Absorcin de la barrera hematoenceflica.

La barrera hematoenceflica (BHE) es una barrera de transporte estructural y

bioqumica, altamente especializada, que consta de vasos formados por clulas
endoteliales, conectadas por uniones estrechas y rodeadas por los pies de los
astrocitos.
Para el transporte pasivo, la molcula tiene que tener un peso menor a 600Dal.
Liposulubilidad y peso muy importante.
Componentes de la integridad estructural de la barrera hematoenceflica.
Las uniones estrechas y las uniones adherentes forman compleja integracin entre
clulas endoteliales adyacentes. Las clulas endoteliales de la BHE estn conectadas a
un complejo de uniones en la seccin ms apical de la membrana plasmtica de
clulas adyacentes, producido por la interaccin de varias protenas
transmembranales que sobresalen del citoplasma, por protenas asociadas a la actina
citoplasmtica, que forma una conexin entre las clulas endoteliales.
Protenas transmembranales
Las uniones estrechas constan fundamentalmente de tres protenas transmembranales:
ocludina, Claudina y molculas de adhesin intercelular (MAI). La ocludina es una
protena de 60 a 65 kDa que contiene cuatro dominios transmembranales vinculados a
dos porciones extracelulares ricas en tirosina en el dominio citoplasmtico amino y
carboxilo-terminal. Se ha demostrado que el dominio citoplasmtico de la ocludina
est altamente fosforilado y que est asociado a una resistencia altamente elctrica
ya un descenso de la permeabilidad celular.
Las claudinas (20-24 kDa) comparten con las ocludinas unas posiciones muy similares
en la membrana, pero no contienen ninguna secuencia homloga. Estas protenas
tienen cuatro dominios transmembranales, dos porciones extracelulares altamente
cargadas con cadenas laterales de aminocidos y una cola citoplasmtica con un
importante papel en la transduccin de seales. Forman dmeros y se adhieren a otras
molculas de claudina en las clulas endoteliales adyacentes, formando la conexin
principal de la zona de oclusin/unin estrecha, y parece que determinan la funcin
de la barrera.
Las MAI (40 kDa) pertenecen a la super familia de las inmunoglobulinas, que conectan
las membranas de las clulas adyacentes a travs de interacciones hemoflicas de una
nica cadena transmembrana con un gran dominio extracelular. Las MAI estn
involucradas en la unin y el mantenimiento de las uniones estrechas y son muy
importantes en los cambios funcionales de las uniones, como en el aumento de la
resistencia elctrica y las disminuciones de la permeabilidad paracelular. Las uniones
estrechas representan una serie de barreras de difusin que contienen canales
fluctuantes, que podran explicar la relacin entre el nmero de hebras
intramembranales y la alta resistencia elctrica a travs de la BHE.
Paso de los medicamentos a travs de la barrera hematoenceflica
Aunque las clulas de la microvasculatura del cerebro contribuyen a la barrera fsica
de la BHE, las propiedades de permeabilidad de la BHE son controladas nicamente
por las clulas endoteliales capilares. El movimiento de soluto por la barrera endotelial
capilar es a travs de dos membranas, las clulas endoteliales luminales y aluminales,
que estn separadas por citoplasma con un grosor de slo 200 nm.
Hay varios sistemas de transporte implicados en la absorcin de compuestos por el
cerebro a travs de la BHE e incluyen el transporte pasivo (difusin simple de molculas
lipoflicas) y el transporte activo (transporte mediado por portadores, receptores, y
adsorcin y transporte activo de salida).
Permeabilidad pasiva
Para que el medicamento penetre libremente a travs del endotelio cerebral, la
hidrofobicidad de la molcula es un requisito importante. Sin embargo, las molculas
lipoflicas deben tener un peso molecular inferior a 600 Da para entrar pasivamente en
La membrana. Adems, las predicciones sobre la permeabilidad tambin incluyen el
potencial de la molcula para adherirse a los iones de hidrogeno. Por lo tanto, la
sustitucin de grupos de unin de hidrogeno por grupos que no tienen afinidad por
estos iones aumenta la lipofilicidad de la molcula. Sin embargo, estos dos factores
podran reducir el tiempo de permanencia en el plasma debido a la rpida eliminacin
de las molculas altamente lipoflicas y a la mala solubilidad de estas sustancias en los
lquidos corporales.
Transporte mediado por portadores
Los portadores son transportadores restringidos a la membrana y transportan molculas
relativamente pequeas a travs de la membrana celular endotelial usada para
facilitar el paso de nutrientes, como hexosa, nucleosido, base purica y aminocidos, al
cerebro. Se identificaron al menos ocho sistemas diferentes de portadores de nutrientes
y cada uno transporta un grupo de estructuras idnticas. Este tipo de transporte es
selectivo de sustratos, la velocidad de transporte depende del grado de ocupacin
del portador y puede estar influido por inhibidores competitivos y no competitivos.
Transporte activo de salida
Los transportadores funcionales de aniones orgnicos tambin estn presentes en la
BHE y restringen la captura de ciertos medicamentos y molculas en el cerebro. Estos
sistemas se conocen como transporte de salida e incluyen la glucoprotena-P (gp-P),
que es un miembro glucosilado de la super familia de transportadores de membrana
dependientes de ATP expresado en la superficie de las clulas. La gp-P se conoce
tambin como protena de multirresistencia (PMR) y est involucrada en la eliminacin
de frmacos desde el parnquima cerebral; entre dichos medicamentos se incluyen
los antineoplsicos, los antibiticos, los moduladores de los canales inicos y los
inmunosupresores. Algunas PMR se expresan en los micro-vasos del cerebro, incluida la
protena de resistencia al cncer de mama y los miembros de la familia de los
polipptidos transportadores de aniones orgnicos, que regulan principalmente la
salida de compuestos anicnicos. Todos estos portadores pueden funcionar juntos,
reduciendo la penetracin de muchos frmacos en el cerebro, adems de aumentar
su salida desde el cerebro.
Transporte mediado por receptores
El transporte mediado por receptores es un proceso iniciado por la endocitosis del
complejo ligando receptor. Adems, est involucrado en un compartimento
endosomal que puede transportarse a los lisosomas o a lo largo del citoplasma para la
exocitosis. Este tipo de transporte depende de la energa y la temperatura, y es
saturable. Los receptores son capaces de transportar molculas grandes como
protenas y partculas pequeas. Hasta la fecha, se ha demostrado que varios
receptores residen en la BHE, incluidos la insulina, la transferrina, el factor de
crecimiento similar a la insulina, la leptina y la lipoprotena de baja densidad.
Transporte mediado por adsorcin
La superficie de la membrana plasmtica de los capilares del cerebro est cargada
negativamente en pH fisiolgico debido a la presencia de proteoglucanos,
mucopolisacaridos y glucolipidos y glucoprotenas que contienen sulfatos y cidos
sialicos. El transporte por adsorcin se produce como resultado de una interaccin
electrosttica entre la parte del pptido cargada positivamente y la regin de la
superficie de la membrana plasmtica cargada negativamente. Este tipo de
transporte es saturable y no especifico, y se produce a un nivel muy pequeo, bajo
alteraciones fisiolgicas. Debido a estas propiedades, el transporte mediado por
adsorcin se ha estudiado exhaustivamente como estrategia para mejorar la
administracin de pptidos y protenas en el cerebro. Las molculas que penetran en
la BHE por adsorcin incluyen varias protenas.

Estrategias para la administracin de frmacos en el cerebro.
Alteracin en la barrera hematoenceflica.
La solucin hiperosmtica, desarrollada por Neuwelt, fue una de las primeras soluciones
que se utilizaron en seres humanos. Esta tcnica todava se usa en la prctica clnica
diaria para la liberacin de quimioterapia en pacientes con tumores cerebrales, pero
este mtodo provoca ms efectos secundarios y la liberacin no intencionada de
antineoplsicos en el tejido cerebral normal. Tambin se han utilizado molculas
vasoactivas, como el leucotrienoC4, la bradicinina, la serotonina y la histamina, para
aumentar la permeabilidad de los capilares en los tumores cerebrales. A diferencia de
los agentes osmticos, los anlogos de bradicinina son selectivos en los tumores en
humanos en comparacin con el cerebro normal. Sin embargo, la apertura dela
barrera no es un mtodo especfico para liberar medicamentos, ya que conduce a un
aumento de las molculas potencialmente txicas, como la albmina, y hace que el
cerebro sea vulnerable a las infecciones y las toxinas incluso durante perodos breves.
Inyeccin directa.
Una alternativa a cruzar la BHE es la introduccin de frmacos directamente en el
parnquima cerebral. El principal obstculo de este mtodo es el coeficiente de
difusin limitada asociado al movimiento lento de los componentes en el cerebro. La
difusin del frmaco en el cerebro depende de la concentracin en el lugar de
liberacin del medicamento, el peso molecular, la liposolubilidad, la polaridad y la
afinidad de los tejidos. Para las molculas grandes, como los anticuerpos
monoclonales, la velocidad de difusin tras la inyeccin suele ser menor que la
velocidad de eliminacin local. Se han investigado algunos implantes polimricos para
el uso en seres humanos y animales tras la reseccin quirrgica de tumores cerebrales
que liberan el medicamento de una forma controlada.
Administracin ventricular.
Estudios recientes han demostrado que la eficacia de la administracin
intracerebroventricular directa de frmacos es limitada. Adems de la intervencin
quirrgica necesaria, hay otros problemas con este enfoque; el coeficiente de difusin
depende mucho del peso molecular del soluto, as como de la velocidad de
eliminacin desde el LCR en los ventrculos. Como el LCR se renueva completamente
en 5-6 horas, la inyeccin del medicamento equivaldra a la perfusin por va
intravenosa lenta. En la prctica, este mtodo sera eficaz para medicamentos en los
que el lugar de accin est cerca de la superficie del parnquima o los ventrculos.
http://dspace.universia.net/bitstream/2024/480/3/CAP+4+(47-
72).PDF