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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
(AINES)



La clasificacin de las drogas que vamos a tratar es un tanto dudosa ya
que muchas de estas entidades poseen propiedades analgsicas y
antipirticas adems de las antiinflamatorias que las hacen muy tiles en
el tratamiento de las enfermedades reumticas.
Hay sin embargo, otros agentes que poseen propiedades analgsicas y
antipirticas pero estn esencialmente desprovistas de actividad
antiinflamatoria.
No discutiremos en este curso los agentes que poseen actividad
uricosrica tiles en el tratamiento de la gota.


INFLAMACIN:
Es la respuesta normal y esencial del organismo ante cualquier estmulo
que amenace al husped y puede variar de una respuesta localizada a una
mas generalizada.


2
Secuencia del proceso inflamatorio

Herida inicial causando la secrecin de mediadores qumicos de la
inflamacin ( Ej.: Histamina, Serotonina, Leucoquininas, Enzimas
Lisosoma les, Linfoquinas y Prostaglandinas)
Vasodilatacin
Permeabilidad vascular y exudacin aumentadas
Migracin de leucocitos, quimiotaxis y fagocitosis
Proliferacin de clulas del tejido conectivo



La etiologa de las enfermedades inflamatorias y artrticas ha recibido
mucha atencin en los ltimos tiempos, pero es un problema no
resuelto, que esconde varios misterios. Se debe encontrar un protocolo
de tratamiento adecuado.





3
La explicacin ms aceptada de la patogenia de estos desrdenes puede
resumirse as:

1) Un antgeno desconocido tiene acceso al tejido desconocido
tiene acceso al tejido del paciente y se combina con un
anticuerpo en la articulacin activando el Sistema del
Complemento.
2) Se forma un complejo Antgeno-Complemento-Anticuerpo que
precipita en la cavidad sinovial generando la secrecin de
mediadores qumicos que subsecuentemente causan la
migracin de numerosos polimorfonucleares que fagocitan los
complejos inmunes.
3) Las membranas lisosmicas se hacen inestables y descargan
enzimas proteolticas (Proteasas, Colagenasas, etc.) desde los
leucocitos y las clulas sinoviales.
4) Hay dao tisular, inflamacin continua, destruccin tisular,
despolimerizacin del colgeno y prdida de las propiedades
fsicas del tejido conectivo y articulaciones.



Los agentes antiinflamatorios pueden actuar interfiriendo cualquiera de
estos procesos incluyendo los inmunolgicos como: produccin de
anticuerpos, o complejos Antgeno-Anticuerpo, Activacin del
Complemento, Fagocitosis, etc.
4
DROGAS ANTIINFLAMATORIAS

SALICILATOS:

El uso de salicilatos data del siglo XIX cuando en 1838 se obtuvo cido
Saliclico a partir de Salicilina que est presente en la corteza del Sauce.
Los Salicilatos poseen propiedades analgsicas, antipirticas y
antiinflamatorias. Adems, promueven la excrecin de cido rico e
inhiben la agregacin plaquetaria que puede conducir a ataques
cardacos y formacin de trombos.
MECANISMO POSIBLE

Se han propuesto muchos, entre ellos: inhibicin de la biosntesis de
histamina, antagonismo de la accin de varias quininas, inhibicin de la
sntesis de mucopolisacridos , inhibicin de la secrecin de enzima
lisosomal, e inhibicin de la acumulacin de leucocitos.



CO
2
H
1
2
3
4
5
6
OH
cido Saliclico
CO
2
H
OC
O
CH
3
ASPIRINA
AAS, cido Acetilsaliclico




RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
5
A pesar haberse realizado numerosos esfuerzos para encontrar una
Aspirina Mejor es decir: que posea menos efectos colaterales en el
sistema gstrico, mayor potencia, mayor biodisponibilidad, que sea ms
barata y adems antipirtica, analgsica y antiinflamatoria, no se ha
conseguido ninguna droga que la supere.
Se establecieron los siguientes requisitos estructurales:

La parte activa de la molcula es el anin salicilato.
Los efectos colaterales de la Aspirina, particularmente en el sistema
GI parecen estar asociados a la funcin carboxilato.
La reduccin de la acidez de la funcin carboxilo (por ejemplo:
formacin de la amida) mantiene la accin analgsica pero elimina
la antiinflamatoria.
Otros sustituyentes en el lugar del carboxilo o hidroxilo fenlico
pueden afectar la potencia y toxicidad.
El cido Benzoico tiene solo dbil actividad.
La sustitucin del OH a la posicin meta o para al grupo
carboxlico elimina la actividad.
La sustitucin por halgenos en el anillo aumenta la potencia y
toxicidad.
La sustitucin por anillos aromticos en la posicin 5 aumenta la
actividad antiinflamatoria (Diflunisal)




Absorcin, Metabolizacin y Toxicidad
6


La mayora de los Salicilatos se absorben rpidamente por va oral.
Dado que son cidos dbiles (pKa: 3,49 para AAS) la absorcin tiene
lugar en el intestino delgado y el pH gstrico influye en la misma.
La presencia de comida u otras sustancias que aumentan el pH
gstrico disminuye la velocidad de absorcin.
Se usa preferentemente en tabletas con partculas pequeas de
salicilatos que se absorben con mayor facilidad.
La absorcin es mas baja e incompleta en forma de supositorios, por
lo tanto esta va de administracin no es recomendable.
Las preparaciones tpicas son efectivas ya que la absorcin por piel es
rpida.
Se metaboliza convirtiendo los steres y sales en cido saliclico y se
excreta por orina.



Toxicidad: produce disturbios en el sistema GI, nusea, vmitos,
intensificacin de los sntomas de lcera.






DERIVADOS DEL ACIDO SALICLICO
7
COMERCIALES



CO
2
H
1
2
3
4
5
6
OH
CIDO
SALICILICO
CO
2
H
OC
O
CH
3
ASPIRINA
AAS, cido Acetilsaliclico
OH
H
2
C
O
CO
2
H
SALSATE
(Disalcid)
CO
2
NH
2
OH
SALICILAMIDA
Analgsico y antipirtico
no es buen antiinflamatorio
CO
2
Na
OH
Salicilato de Sodio
No afecta la agregacin
plaquetaria
CO
2
Na
SH
Tiosalicilato de Sodio indicado
en fiebre reumtica y gota
CO
2
Mg
OH
Salicilato de Magnesio
C
OH
Salicilato de Colina
til en el
tratamiento de
Artritis matoidea
Juvenil
O
O (CH
2
)
3
N CH
2
CH
2
OH
+
CO
2
H
OH
F
F
DIFLUNISAL
Artritis reumatoidea, Osteoartritis
vida media dos o tres veces
superior a la Aspirina




5-Pirazolonas
8

En 1884, buscando agentes antipirticos, el qumico alemn Ludwig
Knorr intent sintetizar derivados de quinolinas como derivados
estructurales de Quinina, cuya estructura era entonces desconocida.
En su lugar, obtuvo derivados del pirazol, especficamente
5-pirazolonas: antipirina, que se encontr tena actividad analgsica


Pirazol
N
N
1
2
3 4
5
5-Pirazolona
N
N
O
H
H H
Antipirina
N
N
O
CH
3
CH
3
Dimetilaminoantipirina
N
N
O
CH
3
CH
3
(H
3
C)
2
N
Fenilbutazona
antireumtico, analgsico, antiinflamatorio
Usado en los aos 50
N
N
O
CH
3
CH
3
(CH
2
)
3
Oxifennbutazona
similar a Fenilbutazona
N
N
O
CH
3
CH
3
(CH
2
)
3
OH
Dipirona
N
N
O
CH
3
CH
3
N H
3
C
SO
3
Na




9

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:
- La funcin carbonlica en posicin 3 aumenta la acidez de los tomos de
hidrgeno en la posicin 4 resultando en el equilibrio siguiente:

disminuyendo o eliminando la acidez por remocin del protn acdico en
la posicin 4 (Ej.: 4,4 dialquilos) eliminan la actividad antiinflamatoria. Si
se reemplaza el H del carbono 4 de Fenilbutazona por un metilo, se
elimina la actividad.
- La presencia de un solo grupo alquilo en la posicin 4 aumenta la
actividad.
- Un grupo n-butilo en la posicin 4 es el que mas actividad presenta, pero
los grupos alilo y propilo tambin la aumentan.
- La introduccin de grupos polares en esos grupos alquilo, dan
resultados variados:
* el -hidroxi-n-butil derivado (metabolito de fenil butazona)
tiene una gran actividad uricosrica pero poco efecto
antiinflamatorio.
H
3
C
OH

* el -ceto derivado (Kebuzone)
H
3
C
O

Posee una significativa actividad antiinflamatoria.
* La sustitucin con 2-feniltioetilo
S
Ph
produce efectos interesantes la oxidacin a sulfxido lo
transforma en uricosrico
10

- Los derivados ms activos son aquellos en los que ambos N del
anillo estn sustitudos por grupos fenilos.

- No es necesario que estn ambos de fenilos para la actividad
antiinflamatoria, el derivado monofenilo es activo.

- La sustitucin en para de uno de los fenilos o de ambos no afecta
completamente la actividad antiinflamatoria.

- La sustitucin en para por un hidroxilo (Oxifenilbutazona) da
buena actividad antiinflamatoria.

- Otros derivados como el Cl, NO
2
, CH
3
y tambin poseen actividad.

- El anillo puede ser: pirazol, pirrol o isoxazol, pero los anlogos
carbocclicos como pentano o ciclopenteno carecen de actividad.


Preparaciones en el mercado

*Phenylbutazona (Butazolidin y Azolid)

*Oxyfenilbutazona


ACIDOS ARILALCANOICOS:
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Es el grupo ms grande de AINES y son caracterizados por poseer la
siguiente frmula general:

Ar C
R
H
C OH
O
R= H, CH
3,
Alquilo
Ar= Arilo o Heteroarilo


En albores de los aos 60 los laboratorios Merck estudiaron la
actividad antiinflamatoria de 350 derivados del Acido Indolactico
relacionados estructuralmente a Serotonina y metabolitos de la misma.
En la mitad de los aos 60 reportaron la sntesis, actividad antipirtica
y antiinflamatoria del compuesto ms potente que fabricaron:
INDOMETACINA

N
H
2
C
C O
Cl
H
3
CO
CH
3
CO
2
H

La observacin de que la Indometacina posee 1085 veces la capacidad
antiinflamatoria y 10 veces la actividad antipirtica que la
Fenilbutazona llev a desarrollar una exhaustiva investigacin de otros
aril o heteroaril derivados del cido actico o propinico.

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SECUENCIA CRONOLGICA DE APARICIN DE DROGAS
DERIVADAS DE CIDOS ARILALCANOICOS

1970:
Ibuprofeno
Fenoprofeno clcico
Naproxeno
Tolmentin
Sulindac: pro-droga anlogo de Indometacina

1980:
Zomepirac
Benoxaprofeno
Ketoprofeno
Flubiprofeno
Suprofeno
Diclofenac Sdico

1990:
Ketorolac
Etodolac
Nabumetone

Zomepirac, Benoxaprofeno y Suprofeno fueron retirados del
mercado por sus efectos secundarios.
Suprofeno fue reintroducido en 1989 para uso oftlmico.
ESTRUCTURAS
13


N
H
2
C
C O
Cl
H
3
CO
CH
3
CO
2
H
INDOMETACINA
H
2
C
F
CH
3
CO
2
H
H
S
O
H
3
C
SULINDAC
* Indeno en lugar de Indol
*Sustitucin de Cl por sulf inilo
* Ismero Z ms potente
C
H
CH
3
CO
2
H
IBUPROFENO
CH O
CH
3
CO
2
H
FENOPROFEN
N
O
CH
3
C
H
2
CO
2
Na
H
3
C
TOLMENTIN SODIUM
H
2
C
NH
CO
2
Na
Cl Cl
DICLOFENAC SODIUM
O
CH
CO
2
H
CH
3
KETOPROFEN
H
3
CO
CH
CO
2
H
CH
3
NAPROXEN
N
O
H
2
C
CH
2
CO
2
H
CH
2
H
3
C
CH
3
ETODOLAC
H
2
C
C
H
2
CH
3
O
H
3
CO
NABUMETONE
no acdico
S
O
CO
2
H
CH
3
SUPROFEN
F
C
H
CH
3
CO
2
H
FLUBIRPOFEN
O
N
CO
2
H
KETOROLAC
H
N
Cl CO
2
H
CH
3
CARPRAFEN
H
3
C
CH
3


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RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Todos poseen un centro acdico que puede ser representado por: cido
carboxlico (R-COOH), pueden tener tambin una funcin enlica
R'
OR
, cido hidroxmico
R N
H
OH
O
, Sulfonamida o tretrazol.
Si se esterifican los cidos o se forman amidas de los cidos
carboxlicos, pueden ser hidrolizados metablicamente y por ello ser
activos.
La Nabumetone, no acdica, se metaboliza a un producto acdico
metablicamente.
El centro de acidez est generalmente localizado en un tomo de C
adyacente a una superficie plana como ser un anillo aromtico o
heteroaromtico. La distancia entre estos centros es crtica debido a
que si se aumenta en dos o tres carbonos la actividad disminuye.
La sustitucin por un metilo en el carbono que separa al centro
aromtico del cido aumenta la actividad antiinflamatoria. Los cidos
-metilacticos o propinicos 2-sustituidos resultantes se han
denominado con la terminacin profenos.
Si se sustituyen por grupos ms numerosos en carbonos, disminuye la
actividad, pero la incorporacin del metilo como parte de un anillo
alicclico parece no afectar la actividad.
La introduccin de un grupo metido crea un centro de quiralidad: ,
slo los (S)-(+) enantimeros son activos.

El agregado de otra zona no coplanar con el anillo aromtico,
lipoflica, aumenta la actividad.
METABOLIZACIN:
Ar CO
2
H
CH
3
*
15

Son metabolizados por el hgado donde las enzimas hepticas pueden
conducirlo a la desactivacin o a la bioactivacin de precursores.


MECANISMO DE ACCIN:


Su estructura se relaciona con el cido araquidnico que es un precursor
de prostaglandinas y otros mediadores qumicos que intervienen en el
proceso inflamatorio.
Son Inhibidores no selectivos de Ciclooxigenasas (COX).
Intervienen en los procesos de biosntesis de prostaglandinas por
inhibicin de COX-1 y COX-2 con variados grados de selectividad

EFECTOS COLATERALES:

Se unen con alta afinidad a protenas plasmticas, por lo que desplazan a
otras drogas de sus sitios de unin aumentando la actividad o la toxicidad
de las mismas.
Por ejemplo: con los anticoagulantes, si son coadministrados pueden
prolongar el tiempo de protrombina.
Producen dao gstrico por la suma de dos efectos: porque son cidos en
s mismos y adems porque inhiben la sntesis de prostaglandinas que
protegen la mucosa gstrica.

CIDOS ARIL-ANTRANLICOS: FENMICOS
16


Son derivados del cido Saliclico; son issteros del Oxgeno del hidroxilo
del mismo




NH
CO
2
H
CH
3
CH
3
CIDO MEFENMICO
(Ponstil)
CO
2
H
OH
CIDO SALICLICO
NH
CO
2
Na
Cl
CH
3
MECLOFENAMATO
DE SDICO
Cl
NH
CO
2
H
CIDO FLUFENMICO
CF
3





RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
17



NH
CO
2
H
Anillo Antranlico
N-Arilo
Escencial para la actividad, su reemplazo por
O, SO
2,
S, etc, disminuyen la actividad.
1
2
3
4
5
6
1'
2'
3'
4'
5'
6'



La sustitucin en el anillo antranlico disminuye la actividad
La sustitucin por CF
3
en C
3
aumenta la actividad, un 2Cl es ms
potente que un 3 Cl.
Los sustituyentes en 2 y 3 son activos.
En los derivados disustitudos, cuando la naturaleza de los
sustituyentes es la misma, la disustitucin 2, 3- es la ms efectiva.
El grupo NH del cido antranlico es esencial para la actividad ya
que su reemplazo por: O, CH
2
, S, SO
2
, N-CH
3
o N-COCH
3
reduce
significativamente la actividad.
Finalmente, la posicin ms que la naturaleza de la funcin cido es
crtica para la actividad. Los derivados de los cidos antranlicos son
activos, mientras que los m- y p- amino benzoicos no lo son.



18
OXICAMS
Se emple este trmino para describir un nuevo tipo de drogas que poseen
propiedades antiinflamatorias y analgsicas. Se desarrollaron en un
intento por producir drogas NO CARBOXLICAS.
El ms conocido: PIROXICAM (1982).

PIROXICAM
(1982)
S
N
O O
OH
CH
3
N
H
O
N
MELOXICAM
Inhibidor selectivo para COX-2
(2000)
S
N
O O
OH
CH
3
N
H
O
N
S
CH
3


RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:

S
N
O O
OH
R
1
N
R
H
O
1
2
3
4
5
6
7
8


Pertenecen a la serie de las 4-hidroxi-1,2-benzotiazino
carboxamidas.
La actividad ptima se presenta cuando R
1
es un CH
3
.
El sustituyente de la carboxamida R es generalmente arilo o
heteroarilo, porque los alquilos son menos activos. (En Piroxicam es
un 2-piridilo, es el heteroarilo ms activo).

Patologa gstrica inducida por AINES no selectivos para COX-2
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La efectividad y popularidad de los AINES los ha hecho una de las clases
de medicamentos ms usados en el mundo entero. Se prescriben
anualmente ms de 75 millones de prescripciones por ao de AINES
incluyendo Aspirina.
La mayora de los AINES comunes, que son inhibidores NO
SELECTIVOS de COX-1 y COX-2, comparten la indeseable propiedad
de producir dao gstrico: lceras, erosin de la mucosa y sangrado, lo
que representa uno de los mayores efectos adversos consecuentes al uso
de AINES.
AINES producen dao gstrico debido a un doble mecanismo:
Al ser sustancias cidas, pueden daar la mucosa del tracto
gastrointestinal an en ausencia de cido clorhdrico debido al
cambio que producen en la permeabilidad de la membrana celular.
Estos cidos dbiles permanecen no-ionizados en el estmago pero
debido a que poseen una porcin lipoflica molcula se acumulan en
las clulas de la mucosa gstrica. Una vez en el interior de las
clulas, el alto pH del medio intracelular hace que estos cidos se
disocien y queden atrapados en el interior de las mismas, alterando
la permeabilidad de la membrana de la mucosa.
Previamente indicamos que el mecanismo de accin de los AINES
es inhibir la biosntesis de Prostaglandinas por medio de su accin
sobre las COX. Al ser inhibidores NO selectivos de COX, se inhibe
la biosntesis de Prostaglandinas que tienen la funcin de proteger a
la mucosa gstrica. Por eso algunas preparaciones farmacuticas
llevan asociado a un AINE el MISOPROSTOL que es una
Prostaglandina sinttica.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2
20

La Ciclooxigenasa (COX) es una enzima que interviene en el paso
determinante de la biosntesis de Prostaglandinas.
Sabemos que las Prostaglandinas son necesarias para la proteccin de la
mucosa gstrica.
Se encontr que la COX es una enzima que presenta dos isoformas: COX-
1 y COX-2. Se observ que la COX -1 es necesaria para el mantenimiento
de los procesos normales en el tracto gastrointestinal, estimulando la
secrecin de Bicarbonato y moco produciendo una reduccin de la
secrecin cida. Por lo tanto se comenz a buscar agentes que inhibieran
la isoforma COX- 2 selectivamente.
Los AINES tradicionales inhiben COX-1, COX-2 y Tromboxano Sintasa
con variados grados de selectividad.
La disminucin de la proteccin de la mucosa gstrica (que resulta en un
aumento del riesgo de lceras) es el resultado de la inhibicin NO
SELECTIVA de COX.
Los AINES que tienen mayor selectividad por COX-1 generalmente
causan mayor sangrado gastrointestinal y toxicidad renal que los que son
selectivos para COX-2.
Se desarroll una intensa bsqueda de inhibidores selectivos de COX-2
que redujeran la respuesta inflamatoria pero que no interfirieran con las
funciones protectoras de la mucosa gstrica de COX-1.




Se desarrollaron dos compuestos lderes o prototipos:
21

Los sulides: Nimesulide, recientemente se ha sacado del mercado
en Europa y algunos pases latinoamericanos por trastornos
hepticos.

O
NO
2
H
3
CSO
2
HN
Nimesulide




Los coxibs: CELECOXIB, ROFECOXIB, retirado del mercado
en el 2004. El Rofecoxib casi duplic la tasa de acontecimientos
trombticos cardiovasculares (sobre todo infarto agudo de
miocardio e ictus trombtico). En 2005 se retir Valdecoxib por
razones similares.

N
N
CF
3
H
2
NO
2
S
H
3
C
O
H
2
NO
2
S
O
Rofecoxib
Retirado del mercado en el 2004
N
O
H
2
NO
2
S
CH
3
Valdecoxib
Retirado del mercado en el 2005
Celecoxib

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