos no slo qu entiende la CE
por bases y coordinacin general de la sanidad, sino tambin, qu desarro-
llo ha tenido dicho artculo en los diferentes Estatutos.
El ttulo competencial ms genrico que atribuyen a las CCAAsus Estatu-
tos es el desarrollo legislativo y la ejecucin de la legislacin bsica del Esta-
do en materia de sanidad interior, competencia que quiere corresponderse
con la reserva al Estado de las bases y coordinacin de la sanidad. Del men-
cionado precepto constitucional cabra deducir que las competencias estata-
les figuraran limitadas al plano normativo nicamente. Por su parte, los Es-
tatutos han asumido, en general, competencias de desarrollo normativo y eje-
cucin de la legislacin bsica del Estado.
Sin embargo, y como gran parte de la doctrina parece entender, la compe-
tencia constitucional sobre las bases y coordinacin puede perfectamente
comprender medidas de carcter no normativo. Debe admitirse que la defi-
nicin de lo que sea o no bsico en esta materia ha de contenerse en normas
(aunque no necesariamente en leyes: vase Sentencia del Tribunal Constitu-
cional, de 28 de enero de 1981). Ahora bien, la competencia estatal es sobre las
bases y no sobre la legislacin bsica, de manera que, una vez definido lo
bsico, el Estado puede reservarse competencias de carcter meramente eje-
cutivo, cuando el funcionamiento de la sanidad como sistema lo exija.
Adems, la sanidad es materia en la que la instrumentacin de las bases
es difcil de concluir exclusivamente mediante normas. En la misma, existen
especificaciones tcnicas muy difciles de contener en normas y que parecen
ms propias de actuaciones ejecutivas. As, bsico en materia de sanidad es la
estandarizacin de los mtodos de anlisis y la evaluacin de los controles sa-
nitarios sobre alimentos y bebidas; bsico es la homologacin de productos
farmacuticos; bsico es la formacin de un mapa sanitario nacional; etc.
De todo ello parece deducirse ineludiblemente que la competencia estatal
sobre las bases incluye la posibilidad de reserva de competencias ejecuti-
vas. Mientras tanto, siempre que la CE distribuye las competencias distin-
guiendo entre las bases y su desarrollo, est permitiendo al Estado que defi-
na lo que es bsico.
No es fcil definir a priori cules deben ser las cuestiones que forman par-
te de lo bsico y que no se agotan en la actividad normativa del Estado. Este
se reserva, en cualquier caso, la Alta Inspeccin, pero los lmites de qu se en-
tiende por bsico, dependen, en buena medida, del modelo sanitario que se
implante. Al Estado siempre le queda, adems, la competencia de la coordi-
nacin general de la sanidad.
Circunscribindonos al mbito sanitario, y en lo que se refiere a las com-
petencias exclusivas del Estado en materia de sanidad exterior, no obstante lo
dispuesto en el art. 38, 1 de la LGS, y como consecuencia de la entrada en vi-
gor del Tratado de la Unin Europea, las relaciones en materia sanitaria con
los paises que la integran han pasado a ejercerse por las CCAA, mantenin-
dose, por parte de la Administracin General, las relaciones con los pases
que no pertenecen a la Unin Europea. La necesaria colaboracin entre la Ad-
ministracin General del Estado y las Administraciones Autonmicas, est
prevista en la LGS, Disposicin Final octava y en el Real Decreto 1418/1986,
de 13 de junio, art. 2, 2.
En relacin con la legislacin sobre productos farmacuticos, la Ley
25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, recoge esta materia como
competencia exclusiva del Estado, manteniendo este mismo carcter para al-
gunas actuaciones de ejecucin, como la autorizacin y registro de medica-
mentos, productos y artculos sanitarios, as como las de los laboratorios o es-
tablecimientos que los produzcan, elaboren o importen. La Ley Orgnica
9/1992, de 23 de diciembre, art. 4, g, introduce la ampliacin de competen-
cias, en materia de ejecucin de la legislacin de productos farmacuticos, a
las CCAA que no contaban con stas, y que afectan, nicamente, a las fases
del medicamento posteriores a la autorizacin para su produccin.
El fomento y coordinacin general de la investigacin cientfica y tcnica
son competencia exclusiva del Estado (CE, art. 149, p.1, 15). La Ley de la
Ciencia y sus desarrollos posteriores a travs de los sucesivos Planes Nacio-
nales que culminan con la asuncin por parte del actual Presidente del Go-
bierno de la Presidencia de la Comisin Interministerial de Ciencia y Tecno-
loga, y la creacin en la Presidencia del Gobierno de la Oficina de Ciencia y
Tecnologa, y ms recientemente del Ministerio de Ciencia y Tecnologa
(MCT), son pasos tendentes al ejercicio pleno de esta competencia por parte
del Estado.
La investigacin biomdica
La nocin de que el Estado tiene que apoyar la ciencia existe desde muy
antiguo. Francis Bacon reclamaba este apoyo a principios del siglo XVII, y ya
entonces algunos monarcas y nobles respondieron a esta llamada. No obs-
tante, no fue hasta 1862, con la creacin del Land Grant Colleges, cuando se
organiz en los Estados Unidos un sistema para proveer fondos federales al
sistema de ciencia de un Estado, el americano.
Hoy en da resulta indiscutible la necesidad de que el Estado, a travs de
subvenciones pblicas, dinamice el sistema de ciencia de un pas. En 1970, los
fondos federales en Estados Unidos representaban el 70% de los programas
de I+D desarrollados en instituciones acadmicas. Hoy todava representan
CENTROS NACIONALES DE INVESTIGACIN BIOMDICA: PRESENTE Y FUTURO 231
un 60%, es decir, el peso del Estado aunque disminuye lentamente, tiene un
protagonismo decisivo en el desarrollo de la ciencia.
La investigacin biomdica, con sus peculiaridades, no se escapa a este
precepto general por el cual el Estado es el principal movilizador de recursos.
Ms todava en un pas como Espaa, donde el sistema de salud es funda-
mentalmente pblico, y la red de hospitales del Sistema Nacional de Salud
(SNS) constituye, junto con la Universidad (tambin pblica en su mayora) y
los Organismos o Centros Pblicos de investigacin, el entramado donde se
desarrolla la mayor parte de la investigacin biomdica. Aello hay que aa-
dir el gran desarrollo autonmico de nuestro pas, con una estructura muy
descentralizada.
En este contexto, la estrategia que el Estado, a travs del Gobierno de la
Nacin, debe implementar, necesita de un planteamiento acorde con las ca-
ractersticas de nuestro sistema. Una primera aproximacin estratgica es, re-
conociendo la importancia de nuestra red pblica de hospitales, plantear un
programa especfico de apoyo a la investigacin en estos centros. Este ha si-
do el papel jugado por el Fondo de Investigacin Sanitaria (FIS) desde su cre-
acin. Primero a travs del llamado descuento complementario (una aporta-
cin obligatoria exigida a la industria farmacutica) y, actualmente, a travs
de los Presupuestos Generales del Estado.
La incorporacin del FIS al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), a travs
del Real Decreto 1893/1996, de 2 de agosto, de estructura orgnica bsica del
Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC), ha permitido adems que esta es-
trategia tenga un planteamiento ms global. Al ser el ISCIII el organismo res-
ponsable de dar apoyo cientfico y tcnico al SNS, la red de hospitales puede
recibir apoyo econmico y de coordinacin desde esta institucin, creando as
un sistema integrado y coherente. Sin embargo el hecho de que todos los hos-
pitales se estn incorporando progresivamente al correspondiente sistema au-
tonmico de salud, obliga a un esfuerzo especial de coordinacin.
Dada la existencia en nuestro ordenamiento jurdico del Consejo Interna-
cional del SNS (CISNS), parece razonable que sea a travs de ste donde se
realicen las labores de coordinacin con las diferentes CCAA. Por ello, re-
sultaba necesario crear una comisin (paradgicamente inexistente hasta es-
te mismo ao 1999) en el contexto del CISNS que, liderada por el ISCIII, fue-
ra responsable de la coordinacin de la investigacin biomdica en nuestro s
hospitales y centros asistenciales. De esta forma, ha comenzado a funcionar
la Comisin Cientfico Tcnica del CISNS, a cuyo travs el Instituto puede
realizar la doble labor de financiacin y coordinacin, ejerciendo su re s p o n-
sabilidad estatal y respetando al mismo tiempo la titularidad autonmica de
los hospitales y centros asistenciales.
Este entramado organizativo es preciso para poder abordar los problemas
que tiene la investigacin biomdica en Espaa. Durante los aos 80 y prin-
cipios de los 90 en que las transferencias estaban menos avanzadas, el FIS
cumpli un papel de siembra en hospitales donde nunca se haba hecho in-
vestigacin y era necesario implantar una estructura inicial. Consecuencia de
ello fue la creacin de la Red de Unidades de Investigacin (REUNI) que, a
travs de proyectos y ayudas para infraestructuras, permiti la creacin de
una organizacin mnima para poder estructurar y atender el desarrollo de
los grupos de investigacin.
Admitiendo que ya existe una base razonable donde poder trabajar, los
problemas que hoy afronta la investigacin biomdica, son diferentes y nece-
sitan nuevos abordajes. El ISCIII, a travs del FIS, debe seguir financiando es-
te tipo de investigacin. Adems debe de coordinarse con el Sistema Espaol
de Ciencia y Tecnologa, a travs del nuevo MCT.
Las exigencias actuales, tanto cientficas como administrativas, hacen ne-
cesario establecer un sistema de acreditacin y reconocimiento de la gestin
econmica y cientfica de la investigacin de cada hospital. De esta forma el
flujo econmico desde el ISCIII a los hospitales se producira sin sobresaltos
ni obstculos intermedios, permitiendo adems cumplir tres objetivos que
son fundamentales:
facilitar una gestin econmica rpida y flexible;
garantizar el mejor cumplimiento de la normativa vigente;
ampliar las posibilidades de obtener resultados relevantes para el siste-
ma sanitario.
Este es un ejemplo magnfico del papel articulador que puede tener el Es-
tado en la sociedad, liderando y coordinando soluciones a problemas que
afectan a todos, pero respetando al mismo tiempo la estructura autonmica
de nuestro pas.
Los Centros Nacionales de Investigacin Biomdica
Debemos comenzar por aclarar qu entendemos por un centro nacional.
Aunque sin un sustrato normativo conocido, se trata de un organismo inves-
tigador cuyo mbito de actuacin se extiende a la totalidad del territorio na-
cional. Ello, aplicado a aquellos que dedican su atencin a la investigacin
biomdica, definira a los centros que dependiendo de la Administracin Ge-
neral del Estado realizan sus funciones a favor del conjunto de las CCAAque
supone el SNS.
El concepto, que viene aplicndose con mayor o menor rigor a la califica-
cin o simple nominacin de diferentes organismos, encuentra en la falta de
consistencia de su uso su mayor debilidad. As, se otorga el carcter de tal a
centros de escasa entidad y prestaciones limitadas, por su propia naturaleza,
a parte del territorio, o a otros que han dejado de estar integrados en las com-
petencias de la Administracin General.
En la actualidad, y que cumplan estos criterios, encontramos una serie de
centros que se reparten entre el MSC, y el recin creado MCT que ha acogido
al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (CSIC).
En el caso del MSC, los Centros Nacionales se agrupan en torno al ISCIII,
Organismo Pblico de Investigacin del SNS, con la salvedad de centros que
como el de Parapljicos de Toledo conservan esta denominacin. Respecto al
CSIC, son varios los centros que en su seno realizan investigaciones biomdi-
cas, en general de corte ms bsico.
Sin denominacin de tales, debemos destacar el papel de las Universidades
como instituciones donde la funcin investigadora, junto a la docente, resul-
ta imprescindible. Sobre la necesidad de estimular y potenciar la investiga-
cin en las Facultades en general, y en las relacionadas con las ciencias de la
vida en particular, existe claro consenso. Referido a lo que en este sentido su-
puso la fractura del anterior modelo facultades de medicina-hospitales cl-
nicos cabe una larga reflexin cuyo resumen podra concretarse negativa-
mente desde el punto de vista que nos ocupa de la investigacin. Acualquie-
ra le sorprende hoy lo alejada que est la Facultad de Medicina y sus capaci-
dades investigadoras del hospital donde se encuentran los facultativos asis-
tencialesy los pacientes!!
Problema de gran calado ha venido siendo la consecucin de una adecua-
da conjuncin de intereses entre los citados diversos actores, as como la me-
jor coordinacin de sus actividades y la bsqueda de las oportunas sinergias.
Las actuales polticas gubernamentales parecen apuntar en el sentido de dar
un marco ms fuerte y definido a la investigacin en Espaa, con un mayor
aporte de recursos y la creacin del MCT.
Sin embargo, y referido a la investigacin biomdica, se decidi mantener
la separacin existente, manteniendo las competencias del ISCIII en el MSC.
Este planteamiento, que parece suficientemente argumentable y sensato, solo
tendr el xito apetecido si realmente se cumplen las premisas que lo moti-
varon y se consigue la imprescindible coordinacin interdepartamental.
Las premisas a que hacemos referencia son las que otorgan a la investiga-
cin biomdica especificidad, sobretodo en lo referido a la investigacin apli-
cada, en gran parte clnica, y que hace deseable la proximidad a los pacientes,
y por ello a las instituciones asistenciales del SNS.
Otro aspecto de gran importancia es la unvoca relacin de las industrias
farmacutica y de productos sanitarios con el propio SNS, y el especial inte-
rs hacia ste por parte de la industria alimentaria. En estos potentes y pu-
jantes sectores deber hallar la investigacin biomdica sus aliados naturales.
Ahora bien, al persistir la separacin de competencias entre ministerios e
instituciones que permanecen en cada uno de ellos, se torna impre s c i n d i b l e
definir los mecanismos que garanticen una correcta aproximacin y coord i-
nacin de intereses, en la que prevalezca la mejor utilizacin de los re c u r s o s
en bsqueda de las deseables sinergias. Deberemos superar, en definitiva,
una situacin de compartimentos estancos que nos impiden aunar la masa
crtica necesaria para ser mnimamente competitivos en el concierto inter-
n a c i o n a l .
Si el sentido comn parece empujar en este sentido, los planteamientos que
ya se atisban, de cara al VI Programa Marco de la UE, sern cada vez ms exi-
gentes con las capacidades reales de grupos o redes con la suficiente masa cr-
tica y especializacin en los temas que sean priorizados.
Estos argumentos redundan no solo en la necesidad de instrumentar esas
polticas de coordinacin, sino tambin en la de disponer de estructuras que
faciliten la labor coordinadora, sean capaces de liderar la formacin de gru-
pos o redes de conocimiento, y en definitiva nucleen la definicin de las ma-
sas crticas a que hacamos referencia. Los llamados Centros Nacionales de In-
vestigacin Biomdica deberan asumir este tipo de iniciativas, sin que ello
excluya que las mismas sean asumidas por instituciones pblicas o privadas
de otra naturaleza.
Hechas las anteriores puntualizaciones, podemos pasar revista a los Cen-
tros Nacionales que realizan algn tipo de investigacin biomdica, ya sea
desde el MCT, ya desde el MSC, sin olvidar que las Universidades deberan
tener un creciente protagonismo,
Ministerio de Ciencia y Tecnologa
Como es sabido, la reciente reestructuracin del Gobierno supuso la crea-
cin del MCT, con el propsito de facilitar mecanismos para el desarrollo de
la ciencia y las nuevas tecnologas a travs de la investigacin, y coordinar las
actividades en este sentido.
El nuevo MCT asumi los Organismos Pblicos de Investigacin existen-
tes, ubicados hasta entonces en diferentes Departamentos Ministeriales en re-
lacin con sus funciones, con la salvedad de los correspondientes al de De-
fensa (Instituto Nacional de Tcnica Aeroespacial: INTA), y al de Sanidad y
Consumo (ISCIII). As, se produce la integracin del CSIC con su Area Cien-
tfico Tcnica de Biologa y Biomedicina.
La actividad cientfica de este Area intenta profundizar en el conocimiento
de las bases moleculares de la vida animal y vegetal. Su orientacin es emi-
nentemente bsica aunque con tendencia a combinar la investigacin funda-
mental con otras ms prximas a la Biotecnologa y la Biomedicina.
Los Centros e Institutos de Investigacin del Area de Biologa y Biomedi-
cina del CSIC son los siguientes:
Centro Nacional de Biotecnologa
Centro de Investigaciones Biolgicas
Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa
Centro de Investigacin y Desarrollo
Centro de Investigaciones Cientficas Isla de la Cartuja
Instituto de Biologa Molecular
Instituto de Biologa Molecular de Barcelona
Instituto de Biologa Molecular y Celular de Plantas
Instituto de Biologa Molecular y Celular del Cncer
Instituto de Biologa y Gentica Molecular
Instituto de Biomedicina de Valencia
Instituto de Bioqumica
Instituto de Bioqumica Vegetal y Fotosntesis
Instituto de Farmacologa y Toxicologa
Instituto de Investigaciones Biomdicas de Barcelona
Instituto de Investigaciones Biomdicas Alberto Sols
Instituto de Microbiologa Bioqumica
Instituto de Neurobiologa Ramn y Cajal
Instituto de Neurociencias
Instituto de Parasitologa y Biomedicina Lpez Neira
Unidad de Biofsica.
Ministerio de Sanidad y Consumo
La Ley General de Sanidad crea el ISCIII y define sus competencias como
rgano a cuyo cargo se halla el soporte cientfico y tcnico del SNS. Sus fun-
ciones de servicio en diferentes aspectos relacionados con la salud pblica o
el mejor funcionamiento y eficiencia de las prestaciones, se suman a sus di-
versas actividades investigadoras propias o a la funcin de promocin y apo-
yo a la investigacin sanitaria.
El Instituto de Salud Carlos III
El ISCIII es el rgano de apoyo cientfico y tcnico del sistema nacional de
salud. Se trata de un organismo autnomo creado por la Ley 14/1986, de 25
de abril, General de Sanidad, de los previstos en el Capitulo II del Titulo III
de la Ley 6/1997, de 14 de abril, de Organizacin y Funcionamiento de la Ad-
ministracin General del Estado, adscrito al MSC, a travs de la Subsecretara
del Departamento.
Asimismo, el ISCIII, como Organismo pblico de Investigacin de carcter
multisectorial y pluridisciplinar se rige por lo dispuesto en la Ley 13/1986, de
14 de abril, de Fomento y Coordinacin General de la Investigacin Cientfi-
ca y Tcnica, de acuerdo con lo previsto en el artculo 120 de la Ley 37/1988
de 28 de diciembre, de Presupuestos Generales del Estado.
Aefectos de su gestin econmica y financiera en tanto se proceda a la mo-
dificacin del Real Decreto Legislativo 1091/1988, de 23 de diciembre, por el
que se aprueba el Texto Refundido de la Ley General Presupuestaria, se rige
por los preceptos aplicables a los Organismos Autnomos de carcter comer-
cial, industrial, financiero o anlogos, con las especificaciones contenidas en
el artculo 18 de la Ley 13/1986, de 14 de abril.
Como Organismo Autnomo tiene personalidad jurdica pblica diferen-
ciada, patrimonio y tesorera propios, as como autonoma de gestin, rigin-
dose por lo establecido en la Ley de Organizacin y Funcionamiento de la Ad-
ministracin General del Estado, en el texto refundido de la Ley General Pre-
supuestaria aprobada por Real Decreto Legislativo 1091/1998, de 23 de sep-
tiembre, en la Ley 13/1986, de 14 de abril de Fomento y Coordinacin Gene-
ral de la Investigacin Cientfica y Tcnica y en las dems disposiciones apli-
cables a los Organismos Autnomos de la Administracin General del Esta-
do, as como por su Estatuto propio.
El ISCIII, como rgano de apoyo cientfico tcnico del MSC y de los dis-
tintos servicios de Salud de las CCAA, en coordinacin con el CISNS y en
colaboracin con otras Administraciones Pblicas, desarrolla las funciones
sealadas en los artculos 112 y 113 de la LGS, asi como aquellas que le ha-
yan sido o le sean asignadas reglamentariamente por el MSC, y la planifi-
cacin, fomento y coordinacin de la investigacin biomdica y sanitaria.
En definitiva, su misin es desarrollar y ofrecer servicios cientfico-tcnicos
e investigacin de la ms alta calidad, dirigidos al SNS y al conjunto de la
s o c i e d a d .
Corresponde por tanto al ISCIII las funciones que le atribuyen dichos pre-
ceptos, y en particular las siguientes:
Como Organismo Pblico de Investigacin:
la investigacin bsica y aplicada en biomedicina y ciencias de la salud;
el desempeo de los cometidos derivados de su actividad como institu-
to de re f e rencia a nivel estatal en las vertientes de diagnstico, contro l
de calidad, reactivos, patrones, documentacin e informacin cientfico-
t c n i c a ;
el asesoramiento y colaboracin con los Organismos competentes en la
innovacin y desarrollo tecnolgico;
la elaboracin de estudios y orientaciones en Salud Pblica y servicios de
salud;
el desarrollo de innovaciones en materia de promocin de la salud que
sirvan de apoyo a los programas del MSC y de las CCAA;
la investigacin sobre los distintos aspectos relacionados con la aplica-
cin del conocimiento gentico en el diagnstico, la terapia, el desarrollo
de nuevos frmacos y la epidemiologa;
el desarrollo de innovaciones en materia de telemtica, bioinformtica,
genmica y protemica, y otras nuevas tecnologas aplicadas a la salud.
Como rgano de fomento y coordinacin de las actividades de investigacin bio -
mdica en Ciencias de la Salud, en el marco de la Ley de Fomento y Coordi-
nacin General de la Investigacin Cientfica y Tcnica y de la Ley General de
Sanidad:
la planificacin, la coordinacin y apoyo a la investigacin en el SNS;
la concesin de ayudas y subvenciones a la investigacin, y su segui-
miento.
Como rgano de acreditacin cientfica y tcnica de carcter sanitario:
la acreditacin cientfica y tcnica de aquellas Entidades y Centros que
alcancen el nivel de servicios, investigacin y docencia.
Como rgano de asesoramiento cientfico y tcnico:
la elaboracin de informes sobre tecnologas sanitarias y servicios de sa-
lud dirigidos a fundamentar la toma de decisiones en los diferentes ni-
veles del SNS;
la asesora cientfica y tcnica, a nivel nacional e internacional para el di-
seo, puesta en marcha, desarrollo, mantenimiento y evaluacin de ser-
vicios de salud;
cualquier otra asesora que se le demande por las distintas administra-
ciones o entidades pblicas o privadas nacionales o internacionles.
Como rgano de control sanitario en el rea de las enfermedades transmisi-
bles y no transmisibles, alimentacin y nutricin, salud ambiental y ocupa-
cional, productos sanitarios, productos biolgicos y aquellos potencialmente
peligrosos para la salud pblica:
la emisin de informes y dictmenes cientfico-tcnicos;
la coordinacin de las labores tcnico-cientficas de vigilancia y la aseso-
ra tcnico-cientfica;
la colaboracin tcnica en la elaboracin de las normas legales;
la conservacin de patrones internacionales y la preparacin y conserva-
cin de patrones nacionales.
Como rgano proveedor y asesor en materia de formacin y educacin sanitaria:
la formacin, el perfeccionamiento y especializacin del personal, tanto
sanitario como no sanitario, en el campo de la salud y la administracin
sanitaria;
el desarrollo de las disciplinas metodolgicas, ciencias sociales y econ-
micas aplicadas a la salud.
Como rgano central de informacin sanitaria y documentacin cientfica:
la custodia y gestin de todo tipo de registro de inters sanitario que le
sea encomendada por la autoridad y los organismos cientficos y profe-
sionales;
el diseo, implantacin y gestin de nuevos registros de inters sanita-
rio;
la coordinacin, gestin y difusin de catlogos colectivos de publica-
ciones de bibliotecas del SNS y CCAA, y la interconexin con centros do-
cumentales y bibliotecas de referencia de instituciones y organizaciones
sanitarias internacionales;
la elaboracin y mantenimiento de ndices bibliogrficos de publicacio-
nes de inters sanitario;
Para el desarrollo efectivo de dichas funciones, el ISCIII articula actuacio-
nes y procesos tales como:
promover mediante convenios la creacin de centros asociados y unida-
des mixtas de investigacin y/o formacin con instituciones de carcter
pblico o privado;
crear o participar en sociedades mercantiles y otras entidades con perso-
nalidad jurdica propia conforme a la legislacin vigente;
establecer convenios y contratos con organismos pblicos y privados,
tanto nacionales como internacionales, para la realizacin de proyectos
de investigacin y otras actividades de carcter cientfico, tecnolgico,
docente y asesor;
establecer mecanismos de transferencia de los resultados de su actividad
investigadora;
promover la edicin de publicaciones y la organizacin de actividades
de carcter cientfico de mbito nacional e internacional;
re p resentar al Departamento ante los Organos y Organismos de carc-
ter cientfico y tecnolgico de mbito nacional e internacional (en coor-
dinacin con el Ministerio de Asuntos Exteriores) en las materias de su
c o m p e t e n c i a ;
impulsar la cooperacin con las CCAAa travs del CISNS;
desarrollar programas y actividades de cooperacin internacional;
elaborar, coordinar y gestionar los programas sectoriales de I+D en bio-
medicina y ciencias de la salud.
La detallada exposicin de las funciones del ISCIII intenta situar al lector
ante el imprescindible papel que, en cumplimiento de las funciones que el Es-
tado debe asumir en la coordinacin y control del SNS, le corresponden como
elemento de apoyo tcnico al planteamiento de las formulaciones y decisio-
nes en materia de poltica sanitaria.
Ante el no lejano horizonte de las transferencias de competencias del IN-
SALUD a las CCAA, cobra especial relevancia la necesidad de un organismo
de esta naturaleza y funciones que, no obstante, deber conseguir el recono-
cimiento a su autoridad a travs de su propia consolidacin y consistencia. Es
visible el esfuerzo que en los ltimos aos ha realizado el Gobierno para re-
forzar esta posicin y hacer que Espaa cuente con unas capacidades de con-
trol sanitario a la altura del desarrollo y calidad del propio SNS, encarnadas
en el ISCIII.
Su actividad deber constituir el primer referente tcnico y cientfico para
las actuaciones planificadoras y coordinadoras del MSC y del CISNS. Sin em-
bargo, esta definicin, que parece acertada incluso cuando se busca referencia
en otros sistemas sanitarios de pases prximos y que disponen de institucio-
nes similares (EEUU, Alemania, Francia, etc), no ha alcanzado en nuestro ca-
so el desarrollo deseado. Ello es as por varias razones:
el aun incompleto desarrollo del Estado de la Autonomas, con numero s a s
indefiniciones pendientes en las relaciones entre el Estado y las CCAA;
el como esto afecta particularmente a la Sanidad, por cuanto las transfe-
rencias de competencias en la materia no se han completado;
la indefinicin en materia de autoridad estatal, y en muchos casos la fal-
ta de decisin poltica para definirla y ejercerla.
Por fortuna, y si bien aparecen como complejos los consensos con las
CCAA en materia asistencial, parece polticamente ms sencillo el ejercicio
pleno de las competencias del Estado en materia de coordinacin de lo que
podramos englobar genricamente como salud pblica. Ahora bien, si los
instrumentos tcnicos en la materia (las competencias estn transferidas a las
CCAA) son aportados por todas las partes implicadas, en la elaboracin de
las decisiones y en el ejercicio de la referencia cientfica debe reforzarse el pa-
pel del ISCIII. Es fcil comprobar como en pases con sistemas sanitarios mo-
dernos, instituciones como la que proponemos determinan finalmente los
dictmenes tcnicos y las decisiones en la materia (brotes epidmicos, intoxi-
caciones alimentarias, contaminaciones ambientales, etc), garantizando mejor
el acierto de las actuaciones y evitando a las partes la frecuente descoordina-
cin y consecuente mala imagen ante los ciudadanos en situaciones de crisis.
El fomento y coordinacin general de la investigacin cientfica y tcnica
son competencia exclusiva del Estado (CE, art. 149, p.1, 15). La Ley de la
Ciencia y sus desarrollos posteriores a travs de los sucesivos Planes Nacio-
nales que culminan con la asuncin por parte del actual Presidente del Go-
bierno de la Presidencia de la Comisin Interministerial de Ciencia y Tecno-
loga, y la creacin en la Presidencia del Gobierno de la Oficina de Ciencia y
Tecnologa, y ms recientemente del MCT, son pasos tendentes al ejercicio
pleno de esta competencia por parte del Estado y demuestran la creciente
sensibilidad por el tema en los responsables polticos.
En lo correspondiente a la investigacin biomdica y la relacionada con las
Ciencias de la Salud, en el momento actual no se cuestiona el papel gestor y
de liderazgo del Departamento de Sanidad a travs del ISCIII. En este caso,
las razones van de la mano de la historia: se prolonga por ms de 30 aos la
gestin y fomento de la investigacin desde el Fondo de Investigacin Sani-
taria (en la actualidad en el ISCIII), siendo generalmente admitida como muy
positiva su actuacin a lo largo de este tiempo; y de la propia y clara defini-
cin en este sentido de la CE.
En el ISCIII se integran diversos Centros Nacionales, con actividades bien di-
ferenciadas pero que encuentran diferentes coincidencias que permiten su in-
terrelacin y la bsqueda de sinergias:
Centro Nacional de Epidemiologa
Centro Nacional de Informacin Sanitaria
Centro Nacional de Investigaciones Clnicas y Medicina Preventiva
Centro Nacional de Alimentacin y Nutricin
Centro Nacional de Sanidad Ambiental
Centro Nacional de Microbiologa
Centro Nacional de Biologa Fundamental
Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud
Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas Carlos III (Fundacin)
Instituto de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (Fundacin)
Fundacin para la Cooperacin y Salud Internacional Carlos III
Salvo los tres ltimos, los restantes actan con un modelo funcionarial tra-
dicional, con las ventajas e inconvenientes que ello conlleva. En su mayora se
trata de Centros en que el aspecto de servicios para el SNS ocupa sitio pre-
ponderante, siendo la investigacin una segunda actividad, con la excepcin
del CN de Biologa Fundamental.
El Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas Carlos III (CNIO) y el
Instituto de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (IICV) son dos inicia-
tivas novedosas en cuanto a su planteamiento inicial y de funcionamiento. En
ambos casos se trata de que el ISCIII disponga de centros suficientemente
cualificados como para desarrollar una investigacin relevante en temas de
mxima prevalencia como el cncer y las enfermedades cardiovasculares, pri-
meras causas de morbilidad y de mortalidad en Espaa.
Es un hecho contrastado que tenemos buenos y numerosos investigadores
en los dos casos, pero se haca necesario que existieran instituciones capaces
de liderar y coordinar las actividades a nivel nacional. Ello exige iniciativas
con el suficiente peso y cualificacin, y en este sentido se han buscado los l-
deres cientficos ms sobresalientes en cada campo, en el convencimiento que
este tipo de acciones facilitar un mayor afloramiento de recursos pblicos y
privados para la investigacin biomdica en los campos respectivos.
Si a iniciativas bien fundamentadas y coherentes somos capaces entre to-
dos de dar el respaldo financiero suficiente, estaremos sentando las bases pa-
ra el desarrollo definitivo de un Sistema Espaol de Ciencia, Tcnologa y
Empresa a la altura de las demandas y necesidades del pas. Pero solo asegu-
raremos la pata de la participacin privada si somos capaces de dar a las in-
dustrias implicadas un marco de actuacin estable que les permita la corres-
pondiente programacin y planificacin a medio plazo, y un atractivo cient-
fico y tcnico representado por una capacidad real de generar conocimiento y
tecnologa competitivos.
CAPTULO 14
EL INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMEDICAS
AUGUST PI i SUNYER
JOAN RODS
Director de Investigacin de la Corporacin
Sanitaria Clnic
Director cientfico del IDIBAPS
La investigacin en Biomedicina o Ciencias de la Salud realizada en Espaa
es actualmente de alto nivel, y ha evolucionado de forma muy positiva en las
ltimas dos dcadas. Apesar de ello, Espaa destina todava menos del 1% de
su P.I.B. a financiar la investigacin cientfica, cifra que nos sita en la cola de
los pases de la Unin Europea. El aumento de la produccin cientfica espa-
ola en biomedicina es notable a partir de 1981, y lo es ms an en la ltima
dcada. Espaa ha mejorado su posicin relativa en el conjunto de pases de la
Unin Europea en cuanto a su produccin cientfica en biomedicina.
La investigacin biomdica incluye la investigacin bsica y la investigacin
clnica o aplicada con un objetivo comn: intentar proteger y mejorar la salud
de los ciudadanos. Los proyectos de investigacin tienen finalidad especfica y
se sitan en la frontera entre la investigacin fundamental y el desarrollo.
En muchos hospitales espaoles se han iniciado proyectos de investigacin
biomdica clnico-experimental, en los que se utilizan modelos fisiopatolgi-
cos, teraputicos y epidemiolgicos junto a investigaciones bsicas en genti-
ca, biologa molecular o celular.
Es necesario que los hospitales dispongan de un marco adecuado en el que
se resuelvan las mltiples preguntas que constantemente derivan de la prc-
tica clnica. Es necesario que sean capaces de acortar el intervalo transcurrido
entre la produccin de un nuevo conocimiento (eficacia) y su investigacin re-
al (efectividad y eficiencia) en la prctica clnica. En biomedicina existe una
cadena interactiva que va desde la investigacin bsica a la prctica mdica
diaria, pasando por la investigacin clnica. Los progresos en la prctica m-
dica y el desarrollo de la investigacin clnica son totalmente interdepen-
dientes. La prctica clnica proporciona constantemente ideas y desafos tan-
to a la investigacin clnica como a la bsica; a mayor integracin de ambas,
ser mejor y ms rpida la aplicacin de los avances en la prevencin y trata-
miento de problemas de salud importantes para los ciudadanos. La integra-
cin de la investigacin en la prctica clnica garantiza mayor calidad de los
servicios de salud y mejor implantacin de los avances mdicos en la pre-
vencin y tratamiento de las enfermedades, as como un cuidado ms tico y
eficiente de los pacientes. No es posible realizar investigacin de calidad sin
una prctica mdica de excelencia.
El consorcio de la Corporaci Sanitaria Clnic integra una serie de institucio-
nes y empresas sanitarias, entre las que se incluyen el Hospital Clnic de Bar-
celona (HCB) considerado como uno de los hospitales lderes en investiga-
cin biomdica en Espaa y Europa debido al nmero y calidad de los traba-
jos de investigacin publicados en revistas biomdicas.
El HCB ha adoptado el modelo de investigacin temtica de integracin ver-
tical, donde un rea concreta est idealmente capacitada para interaccionar con
otras y poder desarrollar una investigacin original, que abarque desde aspec-
tos bsicos (biologa molecular, gentica) hasta aspectos clnicos, epidemiolgi-
cos y socio-sanitarios del tema objeto de investigacin. En 1993 se firm el con-
venio de cooperacin para la creacin del Instituto de Investigaciones Biom-
dicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), con la voluntad clara de enriquecer an
ms los aspectos bsicos de la investigacin biomdica. La iniciativa nace de la
voluntad expresa de las entidades participantes en el IDIBAPS, la Generalitat
de Catalunya, el Hospital Clnic de Barcelona, la Facultad de Medicina de la
Universidad de Barcelona y el CSIC, para aprovechar la slida base cientfica
d e s a r rollada por diversos grupos de investigacin de estas entidades.
La ubicacin del Instituto se sita en el campus Casanova de la Universidad
de Barcelona, en espacios ya existentes en el nuevo edificio de consultas ex-
ternas (2400 m
2
), en los Laboratorios de Investigacin de la Fundaci Clnic
per a la Recerca Biomdica (400 m
2
) y en mltiples espacios compartidos si-
tuados en el propio Hospital Clnic. Est pendiente de reconstruccin el ala
sur de la Facultad de Medicina, en la que se dispondr de 10.000 m
2
ntegra-
mente asignados al Institut Pi i Sunyer.
Estructura y funciones de la Fundaci Clnic per a la Recerca Biomdica y
del IDIBAPS
La Fundaci Clnic per a la Recerca Biomdica (FCRB) es una fundacin pri-
vada, sin nimo de lucro, creada en 1989, y regida por una Junta de Patrona-
to que preside el Excm. i Magnfic Sr. Rector de la Universitat de Barcelona. La
FCRB tiene por objeto desarrollar actividades de promocin y gestin de la
investigacin biomdica en la Corporaci Sanitaria Clnic, con la participacin
directa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y del
CSIC, integrados en el Institut August Pi i Sunyer.
La FCRB es el ncleo alrededor del cual se aglutina la gestin de la inves-
tigacin desarrollada por las reas del IDIBAPS.
Estas reas integran diversos equipos. Para identificar y ordenar las reas,
stas se someten peridicamente a un proceso de evaluacin externa e inde-
pendiente, realizado por la ANEP, atendiendo a criterios de estructura, pro-
ductividad y volumen. Los criterios para ser considerado y aceptado como
equipo de investigacin son pblicos y explcitos, e incluyen bsicamente la
valoracin de la produccin cientfica autnoma y de la capacidad de obtener
fondos de financiacin. La valoracin de los mismos la efecta el Comit
Cientfico, a propuesta del rea correspondiente.
La Fundaci Clnic gestiona el overhead (generalmente el 10%) de los fon-
dos de investigacin recibidos. De estos, el 50-55% proceden de fondos otor-
gados por Agencias Oficiales (Ministerio de Sanidad, FIS; Ministerio de Edu-
cacin y Ciencia, CICYT, DGICYT; Generalitat de Catalunya, CIRIT; Unin
Europea, BIOMED; EE.UU., National Institutes of Health) y el 45-50% restante
procedan del sector privado, fundamentalmente la Industria Farmacutica.
Infraestructura y equipos cientficos de uso comn
Entre la infraestructura de la que dispone el IDIBAPS se incluyen servicios
de asesoramiento tcnico y biotico a los investigadores en la confeccin, de-
sarrollo y anlisis final de sus proyectos, centralizados en el Centro de Epi-
demiologa, Evaluacin, Soporte y Prevencin (CEASP) (que incluye las Uni-
dades de Epidemiologa y Bioestadstica, Evaluacin de Servicios Sanitarios,
Medicina Preventiva, Farmacologa Clnica Agencia de Ensayos Clnicos).
El Instituto dispone tambin de un estabulario comn, adecuadamente
equipado, ubicado en la sexta planta de la Facultad de Medicina, gestionado
por personal altamente cualificado.
Finalmente, los investigadores del Instituto disponen de toda una serie de
equipos de alta tecnologa pro p o rcionados por los Servicios Cientfico-Tcni-
cos de la Universidad de Barcelona y por aportaciones de los investigadore s
del Hospital Clnic. Entre las diversas tcnicas instrumentales disponibles, ca-
be destacar un departamento de criopreservacin, tcnicas micro e s t ru c t u r a l e s ,
anlisis mediante resonancia magntico-nuclear, microscopa electrnica y mi-
c roscopa confocal, secuenciadores de DNA, separacin e identificacin celu-
lar por citofluorometra y otras, algunas de estas tcnicas y servicios se agru-
EL INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMDICAS AUGUST PI i SUNYER 245
pan en el Laboratorio de Suport a la Recerca, ncleo bsico que pro p o rc i o n a
soporte frente a mltiples grupos de investigacin en reas como la Genmi-
ca, Protemica, Biologa Molecular o Farmacologa. Adicionalmente, los in-
v e s t i g a d o res disponen de servicios de soporte para re p rografa, biblioteca (in-
cluyendo acceso libre a bases de datos bibliogrficos informatizadas y el uso
de la Biblioteca de la Facultad de Medicina, de ms de 3000 m
2
) y servicios de
comunicacin telefnica, fax y correo electrnico (e - m a i l) exterior e interior.
Entre los servicios ofrecidos por la FCRB se incluye la gestin de contratos
de personal investigador, administracin de fondos de investigacin, infor-
macin on-line de becas y ayudas y gestin de ensayos clnicos, as como la or-
ganizacin de cursos de introduccin a la metodologa cientfica y a la inves-
tigacin en biomedicina, y otros cursos especficos de metodologa aplicada.
Personal cientfico de soporte a la investigacin
La FCRB tiene en la actualidad ms de 200 becarios contratados (licencia-
dos y/o tcnicos superiores y/o tcnicos de grado medio) desarrollando di-
versos proyectos de investigacin. Entre el personal contratado debe incluir-
se un nmero de tcnicos destinados a reas comunes, financiados con fon-
dos propios de la FCRB.
La FCRB acta como entidad jurdica que contrata al personal becario con
cargo a los fondos de investigacin de cada proyecto, y por la duracin y con-
diciones que se establezcan en el contrato de investigacin. Proporciona al be-
cario un uniforme y una tarjeta de identificacin personal, que le posibilita el
acceso y uso de todas sus instalaciones y las del HCB. Le informa tambin de
cul se espera que sea su conducta tica y cientfica, de acuerdo a un cdigo
de conducta (Recomanacions per Investigadors Biomdics) en el que se explican
y referencan aspectos bioticos fundamentales de la investigacin en anima-
les y seres humanos.
Produccin cientfica y fondos obtenidos por los diversos equipos
investigadores
Una de las premisas en las que se basa la investigacin es la de que es posi-
ble medir sus resultados de un modo ms o menos objetivo. El resultado ms
habitual de la investigacin en biomedicina es la publicacin cientfica o el re-
g i s t ro de patentes (de frmacos, dispositivos, o aparatos). Estos resultados su-
ponen la culminacin de un proyecto de investigacin, que, tras superar una
serie de revisiones y crticas, comporta la diseminacin posterior de sus con-
clusiones. El Hospital Clnic, el CSIC y la Universidad de Barcelona son tres ins-
tituciones punteras en investigacin clnica y bsica en biomedicina en Espaa
y Europa, como se desprende de varios informes recientemente publicados.
En el ao 1999 el nmero de publicaciones de investigadores del IDIBAPS
que aparecen en el Science Citation Index (SCI) ha sido de 458, con un factor de
impacto (segn SCI 1998) de las revistas donde se han publicado de 1489,4
puntos. El factor de impacto por publicacin ha sido de 3,252 puntos. En 116
publicaciones han colaborado diversos equipos de investigacin del Institu-
to; en otras 112 publicaciones se ha contado con la colaboracin de otros Cen-
tros de nuestro pas; y en otras 138, la colaboracin se ha realizado con cen-
tros extranjeros. En 70 de stas publicaciones la direccin de trabajo ha ido a
cargo de miembros de nuestros equipos de investigacin.
En el anlisis de la calidad cientfica de las publicaciones, podemos com-
probar que el 59% y el 32% de las publicaciones corresponden al primer y se-
gundo cuartil de cada una de las especialidades que aparecen en el SCI, lo que
indica que el 86% de las publicaciones se han realizado en revistas considera-
das por la comunidad cientfica internacional como de alto nivel. Slo el 7%
y el 2% se han publicado en el tercer y cuarto cuartil respectivamente. Esta
produccin cientfica de alto nivel se ha llevado a cabo gracias a los investi-
gadores mismos, pero sin duda ha sido posible gracias a las ayudas que ste
Instituto ha recibido de las Agencias Oficiales como el FIS del Ministerio de
Sanidad, el Plan Nacional I+D (CICYT) y el Programa Sectorial de Promocin
General del Conocimiento, del Ministerio de Educacin y Cultura, de la AE-
CI-SECIPI del Ministerio de Educacin y Cultura, de la AECI-SECIPI del Mi-
nisterio de Asuntos Exteriores, de la CIRIT de la Generalitat de Catalunya, de
la Unin Europea, la OMS, y del NIH de los Estados Unidos. El total del di-
nero pblico que se ha recibido de todas estas agencias en 1.999 ha sido 820
millones de pesetas. Los recursos que se han podido recoger del sector priva-
do han llegado ste ao a la cifra de 991 millones de pesetas. Por lo tanto, en
1.999 un 45% de los ingresos proviene de la financiacin pblica y un 55% de
la financiacin privada, invirtiendo por primera vez el porcentaje habitual.
Colaboracin y relaciones con la industria farmacutica
El Institut dInvestigacions Mdiques August Pi i Sunyer constituye el mar-
co idneo para la realizacin de varias de las etapas cruciales en el proceso de
desarrollo de nuevos medicamentos, que respondan a problemas y preguntas
de relevancia clnica.
El IDIBAPS y el CEASP estn dotados de los recursos necesarios para ges-
tionar con eficiencia la colaboracin con la Industria Farmacutica tanto en el
diseo, como en la realizacin, el anlisis o la aprobacin de ensayos clnicos
con medicamentos en fase II, III y IV. El prestigio de los investigadores, tanto
bsicos como clnicos, integrados en los diferentes centros de la Corporaci
Sanitria Clnic proporciona las garantas de colaboracin eficaz necesarias
para el desarrollo de nuevas molculas en diferentes reas teraputicas de in-
ters, en el contexto de proyectos de investigacin y ensayos en fase II.
La FCRB recibe y gestiona anualmente ms de 180 Ensayos Clnicos con
medicamentos o productos sanitarios. La complejidad de dichos ensayos, la
necesidad del cumplimiento estricto de las normas de Buena Prctica Clnica,
y el poder garantizar la mxima calidad de los mismos, tienen respuesta ade-
cuada en la Agencia de Ensayos Clnicos (AAC). La AAC ha adoptado un mo-
delo de gestin que simplifica, facilita y normaliza el proceso de solicitud y
revisin de los protocolos, as como garantiza la rapidez y efectividad del pro-
ceso de revisin y la mxima calidad posible en el desarrollo de cualquier en-
sayo. Por ltimo, el Institut August Pi i Sunyer dispone de los medios necesa-
rios para participar en estudios experimentales u observacionales en fase IV,
cuyo objetivo sea la evaluacin de la eficiencia y la efectividad en el segui-
miento postcomercializacin de medicamentos.
La tendencia actual es integrar investigacin bsica, clnica y epidemiol-
gica en un entorno prximo a la realidad asistencial. El establecimiento de
una infraestructura destinada especficamente a facilitar la tarea y relacionar
diversos equipos de investigacin, as como la posibilidad de aumentar la
masa crtica de investigadores gracias a la colaboracin directa entre varias
instituciones (Hospitales, Universidades, CSIC) son dos caractersticas fun-
damentales para conseguir que la tarea investigadora desarrollada contribu-
ya realmente al progreso cientfico en biomedicina. Este es el objetivo del Ins-
tituto de Investigaciones Biomdicas August Pi i Sunyer.
Bibliografa
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tudio a travs del Science Citation Index (1986-1989). Med Clin (Barc) 1993; 101:721-731.
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CAPTULO 15
ORGANIZACION DE LA INVESTIGACION CLINICA EN ESPAA:
COMO SER COMPETITIVOS CON OTROS PAISES EUROPEOS
FERNANDO GARCA ALONSO
Instituto de Salud Carlos III
Si bien la investigacin clnica en nuestro pas, especialmente en cuanto al
desarrollo de nuevos frmacos se refiere, est gozando de un importante au-
ge en los ltimos aos, existen todava ciertos aspectos que cabra mejorar pa-
ra poder alcanzar los niveles de investigacin desarrollados en los pases de
nuestro entorno inmediato, en la Unin Europea. Este artculo pretende plan-
tear, de una forma sinttica, una serie de soluciones o sugerencias que podr-
an resultar tiles para mejorar la competitividad de nuestro pas en el con-
texto europeo de investigacin clnica, algo que debera ser considerado co-
mo una prioridad absoluta para todos los investigadores espaoles.
Ala hora de hablar de investigacin clnica debemos considerar que sta se
lleva a cabo en dos niveles: el sector pblico y el sector privado. Con relacin al
sector pblico, la investigacin clnica se realiza dentro del Sistema Nacional de
Salud, fundamentalmente en los hospitales. Por su parte, dentro del sector pri-
vado, las empresas farmacuticas y las de productos sanitarios son las que fi-
nancian la mayor parte de la investigacin clnica que se realiza. Intentare m o s
por tanto analizar aquellos cambios cualitativos que seran necesarios para que
Espaa fuera ms competitiva con otros pases europeos, refirindonos en par-
ticular a aquellos cambios a realizar a nivel hospitalario y a aquellos cambios
que sera interesante realizar en la industria farmacutica de nuestro pas.
A) Cambios cualitativos en los hospitales
Antes de pasar a analizar los aspectos que se pueden mejorar dentro de la
investigacin clnica desarrollada en nuestros hospitales debemos hacer una
reflexin y desterrar viejos tpicos referentes al papel de la Administracin
Sanitaria espaola, e indicar que actualmente la Agencia del Medicamento en
nuestro pas se encuentra en una situacin de buen funcionamiento, por lo
que no se puede atribuir nuestra falta de competitividad al retraso en la apro-
bacin de los ensayos clnicos por parte de las autoridades reguladoras.
Por el contrario, las principales limitaciones que tenemos para el desarro l l o
de una investigacin clnica de calidad en nuestros hospitales las podemos re-
sumir en tres apartados: 1) Separar la gestin econmica de los fondos asis-
tenciales y los fondos destinados a investigacin; 2) Orientacin de la investi-
gacin hacia la resolucin de los problemas clnicos, y 3) Coordinacin entre
las lneas de investigacin realizadas dentro del Sistema Nacional de Salud.
1) Gestin econmica
Actualmente en la gran mayora de los hospitales espaoles no existe una
separacin entre la gestin econmica de las dotaciones destinadas a la asis-
tencia sanitaria y aquellas, si las hay, destinadas a investigacin (tanto clnica
como bsica). Es ms, en muchos casos ni siquiera es viable saber canto di-
nero se dedica a investigacin, ya que la contabilidad que tienen nuestros
hospitales no permiten por el momento hacer estos clculos (por hacer una
estimacin comparativa, en el Reino Unido, despus de una laboriosa eva-
luacin se ha llegado a la conclusin de que aproximadamente el 1% del pre-
supuesto asistencial de los hospitales se dedica a la investigacin).
Nuestos hospitales disponen de unos fondos asistenciales y la investiga-
cin es una actividad minoritaria que se realiza con fondos que pueden pro-
venir tanto del sector pblico como del sector privado y cuya gestin se rea-
liza de forma confusa, en trminos generales. No existe normalmente un sis-
tema de vehiculizacin de fondos y no existen unos procedimientos normali-
zados de gestin econmica de esos fondos. Al no estar, en la mayora de hos-
pitales, separada la gestin de fondos para investigacin, se producen gran-
des retrasos y dificultades en el manejo de los fondos pblicos. Por su parte
los fondos privados son manejados directamente por los propios investiga-
dores o por fundaciones ad hoc mediante procedimientos de dudosa lega-
lidad. Esta situacin es lo que est limitando con mayor fuerza el desarrollo
de la investigacin clnica en nuestro pas.
Afortunadamente este problema ya ha sido detectado por muchos gestores
y por ello en algunos hospitales se estn creando Fundaciones para Investi-
gacin, una organizacin dentro del hospital encargada de vehiculizar todos
los fondos, tanto pblicos como privados, destinados a investigacin. Esto
equivale a reconocer explcitamente que la actividad de investigacin es una
actividad propia de un hospital, actividad que en muchos casos todava no
cuenta con su merecido reconocimiento.
Para que la investigacin clnica que se desarrolla en nuestros hospitales
llegue a alcanzar un alto nivel competitivo en el contexto internacional se ha-
ce necesario, por tanto, cambiar la mentalidad de nuestros gestores (tanto de
las diferentes administraciones como de los hospitales) para que se pueda do-
tar a la investigacin clnica de los fondos adecuados que, en ltima instancia
van a repercutir en una mejora de la calidad asistencial.
2) Orientacin de la investigacin
Un segundo problema con que se enfrenta la investigacin clnica en nues-
t ro pas es la falta de orientacin. En muchos casos esta investigacin se desa-
r rolla en base a las intuiciones, sensibilidades y deseos de los mltiples inves-
t i g a d o res, cuando hablamos del sector pblico, y de las iniciativas que tome la
industria farmacutica, cuando hablamos del sector privado. Lamentablemen-
te no hemos hecho todava el necesario ejercicio de priorizar la investigacin
en nuestros hospitales y sera, por tanto, deseable la existencia de una dire c-
cin cientfica que ofrezca una cartera de servicios a, por ejemplo a la indus-
tria farmacutica, o que pueda competir por fondos pblicos para obtenerlos.
No se trata de que haya que decir a los investigadores lo que hay que in-
vestigar en cada hospital, pero sera deseable la existencia de una cierta lnea,
una cierta especializacin que nos permita ser ms competitivos, evitando, en
la medida de lo posible, solapamientos entre distintos grupos investigadores,
como comentar en el siguiente apartado.
3) Coordinacin dentro del Sistema Nacional de Salud
Este es el problema ms grave que se nos plantea desde un punto de vista
tico. En estos momentos, nuestro Sistema de Salud, cada vez mas, trabaja co-
mo Servicios aislados de Salud. Cada vez mas hay una mayor tendencia a que
cada Comunidad Autnoma, cada Servicio autonmico de Salud, vea sus
propios pacientes, y as cada vez se producen menos transferencias de pa-
cientes de una comunidad a otra. Cada Servicio Regional de salud tiende, por
tanto, a resolver todos sus problemas asistenciales, olvidando que muchos
pacientes complicados deberan ser remitidos a aquellos centros en los que se
realice investigacin especfica sobre el problema clnico de que se trate. Se-
ra, por tanto, deseable una coordinacin entre los diferentes Servicios Regio-
nales para coordinar esta transferencia de determinados pacientes a los cen-
tros de referencia especializados en su patologa.
Este problema, aparentemente puramente asistencial, tambin repercute
de forma negativa en la investigacin clnica desarrollada en nuestros hospi-
ORGANIZACIN DE LA INVESTIGACIN CLNICA EN ESPAA 253
tales. No debemos olvidar que no hay ningn hospital que tenga un buen ni-
vel asistencial si no tiene un buen nivel de investigacin y tampoco podemos
pretender, si queremos ser competitivos a nivel internacional, que en cada
hospital se pueda hacer de todo.
Como se ha visto anteriormente, en muchas ocasiones parte de la investiga-
cin realizada responde a iniciativas particulares de los investigadores, con des-
conocimiento de la existencia de otras iniciativas similares en otros hospitales de
n u e s t ro pas y de la misma manera que habra que hacer una coordinacin de las
capacidades asistenciales, habra que hacer una coordinacin de la investigacin
clnica. Adems, esta falta de coordinacin dentro del Sistema Nacional de Salud
muchas veces esta ligado al problema de falta de informacin. Lamentablemen-
te resulta muy fcil encontrar informacin sobre los ensayos clnicos que se estn
d e s a r rollando en Estados Unidos, siendo prcticamente imposible encontrar in-
formacin sobre los ensayos clnicos que se estn haciendo actualmente en nues-
t ro pas, a pesar de que Espaa es uno de los pocos pases del mundo que tiene
una base de datos de ensayos clnicos desde el ao 82 en el Ministerio de Sani-
dad. El problema radica en la confidencialidad de la informacin contenida en es-
ta base de datos, ya que en muchas ocasiones las propias industrias farmacuti-
cas limitan la publicacin de los resultados obtenidos en los ensayos clnicos.
Sera, por tanto, deseable establecer un sistema de coordinacin de esta in-
formacin y en este sentido debemos destacar que la Agencia Espaola del
Medicamento est gestionando la publicacin de esta base de datos sobre en-
sayos clnicos. Bastara con publicar el ttulo y el centro, si acaso, de los ensa-
yos clnicos en desarrollo (en algunas bases de datos internacionales hay una
breve descripcin del ensayo clnico, el nombre del investigador y un telfo-
no o fax de contacto), lo que no producira ningn problema de confidencia-
lidad y sera un primer elemento de coordinacin de la investigacin clnica.
Finalmente, hay que destacar que las funciones asistenciales estn ntima-
mente unidas a la investigacin clnica. Si la investigacin clnica en Espaa
no funciona mejor, difcilmente va a funcionar bien el sistema asistencial, y no
seremos competitivos a nivel internacional mientras no exista la aludida co-
ordinacin y cada Sistema Regional de Salud pretenda actuar de forma aut-
noma y realizar todo tipo de investigacin.
B) Cambios cualitativos en la industria farmacutica
Con respecto a la industria farmacutica, tambin existen tres grandes ba-
rreras que impiden o dificultan el desarrollo de una investigacin clnica
competitiva a nivel internacional: 1) Orientar las actividades de I+D hacia el
desarrollo de productos que puedan ser competitivos en un contexto interna-
cional; 2) Eliminar las prcticas abusivas de induccin a la prescripcin; y 3)
Eliminar la investigacin de complacencia con los lderes de opinin.
1) Desarrollo de una I +D competitiva a nivel internacional
Indudablemente este problema afecta tan solo a las pocas industrias de m-
bito nacional que todava sobreviven en nuestro pas. Lo que no parece razo-
nable en estos momentos es que una industria farmacutica que opera en Es-
paa se dedique a desarrollar medicamentos que solo van a poder ser co-
mercializados en Espaa porque no son competitivos internacionalmente.
Lamentablemente, para el desarrollo de una investigacin competitiva a
nivel internacional son necesarios grandes recursos econmicos, de los que en
muchas ocasiones no dispone la industria farmacutica nacional, situacin
ante la cual a sta solo le quedan dos alternativas. Una es generar frmacos
me too, o pequeas modificaciones galnicas que solo van a ser competiti-
vos a nivel nacional pero que pueden servir para generar recursos econmi-
cos suficientes (y hay claros ejemplos a nivel nacional de que esta tendencia
ha generado importantes recursos econmicos). La segunda alternativa con-
siste en realizar un desarrollo parcial de una investigacin hasta llevarla a un
punto suficiente como para poder conseguir que una empresa internacional
se interese por la investigacin desarrollada por la industria nacional y hacer
un co-desarrollo o que el desarrollo lo haga la empresa internacional, con una
pequea participacin de la empresa nacional.
2) Eliminar prcticas de induccin a la prescripcin
O t ro conflicto que se plantea en muchas ocasiones con respecto a la industria
farmacutica es la existencia de lo que podramos denominar eufemsticamente
prcticas de induccin a la prescripcin. En muchas ocasiones las compaas
farmacuticas utilizan la pseudoinvestigacin, para promover la prescripcin de
un determinado medicamento. Existe adems un crculo vicioso de difcil salida
ya que el disfuncionamiento de nuestros hospitales en todo lo relacionado con
la investigacin, desincentiva la inversin por parte de la industria farmacuti-
ca, la cual se obliga a refugiarse en la pseudoinvestigacin. Por su parte, los hos-
pitales no pueden vivir sin la inyeccin econmica proveniente del sector pri-
vado, por lo que se acepta cualquier tipo de investigacin que se les ofre z c a .
La existencia de este tipo de prcticas, afortunadamente cada vez menos
frecuente en nuestro pas, tambin provoca que muchos gerentes o responsa-
bles de hospitales, o responsables de servicios de salud, rechacen la investi-
ORGANIZACIN DE LA INVESTIGACIN CLNICA EN ESPAA 255
gacin clnica y los ensayos clnicos porque los identifican inmediatamente
con induccin a la prescripcin.
Una posible solucin a este problema sera vehiculizar los fondos prove-
nientes de las devoluciones que realiza la industria farmacutica hacia agen-
cias financiadoras de investigacin, que podran ser pblicas, como el antiguo
Fondo de Investigacin Sanitaria (FIS), o mixtas, como la Fundacin para la
Investigacin y la Prevencin del SIDAen Espaa (FIPSE).
3) Eliminar la investigacin de complacencia
Sera razonable que los fondos que emplea la industria farmacutica para
investigacin tuvieran como fin desarrollar medicamentos que solventaran
problemas de una forma eficiente. Ello contribuira a la sostenibilidad del Sis-
tema Nacional de Salud. Sin embargo la denominada investigacin de com-
placencia, consume recursos sin aportar aumento de conocimiento.
La investigacin por complacencia consiste en dar dinero para investiga-
cin a determinadas personas con el nico objetivo de complacerles. As, por
ejemplo, una compaa farmacutica cuenta con un gran prescriptor en su n-
mina y le puede facilitar fondos para desarrollar una idea sobre la investiga-
cin que quiere hacer.
En otras ocasiones, el problema con que se encuentran algunas industrias
farmacuticas no es la falta de presupuesto para invertir en investigacin cl-
nica en Espaa, sino que el problema es que no tienen en quien invertir. La
compaa se ve obligada a ejecutar un determinado presupuesto de investi-
gacin y no encuentra el tema o los investigadores adecuados y deriva ese
presupuesto hacia cosas que son poco razonables.
Conclusin
Como conclusin podemos comentar que la investigacin clnica en nuestro
pas cuenta con varios problemas, tanto a nivel de nuestros hospitales como a
nivel de la industria farmacutica, que dificultan el alcanzar los niveles de com-
petitividad de otros paises desarrollados. La solucin pasa por una adecuada
informacin y coordinacin de la investigacin y de una adecuada gestin, tan-
to por parte de los gestores del Sistema Nacional de Salud, como por parte de
la industria farmacutica, de los fondos destinados a investigacin. La mejora
de la gestin econmica, la coordinacin de la informacin y la eliminacin de
determinadas prcticas abusivas por parte de algunas industrias farmacuticas
nos conducir, indudablemente, a alcanzar el grado de competencia a nivel in-
ternacional que la investigacin clnica en nuestro pas se mere c e .
CAPTULO 16
COMITE ETICO DE INVESTIGACION CLINICA
El Comit Etico de Investigacin Clnica (CEIC), conocido anteriormente co-
mo Comisin de Ensayos Clnicos, se encarga de evaluar los aspectos meto-
dolgicos, ticos y legales, y el balance beneficio-riesgo de todos los pro t o c o-
los de ensayos clnicos que se pretenden realizar dentro de un hospital o re a
determinada. De acuerdo con la legislacin vigente en materia de frmacos, la
Ley 25/1990 del Medicamento (1) y el Real Decreto 561/1993 sobre Ensayos
Clnicos (2), ningn ensayo clnico puede ser realizado en el mbito nacional
sin el informe previo del correspondiente CEIC y posterior autorizacin de la
D i reccin General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sani-
dad y Consumo (actualmente de la Agencia Espaola del Medicamento).
La investigacin clnica es una herramienta fundamental en el desarrollo
de nuevos tratamientos y el ensayo clnico controlado y aleatorizado consti-
tuye el mejor mtodo disponible para comprobar la eficacia y la seguridad de
una nueva medida teraputica. Esta investigacin debe basarse en varios
principios fundamentales:
La calidad metodolgica del ensayo debe procurar la obtencin de datos
relevantes para avanzar en el conocimiento de las enfermedades y de su
mejor tratamiento.
El respeto a los postulados ticos desarrollados en las ltimas dcadas:
la Declaracin de Nuremberg (1947), la Declaracin de Helsinki (1964) y
sus revisiones posteriores (Tokio, 1975; Venecia, 1983; Hong Kong, 1989,
Sudfrica 1996) y el informe Belmont (1978) contienen los principios b-
sicos de la persona que deben ser respetados en la realizacin de la in-
vestigacin con seres humanos (3). En concreto, debe asegurarse el res-
peto a los principios de justicia, no maleficencia, beneficencia y autono-
ma de los sujetos de la investigacin. De aqu se deduce que es necesa-
rio obtener el consentimiento informado, preferiblemente por escrito, de
los sujetos para asegurar que su participacin en la investigacin es vo-
luntaria.
La garanta de que la investigacin clnica se disea, realiza y comunica
de manera que se asegura la fiabilidad de los datos y los resultados ob-
tenidos, para lo cual debe seguir las normas de Buena Prctica Clnica de
acuerdo a unos Procedimientos Normalizados de Trabajo.
Los Comits Eticos de Investigacin Clnica constituyen una herramienta
fundamental para asegurar el control de la realizacin de la investigacin cl-
nica y la proteccin de los sujetos participantes en dicha investigacin. Las
funciones de los CEIC estn definidas en la legislacin espaola: Ley 25/1990,
del Medicamento (1); Real Decreto 561/1993, sobre ensayos clnicos (2); y De-
creto 39/1994, de Consejo de Gobierno de la Comunidad de Madrid (4). Con-
sisten en evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales de los protoco-
los de ensayos clnicos, as como el balance de los beneficios y riesgos de los
mismos. Para ello deben:
1. Evaluar la idoneidad del protocolo en relacin a los objetivos del estu-
dio y la justificacin de los riesgos y molestias previsibles.
2. Evaluar la idoneidad del equipo investigador.
3. Evaluar la informacin escrita que se dar a los sujetos que vayan a par-
ticipar.
4. Comprobar la existencia de un seguro de responsabilidad civil que cu-
bra los posible daos o perjuicios que pudieran resultar.
5. Conocer y evaluar el alcance de las compensaciones para los investiga-
dores y para los sujetos participantes.
6. Realizar el seguimiento del ensayo clnico desde su inicio hasta la re-
cepcin del informe final.
Los CEIC, segn la normativa vigente, deben reunir unos requisitos deter-
minados y seguir unos procedimientos normalizados de trabajo que aseguren
su correcto funcionamiento.
No obstante, todo este proceso de control de la investigacin clnica, que es
necesario, puede suponer un retraso en el inicio del ensayo clnico. Este posi-
ble retraso preocupa a la industria farmacutica espaola, principal promoto-
ra de la investigacin clnica, porque en otros pases los trmites son ms r-
pidos con lo que inician antes la inclusin de pacientes. El Servicio de Far-
macologa Clnica del Hospital Universitario de la Princesa siempre ha esta-
do muy sensibilizado por este tema y en 1999 cre la Agencia de Ensayos Cl-
nicos para intentar solventarlo.
La Agencia de Ensayos Clnicos es una actividad que naci en el Servicio de
Farmacologa Clnica a principios de 1999 a raz de las necesidades y los pro-
blemas detectados dentro del propio Hospital Universitario de la Princesa con
todos los temas relacionados con los ensayos clnicos. Casi todas las activida-
des ya eran realizadas parcialmente por el Servicio de Farmacologa Clnica, pe-
ro con la creacin de la Agencia de Ensayos Clnicos se contrat a otro especia-
lista en farmacologa clnica para pro p o rcionar una solucin ms rpida y gil
a los problemas detectados, entre los que se deben destacar los siguientes:
Los pro m o t o res de los ensayos clnicos, habitualmente la industria farma-
cutica, necesitan una persona que les informe sobre los trmites necesa-
rios con los protocolos de ensayos clnicos en nuestro centro y re c l a m a n
una mayor rapidez en la evaluacin y aprobacin de estos pro t o c o l o s .
El Comit Etico de Investigacin Clnica (CEIC) tiene grandes dificulta-
des para realizar el seguimiento de los ensayos clnicos aprobados y el
mantenimiento de la base de datos de ensayos clnicos.
Los investigadores muchas veces solicitan ayuda para la evaluacin de
un ensayo, la realizacin de un protocolo de acuerdo al Real Decreto
561/1993, la monitorizacin de un estudio, la disponibilidad de unas ca-
mas libres para investigacin, o la manipulacin de muestras biolgicas.
La Direccin de Gestin necesita ayuda en la evaluacin econmica de
los ensayos clnicos e informacin sobre el seguimiento de los estudios
que se estn realizando para poder facturar al promotor.
Los objetivos de dicha agencia fueron los siguientes:
Agilizar los trmites de los ensayos clnicos.
Conseguir que se hagan ms ensayos clnicos en el Hospital Universita-
rio de la Princesa.
Hacer un seguimiento correcto de todos los ensayos clnicos autorizados
en el Hospital Universitario de la Princesa.
Las funciones que asumi la Agencia de Ensayos Clnicos del Hospital
Universitario de la Princesa desde su creacin fueron:
1. Informar a los promotores sobre los trmites necesarios.
2. Asesorar a los investigadores sobre los ensayos clnicos que les propone
la industria farmacutica.
COMIT ETICO DE INVESTIGACIN CLNICA 259
3. Ayudar a los investigadores del Hospital a preparar protocolos de estu-
dios promovidos por ellos mismos.
4. Ayudar al CEIC en la evaluacin y el seguimiento de los ensayos clni-
cos aprobados.
5. Asesorar a la Direccin en la evaluacin econmica de los ensayos clni-
cos que se van a realizar en el Hospital.
6. Coordinar las funciones de todos los implicados en los ensayos clnicos
para agilizar los trmites.
7. Ayudar a los investigadores en la realizacin de los ensayos, poniendo
a su disposicin las camas y la infraestructura de la Unidad de Ensayos
Clnicos de fase I.
Para evaluar las consecuencias de la creacin de la Agencia de Ensayos Cl-
nicos y su repercusin sobre la actividad del CEIC, hemos recogido los datos
sobre la actividad realizada por el CEIC desde 1995 hasta 1999. El CEIC se
constituy a mediados de 1994 y no se ha considerado este ao porque en un
primer momento se encarg de resolver todos los temas que haba pendien-
tes previos a su constitucin. Tal como se puede apreciar en la tabla 1, dicha
actividad ha ido incrementndose de forma notable a lo largo de estos aos,
siendo este incremento muy significativo en 1999. El incremento es tanto del
nmero de ensayos clnicos evaluados, un 37%, como del nmero de aproba-
ciones, un 62%.
Tabla 1
Actividad del Comit Etico de Investigacin Clnica (CEIC) del Hospital Universitario de la
P r i n c e s a .
N de EC
Solicitud
EC EC
EC EC aprobados
Ao
reuniones evaluados
de
aprobados rechazados
en por el
aclaraciones trmite CEIC Regional
1995 13 37 31 24 4 9 7
1996 12 33 12 25 2 6 12
1997 12 38 38 32 1 5 14
1998 14 41 33 29 1 11 19
1999 12 56 55 47 4 5 26
EC: Ensayo clnico, Solicitud de aclaraciones: n de EC en los que se han solicitado respuesta a una serie de
aclaraciones tanto al promotor como al investigador.
Tambin se han evaluado los plazos en que se han llevado a cabo los tr-
mites en la evaluacin de los ensayos clnicos. Hemos analizado el tiempo
que transcurre desde que se presenta un protocolo al CEIC hasta que ste se
evala (tiempo de evaluacin) que nos indica si el CEIC funciona con agili-
dad y si cumple con los Procedimientos Normalizados de Trabajo, que obli-
gan a evaluar un protocolo de ensayo clnico antes de un mes de su presen-
tacin. Como se observa en la figura 1, el tiempo de evaluacin se ha acorta-
do progresivamente y es muy inferior a los 30 das en los ltimos aos (la me-
dia en 1999 es de 19,6 das). La reduccin ms importante fue en 1995, que
coincide con la creacin del Servicio de Farmacologa Clnica y la incorpora-
cin de un miembro de este Servicio como secretario del CEIC.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1994 1995 1996 1997 1998 1999
Ao
Figura 1
Tiempo de evaluacin de un ensayo clnico medido como el tiempo transcurrido desde que se
presenta al CEIC hasta que es evaluado por primera vez (media error estndar).
Un aspecto que preocupa especialmente a los pro m o t o res es el tiempo que
t r a n s c u r re desde que se evala un protocolo hasta que se aprueba (tiempo de
a p robacin). Se puede observar que este parmetro se ha reducido pro g re s i v a-
mente de 1994 a 1999 (ver figura 2). Durante 1999 el tiempo medio de apro b a-
cin fue de 34 das con un error estndar de 4,5 das, aunque el rango oscila en-
t re 1 da y 5 meses, siendo este retraso muchas veces culpa del promotor que
t a rda en contestar a las aclaraciones solicitadas por el CEIC. Como indicador de
la velocidad de aprobacin podemos considerar que de los 47 ensayos apro b a-
dos durante 1999, en 20 (43%) la aprobacin estaba antes de 15 das.
Para conseguir estos resultados ha sido esencial la labor de asesora a los
promotores e investigadores de ensayos clnicos. Durante 1999 se han atendi-
do 325 consultas, principalmente telefnicas, sobre los distintos aspectos ad-
ministrativos, metodolgicos y ticos de los ensayos clnicos.
Conclusin
Resulta evidente el papel esencial que ha desempeado la Agencia de En-
sayos Clnicos del Hospital Universitario de la Princesa a lo largo de 1999 pa-
ra mejorar el funcionamiento del CEIC: no slo se ha evaluado y aprobado un
nmero considerablemente mayor de ensayos clnicos en comparacin con
los aos previos, sino que a pesar de ese incremento los plazos de tiempo
transcurridos hasta la evaluacin y aprobacin de dichos ensayos clnicos se
han acortado.
Resumen
Desde la entrada en vigor del Real Decreto 561/1993, ningn ensayo clni-
co puede ser realizado sin el informe previo del Comit Etico de Investigacin
Clnica (CEIC) y posterior autorizacin de la Agencia Espaola del Medica-
mento. El CEIC se encarga de evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y le-
gales, y el balance beneficio-riesgo de todos los protocolos de ensayos clni-
cos que se pretenden realizar dentro de un hospital o rea determinada.
El CEIC constituye una herramienta fundamental para asegurar el control
de la correcta realizacin de la investigacin clnica y la proteccin de los su-
jetos participantes en dicha investigacin. No obstante, todo este proceso
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1994 1995 1996 1997 1998 1999
Ao
Figura 2
Tiempo de aprobacin de un ensayo clnico medido como el tiempo transcurrido desde que es
evaluado por primera vez por el CEIC hasta su aprobacin definitiva (media error estndar).
puede suponer un retraso en el inicio del ensayo clnico. El Servicio de Far-
macologa Clnica del Hospital Universitario de la Princesa siempre ha esta-
do muy sensibilizado por este tema y en 1999 cre la Agencia de Ensayos Cl-
nicos, que ha conseguido aumentar el nmero de ensayos que se realizan en
nuestro centro y reducir el plazo hasta la evaluacin y la aprobacin.
Bibliografa
1. Ley 25/1990, de 20 de Noviembre, del Medicamento. B.O.E. de 22 de Diciembre de 1990.
2. Real Decreto 561/1993, de 16 de Abril, por el que se establecen los requisitos para la realiza-
cin de ensayos clnicos con medicamentos. B.O.E. de 13 de Mayo de 1993.
3. Bakke OM, Carn X, Garca Alonso F. Proteccin de los sujetos participantes en ensayos clnicos. En:
Bakke OM, Carn X, Garca-Alonso F (ed). Ensayos clnicos con medicamentos.
Mosby/Doyma Libros, Madrid, 1994: 23-36.
4. Decreto 39/1994, de 28 de Abril, de Consejo de Gobierno, por el que se regulan las compe-
tencias de la Comunidad de Madrid en materia de ensayos clnicos con medicamentos.
B.O.C.M. de 16 de Mayo de 1994.
CAPTULO 17
BUENAS PRACTICAS CLINICAS (BPC) Y NORMAS ICH
(CONFERENCIA INTERNACIONAL DE ARMONIZACION)
JESS FRAS INIESTA
Hospital Universitario La Paz
Buena prctica clnica es el nombre que ha sido acordado para una serie de
procedimientos o normas diseados con el fin de evitar errores y fraudes, as
como para garantizar que los sujetos de una investigacin clnica mantienen
ntegros sus derechos durante la misma.
La Conferencia Internacional de Armonizacin las define como Norma In-
ternacional de calidad cientfica y tica dirigida al diseo, realizacin, re g i s t ro y
redaccin de informes de ensayos que implican la participacin de seres huma-
nos. El inters de esta norma reside en que su cumplimiento asegura pblica-
mente la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los participantes
en el ensayo, de acuerdo con los principios de la declaracin de Helsinki, a la vez
que garantiza la credibilidad de los datos obtenidos en un ensayo clnico.
La existencia de estas normas no es nuevo, y deviene de una serie de acon-
tecimientos que en las ltimas dcadas fueron creando la conciencia necesa-
ria para su desarrollo. En particular se podran decir que existen tres tipos de
razones o argumentos que las justifican, argumentos cientficos, justificacio-
nes ticas, y razonamientos econmicos.
La argumentacin cientfica reside en la cada da mayor necesidad de evi-
tar errores y equivocaciones en el desarrollo de los nuevos medicamentos, a
la vez que se dificulta tambin la repeticin de algunos fraudes como los que
se dieron en el pasado. Las justificaciones ticas se resumen tanto en el ase-
guramiento del respeto por los participantes como en la necesidad de asegu-
rar la validez de los datos para la poblacin general. En cuanto a la justifica-
cin econmica se tratara de asegurar tambin la validez de los datos ante
cualquier autoridad reguladora.
Puestas as las cosas, las normas de Buena Prctica Clnica (BPC), no son
otra cosa que un conjunto de obligaciones de los promotores, monitores e in-
vestigadores que participan en la realizacin de los ensayos clnicos.
Desde un punto de vista histrico, las BPC actuales son herederas de una
serie de normas o obligaciones que han ido formulndose por diferentes au-
toridades en el curso de los aos, entre ellas las Obligaciones para el moni-
tor y el promotor formuladas por la Food and Drug Administration (FDA)
americana en 1977, las Obligaciones para el investigador de la misma FDA
en 1978 y 1988, las Nordic Guidelines en 1989, las primeras Directrices Eu-
ropeas (Documento III/3976/88) de Julio de 1991, las Recomendaciones BPC
de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 1994 o las normas BPC de
la ICH en 1997.
Estas ltimas normas responden ya al deseo general de unificar criterios,
muy en la lnea de la propia razn de ser de las BPC, ya que la ICH (Interna-
tional Conference on Harmonization), es una iniciativa conjunta de las auto-
ridades reguladoras y de la industria farmacutica para desarrollar discusio-
nes tcnicas y cientficas sobre los requerimientos necesarios para asegurar la
seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos. Forman parte como
miembros fundadores de la ICH las autoridades reguladoras de la Unin Eu-
ropea (CPMP), de los Estados Unidos de Norteamrica (FDA) y del Japn
(MHW), y las asociaciones de la industria farmacutica de estos mismos pa-
ses, (EFPIA, PhRMAy JPMA). Tambin forman parte como miembros obser-
vadores, la OMS, Canad y la EFTA, as como la Federacin Internacional de
la Industria Farmacutica (IFPMA).
Gua ICH de BPC
El objetivo de la Gua BPC de la ICH es proveer de una norma unificada a
la Unin Europea, Japn, y los Estados Unidos, facilitando de este modo la
aceptacin mutua de datos clnicos por las autoridades reguladoras de estas
jurisdicciones.
La gua ICH de BPC acab de redactarse en Junio de 1996, y est en distin-
tas fases de incorporacin a la legislacin de cada una de las reas geogrfi-
cas de influencia. As, en la Unin Europea el CPMP (Committee for Proprie-
tary Medicinal Products), lo incorpora como documento en Julio de 1996, pu-
blicado como CPMP/ICH/135/95/Step5, aadiendo una nota explicativa
(Explanatory Note and Comments) en CPMP/768/97. El Ministerio de Salud
y Bienestar del Japn lo incorpora como ordenanza en Marzo de 1997 (PAB
No. 430, Ordenanza No. 28 ), y la FDA lo publica en el Federal Register en
Mayo 9, 1997, Vol. 62, No. 90, pginas 25691-25709.
La estructura de la Gua ICH de BPC est dividida en 8 partes:
Glosario
Principios de las BPC de la ICH
Consejo institucional de revisin / Comit Etico Independiente.
Investigador
Promotor
Protocolo de Ensayo Clnico / Enmiendas
Manual del investigador
Documentos esenciales
Cada una de estas partes desarrolla los objetivos, requisitos mnimos, docu-
mentos, responsabilidades y obligaciones de cada uno de los organismos o re s-
ponsables del desarrollo clnico de un medicamento. As, y a titulo meramente
descriptivo, la Gua ICH define las siguientes obligaciones del investigador:
Realizar el ensayo cumpliendo el protocolo.
Explicar / comprobar el uso correcto del producto en investigacin a ca-
da sujeto.
Dar al sujeto informacin oral y escrita concerniente al ensayo, y obtener
el consentimiento informado firmado y fechado por el sujeto previa-
mente a su participacin.
Garantizar que todas las personas implicadas respeten la confidenciali-
dad de cualquier informacin acerca de los sujetos del ensayo.
Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta tanto en el cua-
derno de recogida de datos (CRD) como en la historia clnica.
Facilitar el acceso a los datos / documentos originales para la monitori-
zacin del ensayo, auditoras e inspecciones reguladoras.
Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inespe-
rados al promotor.
Informar regularmente al CEIC de la marcha del ensayo.
Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboracin del informe final
del ensayo dando su acuerdo del mismo con su firma.
Guardar los documentos de consentimiento informado firmados, la lista
de cdigos de identificacin de los pacientes, los CRD editados y el res-
to de los documentos del estudio durante 15 aos tras la finalizacin del
mismo.
Guardar la historia clnica de los sujetos y otros datos originales del es-
tudio el mximo tiempo posible que permita el archivo de la instruccin
(RD 561/93).
BUENAS PRCTICAS CLNICAS (BPC) Y NORMAS ICH 267
En cuanto al pro m o t o r, la gua ICH de BPC seala las siguientes obliga-
c i o n e s :
Definir, establecer y asignar todas las funciones y obligaciones relacio-
nadas con el ensayo.
Instaurar y mantener unos sistemas de garanta y control de calidad por
medio de PNTs
Firmar junto al investigador protocolos y enmiendas
Seleccionar al investigador de acuerdo con sus capacidades y medios.
Proporcionar toda la informacin bsica y clnica disponible.
Obtener la autorizacin/conformidad por escrito de autoridades regula-
doras, CEIC, director del centro, e investigador.
Informar a investigadores, CEIC y autoridades reguladoras de todas las
reacciones adversas (RA) al frmaco que sean graves o inesperadas.
Nombrar un monitor para asegurar que el ensayo se realiza y documen-
ta adecuadamente.
Realizar auditoras para evaluar el cumplimiento del protocolo, PNTs,
BPCs, y requisitos reguladores.
Manufactura, empaquetado, etiquetado, codificacin suministro y ma-
nejo del producto en investigacin.
Elaborar y distribuir los informes de los ensayos a las autoridades regu-
ladoras. Asegurarse que los informes cumplen normas ICH.
Aplicar un control de calidad a cada fase del manejo de datos para ase-
gurar que son fiables y que se han procesado correctamente.
Por ltimo, en cuanto al monitor, se sealan las siguientes obligaciones:
Actuar como principal va de comunicacin entre promotor e investi-
g a d o r.
Verificar que el investigador sigue el protocolo, y verificar que l y el per-
sonal realizan las funciones especficas del ensayo.
Verificar la consecucin del documento de consentimiento informado.
Asegurar que el investigador recibe todos los documentos y todo el ma-
terial necesario para el ensayo.
Comprobar la fiabilidad e integridad de las anotaciones hechas en el
CRD, contrastndolas con los documentos originales y con cualquier
otro registro del ensayo.
En particular debe verificar la exactitud de los datos, la correccin de las
modificaciones, la anotacin de las RAy enfermedades intercurrentes y
todos los abandonos.
Determinar si las notificaciones de RA se hacen en forma y plazo ade-
cuado.
Comprobar que el almacenamiento, distribucin, devolucin y docu-
mentacin de los medicamentos es seguro y adecuado.
Determinar si el investigador guarda los documentos esenciales.
Comunicar al investigador las desviaciones del protocolo
El monitor debe presentar informes de monitorizacin despus de cada
visita.
Si, como se deca al principio, las BPC han sido diseadas para garantizar
los derechos de los participantes y para evitar errores y fraudes, uno de los
aspectos que trata se refiere las auditoras. En las BPC-ICH Auditora se en-
tiende como un examen independiente y sistemtico de las actividades y do-
cumentos relacionados con el ensayo, para determinar si las actividades eva-
luadas relacionadas con el ensayo fueron realizadas, y si los datos fueron re-
gistrados, analizados y correctamente comunicados, de acuerdo con el proto-
colo, los procedimientos normalizados de trabajo del promotor, la buena
prctica clnica, y los requisitos reguladores pertinentes.
De tal manera que en una auditora se revisan, entre otros los siguientes as-
pectos:
Responsabilidades y delegaciones
Documentacin de aprobacin.
Protocolo del estudio y enmiendas.
Recibo y control de dispensacin del frmaco.
Cumplimento del protocolo.
Proceso de informacin y documentos de consentimiento.
Verificacin de datos originales.
Notificacin de Reacciones Adversas.
Archivo de los documentos del estudio.
Ya para acabar, tenemos que sealar que estas normas de BPC tienen en Es-
paa y en la Unin Europea el siguiente respaldo legislativo:
Directriz, Normas de buena prctica clnica para ensayos clnicos en la
Comunidad Europea (Documento III/3976/88; Julio de 1991)
Directiva 91/507/CEE. Que confiere rango legal a los aspectos ticos,
procedimientos normalizados de trabajo del promotor, y archivo de la
documentacin.
BUENAS PRCTICAS CLNICAS (BPC) Y NORMAS ICH 269
CPMP/ICH/135/95. Gua ICH de BPC. Enero de 1997
Propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo. COM
1999 193 Final.
Art. 65.7. de la Ley del Medicamento de 1990.
Art. 45.3 del RD 561/1993 de Ensayos Clnicos.
Ttulo IV del RD 561/1993- Del Cumplimiento de las Normas de Buena
Prctica Clnica.
CAPTULO 18
PAPEL DE LAS CROs EN LA APLICACION DE LAS NORMAS DE
BUENA PRACTICA CLINICA Y COMO PUENTE ENTRE EL CENTRO
HOSPITALARIO Y EL PROMOTOR DE UN ENSAYO CLINICO
MUNTHER ALAMI
VICENTE ALFARO
ESAME, Escuela del Medicamento
1. I+D en la industria farmacutica
La Industria Farmacutica soporta un alto coste de I+D. El coste de desarro l l o
de un frmaco es alto por diferentes razones. Una razn es la aparicin de nue-
vos frmacos que emergen de la revolucin genmica y que estn ampliando
enormemente el territorio de juego de las diferentes compaas farmacuticas. De
hecho, durante la dcada de los 90, se produjo un descenso en el nmero de nue-
vas entidades moleculares que alcanzaron el mercado. Sin embargo, el nmero y
p ro p o rcin de productos biotecnolgicos aument, de tal forma que en 1996 los
principios activos nuevos derivados de procedimientos biotecnolgicos re p re-
s e n t a ron el 20% de los frmacos que alcanzaron el mercado (1). El coste que re-
p resentan de 80.000 a 100.000 genes humanos como dianas potenciales para el
d e s a r rollo de nuevos frmacos es una de las razones por las que algunas compa-
as multinacionales se han fusionado (2). Sin embargo, no slo la revolucin ge-
nmica ha aumentado los costes de I+D. Existen otras razones que han pro v o c a-
do que el desarrollo de frmacos se haya vuelto ms costoso y complicado.
Por ejemplo, existe una pro p o rcin creciente de frmacos prescritos para
el tratamiento de condiciones crnicas. Este cambio en la prescripcin ha
p rovocado que las Agencias Reguladoras gubernamentales sean ms caute-
losas respecto a los efectos de los frmacos a largo plazo. Terapias dirigidas
a condiciones tales como la hipertensin, colesterolemia, diabetes o enfer-
medades neuropsiquitricas, entre otras, precisan frmacos con un alto nivel
de seguridad. Adicionalmente, muchos de estos frmacos son tomados por
pacientes ancianos y con numerosa medicacin concomitante. Por otro lado,
las compaas farmacuticas no pueden traspasar el coste de I+D dire c t a-
mente a los consumidores. Estas razones motivan que se hable cada vez ms
de los estudios de farmacoeconoma. Debe demostrarse que los frmacos son
s e g u ros, tolerables y eficaces pero tambin efectivos segn su coste. En mu-
chas partes del mundo, los gobiernos nacionales pagan parcialmente el cos-
te de los frmacos de prescripcin y en algunas pases se exigen ya estudios
farmacoeconmicos. Estos estudios son caros y extienden el perodo de tiem-
po de investigacin.
La cada en el nmero de nuevas molculas as como las decisiones toma-
das por proveedores de productos de salud ha tenido un efecto considerable
sobre las estrategias de investigacin pero tambin de marketing de las com-
paas farmacuticas. Algunas compaas se han diversificado en campos re-
lacionados, por ejemplo, adquiriendo organizaciones de distribucin de pro-
ductos para asegurarse el mantenimiento de canales a travs de los cuales
pueden ser comercializados sus productos. Otras compaas han aumentado
el coste en I+D necesario para desarrollar la prxima generacin de nuevas
molculas. Estas compaas deben maximizar sus ingresos generados por los
nuevos productos asegurndose que dichos productos son rpidamente co-
mercializados y a una escala global. De este modo, las compaas farmacu-
ticas intentan recortar el tiempo de desarrollo de los frmacos con el objetivo
de aprovechar econmicamente el perodo de patente o para mejorar la com-
petitividad en el mercado. En ambos casos, acortar tiempos o mantener la
competitividad aumenta los costes y en muchas ocasiones lleva al plantea-
miento de planes de desarrollo paralelos ms que a planes con un orden se-
cuencial. Hay que tener en cuenta que el coste de los ensayos clnicos repre-
senta cerca del 40% del coste en I+D de una compaa farmacutica. Las com-
paas farmacuticas se enfrentan a un considerable proceso de fusiones pa-
ra afrontar esta combinacin de mayor coste de I+D con un mayor volumen
de ventas (3).
El proceso de desarrollar un nuevo producto farmacutico es caro e impli-
ca una inversin considerable de tiempo. En promedio, se precisan 10 aos
desde el momento en que se descubre una molcula hasta que se comerciali-
za el producto, con un coste medio de 259 millones de dlares (4). El gasto de
este largo proceso se ve compensado por los beneficios obtenidos con la co-
mercializacin de productos exitosos. Sin embargo, slo 1 de cada 60.000
compuestos acaba siendo un producto comercial de xito. Algunas razones
para esta prdida de productos durante los planes de desarrollo farmacolgi-
co son la complejidad del proceso as como el nmero de fases que debe pa-
sar un producto durante su proceso de desarrollo (5). Sin embargo, estudios
realizados sobre planes de desarrollo de diferentes compaas farmacuticas
mostraron que el tiempo de desarrollo clnico de un producto farmacutico
variaba desde 10 aos en algunas compaas hasta 3 aos en otras. Este am-
plio rango en el tiempo de desarrollo clnico sugiri a las CROs que exista
una variabilidad significativa en la eficiencia de los procesos de desarrollo.
De este modo, algunas compaas eran ms eficientes que otras y exista una
ventana de mejora en este proceso.
Como consecuencia directa del largo perodo de desarrollo clnico relativo
al corto perodo de proteccin por patente, existe un inters intenso de acele-
rar el proceso de desarrollo de productos que mejore la rentabilidad de las
compaas farmacuticas y biotecnolgicas. Sin embargo, desde una perspec-
tiva de Salud Pblica, un corto perodo de desarrollo en terapias relevantes
facilita un mayor beneficio para los pacientes y comunidades en general. Por
lo tanto, parece crtico definir procesos eficientes en el desarrollo de frmacos
y revisin reguladora posterior, as como continuar mejorando estos procesos
con el tiempo.
Hoy en da, muchos procesos empresariales han seguido la tendencia del
outsourcing, contratacin externa total o parcial del proyecto, tambin co-
nocido como subcontratacin. De hecho, el outsourcing es definido como
una relacin contractual entre un vendedor externo y una empresa en la cual el ven -
dedor asume la responsabilidad de una o ms funciones de negocio de la empresa (6).
Dicho outsourcing requiere un cambio en la manera tradicional de pensar
en cuanto a Investigacin Clnica. Implica un planteamiento estratgico y un
anlisis de negocio y econmico riguroso, particularmente de las actividades
que no son esenciales para la competencia operativa de una compaa far-
macutica. En el caso de la Industria Farmacutica, dicho outsourcing ha
generado especialmente el crecimiento de las Organizaciones de Investiga-
cin por Contrato o CROs (Contract Research Organizations) (7).
2. Dimensiones del cambio producido en la investigacin clnica
La Investigacin Clnica es concebida hoy en da como el puente entre la
ciencia de laboratorio y la prctica clnica (8). Hoy en da se distingue clara-
mente la investigacin bsica, orientada en laboratorio, y la investigacin
orientada a pacientes, con la clara diferencia de que esta ltima requiere una
interaccin directa del paciente con el mdico. En el desarrollo clnico de fr-
macos, las investigaciones orientadas al paciente son transicionales, previas a
la autorizacin comercial, y con un esfuerzo dirigido a aplicar los resultados
de investigacin en laboratorio a un pequeo grupo de pacientes en condi-
ciones clnicas. Esta es la investigacin conocida como Ensayos Clnicos, con
sus diferentes fases clasificadas de I a IV segn los objetivos y el nmero de
PAPEL DE LAS CROS EN LA APLICACIN DE LAS NORMAS DE BUENA PRCTICA CLNICA 273
pacientes implicados, y que son ampliamente reguladas por las Agencias Gu-
bernamentales.
La industrializacin de la Investigacin Clnica constituye fundamental-
mente la emergencia de la Investigacin Clnica- y especialmente de los Ensa-
yos Clnicos- como una gran y rpida creciente lnea de negocio. Aunque es-
to parece haber ocurrido principalmente en el desarrollo de frmacos, pare c e
que tambin se produce en la biotecnologa y en el desarrollo de instru m e n t a-
cin mdica (8). La industrializacin se refleja tambin como una intensifica-
cin en la bsqueda de la eficiencia durante el ciclo de desarrollo de pro d u c-
to, reflejado especialmente en la realizacin y conduccin de ensayos clnicos
con frmacos. Se ha generado una competitividad en el mercado de la Inves-
tigacin Clnica por parte de nuevas organizaciones (CROs, SMOs) pero dicha
lucha por la eficiencia y la calidad no siempre es entendida desde el sector de
la medicina acadmica o por las agencias reguladoras nacionales. No obstan-
te, todo el mundo comparte la sensacin de que la Investigacin Clnica es hoy
en da bastante diferente de los que ha sido en un pasado reciente. Las di-
mensiones de dicha Investigacin Clnica son tan grandes en volumen que han
llevado a la aparicin de la intermediacin por parte de las CROs.
3. Organizaciones de investigacin por contrato (CROs)
Una Organizacin de Investigacin por Contrato (CRO) es una organiza-
cin contratada por un promotor (cliente) para realizar una o ms funciones
y servicios relacionados con la realizacin de Ensayos Clnicos, diseados pa-
ra obtener la aprobacin reguladora en el mercado de un nuevo producto far-
macutico o biotecnolgico (4). Durante los ltimos 20 aos, la industria de la
Investigacin Clnica por Contrato ha aumentado significativamente. Este
crecimiento se ha producido por dos razones principales. Primero, la Indus-
tria Farmacutica ha sufrido una transicin que ha incluido el uso estratgico
del outsourcing en el desarrollo de frmacos. Segundo, las CROs han res-
pondido a esta demanda mediante un liderazgo emprendedor, basado en la
aplicacin combinada tanto de prcticas cientficas como empresariales. Los
procedimientos cientficos desarrollados por las CROs se han centrado nota-
blemente en tcnicas que facilitan la satisfaccin del cliente y que refuerzan el
valor estratgico de su papel en el desarrollo farmacutico.
Las CROs nacen con fuerza en la dcada de los 80 como consecuencia del
nacimiento del concepto de contencin del coste farmacutico, que produjo
polticas de aparicin de genricos y frmacos substitutivos, as como del de-
sarrollo biotecnolgico. Las CROs nacen inicialmente como servicios de con-
sultora pero rpidamente avanzan hasta ofrecer una amplia gama de servi-
cios. En 1992, las 10 primeras CROs del mundo tenan 4.000 empleados y
unos ingresos de 350 millones de $ USA (9). Desde 1992 se ha producido un
crecimiento meterico de las CROs en todo el mundo. En 1996, las 10 prime-
ras CROs haban doblado su tamao y el nmero de CROs mundial era de
aproximadamente 600.
4. Servicios ofrecidos por las CROs
Los servicios que ofrecen las CROs a sus clientes van desde la consultora
y el asesoramiento relacionados con el diseo de programas de desarrollo de
frmacos hasta los diferentes servicios que forman parte del proceso de desa-
rrollo clnico tales como la monitorizacin clnica de los centros investigado-
res, utilizando sistemas clsicos (en papel) o innovadores tecnolgicamente
(sistemas on-line a travs de Internet); el manejo de datos y anlisis estadsti-
co; la redaccin de informes estadsticos, clnicos, de experto y publicaciones,
y la presentacin a las autoridades reguladoras de la documentacin necesa-
ria para la aprobacin de diferentes fases del desarrollo del producto o de la
comercializacin del propio producto. De algn modo, dichos servicios pue-
den agruparse en tres reas: desarrollo del frmaco, recursos relacionados y
marketing. El rea de recursos relacionados incluye estudios de farmacoeco-
noma, de anlisis de la calidad de vida, y de satisfaccin del paciente. Los
controles de calidad son altos en todas las reas y se acogen a las normas in-
ternacionales (GLP, GCP, GMP) as como a los estndares de calidad ISO 9000.
5. Cmo fueron los inicios del uso de CROs en investigacin clnica?
En los inicios de la aparicin de CROs en la Industria Farmacutica, las re-
laciones con los clientes solan ser informales y el perfil de trabajo era bas-
tante estrecho y definido. Por ejemplo, en muchas ocasiones el trabajo reali-
zado sola ser estadstico. Sin embargo, a medida que el uso de CROs au-
ment y que el nmero de las mismas fue mayor, dichas CROs comenzaron a
competir, con el objetivo de alcanzar una masa crtica sustancial y con ello un
crecimiento. No obstante, desde sus inicios, las CROs fueron conocidas como
de reputacin excelente, hecho que llev a una gran aceptacin y al aumento
de contratacin con las compaas farmacuticas. Este proceso es explicado
por Tassignon (9) al describir las relaciones emergentes entre CROs e Indus-
tria Farmacutica:
El acuerdo firmado entre la Industria Farmacutica y las CROs clnicas
puede ser definido as: Vds, los promotores, delegan la conduccin de los
estudios clnicos a nosotros, las CROs, y para ello garantizamos calidad,
cumplimiento de plazos, mano de obra adecuada y costes predecibles.
Pronto qued claro que las CROs deban competir en dos niveles: entre
ellas mismas y frente a los equipos de desarrollo clnico interno de las com-
paas promotoras, muchos de los cuales no crean inicialmente que las CROs
podran ofrecer el mismo nivel de servicio que el que ellos proporcionaban.
Sin embargo, los equipos de direccin senior de las compaas farmacuticas
y de biotecnologa empezaron pronto a recomendar el outsourcing como
una forma de reemplazar los costes fijos, que se hallaban asociados histrica-
mente con la infraestructura de desarrollo de frmacos, por los costes varia-
bles que representaban el uso de CROs. Adems, otra expectativa del uso de
CROs fue que los tiempos de desarrollo se ajustaran y que se garantizara un
objetivo de calidad alto. Las CROs deban afrontar estos retos. Hoy en da, el
20,7% de las funciones de desarrollo e investigacin son subcontratadas a
CROs por compaas farmacuticas y biotecnolgicas, comparado con el
16,4% hallado en 1990. Ms de 600 CROs trabajan en Europa y USAy existen
unas 1.000 en todo el mundo. El porcentaje de proyectos de desarrollo clnico
que utilizaban los servicios de una CRO era del 65% en 1997 comparado con
el 28% de 1993 (10).
6. Cmo trabajan las CROs? Relaciones con las compaas farmacuticas
Los procedimientos de calidad rpidamente adoptados por las CROs faci-
litaron la forma no slo de ganar clientes sino tambin de organizar eficien-
temente los diversos servicios y operaciones. Dichos procedimientos conside-
raron siempre el mayor nivel de calidad posible, el tiempo de desarrollo y el
menor coste para el promotor. Tassignon (9) facilita una perspectiva histrica
que ayuda a explicar porqu las CROs enfatizaron la calidad dentro de estas
tres caractersticas:
La calidad primero. La historia del desarrollo de frmacos est desafortu -
nadamente mancillada con historias de fraude y negligencia... La industria
de las CROs es, desde luego, no inmune al fraude, pero tal tentacin hu -
biera significado la muerte de una CRO. Amayor reputacin de calidad de
datos para una CRO, mayor la exportabilidad de los informes clnicos a las
autoridades reguladoras a travs del mundo... una dejadez en los procedi -
mientos habra perjudicado al cliente. Los plazos de tiempo han sido tradi -
cionalmente la pesadilla de los responsables de desarrollar un frmaco...
Las CROs pueden ofrecer una mejora, por varias razones. Primera, existe
un contrato que compromete a un plazo con el cliente. Segunda, las CROs
trabajan normalmente con frmacos muy innovadores... Tercera, la CRO
est organizada exclusivamente con el propsito de realizar estudios clni -
cos. La rapidez de ejecucin as como la efectividad en el coste son ventajas
competitivas decisivas. Mientras que la industria tiende a promover pen -
sadores estratgicas en sus cpulas directivas, las CROs tienden a recom -
pensar a los trabajadores (monitores, estadsticos, etc.), gente que realiza el
trabajo en el tiempo y presupuesto aceptados por el promotor.
Amedida que la industria de las CROs madur, los promotores farmacu-
ticos empezaron a desarrollar formas estandarizadas de trabajar con las
CROs. Estas incluyeron la formacin de equipos de direccin de investigacin
por contrato y la implementacin de propuestas formalizadas, ofertas y pro-
cesos de contrato. Una vez ms, esto impuls la calidad dado que las CROs
deban competir para firmar contratos. Adiferencia de los contratos con Ins-
tituciones Pblicas, la Industria Farmacutica a menudo no prefiere los con-
tratos basados en el menor coste sino que suele decidir dicha contratacin la
capacidad de la CRO para ofrecer soluciones innovadoras a los problemas de
desarrollo clnico y farmacolgico. Muchas de estas innovaciones representan
iniciativas de mejora de procesos por parte de las CROs. Esto es particular-
mente cierto en el rea de gestin de datos, un rea donde la Industria Far-
macutica ha pecado durante aos de ineficiencia, altos costes y largos retra-
sos. Tradicionalmente, la Industria de las CROS ha recogido muchas de las
nuevas aportaciones tecnolgicas y las ha aplicado directa y rpidamente pa-
ra mejorar la gestin de datos en gran escala durante el desarrollo de Ensayos
Clnicos. Estas innovaciones incluyen el uso de hardware, software y sis-
temas de telecomunicacin para transmitir datos on-line. Debido a sus po-
siciones siempre competitivas, las CROs han sido capaces de adoptar y desa-
rrollar estas herramientas con el objetivo de beneficiar a s mismas y, en con-
secuencia, a sus clientes.
Una vez adjudicado, el contrato entre un promotor y una CRO es muy es-
pecfico en cuanto a la definicin de los procedimientos y suele incluir herra-
mientas de mantenimiento y mejora de la calidad. Por su propia naturaleza,
la industria de las CROs es mayoritariamente definida por sus clientes y sus
proyectos. El cliente define los proyectos en los que trabajar la CRO y cada
proyecto tiene su ciclo de vida especfico. No obstante, la decisin de conti-
nuidad de un cliente especfico viene determinada en gran parte por la reali-
zacin del proyecto ltimo completado para dicho cliente y por el grado de
satisfaccin obtenido. Dos aspectos nicos de las CROs son que 1) el trabajo
desarrollado por la CRO es cientfico por naturaleza, requiriendo un alto ni-
vel de pericia, y 2) los promotores realizan una eleccin continua de trabajo
asignado a la CRO que en otros tiempos hubieran realizado ellos mismos. De
este modo, la CRO es requerida para que alcance o incluso supere los estn-
dares del promotor.
7. Cmo trabajan las CROs? Relaciones con los centros investigadores
Como se ha visto en anteriores lneas, cuando los costes y la presin com-
petitiva aumentan, los promotores farmacuticos y las CROs examinan deta-
lladamente el proceso de desarrollo de frmacos. En dicho proceso, los inves-
tigadores que realizan estudios clnicos ejercen un impacto significativo sobre
la calidad de la investigacin y, consecuentemente, sobre el coste de la misma.
Por lo tanto, es crtico para los promotores y CROs seleccionar aquellos in-
vestigadores que mejor trabajen dado que son contribuyentes clave para la
calidad y el xito de la investigacin. Durante los ltimos aos, el nmero de
investigadores implicado en Investigacin Clnica en USA ha aumentado en
un 600%, desde 5.200 investigadores en 1988 hasta 30.100 investigadores en
1998 (11). Existen diferentes razones por las que los mdicos estn interesados
en realizar Investigacin Clnica: es importante facilitar a los pacientes nue-
vos tratamientos alternativos; realizar este tipo de estudios permite a los m-
dicos especializados en medicina acadmica alcanzar sus intereses de inves-
tigacin con la oportunidad de publicar los resultados, y tampoco hay que
descartar la motivacin por motivos de prestigio o econmicos.
La distribucin de las responsabilidades entre promotor e investigador se
establecen al inicio del ensayo clnico y estn ampliamente descritas en las
normas de Buena Prctica Clnica as como en la Legislacin Espaola (12).
Promotor, CRO e investigador deben cumplir las guas y normativas existen-
tes sobre Ensayos Clnicos. La responsabilidad en cuanto a coordinacin de
las partes implicadas y gestin del estudio recae sobre la CRO.
De acuerdo con la Ley de Lasagna, la disponibilidad de pacientes desciende
abruptamente cuando se inicia un ensayo clnico y vuelve a su nivel original tan pro n -
to como finaliza el ensayo. Si bien es el Comit Etico el que evala la adecuacin
del centro investigador en cuanto a cualificacin, experiencia, personal cola-
borador y prestaciones del investigador, es necesario un buen flujo de infor-
macin entre promotor e investigadores, flujo frecuentemente conducido/ca-
talizado por las CROs. Las posteriores reuniones con investigadores ayudan a
alcanzar un grado de formacin suficiente para que el desarrollo del ensayo
clnico sea el adecuado, siendo complementado con diversas informaciones
que se pueden dar en las visitas de monitorizacin o en news letters (13,14).
8. CROs y buena prctica clnica
Durante la ltima dcada se han generado muchas nuevas regulaciones y
guas para el desarrollo de ensayos clnicos. En particular, la Buena Prctica
Clnica (BPC) y la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) han me-
jorado notablemente los estndares de la Investigacin Clnica (15). Es im-
portante para cualquiera que promueva un ensayo clnico con un producto
medicinal en humanos que considere ampliamente los problemas especficos
de dicho ensayo pero tambin que las soluciones escogidas estn profunda-
mente justificadas tanto cientfica como ticamente (16). La responsabilidad
del conjunto de acciones cientficas y ticas recae sobre el promotor del ensa-
yo clnico as como sobre el investigador. Las guas de BPC definen clara-
mente unas normas para la realizacin de ensayos clnicos con aspectos que
conciernen principalmente a 1) la seguridad de los pacientes; 2) responsabili-
dades del promotor e investigador; 3) evaluacin de los datos, 4) control de
calidad y 5) estadstica.
En la BPC han sido incorporados principios ticos importantes, tales como
el consentimiento informado del paciente, procedimientos experimentales a
seguir o la revisin de los mismos por un Comit Etico independiente. Estos
principios son bsicos para la operatividad de la BPC y ya han sido contem-
plados previamente por el Cdigo de Nuremberg o por la Declaracin de
Helsinki. La principal innovacin aportada por la BPC es que una temtica
considerada previamente como asunto puramente profesional pasa a ser
compilada en guas que son incorporadas en la legislacin. Tambin es nove-
doso que las acciones concernientes al manejo de ensayos clnicos en sujetos
humanos deben ser documentadas. Es necesario desarrollar una documenta-
cin del ensayo que permanezca como una confirmacin permanente de que
todos los asuntos concernientes al mismo han sido correctamente registrados.
Una buena organizacin para realizar Ensayos Clnicos es aquella en la que la
documentacin del Ensayo puede ser controlada por personal diferente al
propio investigador. La gestin de la mayor parte de esta documentacin por
parte de una CRO permite que el investigador se concentre en proporcionar
una correcta atencin al paciente.
Las responsabilidades bsicas hacia el paciente continan siendo las ya
ampliamente conocidas. Con la BPC, el investigador debe proporcionar do-
cumentacin tal como el consentimiento informado y la aprobacin del Co-
mit Etico, as como un correcto registro del paciente estudiado. Realizando
tal funcin, el investigador se convierte en la primera lnea de frente del sis-
tema de control de calidad que puede ser comprobado a peticin del promo-
tor o de las autoridades reguladoras gubernamentales. La CRO ayuda a este
proceso que contribuye a su vez a la mejora en la calidad del cuidado que ca-
racteriza la mejor prctica habitual en la actividad mdica.
Debido a que la esencia de la BPC contempla la verificacin de los datos,
la fiabilidad del investigador es posteriormente controlada por el promotor
mediante dos vas principales, en las que el papel de la CRO es relevante: 1)
la monitorizacin durante el estudio a travs de personal profesionalmente
adecuado; y 2) la auditora de los sistemas utilizados por el investigador y del
registro de datos a travs de una Unidad de Garanta de Calidad indepen-
diente de la compaa a la que pertenece el Departamento Mdico del pro-
motor, el cual puede realizar tambin diversas comprobaciones peridicas.
Puede darse el caso de una posterior inspeccin o auditora por parte de las
autoridades reguladoras gubernamentales.
Actualmente se espera de todo investigador que desee implicarse en pro-
gramas de desarrollo de nuevos frmacos o de nuevas indicaciones de fr-
macos ya existentes que trabaje acorde con las normativas de BPC. Asimismo,
este investigador debe prepararse desde ahora para la poca en que la gua
de BPC se convierta en ley. Cualquier investigador que no trabaje acorde con
la BPC y no quiera permitir el acceso a sus bases de datos originales al per-
sonal especializado en monitorizar o auditar, obviamente siempre con el per-
miso de sus pacientes, se encontrar excluido de los ensayos promovidos por
las compaas farmacuticas. Durante este perodo de tiempo intermedio, el
papel de las CROs como formadoras de personal propio y de investigadores
en las normas BPC ha sido y contina siendo relevante.
9. Papel de las CROs en la Farmacovigilancia
La Farmacovigilancia ha sido definida como el proceso de identificacin y
respuesta a aspectos de seguridad de los frmacos (17) e incluye todos los m-
todos de deteccin, evaluacin y prevencin de las reacciones adversas (RAs)
a los frmacos. El objetivo global de la farmacovigilancia es monitorizar y
proteger la seguridad de los sujetos y pacientes expuestos a productos medi-
cinales durante la fase de desarrollo y despus de la aprobacin para su co-
mercializacin. La farmacovigilancia es un rea de importancia creciente en el
proceso de desarrollo de frmacos, conducida por el aumento del nmero de
regulaciones publicadas por las agencias reguladoras as como por la investi-
gacin y comercializacin de un amplio rango de productos medicinales di-
versos (18). Diez aos atrs las compaas farmacuticas preferan no sub-
contratar aspectos de farmacovigilancia de los ensayos clnicos. Los investi-
gadores eran instruidos para informar de las RAespontneas directamente al
promotor del estudio an cuando el estudio fuera monitorizado por una
CRO. Hoy en da es una prctica comn que los investigadores notifiquen las
RAespontneas a la CROs que monitorizan los ensayos, obteniendo la infor-
macin mayor posible sobre el caso e informando al promotor antes de 24 ho-
ras (10). Dependiendo de la estructura de la organizacin, algunas CROs han
establecido departamentos de farmacovigilancia y especialistas en seguridad
de los frmacos aunque muchas otras ofrecen este servicio sin establecer un
departamento especfico. Al igual que en otras relaciones con compaas far-
macuticas, el promotor tiene la responsabilidad total sobre el proyecto con
lo que existen acuerdos para utilizar procedimientos normalizados de traba-
jo del promotor para generar informes peridicos de seguridad del producto.
10. Perfil de los clientes de una CRO
No slo el promotor farmacutico es el nico cliente de una CRO. Podemos
hablar de una red o matriz de clientes dividida en dos dimensiones: clientes
internos y clientes externos. La distincin primaria de esta matriz es que los
clientes internos suplementan, apoyan o son parte del equipo virtual que fa-
cilita los servicios dentro de la CRO para alcanzar las necesidades de los clien-
tes externos. Estos clientes internos son las diferentes divisiones internas de
la CRO, otras CROs subcontratadas, laboratorios de anlisis, empresas de dis-
tribucin de suministros, incluyendo los frmacos, y los propios investigado-
res de un ensayo clnico contratados por la CRO. Por otro lado, entre los clien-
tes externos se hallan los promotores (compaas farmacuticas, biotecnol-
gicas, investigadores, etc.) las agencias reguladoras.
11. El caso de las SMOs: Nuevos intentos de mejorar la calidad de la
investigacin clnica
El outsourcing a la Industria Farmacutica ha implicado el crecimiento
de otras compaas de servicio por contrato, incluyendo laboratorios clnicos,
que facilitan pruebas especficas a realizarse durante la realizacin de ensa-
yos clnicos. Un fenmeno reciente son las Organizaciones de Gestion in si-
tu, conocidas con el nombre de Site Management Organizations (SMOs).
Durante la fase de ensayo clnico, los estudios sobre pacientes se llevan a ca-
bo por investigadores clnicos. Dichos investigadores pueden ser desde in-
vestigadores en centros mdicos acadmicos hasta mdicos generalistas con
consultas privadas. En muchos lugares del mundo, estos investigadores son
contratistas independientes que trabajan directamente para las compaas
farmacuticas o subcontratistas de una CRO. Como consecuencia directa de
la independencia de estos mdicos de alta reputacin puede existir poco con-
trol sobre los procesos. De este modo, apareci la necesidad de una monitori-
zacin de calidad dada la importancia de los datos recolectados. El desarro-
llo de SMOs representa un paso adelante al formarse organizaciones de in-
vestigadores con el objetivo de mejorar la eficiencia mediante una formacin
estandarizada y una mejora de los procedimientos administrativos. Una SMO
negocia contratos, obtiene la aprobacin de Comits Eticos de Investigacin
Clnica, recluta investigadores y pacientes, y entrena investigadores y coordi-
nadores a la vez que vela por la mejora de los procedimientos de los centros
investigadores. El uso de SMOs por la Industria Farmacutica se halla en fa-
se de desarrollo pero es otro ejemplo de cmo nuevos procedimientos de ca-
lidad pueden ser aplicados y de cmo ello puede derivar en un crecimiento
adicional del sector de investigacin por contrato.
Bibliografa
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CAPTULO 19
INVESTIGACION Y DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS EN EL
UMBRAL DEL SIGLO XXI
PEDRO SNCHEZ GARCA
Catedrtico de Farmacologa
Departamento de Farmacologa
Nunca como en nuestros das ha podido disponer el mdico de herra-
mientas teraputicas tan potentes, eficaces, especificas y seguras. Este regalo
del que con frecuencia no nos percatamos adquiere particular dimensin te-
niendo en cuenta que hasta los aos veinte, los medicamentos verdadera-
mente eficaces se podan contar con los dedos de una sola mano. Con algu-
nas excepciones la teraputica estaba llena de placebos. La falta de eficacia y
los efectos adversos de muchos medicamentos ponan al mdico ante el dile-
ma: el paciente mejor a causa del medicamento? a pesar del l?. Lase, y baste a
modo de ejemplo, la teraputica antisifiltica con arsenicales.
Durante el siglo XX, hemos tenido el privilegio de vivir una profunda
transformacin de la Medicina, en buena parte, gracias al avance de la Far-
macologa y por ende de la Teraputica. Se suele recordar que a principio de
siglo William Osler, distinguido clnico y educador mdico, deca: la me -
dicina consta de tres partes: diagnstico, diagnstico y diagnstico. Es claro que
sin un buen diagnstico el tratamiento no sera racional, ni posible. No hay
que olvidar que el fin ltimo de la Medicina consiste en devolver al enfer -
mo la salud perdida y para ello en muchos casos, si no en todos, se requie-
ren medicamentos. Las medidas de promocin de la salud o prevencin de la
enfermedad, o el solo diagnstico, aun siendo necesarios, no bastan. La far-
macologa y la teraputica ocupan un lugar de honor.
A lo largo de este siglo hemos vivido lo que se ha dado en llamar re v o l u -
cin teraputica. Ello ha sido posible mediante la confluencia de variados fac-
t o res. Entre los ms importantes el desarrollo de la qumica de sntesis, de la
farmacologa bsica y clnica y la colaboracin de las especialidades clnicas en
el estudio y evaluacin de los medicamentos. Ello ha conducido al desarro l l o
de tcnicas especiales para el estudio de los medicamentos en el hombre, de su
eficacia y seguridad, de la relacin beneficio-riesgo, coste eficacia y en ltima
instancia de calidad de la vida. No es lo mismo cantidad que la calidad de vi-
da. No es lo mismo vivir muchos aos o que la vida parezca ms larg a .
El ensayo clnico controlado, aleatorizado, doble ciego, incluido el consenti-
miento informado, constituye hoy la herramienta de mayor transcendencia
para la investigacin clnica de los frmacos. Los comits de tica e investi-
gacin clnica (CEIC) son crticos al respecto. Todo ello unido a las recomen-
daciones de buena prctica clnica y de laboratorio avalan el carcter
cientfico de los estudios clnicos y contribuyen a proteger los derechos de los
pacientes participantes. Ya no se concibe el uso eficaz racional y seguro de los
medicamentos en la prctica clnica si no es sobre la base de datos cientficos
obtenidos a travs de la realizacin de ensayos clnicos en todas sus fases. Cla-
ro est, todo ello despus de un estudio preclnico farmacolgico y toxicolgi-
co apoyado en las pruebas del mtodo cientfico.
Hoy el hombre no slo se goza en el curso de la vida, como haca el hom-
bre primitivo; la controla, la interroga, interpreta sus respuestas y dirige el
progreso. Ello ha conducido a una nueva filosofa en la concepcin de la lu-
cha contra la enfermedad que ha revolucionado el ejercicio de la Medicina.
Los medicamentos han cambiado la vida de los hombres. El descubrimiento de
nuevos medicamentos, de los cada vez ms eficaces nuevos y seguros medi-
camentos, constituye una de las ms gloriosas conquistas de la humanidad y
curiosamente ni cuenta nos damos de ello, como tampoco nos percatamos de
que respiramos o del rtmico latido del corazn. Solo cuando fallan.
Acostumbro a decir a los estudiantes de medicina lo difcil que resulta, pa-
ra quien no lo vivi entender el impacto que supuso el descubrimiento de la
penicilina para el tratamiento de las infecciones. Les hablo de la neumonia,
como ejemplo singular. Hasta entonces aos cuarenta- les digo que tres das
de infeccin neumoccica conducan al camposanto, hoy como mucho a tres
das de baja en la empresa. Pero suelo aadir y eso lo entienden mejor us -
tedes con seguridad estn preocupados por el sida la enfermedad verdad?. Pues
miren, con seguridad, en la prxima dcada, se encontrar una solucin a base de
agentes quimioterpicos o vacunas y cuando ustedes cuenten a sus alumnos o a sus
hijos, si los tienen, lo que en nuestros das supuso el sida tampoco lo entende -
ran. Curiosamente, este comentario les ayuda a comprender el regalo que
supuso la llegada de la penicilina y la era antibitica adems de muchos otros
originales y nuevos medicamentos.
Los medicamentos, son noticia. Interesan a todos: mdicos y no mdicos, sa-
nos y enfermos, polticos, socilogos y economistas. Vean sino lo que ocurre
a diario en nuestro pas. Las simples medidas higinicas y de promocin de
la salud no gozan de buena prensa. Sin ellos, sin los medicamentos, la calidad
de vida sufrira y tambin, en muchos casos, la calidad de la muerte. Porque
todos sufriremos de algo en ese doloroso trance: tos, dolor, arritmias, nuse-
as, vmitos, dificultad respiratoria, depresin o miedo. Sobre todo miedo,
miedo al miedo, se ha dicho. Probablemente ste sea el peor de los miedos. A
no ser por los medicamentos que pueden mitigarlos.
Es cierto que cada vez disponemos de frmacos ms activos y eficaces, pe-
ro no lo es menos que cada da son ms caros, quitando los tan trados y lle-
vado genricos. An no hemos logrado eliminar los efectos adversos ni lo ha-
remos nunca. Debemos convivir con ellos. Eso s, controlndolos. Aun queda
un largo trecho en la investigacin farmacolgica. Apesar de los avances es-
pectaculares logrados en el siglo XX. Sera triste que hubiramos agotado los
veneros. El mdico, debe tener un ojo puesto en el pasado, que no puede ni
debe olvidar y otro en el futuro, que nos aportara grandes sorpresas terapu-
ticas como consecuencia de nuevos descubrimientos farmacolgicos previsi-
bles a corto plazo. Esto constituye el reto fundamental del futuro. Se ha dicho
y no sin razn que no se puede olvidar la historia a riesgo de repetirla. Aes-
te respecto es prudente recordar que el descubrimiento de frmacos, en el si-
glo que se ha ido, fue estimulado por la sntesis qumica, consolidado por la in -
vestigacin farmacolgica y guiado por las disciplinas clnicas. Este trpode ha re-
volucionado la medicina del siglo XX como ningn otro factor cientfico. Ello
permiti la introduccin en teraputica de hormonas, quimioterpicos, anti-
biticos de varios tipos y generaciones y algn antiviral, antihipertensivos,
antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, antineoplsicos, antagonistas
hormonales, frmacos eficaces contra la impotencia, la obesidad o la calvicie,
entre otros. En todo caso an existen y existirn por mucho tiempo agujeros
negros. Quienes tengan el privilegio de vivir bien entrado el siglo XXI, vern
como se aclaran.
Cmo se logr este avance farmacolgico espectacular en el siglo XX?
La respuesta es simple: imaginacin, ideas, trabajo, soporte econmico y
suerte. Imaginacin e ideas ante todo, porque si bien es cierto que el soporte
econmico es necesario, aunque escaso, estoy convencido de que las ideas lo
son an ms. Es cierto que a la industria farmacutica se debe el descubri-
miento de la mayor parte de los nuevos medicamentos. Apost con xito, so-
INVESTIGACIN Y DESARROLLO DE NUEVOS FRMACOS EN EL UMBRAL DEL SIGLO XXI 287
bre todo, en la segunda mitad de siglo. nase a ello la estrecha y creciente co-
laboracin Universidad-Empresa que, en nuestros das, y cara al futuro se est
multiplicando. Ambas, Universidad y Empresa lograron tremendos avances
farmacolgicos con proyeccin teraputica y estoy convencido de que hoy da
ofrecen originales ideas y caminos para nuevos descubrimientos. Los vere-
mos. En cualquier caso uno de los grandes retos inherentes a la bsqueda de
nuevos frmacos consiste en evitar que sean aceptados medicamentos inefi-
caces o rechazados otros potencialmente utiles. Ejemplos al respecto hay. En
mas una ocasin medicamentos de gran calado han dormido en los anaque-
les de las industrias farmacuticas hasta que fueron redescubiertos.
Pero cmo se obtuvieron los medicamentos?. A continuacin propongo
una clasificacin en cierta medida arbitraria:
1. Serendipity, chiripa, suerte, o azar.
2. Cribado masivo de molculas, obtenidas por sntesis qumicas dirigidas
a partir de productos naturales
3. Modificaciones de estructuras qumicas conocidas con la idea de mejo-
rar sus propiedades farmacodinmicas o farmacocinticas.
4. Conocimiento del mecanismo de accin de frmacos previamente des-
cubiertos como apoyo para obtener otros nuevos.
5. Conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad con el objetivo de
interferir con medicamentos en su evolucin.
Es cierto que ninguno de los sistemas excluye al otro. Se complementan.
Aunque usualmente dos ms dos son cuatro, el proceso de complementacin
puede hacer que sean 22. Un poco exagerada esta afirmacin, pero puede
ocurrir. Hagamos que ocurra.
La chiripa (serendipity) se usa para describir hallazgos imprevistos. Pas-
teur dijo que la suerte favorece nicamente a las mentes preparadas . No
olvidemos adems, que hallazgos imprevistos a veces han contribuido al des-
cubrimiento de estrategias teraputicas punteras dentro del contexto de una
rigurosa investigacin cientfica. Ejemplos existen. Pero miremos a la quini-
na, los digitlicos, la misma penicilina y, ya ms cerca de nosotros, al inicio de
la era antidepresiva; algunos inmunodepresores como la ciclosporina, o el
EDRF-NO con todas sus consecuencias presentes y futuras. Considerando
simplemente la ciclosporina uno se hace la siguiente pregunta Quin hizo
ms por los transplantes, los cirujanos o la ciclosporina?. No soy yo el ms
adecuado para responderla.
Frmacos logrados mediante cribado molecular o programacin cientfica bien
d e s a r rollada hay muchos. Recordemos los betabloqueantes los antagonistas
de re c e p t o res H
2
como emblemtico ejemplo. Adems de azidotimidina
(AZT), el primer frmaco eficaz para el tratamiento del s i d a, muchos antine-
oplsicos, difenilhidantona y otros antiepilpticos y un buen nmero de anti-
biticos fueron as obtenidos. El descubrimiento de los re c e p t o res ha jugado
un papel crtico en el pasado y a no dudarlo lo har en el futuro en el rea de
la investigacin y desarrollo de frmacos. Estamos ahora en la fase de su clo-
nacin con las herramientas que la biologa molecular nos ha pro p o rc i o n a d o .
En muchos casos se ha conseguido. Algunos ya con funcin definida otros an
a la busca de empleo, sin oficio conocido. Pero lo encontrarn como ha suce-
dido con las nuevas profesiones. Como idea adicional a nadie se escapa el pa-
pel jugado por el conocimiento de la biosntesis y funcin fisiolgica de la angio -
t e n s i n a en el desarrollo de los inhibidores de la enzima conversora (IECA) o
la investigacin de la funcin adrenal en el desarrollo de la cortisona.
En nuestros das, esta nueva disciplina invade el campo de la farmacotera-
pia: farmaco-economa. No olvidemos la relacin coste-beneficio. El desarrollo
de los frmacos y su aplicacin teraputica exigen gastos a los que no siem-
pre es posible subvenir. No es pues extrao que los gobiernos se preocupen
de su control. En Espaa, como en otros pases, los recursos son limitados y
no puede aceptarse todo para todos. Se me entiende, creo. Me estoy re-
firiendo al problema de la financiacin selectiva de los productos farmacuti-
cos. Qu pasar en el futuro?
En el proceso de evaluacin de medicamentos ya durante el siglo XX con-
fluyen numerosas actividades preclnicas y clnicas, todas dirigidas a demos-
trar su eficacia, una relacin beneficio-riesgo favorable y coste-eficacia pti-
mo. Aqu es donde ocupa un papel central el farmaclogo clnico que, junto
con el clnico, el bioinformtico y el economista de la salud, entre otros, han
valorado cientfica y globalmente los nuevos medicamentos. Asoman aqu el
ensayo clnico, el metaanlisis, la epidemiologa y la farmacovigilancia, como herra -
mientas de indudable valor sanitario en manos del farmaclogo.
En los ltimos tiempos el mundo de los medicamentos, todos los sabemos,
anda revuelto. Los que nos movemos entre ellos, digo entre los frmacos, des-
de hace aos, quienes tenemos la obligacin de educar a quienes han de utili-
zarlos en la prctica clnica vemos la situacin con cierto grado de pre o c u p a-
cin. Ciencia, poltica y economa probablemente no sean buenos compaero s
de viaje. Se ha dicho que si en principio la poltica y la economa condicionan
la ciencia, no existe la menor duda de que, a largo plazo, es la ciencia quien condicio -
na poltica y economa. Esto no pueden ni deben olvidarlo los polticos.
El desarrollo y la introduccin de un frmaco en el arsenal teraputico ha
exigido y exigir un impresionante trabajo multidisciplinar: qumicos, bilogos
m o l e c u l a res, toxiclogos, farmaclogos bsicos y clnicos, clnicos, economistas
y estadsticos entre otros y supone un considerable esfuerzo intelectual y un
enorme costo econmico (unos 50.000 millones de pesetas). Y ello cuando las
cosas van bien; cuando no se detectan efectos adversos que obligan a suspen-
der el desarrollo del frmaco en fases avanzadas a una vez comercializado. La
farmacoepidemiologa se ocupa de velar por este asunto. En todo caso tenemos
que aceptar el riesgo que implica el uso de los medicamentos, como aceptamos
los riesgos de muchas actividades cotidianas: conducir, viajar en avin, cami-
nar por las ciudades o nadar. Eso s, debe procurarse que el riesgo sea el mni-
mo y al menor costo posible para el individuo y para la sociedad.
Qu traer la biologa molecular, la qumica combinatoria y la robtica
en el futuro?
Durante las ltimas dcadas, el ao 2000, el siglo XXI, o el tercer milenio han
sido algo as como el faro indicador de cambios, progreso y reto en todos los or-
denes de la vida. Todo as alguien humorsticamente ha dicho que en los al-
bores del 2000, el problema ms preocupante, relacionado con el cambio de
fecha, fu el desastare que pudo suponer el fallo de los computadores no pro-
gramados adecuadamente para la ocasin. No ocurri as. Ahora en el umbral
del siglo XXI el mundo se pregunta que esperamos del tercer milenio. Los far-
maclogos se preguntan tambin que vendr, cmo, cundo y cunto se con-
seguirn en el mbito de la investigacin y desarrollo de nuevos frmacos y
su proyeccin teraputica?.
Veamos: En prrafos precedentes qued muy claro que el desarrollo de la
farmacologa y el logro de nuevos frmacos durante el siglo XX ha sido es-
pectacular. Aello han contribuido qumica, farmacologa y clnica. Hoy en los al-
bores del XXI se podra establecer un cierto paralelismo con el pasado, con la
sola diferencia de que ahora los fundamentos para la investigacin y desa-
rrollo de nuevos frmacos se apoyarn sobre todo en la biologa molecular, el
genoma y proteoma, la biotecnologa, la qumica combinatoria, bioinformtica y la ro -
btica al margen de la Farmacologa y la Clnica. Han cambiado las tcnicas
pero no los objetivos y las posibilidades. Unos y otras se han visto considera-
blemente amplificados.
La biologa molecular ha impulsado el proyecto Genoma Humano que se
inici hace ahora aproximadamente diez aos; el uno Octubre 1990. Los pla-
nes iniciales preveian completar la secuencia del DNA para el ao 2005. Sin
embargo los avances tecnolgicos han hecho posible que su secuencia haya
sido terminada el 26 de Junio del ao 2000. La identificacin de genes pro-
porciona una nueva y paradigmtica forma de entender la enfermedad hu-
mana, al nivel ms fundamental. Por otra parte el conocimiento del control
gentico de las funciones celulares constituir la piedra angular de futuras es-
trategias para la prevencin y tratamiento de la enfermedad. Como dato cu-
rioso para la identificacin del gen responsable de la fibrosis qustica en 1980
se necesitaron ms o menos nueve aos. Hoy da el gen responsable del par -
kinson fue identificado en unas cuantas semanas. Esto indudablemente se de-
be al extraordinario marco del progreso tecnolgico en areas de secuenciacin
y bioinformtica. Desde el punto de vista farmacolgico el conocimiento del
genoma y con ello la identificacin y validacin de nuevas dianas, a nivel mo-
lecular, representa una herramienta de incalculable valor para el desarrollo de
nuevos frmacos con potencialidad teraputica en el futuro. De hecho casi ca-
da semana se publica un nuevo abordaje teraputico para ciertas enfermeda-
des como consecuencia del desarrollo exponencial de nuevas dianas a nivel
molecular. Sin olvidar la teraputica gnica en sus comienzos todava pero
con indudables perspectivas de futuro.
La protemica el anlisis del producto del genoma, de la molcula proteca
a la funcin, ofrece un abordaje alternativo, y complementario al tiempo, de
la tecnologa genmica para la identificacin y validacin de dianas proteicas
para los frmacos y para la descripcin de los cambios en la expresin pro-
teica bajo la influencia de la enfermedad o el tratamiento. De hecho la indus-
tria farmacutica tiene un gran inters en la protemica con vistas al valor de
este tipo de tecnologa aplicada al estudio de la toxicidad, descubrimiento y
desarrollo de nuevos frmacos. Ojal que estos tipos de investigacin pene-
trase con bro en los ambientes universitarios. Su potencial para cambiar la
faz de la medicina es fenomenal. De hecho el nmero de dianas con inters
teraputico puede incrementarse en varios ordenes de magnitud. Pero su
complejidad es impresionante.
La farmacogentica en nuestros das se ha convertido en una herramienta
para optimizar la eficacia teraputica. Pero qu es la farmacogentica? Esta
disciplina estudia la relacin entre el genotipo individual y la capacidad para
metabolizar sustancias exgenas; frmacos en este caso particular. Se puede
entender perfectamente que diferencias en el metabolismo de frmacos pue-
den ocasionar signos de toxicidad severa o fallos teraputicos no menos gra-
ves. Por ejemplo la isoenzima del citocromo P-450, CYP 2D6, metaboliza ms
de 40 frmacos corrientemente prescritos y el polimorfismo de este gen afec-
ta la respuesta teraputica de no menos del 20% en ciertos grupos tnicos.
Quin duda ahora del inters de los tcnicos de genetotipado en la clnica?.
Adems en el campo del diagnstico molecular la existencia de polimorfimos
genticos de un solo nucletico (SNPs) abre la posibilidad de asociar altera-
ciones genticas puntuales con alteraciones patolgicas mayores. El inters de
estos estudios por una parte, y los problemas ticos que plantean son de una
gran envergadura. No es este el momento para discutirlos.
La qumica combinatoria en fase slida o lquida re p resenta el avance de
mayor relieve en nuestros das en el area de la la qumica de sntesis. La tec-
nologa actualmente disponible permite obtener de compuestos con posible
inters farmacologico con una rapidez y variedad no previamente contempla-
da, al mismo tiempo que su adecuada y pro g resiva separacin. Pero faltaba un
paso. La posible identificacin entre las mltiples molculas de aquellas que
puedan tener una potencialidad farmacolgica y en ltima instancia terapu-
tica. El desarrollo de los llamados uHTS (ultra-high throughput screening met-
hods) o mtodos de cribado ultrarrpido de alto re n d i m i e n t o est permitiendo, me-
diante el uso de sistemas celulares caracterizar y cuantificar con rapidez, pre-
cisin seguridad y sensibilidad las molculas obtenidas; hasta 50-60.000 por
semana. Claro est que cuando se trata de estudios sobre metabolismo y far-
macocintica (DMPK. Drug Metabolism an Pharmacokinetic) los mtodos de
cribado rpido no superan las 100 molculas por semana. En cuanto a los m-
todos de cribado in vivo, un rendimiento de 10 molculas por semana puede
considerarse alto si se piensa que la metodologa convencional a duras penas
puede evaluar un solo compuesto. La qumica combinatoria al fin ha permiti-
do disponer de grandes bibliotecas de molculas con muchas cabezas de serie
con potencial inters farmacolgico. Recordemos aqu que el ao 1999 cerc a
del 40% de los medicamentos autorizados fueron obtenidos mediante qumi-
ca combinatoria. Este pro g reso no habra sido posible sin la colaboracin de
una disciplina puntera, la bioinformtica que permite el tratamiento de datos
a una escala impensable hace pocos aos (Tabla 1).
Tabla 1
Sntesis qumica tradicional y qumica combinatoria en la investigacin y desarrollo de nuevos
frmacos: Diferencias
Qumica tradicional (QT) Qumica Combinatoria (QC) Diferencias
Sntesis qumica manual Obtencin de cientos de miles Mayor nmero y variedad
de molculas con mltiples de molculas en (QC)
variaciones moleculares
Biblioteca con n limitado Bibliotecas de infinitas
de molculas molculas
Cribado molecular Cribado molecular ultrarrpido Incremento de la capacidad
individual: artesanal de alto rendimiento (uHTS) y velocidad de seleccin o
automatizado en paralelo. Hasta cribado molecular en (QC)
50-60000 molculas por semana
Reducido n de frmacos Numerosos frmacos cabeza de Aumento considerable del
cabeza de serie serie nmero de frmacos cabeza
de serie (QC)
En el comienzo del tercer milenio, los avances tecnolgicos reseados constitu-
yen un hito en el rea de la investigacin y desarrollo de nuevos medicamen-
tos. En todo caso este es el momento de indicar que los sistemas utilizados a
lo largo del siglo XX, no pueden ser olvidados. Finalmente querra re f e r i r m e ,
a los productos naturales como fuente de molculas cabezas de serie con activi-
dad farmacolgica. Es cierto que su inters para el logro de nuevos medica-
mentos ha cado en cierto desuso. Pero no lo es menos que los productos na-
turales ofrecen mayor diversidad estructural que la qumica combinatoria y
m a y o res oportunidades para encontrar nuevas estructuras como cabezas de
serie de bajo peso molecular activas farmacolgicamente. No olvidemos que
solo el 10% de los recursos naturales de nuestro planeta han sido explotados
hasta nuestros das. Por otra parte es altamente significativo que de los 20 medi -
camentos no proteicos ms vendidos en el ltimo ao en USA, nueve son de origen
n a t u r a l e n t re ellos: simvastatina, lovastatina enalapril, pravastatina, altovasta-
tina, ciprofloxacino, claritromicina y ciclosporina. Ello ha conducido a que mu-
chos pases controlen y patenten su propia flora. Aun as no se vern libres de
los llamados b i o p i r a t a s. Por si esto fuera poco debe saberse que, en general, los
pases originarios de la materia prima no se han beneficiado de su comerc i a l i-
zacin. Recurdese al respecto el ejemplo de la c i c l o s p o r i n a obtenida a partir de
un hongo, Tolypocladium inflatum, recogido en Noru e g a .
Ya en el umbral del siglo XXI qu esperamos y qu nos gustara?
Hasta nuestros das mucho ha sido posible gracias a observaciones preli-
minares, con frecuencia heterodoxas. Ellos han permitido utilizar los medica-
mentos con dos fines primordiales: uno para explorar funciones fisiolgicas y
patolgicas con una precisin poco comn, que a su vez constituye una fuen-
te racional, para apoyar el diseo de nuevos medicamentos y otro como agen-
tes para diagnosticar, prevenir o curar la enfermedad. Muchos de origen na-
tural an ocupan un lugar crtico en la Medicina. No han podido mejorarse.
Descubrmonos ante la digital o la reserpina. Para otros, obtenidos por snte-
sis qumica, el objetivo farmacolgico inicial cambi cuando fueron mejor es-
tudiados farmacolgica o clnicamente, lo mismo que mejor su eficacia cl-
nica, su tolerancia, su relacin beneficio-riesgo y disminuy su coste.
Ahora, a la puerta del siglo XXI la situacin poltica, econmica, social y
cientfica ha cambiado y cambiar ms. Los cientficos podemos y debemos
mirar a largo plazo; podemos extrapolar. No se trata de jugar a profetas, que
sera insensato, sino prudente previsin frente al futuro. La ciencia del siglo
XX, ha sido admirable pero ya no es imitable. Ya no es posible la ciencia rate -
r a hecha a ratos de las primeras dcadas, ni la sufragada por el propio cien-
tfico. La Ciencia re q u i e re ayudas cuantiosas y exige que los investigadores se de-
diquen eficazmente y por completo a la investigacin. Si bien es cierto, que las
ideas son menos abundantes que el dinero, y ellas son patrimonio de los in-
v e s t i g a d o res, la sociedad y el estado deben subvenir a los gastos que origina. El se-
c reto est en invertir bien e invertir mucho. No caf para todos. Deca un que-
rido amigo mo, maestro e investigador de excelencia, si los hay, Alberto Sols,
que para tener buenas cosechas hace falta, en general preparar el terre n o ,
s e m b r a r, abonar, en muchos cultivos re g a r, en no pocos escardar o podar y finalmente
c o s e c h a r, incluida la separacin de la paja y el trigo (el clsico trabajo de trillar) .
Valga, en alguna medida, este re c u e rdo, casi bblico, para entender lo que
cuesta la investigacin: pero cunto vale?
Y para el siglo XXI Qu?. Por lo pronto pienso que ste ser el siglo de la Ge -
riatra, de los ancianos, viejos, jubilados, pensionistas o simplemente personas
de la tercera edad. Ypor eso de que jubilado viene de jbilo, aunque no, siem-
pre, y por mor de una vida jubilosa, los mdicos del XXI debern aprender a
convivir con, y a tratar a, estos pacientes. Al margen de los grandes avances
cientficos y tecnolgicos, cambiara la conducta humana hacia nuestros se-
mejantes?. Tema este importante, si los hay, tanto o ms que las pensiones. Y
digo esto con la razn que me presta el saber que gran parte de las enferme-
dades mentales, neurodegenerativas, neoplsicas, cardio y cerebrovasculares,
articulares o infecciosas a ellos les van a afectar.
El progreso de la Farmacologa y, en lgica consecuencia, de la Teraputica
ha venido estrechamente relacionado, y lo har ms en el futuro, con el desa-
rrollo de la qumica, bioqumica, la clnica y muy particularmente con las
aportaciones de la biologa molecular, la biotecnologa y la bioinformtica. La
farmacologa se ha visto beneficiada de esta conversacin cruzada multidiscipli -
nar, pero reconozcamos que ha devuelto con creces lo que recibi, proporcio-
nando herramientas teraputicas de una utilidad sin precedentes.
Con el principio de siglo a la vista, qu preguntas podemos y debemos hacer
y que debemos esperar cara al tercer milenio? Se me ocurren entre otras las si-
guientes:
a) Qu impacto farmacoteraputico tendr el conocimiento detallado del
genoma humano, ya totalmente secuenciado?
b) R e p resentar la teraputica gnica la esperanza que en ella se ha
puesto?
c) Y las interminables familias de receptores humanos clonados, algunos
todava sin oficio conocido y de sus agonistas y antagonistas y los que
vendrn?
d) Ser una realidad un banco de clulas pluripotenciales (stem-cells) que
pueda generar hasta las ms nobles clulas de nuestro cerebro?
e) Qu pasar con la teraputica de las enfermedades mentales y neuro-
degenerativas? y con el cncer?. Y la regeneracin de la funcionali-
dad de las lesiones traumticas medulares?
f) Hasta dnde los frmacos antirrechazo y la fabricacin de rganos de
repuesto a la carta?
g) Qu ser de la prevencin y terapia de los accidentes cardio y cere-
brovasculares?
h) Y de la osteoporosis?
i) Qu haremos con las enfermedades emergentes, las del porvenir, el SI-
DA, las nuevas virales o por priones?
j) Y con la creciente resistencia de los grmenes a los antibiticos?
k) Se podr retrasar la vejez? Contribuirn los medicamentos a un vida
de ms calidad, ms ldica o, sencillamente, la vida parecer ms larga?
l) Hasta donde llegar el diseo molecular de frmacos? Qu aportar
la qumica combinatoria? Y la bioinformtica y los ordenadores en el
campo teraputico?
m) Seguirn ocupando un lugar estratgico los productos naturales como
fuente de medicamentos? Y la chiripa?
n) En qu quedarn los efectos adversos de los frmacos?
o) Hasta dnde llegar el problema de los medicamentos hurfanos?
p) Hasta dnde podr la economa soportar el coste creciente para el de-
sarrollo y uso clnico de los medicamentos?
q) Qu problemas ticos nos planteara el total conocimiento del genoma,
y la farmacogentica?
r) Y, por fin, llegar la farmacologa del confort?.
Aunque sta no sea una visin completa de la Farmacologa que viene, y
de sus grandes problemas y soluciones, de la acadmica y no acadmica, de
la que investiga problemas bsicos y aplicados, llegado a este punto estoy fir-
memente convencido de que el siglo XXI, aportar gratas sorpresas que ahora nos
pareceran juliovernescas. Desde el punto de vista cientfico y tecnolgico, pol-
tico, econmico, social y sanitario, entre otros. Humano tambin. Vendrn,
eso s, otras enfermedades, pero dispondremos de nuevos medicamentos, pa-
ra su prevencin o cura, ms especficos, eficaces y con menos efectos adver-
sos que adems permitirn mejorar la calidad de vida. Ser el siglo de la ge-
riatra. No lo olvidemos!. Y lo que requieren los viejos, probablemente no sea
tanto frmacos como amor. No d vergenza decirlo. Habr otras formas de
vida, de comunicacin y transporte y tendremos que acostumbrarnos. Soy
optimista. Pienso que todo ser para bien y digo esto porque jams vi que la
vida en este mundo fuera a peor.
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, por una especialidad farmacutica genrica (EFG) bioe-

100); hay otros 5 de 50 mg, y ambos se

crema Quemaduras locales

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