Motivos estructurales de la transcripcin

Protenas con hlice-giro-hlice (helix-turn-helix)

El motivo hlice-giro-hlice se identific originalmente como un dominio de
unin al ADN presente en represores de fagos; una hlice a se une al surco
mayor del ADN, mientras que la otra descansa formando un ngulo a lo largo
del ADN. Una forma relacionada con este dominio es la presente en el
homeodominio, que fue inicialmente caracterizada en varias protenas
codificadas por genes implicados en la regulacin del desarrollo de
Drososphila; y tambin est presente en genes que codifican para factores de
transcripcin humanos. La secuencia homeobox codifica para un dominio de 60
aminocidos. El homeodominio es responsable de la unin al ADN y en ste
radica la especificidad del reconocimiento al ADN. Su regin C-terminal
muestra homologa con el motivo hlice-giro-hlice de los represores de
procariotas.
Las protenas lambda cro, CAP y la protena represora lambda de Escherichia
coli, fueron las primeras protenas de esta clase estudiadas por cristalografa.
Estudios comparativos entre estas tres protenas revelaron la presencia de un
conservado dominio de reconocimiento consistente de dos alfa-hlices
simtricas (homodmeros)
Constituye una zona proteica o dominio compuesto por dos regiones de alfa
hlice separadas por una de longitud variable que forma un rulo o bucle entre
ellas. Los dominios alfa helicoidales son similares estructuralmente y
necesarios para la interaccin con secuencias de la protena que permiten una
conformacin simtrica respecto de un eje. Esta clase de protenas a menudo
contiene una regin rica en aminocidos bsicos localizada en el extremo
amino terminal que le permite su unin a secuencias del ADN reconocidas
especficamente.

Protenas con hlice-giro-hlice (helix-turn-helix)
El motivo hlice-giro-hlice se identific originalmente como un dominio de
unin al ADN presente en represores de fagos; una hlice a se une al surco
mayor del ADN, mientras que la otra descansa formando un ngulo a lo largo
del ADN. Una forma relacionada con este dominios es la presente en el
homeodominio, que fue inicialmente caracterizada en varias protenas
codificadas por genes implicados en la regulacin del desarrollo de
Drososphila; y tambin est presente en genes que codifican para factores de
transcripcin humanos. La secuencia homeobox codifica para un dominio de 60
aminocidos. El homeodominio es responsable de la unin al ADN y en ste
radica la especificidad del reconocimiento al ADN. Su regin C-terminal
muestra homologa con el motivo hlice-giro-hlice de los represores de
procariotas.

Protenas con dedo de zinc (zinc finger)
Los dedos de Zinc son estructuras de unin a DNA que requieren de Zinc para
su actividad de unin, y fueron llamados as porque su estructura primaria
poda ser dibujada en papel con un tomo de Zinc uniendo residuos de
cistenas e histidinas distantes con una secuencia intermedia descrita como un
asa.
Las protenas de ste tipo usualmente estn organizadas en series de 9
dominios repetidos que contienen 30 aminocidos plegados en una unidad
estructural simple alrededor de un tomo de Zinc al que se unen las cistenas e
histidinas en nmero variable. La estructura dedos de Zinc fue descubierta con
los estudios de expresin del gene RNA ribosomal 5S.
Este motivo consiste en espaciamientos especficos conformados por residuos
de cistenas e histidinas que permiten la unin de cationes Zn
2+
a la protena,
producindose un enlace coordinativo del metal en el centro de ellos. Este
fenmeno confiere al dominio aspecto de un dedo, por lo cual es llamado
comnmente dedo de zinc. Estos dominios pueden encajar en los surcos
mayores del ADN. El acople de estos factores regulatorios abarca la mitad de
una vuelta de la doble hlice del ADN. Los ejemplos ms tpicos son el factor
de transcripcin de la ARN polimerasa II y las protenas de la sper familia de
receptores de las hormonas permisivas (esteroideas, tiroideas, etc.).

El motivo dedo de zinc es un motivo de unin al ADN. Inicialmente se encontr
en el factor TFIIIA, necesario para que la Pol ARN III transcribe los genes del
ARNr 5S. Las protenas de este grupo toman su nombre de su estructura, en la
que un grupo pequeo de aminocidos conservados se unen a un in de zinc.
Existen dos tipos de protenas de unin al ADN que tienen estructuras de este
tipo: las "clsicas" protenas con dedos de zinc y los receptores de esteroides.
Una "protena dedo" generalmente tiene una serie de dedos de zinc; la
secuencia consenso de un solo dedo es:
Cys-X2-4-Cys-X3-Phe-X3-Leu-X2-His-X3-His
El motivo toma su nombre de uno de los tipos en los que salen del lugar de
unin al zinc un bucle de aminocidos (dedo Cys2/His2) (figura 2).


Las estructuras en dedo se suelen organizar como series individuales de
repeticiones en tndem; la extensin de los dedos va desde las 9 repeticiones
que ocupan prcticamente toda la protena (como en TFIIIA), a algunos casos
en los que existen nicamente dos dedos; por ejemplo, el factor general de
transcripcin Sp1 tienen un dominio de unin al ADN formado por 3 dedos de
zinc. La porcin C-terminal de cada uno de los dedos forma hlices a que se
unen al ADN; la porcin N-terminal forma hojas b. Los aminocidos no
conservados situados en el extremo C-terminal de cada uno de los dedos son
los responsables del reconocimiento de los puntos especficos de unin.
Los receptores de esteroides, activados por la unin de determinados
esteroides (p. ej. glucocorticoides, hormona tiroidea, cido retinoico), y algunas
otras protenas, tienen otro tipo de dedo de zinc. Su estructura est basada en
una secuencia consenso con una zona de unin al zinc :
Cys-X2-Cys-X13-Cys-X2-Cys
Son los denominados dedos Cys2/Cys2. Las protenas con dedos Cys2/Cys2 e
menudo tienen dedos no repetidos, a diferencia de la repeticin en tndem de
los dedos Cys2/His2. Sus puntos de unin al ADN son generalmente cortos y
palindrmicos. Los receptores para glucocorticoides y el estrgeno tiene cada
uno 2 dedos, que forman hlices a que se pliegan para formar un gran dominio
globular.

Protenas con cremallera de leucina (leucine zipper)
Es un motivo que se origina por la distribucin repetitiva de residuos de leucina
espaciados por 7 aminocidos en una distribucin alfa helicoidal de la protena.
Estos residuos de Leu terminan en una zona con residuos R que protruyen con
respecto a la zona helicoidal. Los grupos R se inter digitan con grupos R de
otros dominios de este tipo, estabilizando as la homo o hetero dimerizacin.
Los dominios de cierre de lueucina estn presentes en protenas.
La principal caracterstica del dominio de cremallera de leucina es la
predominancia del aminocido leucina en la posicin "d" de la repeticin del
grupo de siete aminocidos.
La cremallera de leucina fue primero identificada como alineamiento de
secuencia de ciertos factores de transcripcin en los que se identificaba un
patrn comn de leucinas cada siete aminocidos. Posteriormente se
descubri que estas leucinas formaban un ncleo hidrofbico de una sper
hlice.
Cada mitad de la cremallera de leucina es un corta hlice alfa con un residuo
de leucina cada siete posiciones. La conformacin estndar de 3,6 residuos por
giro de la estructura de hlice alfa cambia ligeramente a 3,5 residuos por giro
de hlice. Cada leucina se encuentra en contacto con la leucina de la otra
hlice cada dos giros.
La cremallera de leucina est formada por un segmento de aminocidos rico en
leucinas que forman un motivo de dimerizacin. La dimerizacin permite la
yuxtaposicin de las regiones de unin al ADN de cada una de las
subunidades. Una cremallera de leucina
forma una hlice anfiptica en la que las
leucinas de la cremallera de una de las
protenas pueden sobresalir de la hlice a y
trabarse o engranarse con las leucinas de la
cremallera de otra protena que se encuentra
situada de manera paralela para formar un
dominio de bobina en espiral (coiled-coil). La
regin adyacente a las repeticiones de leucina es altamente bsica en cada
una de las protenas que forman la cremallera, y podra abarcar un dominio de
unin al ADN (figura 4).

Figura 4: Motivo de cremallera de leucina
De hecho, las dos cremalleras de leucina forman una estructura en forma de Y,
en la que las cremalleras forman el tallo y las dos regiones bsicas se bifurcan
de manera simtrica para formar los brazos que se unen al ADN. Esto es lo
que se conoce como el motivo estructural bZIP y explica la razn por la que las
secuencias diana de tales protenas son repeticiones invertidas sin separacin.
Las cremalleras pueden utilizarse para promover la formacin de homodmeros
o heterodmeros. Existen cuatro repeticiones de este tipo en la protena C/EBP
(un factor que se une como dmero tanto a la caja CAAT como al intensificador
o potenciador del ncleo de SV40), y cinco repeticiones en los factores que
forman el factor de transcripcin heterodimrico AP1.
Protenas con hlice-bucle-hlice (helix-loop-helix)
El motivo anfiptico hlice-bucle-hlice (HLH, helix-loop-helix) se ha
identificado en varios reguladores del desarrollo y en genes codificantes para
protenas de unin al ADN de eucariotas. Las protenas que poseen este
motivo tienen tanto la capacidad de unin al ADN como la de dimerizar. Todas
comparten un motivo comn de secuencia: un segmento de 40-50 aminocidos
que contiene 2 hlices a antipticas separadas por una regin de unin (el
bucle) de longitud variable. Las protenas de este grupo forman tanto
homodmeros como heterodmeros mediante interacciones entre los
aminocidos hidrofbicos situados en la parte enfrentada de ambas hlices. La
capacidad para formar dmeros se sita en estas hlices anfipticas, y es
comn a todas las protenas con dominios HLH.
La mayor parte de las protenas HLH tienen una regin altamente bsica
adyacente al motivo HLH, que es necesario para su unin al ADN. Los
miembros de este grupo de protenas que tienen esta regin se denominan
protenas bHLH. Un dmero en el que ambas subunidades tengan la regin
bsica puede unirse al ADN. Las protenas bHLH pertenecen a dos grupos
principales. La clase A est formada por protenas de expresin ubicua, e
incluyen por ejemplo la E12/E47 de mamferos. La clase B est formada por
protenas que se expresan de manera especfica de tejido, e incluyen por
ejemplo la MyoD, Myf5, miogenina y MRF4 de mamferos (un conjunto de
factores de transcripcin implicados en la miognesis, denominados factores
reguladores biognicos (MRFs, myogenic regulatory factors). Un modus
operandi comn para una protena especfica de tejido bHLH sera la de formar
un heterodmero con otra protena de expresin ubicua. Existen tambin un
grupo de productos gnicos que intervienen en el desarrollo del sistema
nervioso de Drosophila melanogaster (en el que Ac-S es el componente
especfico de tejido, y da es el componente ubicuo). Estas protenas forman
una clase distinta de protenas bHLH.