Adiccin a los opiceos y la adiccin a la cocana:

neurobiologa molecular y la gentica subyacente

Mara Jeanne Kreek, Orna Levran, Brian Reed, Stefan D. Schlussman,
Yan Zhou, y Eduardo R. Butelman


Laboratorio de la Biologa de Enfermedades Adictivas, de la Universidad Rockefeller,
Nueva York, Nueva York, EE.UU..


Enfermedades adictivas, incluyendo la adiccin a la herona, los opioides de prescripcin, o
la cocana, plantean masivos costos de la salud personal y pblica. Las adicciones son
enfermedades crnicas recidivantes del cerebro causadas por drogas inducidas por los
efectos directos y neuroadaptaciones persistentes al epigentica, ARNm, neuropptido,
neurotransmisor, o los niveles de protena. Estos neuroadaptaciones, que puede ser
especfica para drogas tipo, y sus comportamientos resultantes son modificados por varios
ambiental interna y externa factores, incluyendo la capacidad de respuesta de estrs,
actitud adicto, y entorno social. Variantes de genes especficos, incluyendo las variantes
que codifican protenas diana farmacolgica o genes que median neuroadaptaciones,
tambin modifican la vulnerabilidad en determinadas etapas de la adiccin. Una mayor
comprensin de estos factores que interactan a travs de estudios basados en laboratorio
y de la traduccin tiene el potencial para optimizar las intervenciones tempranas para el
tratamiento de enfermedades adictivas crnicas y para reducir la carga de la recada. En
este artculo examinamos la molecular neurobiologa y la gentica de la adiccin a los
opiceos, incluida la herona y los opiceos recetados, y la adiccin a la cocana.

Adiccin fue visto histricamente como una enfermedad de la "personalidad dbil"
y no se abord sistemticamente por el cientfico y comunidades mdicas hasta la
segunda mitad del siglo 20. Estudios pioneros en los aos 1960 y 1970 llevaron al
desarrollo de la metadona, la primera (y sigue siendo eficaz y ampliamente utilizado) de
tratamiento para la gestin a largo plazo de las adicciones a la herona y otros opiceos (1-
3). Durante la dcada de 1980, los esfuerzos se unieron alrededor la investigacin y el
desarrollo de tratamientos farmacolgicos para otras drogas de abuso, como el alcohol y
la cocana, aunque todava no hay medicamentos aprobados para el tratamiento de la
adiccin a la cocana. Las adicciones son ahora comnmente aceptados como
enfermedades del cerebro causadas por el impacto de la droga en s en el cerebro (efectos
directos y neuroadaptaciones) y modificado por diversos factores ambientales. Estos
factores incluyen la epigentica cambios, mentalidad adicto, y las influencias sociales,
entre ellos los compaeros la presin, el entorno familiar, y sobre todo, la respuesta al
estrs y los factores de estrs (ver ms abajo). Adems, la presencia de variantes
especficas de mltiples genes puede aumentar o disminuir la vulnerabilidad a los el
desarrollo de adicciones especficas. Estas variantes genticas pueden funcionar
sinrgicamente con polimorfismos genticos implicados en comn condiciones
comrbidas, como la ansiedad o la depresin y el estrs responsividad. Las adicciones
tambin pueden ser comrbidos con gran infecciosa trastornos, como el VIH / SIDA (4).

Esta revisin se centra en la informacin actual sobre la molecular neurobiologa y la
gentica de la adiccin a los opiceos, incluyendo la herona y los opiceos recetados y
adiccin a la cocana, con un nfasis en el sistema receptor de opioides (MOP con-R, KOP-
R, y DOP-R receptores) y neuropptidos (-endorfina [-EP], dinorfinas, y encefalinas) y la
interaccin con los sistemas dopaminrgicos.

Neurobiologa de la adiccin a los agonistas MOP-r o cocana

De herona y opiceos recetados, como la oxicodona o hidrocodona (Por ejemplo,
OxyContin y Vicodin, respectivamente) actan principalmente como Agonistas MOP-r con
relativamente corta duracin de accin, mientras que cocana (y otros estimulantes, por
ejemplo, metanfetamina) actan principalmente para incrementar la dopamina sinptica
por la inhibicin de la dopamina recaptacin o un aumento en la liberacin. La activacin
en el dopaminrgica mesocortico / sistemas mesolmbico y nigroestriatales, ya sea
directamente en el caso de la cocana o indirectamente por los opioides herona / venta
con receta o alcohol, parece ser una consecuencia neurobiolgico comn de exposicin a
las drogas de abuso (5-7).

Despus de estos primeros efectos de las drogas de abuso en dopaminrgica sistemas,
hay cambios en la regulacin a corto plazo y largo plazo en el ARNm o el nivel de protena
/ pptido en la principal neurotransmisor y sistemas de neuropptido (8-12). Se plantea la
hiptesis de que estos cambios en la regulacin a largo plazo, que persisten incluso
despus de prolongados perodos libres de drogas, son la base de la naturaleza crnica y
recurrente de adictivo enfermedades. La exposicin crnica a las drogas de abuso,
incluyendo la herona y la cocana, induce la regulacin positiva del sistema KOP-
r/dynorphin. Tal activacin endgena de tono KOP-R por dinorfinas se cree que la base de
la aversin, disforia / anhedonia y depresin- similares o estados neuropsiquitricos como
la ansiedad. Tal counterregulatory las actividades del sistema KOP-r/dynorphin puede, por
tanto, mediar, en parte, los aspectos que se refuerzan negativamente de la abstinencia de
las drogas de abuso y puede exacerbar la crnica recidivante naturaleza de las
enfermedades adictivas.

Agentes teraputicos aprobados mayora actualmente en drogas o alcohol farmacoterapia
adiccin (por ejemplo, la metadona, buprenorfina, y naltrexona) son ligandos de
receptores de opioides (Figura 1). Opioides mecanismos receptores tambin estn
involucrados en los efectos gratificantes de alcohol, para el cual un objetivo
farmacodinmica directa es an ser identificado de forma inequvoca. Por ejemplo, los
ratones MOP-r-knockout exhibir menos recompensa inducida por el alcohol (13).
Tambin, uno de los principales medicamentos aprobados para el tratamiento del
alcoholismo, la naltrexona, tiene efectos antagonistas MOP-r prominentes y tambin tiene
afinidad para los receptores KOP-R (14). Las reas cerebrales sensibles al estrs y la eje
hipotlamo-pituitario-adrenal (HPA) tambin participan en etapas particulares de la
trayectoria de la adiccin a la cocana, la herona / opioides recetados y alcohol o la
recuperacin de los mismos (15-18).
El impacto de estos sistemas relacionados con el estrs en la neurobiologa adiccin ser
discutido por separado ms adelante.


Cocana

La localizacin neuroanatmica de los efectos inmediatos de superposicin de cocana con
los de los agonistas de RP-r, con el ncleo accumbens (NAC) de haber sido el ms
intensamente estudiado regin, ya que esta regin se cree que desempean un papel
importante en la iniciales efectos gratificantes de la cocana. Otras regiones, como el
caudado-putamen, pueden estar involucrados en los cambios a largo plazo que ocurren en
estados adictivos inducidos por cocana. El efecto agudo principal de la cocana es un
aumento en los niveles de dopamina extracelular. Borrachera la administracin de
cocana, el patrn de uso tpico en los consumidores de cocana, resultados en "picos"
sucesivas de la concentracin de dopamina, como se muestra en modelos animales (19-
21). El aumento de la dopamina extracelular en mesocorticolmbico dopaminrgica y
dopaminrgica nigroestriatal campos terminales juega un papel crtico en los efectos de la
cocana y la adiccin a la cocana. Circuitos dopaminrgica est regulada de forma
bidireccional por el sistema opioide endgeno (22); activacin MOP-r resultados en la
liberacin de dopamina (23, 24), mientras que la activacin KOP-R se inhibidora, la
reduccin de los niveles de dopamina extracelular (25).

Hemos observado aumentos en los niveles de MOP-r en el NAc as como en el cuerpo
estriado dorsal (caudado-putamen) despus crnica exposicin a la cocana en modelos
de roedores (26). Tambin observamos aumentos en los niveles de KOP-r en el caudado
putamen y en otras regiones del cerebro, incluyendo el rea tegmental ventral, donde el
dopaminrgica neuronas que se proyectan a la NAC se encuentran (27). Los cambios en
opioide los niveles del receptor observado despus de consumo de cocana continuar
siendo observada durante la abstinencia, lo que indica las perturbaciones a largo plazo en
el sistema opioide endgeno (28, 29). En la PET en vivo los cerebros de los pacientes
adictos a la cocana muestra asimismo un aumento en el potencial de unin de MOP-r
(30).

Los efectos persistentes de la cocana en el opioide endgeno sistema de receptor /
neuropptido, as como la regulacin bidireccional por el MOP-r y KOP-r en el sistema
dopaminrgico, indique la posibilidad de agentes opioides como agentes teraputicos
para la adiccin a la cocana. Hemos investigado esta posibilidad en modelos de rata, la
bsqueda de que la metadona es eficaz en la prevencin inducida por la cocana
condicionado colocar preferencia (CPP, un modelo indicativo de recompensa) como as
como neuroadaptaciones inducidos por cocana (31, 32). Es importante destacar que,
resultados similares se han observado en los seres humanos: adictos a la cocana
pacientes en tratamiento con metadona o buprenorfina mantenimiento utilizar menos
cocana (33, 34).

La naltrexona (un antagonista potente MOP-r, que tambin tiene una considerable
afinidad en KOP-r) est aprobado para el tratamiento del alcoholismo y ha tenido cierta
eficacia en la reduccin de consumo de cocana en pacientes alcohlicos (35). Estos
pacientes con diagnstico dual adiccin

Figura 1

La mayora de los tratamientos farmacolgicos actualmente aprobados para el
tratamiento de trastornos adictivos dirigidos MOP-r.The completo MOP-r agonista
metadona es aprobado en el tratamiento crnico de mantenimiento de la adiccin a la
herona o los opioides de prescripcin, como es el RP-r parcial buprenorfina agonista. La
naltrexona, tambin aprobado como i.m formulacin de depsito mensual (por ejemplo,
para el tratamiento del alcoholismo, y ms recientemente para la prevencin de recada
en la dependencia de opiceos despus de la desintoxicacin), tiene gran alcance MOP-r
efectos antagonistas. De inters, tanto buprenorfina y naltrexona tambin tienen afinidad
en KOP-R, y la buprenorfina es tambin un agonista parcial en los receptores FQ / orfanina
nociceptina (N / OFQ-r), con potencia relativamente baja.

puede proporcionar un reto especial, tanto clnica como para el estudio diseo y la
interpretacin. De inters, la naltrexona es eficaz en la reduccin del consumo de
anfetamina (otro compuesto psicoestimulante actuando a travs del transportador de la
dopamina) en pacientes sin cooccurring alcoholismo (36).

El sistema KOP-r/dynorphin ha surgido como un agente teraputico potencial objetivo de
la cocana y la herona opioide / prescripcin adiccin (vase tambin ms adelante). KOP-
r en el centro activo de alta eficacia agonistas son generalmente psicotomimtica con
propiedades aversivas. En modelos de roedores de recada temprana (reinstalacin
modelos), Antagonistas del KOP-r impidieron reincorporacin inducida por el estrs de
conducta de bsqueda de cocana, aunque estos antagonistas no lo hicieron bloquear
reincorporacin inducida por la cocana (37-39). KOP-r parcial agonistas puede ser la
hiptesis como una estrategia farmacoteraputica para la adiccin a la cocana y la recada
(40). A causas agonistas parciales una respuesta submxima en comparacin con los
agonistas completos, tales como los ligandos KOP-R endgenos, las dinorfinas (41). A KOP
r por lo tanto, agonista parcial podra proporcionar tono parcial de receptor en situaciones
en las que el ligando endgeno es relativamente deficiente, pero evitar la sobreactivacin
del sistema receptor de KOP-R cuando el dinorfinas estn presentes en niveles altos. Por
lo tanto, un selectiva KOP-R agonista parcial puede evitar la activacin inducida por el
estrs de KOP-r, contribuir a una recada mientras que tambin proporciona requerido
homeosttico countermodulation de los sistemas dopaminrgicos (25, 37, 42). Corriente
ligandos disponibles clnicamente con KOP-r efectos agonistas parciales
(Por ejemplo, butorfanol o nalbufina) no son selectivas, ya que tambin mostrar
considerables efectos MOP-r-mediada.

Hasta la fecha, ninguna intervencin farmacoteraputica en el tratamiento de adiccin a
la cocana se ha desarrollado con xito. Corriente esfuerzos en este sentido se dirigen el
sistema opioide endgeno, tanto con compuestos disponibles en la actualidad y los
nuevos compuestos potenciales con perfiles de selectividad del receptor opioide /
activacin deseadas.

De herona y opiceos recetados

El abuso de opiceos ilcitos sigue siendo un grave problema de salud pblica.
De acuerdo con el informe 2011 de Monitoreo Future, el 1,2% de
los estudiantes de secundaria en los EE.UU. informaron uso en la vida de la herona
(43). Aproximadamente el 13% de los estudiantes de secundaria tambin inform no
mdico uso de "otros estupefacientes", tales como los opioides de prescripcin oxicodona
e hidrocodona (44).

Los principales metabolitos activos de la herona y la prescripcin abusada opioides actan
principalmente como agonistas en MOP-r. La herona (diacetilmorfina) entra en el cerebro
de forma rpida y en altas concentraciones. Una vez en el cerebro, la herona se convierte
rpidamente a la biolgicamente activa metabolitos de la morfina y monoacetilmorfina
(45). Estos compuestos se unen RP-R (por ejemplo, en las interneuronas en la sustancia
inhibicin GABArgica nigra y el rea tegmental ventral) y aliviar de las neuronas
dopaminrgicas (46). Esto resulta en la liberacin de la dopamina en los campos de
proyeccin (5, 24), donde interacta con los receptores dopaminrgicos pre-y
postsinpticos. Un sustancial porcin de efectos de recompensa y la adiccin MOP-r
agonistas ' potencial puede por lo tanto estar relacionado con esta activacin aguas abajo
en campos dopaminrgicas. En estudios con animales de modelado humano abuserelated
la exposicin a los agonistas RP-r, varios reguladora molecular se detectaron cambios en
los componentes de la opioide endgeno sistemas de receptor / neuropptido y
dopaminrgicos (47-50). Estos cambios pueden ser parte de las alteraciones funcionales
postuladas a subyacer en parte a la naturaleza crnica y recurrente de la herona /
prescripcin la adiccin a opiceos. De acuerdo con observaciones en humanos
heroinmanos, hemos demostrado que una cepa endogmica de ratas se intensific su
autoadministracin cuando se administra a largo plazo (14 das), -el acceso a largo (18-
hour/day) la disponibilidad de la herona (51), en consonancia con una predisposicin
gentica. De importancia potencial de la traduccin, un artculo reciente ha sugerido que
los altos niveles preexistentes del ARNm PDYN en el NAC (observado en una cepa de
ratn) puede proteger contra la adquisicin de CPP inducida por la morfina (52). Este
sugiere que el tono alto KOP-r/dynorphin puede servir de proteccin a etapas particulares
de la trayectoria adiccin. Hemos utilizado siRNAs para demostrar el papel fundamental
de la MOP-r en la sustancia negra y el rea tegmental ventral (donde cuerpos celulares
para el dopaminrgica nigroestriatal y mesolmbico
sistemas se encuentran) sobre los efectos gratificantes inducida por herona (53). ARNsi
dirigido hacia el Oprm1 ratn o GFP (como control) se infundieron bilateralmente en ratn
dopaminrgicas del mesencfalo reas. Esta infusin ARNsi reduce significativamente
Oprm1 ARNm niveles y MOP vinculante r densidad en estas regiones y tambin reducido
la respuesta locomotora a la herona y la inducida por la herona CPP (53). Estos datos
ponen de relieve el papel fundamental del cerebro medio MOP-r en la mediacin de los
efectos conductuales y gratificantes de la herona y tambin demostrar la utilidad de la
regin de orientacin especfica siRNAs en el estudio neurobiolgico de componentes
especficos de el sistema de recompensas. Preexposicin repetida al objeto de amplio
abuso resultados de oxicodona opioides recetados en una disminucin sostenida de la
estriatales niveles dializado dopamina basal en adultos y adolescentes los ratones (por
ejemplo, hasta al menos una semana de la retirada) (23). Esto es de apoyo adaptaciones
de larga duracin en este dopaminrgica cruciales punto final en el contexto de la
exposicin repetida y prolongada a retirada de un opiceo de la receta.

Sistemas de tensin en la neurobiologa de la adiccin

En los seres humanos, el estrs juega un papel importante en la adiccin a las drogas y
eleva ansia por la droga. Actividad HPA inducida por estrs predice la recada en las drogas
usar y cantidades de uso posterior, lo que indica que el estrs no slo provoca el deseo,
pero tambin predice de forma independiente la recidiva (54).

En el eje HPA, el estrs aumenta tanto liberadora de corticotropina el factor (CRF) y la
arginina-vasopresina (AVP) la liberacin en la hipfisis circulacin portal desde los
terminales de paraventricular hipotalmico ncleo (PVN). Ambos receptores de CRF-R1 y
AVP-V1b son situado en corticotropos en la pituitaria anterior y conducir el el
procesamiento y la liberacin de ACTH y beta-EP de la pro-opiomelanocortina (POMC)
pptido, de particular inters para el campo de enfermedades adictivas (55, 56). Opioides
endgenos son crticos en el control del eje HPA. Animales y humanos estudios han
demostrado que la inhibicin tnica -EP y ejercen dinorfina y estimular cin de la
actividad HPA actuando en MOP-r y KOP-r, respectivamente. En un estudio en ratas,
morfina aguda o estrs agudo elevados HPA actividad, en cambio, la morfina aguda
embota la activacin HPA por el estrs, lo que sugiere un papel counterregulatory de
opiceos en el respuesta de estrs (57). Tanto ACTH y cortisol son significativamente
interrumpido en heroinmanos activos, sin embargo, tanto la actividad basal y la
capacidad de respuesta del eje HPA se normaliz en el estado de equilibrio pacientes
mantenidos con metadona (58). Los estudios en roedores utilizando la bomba infusin,
han confirmado que la metadona en estado estacionario no HPA alterar la capacidad de
respuesta (31, 32, 59, 60). Tolerancia a la morfina se desarrolla para el efecto estimulante
inicial, despus del tratamiento a largo plazo (12, 61). La tolerancia a la RdP-r o agonistas
KOP-r, pero sin cruz tolerancia, se observ, lo que sugiere el desarrollo de la MOP-r- o
KOP-R-especfica de tolerancia (61).


A diferencia del efecto inhibidor de los agonistas de RP-r, cocana estimula Actividad de
HPA en los seres humanos. Despus de una dosis de prueba de la cocana, Respuesta de
ACTH es significativamente menor en los dependientes de la cocana hombres que en los
consumidores de cocana de vez en cuando, lo que indica que la atenuacin de los efectos
de la cocana se produce despus de uso de la cocana crnica (62). Algunos estudios en
seres humanos han encontrado que los pacientes adictos a la cocana muestran
plasmticos de ACTH y cortisol niveles basales elevados de hasta un mximo de tres meses
de abstinencia (por ejemplo, ref 63.), sin embargo, otros estudios no han encontrado
ninguna diferencia durante la abstinencia de ACTH basal y los niveles de cortisol (por
ejemplo, refs. 18, 62). En particular, el CRF o HPA respuestas inducidas por el estrs
predicen cantidades de la posterior consumo de drogas en la recada, aunque los
incrementos hormonales HPA son parte de la activacin no especfica asociada con el
estrs psicolgico (54, 64), Adems, adictos a la cocana se asocian con HPA
hyperresponsivity a la eliminacin de la retroalimentacin del glucocorticoide negativo
por metirapona (18). En ratas, cocana eleva rpidamente el plasma ACTH y corticosterona
niveles, mediados por CRF y dopamina la transmisin (65-67). Las hormonas HPA en
respuesta a la crnica cocana muestran una atenuacin significativa en comparacin con
la aguda efectos, lo que indica la tolerancia de la actividad de HPA a la cocana crnica
(65). A principios de (1-2 das) abstinencia de la cocana, hay un ligero, pero significativo,
aumento en las hormonas hPa (68, 69). Durante prolongada retirada de dosis escalada
crnica (pero con dosis estables no) Cocana "en exceso", aumento de la expresin
AVP/V1b se asoci con elevaciones persistentes de la actividad HPA (56).

Aumento de la actividad de CRF en el ncleo central de la amgdala (CEA) subyace a las
consecuencias ansiognicos y similares al estrs de retirada comn a muchas drogas de
abuso (68, 70). Activacin de Cea CRF puede desempear un papel en los dficit de
recompensa y disforia (71). Antagonistas del CRF-R1 atenan reincorporacin inducida por
el estrs de la cocana o la herona bsqueda en ratas (72). La administracin de CRF a los
pacientes inducidos respuestas de estrs adictos a la cocana y la posterior ansia de
cocana (64).

AVP central se une a dos subtipos de receptores acoplados a protenas G: V1a y V1b, tanto
altamente expresado en la rata amgdala extendida. Receptores AVP-V1b se expresan
prominente en la amgdala, PVN, y en el hipocampo (73). La activacin de las vas de los
receptores V1b en la amgdala es un paso importante en la neurobiologa de los
comportamientos relacionados con el estrs, incluyendo anxiogenic y depresivo
comportamientos en los roedores (74). Nos inform que el gen Avp amigdalar los niveles
de expresin se incrementaron en abstinencia de la herona aguda, y un sistmicamente
activo y altamente selectivo antagonista del receptor de AVP-V1b dependiendo de la dosis
bloqueado reincorporacin inducida por el estrs de el comportamiento de bsqueda de
la herona (11, 75). El uso de Cerdea seleccionado genticamente que prefieren el
alcohol ratas, se encontr, adems, que farmacolgica bloqueo de los receptores de AVP-
V1b atena el consumo de alcohol (76).

Juntos, estos datos sugieren que el sistema de AVP-V1b puede ser una componente
importante de los circuitos neuronales que contribuyen a la droga retiro, as como el
consumo de drogas y la bsqueda de comportamientos.

El pptido opioide -EP (principalmente un agonista MOP-r) se distribuye en el hipotlamo
y regiones mesocorticolmbico, incluyendo la NAC. Debido a la activacin de la MOP-r por
-EP es gratificante y modula la liberacin de dopamina NAC (77), -EP pueden estar
involucrados en los efectos de refuerzo de las drogas de abuso (78). Los compuestos con
Efectos antagonistas MOP-r reducen la adquisicin de autoadministracin de cocana
comportamiento o CPP (79, 80), elevando an ms la posibilidad que los neuropptidos
opioides desempean un papel funcional en la acciones de cocana en etapas particulares
de la trayectoria adiccin. De hecho, la cocana CPP se embota en ratones-SS documento
EP-deficientes (81).

La gentica de la adiccin a las drogas

Los factores genticos contribuyen a la vulnerabilidad a desarrollar adiccin a las drogas y
para la variabilidad interindividual en el tratamiento eficacia para la adiccin a las drogas
(82). Los polimorfismos en varios genes, incluyendo genes que codifican los receptores
opioides y ligandos, se indica en asociacin con adiccin a las drogas (82-84). Aqu,
hablamos especficamente los estudios del gen MOP-r (OPRM1), la herona tratamiento de
mantenimiento con la adiccin, y la metadona (MMT) para la adiccin a opiceos.

Dos OPRM1 SNPs (17C> T y 118A> G) de aminocidos de codificacin sustituciones. La
variante OPRM1 ms estudiado es 118A> G (Rs1799971), que causa la sustitucin de un
residuo de asparagina por el cido asprtico. Este cambio se traduce en la eliminacin de
una N-glicosilacin sitio en el dominio extracelular, que a su vez en una mayor afinidad de
unin de -EP que el prototipo, alterado la disponibilidad del sitio, y sealizacin de la
eficacia, as como la unin al receptor- reduccin de los niveles de mRNA (85-89). El alelo
118G es ms comn en Las poblaciones de Asia (40% -50%), tiene frecuencia moderada en
Europa poblaciones (15% -30%), y tiene muy baja prevalencia en frica poblaciones. Dos
modelos de ratn de 118A> G muestran menor antinociceptivo respuesta y recompensa
propiedades de la morfina, la reduccin de la el efecto aversivo de la naloxona-precipitado
morfina retirada, de una manera dependiente del sexo (90), la reduccin en la
glicosilacin ligada a N y estabilidad de la protena (91), y una mayor respuesta a la
dopamina un desafo del alcohol (92).

Un gran nmero de estudios de asociacin de SNP 118A> G han sido reportados y
revisados (93, 94). En dos estudios realizados en este laboratorio, la variante 118G se
asoci con el alcoholismo y la herona la adiccin en una muestra de sujetos suecos con
poca mezcla gentica (95, 96). El alelo 118G se ha asociado con fenotipos incluyendo la
dependencia de opiceos y otras dependencias de sustancias, alcoholismo, atenuado el
eje HPA al estrs, y la reduccin de los efectos clnicos de los analgsicos opioides, aunque
los resultados no fueron siempre consistente (86, 97-99). Los resultados mixtos pueden
explicarse en parte por diferentes patrones de haplotipos entre poblaciones. En una
anlisis reciente (100), se demostr que el alelo 118G est posicionado dentro de un
haplogrupo de una manera determinada poblacin y est en alta desequilibrio de
ligamiento (LD) con varias variantes distantes que pueden tener un efecto regulador.
Varios estudios mostraron un efecto positivo de el alelo 118G en respuesta al tratamiento
con el antagonista opioide naltrexona (101). El alelo 118G se asoci con una cortisol
robusta respuesta a la MOP-R antagonista competitivo naloxona en una manera poblacin
especfica (102-105). El alelo 118G romo la respuesta de ACTH a metirapona en sujetos
sanos (106).

Los portadores del alelo 118G muestran una elevada sensibilidad al dolor y la reduccin de
la respuesta analgsica a los opioides. Los homocigotos para el Alelo 118G pidi a dosis
ms altas de morfina oral en el tratamiento para el dolor de cncer. Los resultados de
varios estudios sugieren que el efecto del alelo 118G puede variar entre los diferentes
opioides, diferente vas de administracin de medicamentos, o de diferentes etiologas
para el dolor, como revisado recientemente (107).

SNP 17C> T (rs1799971) da lugar a una sustitucin de alanina a valina en el N-terminal y se
encuentra sobre todo en poblaciones con Ascendencia africana. El genotipo TT se asoci
con cuantitativa medidas de fondo utilizan en las mujeres afroamericanas (108). No
codificante SNPs OPRM1 adicionales han sido indicados en las drogas la adiccin y la
respuesta a los medicamentos, incluidas las variantes intrnicas (109-111) y una variante
en la regin 5 'cerca del gen (112), pero su funcin es an desconocida.

Farmacogentica del tratamiento de mantenimiento con metadona

Uno de los objetivos de la farmacogentica es el desarrollo de la terapia individualizada en
respuesta a la variabilidad interindividual en la respuesta a los frmacos. Metadona es un
agonista completo MOP-r y un dbil antagonista del receptor NMDA (Figura 1). Prediccin
de la sensibilidad individual a la metadona puede ayudar a determinar la dosis ms
efectiva metadona. Metadona metabolismo se atribuye principalmente a las enzimas del
citocromo P450 CYP3A4, CYP2B6 y CYP2D6. La metadona es un sustrato de la ATP
vinculante cassette transportista glicoprotena-P.

Varios estudios de farmacogentica se han dirigido a identificar gentica factores que
modulan la respuesta de mantenimiento con metadona (Tabla 1). Hemos identificado tres
genes que pueden modular la respuesta a mantenimiento con metadona en una muestra
bien caracterizada de Israel. El ABCB1 1236C sinnimo SNP> T (rs1128503) se asoci con
dosis de metadona ms altas (> 150 mg / d) (113). Sujetos homocigotos para los alelos
variantes de los SNPs CYP2B6 funcionales 785A> G (rs2279343) y 516G> T (rs3745274)
(CYP2B6 * 6 alelo) requerir dosis ms bajas que las de los no portadores heterocigotos y
(114). Un SNP intrnico con funcin desconocida (rs2239622) en el factor de crecimiento
nervioso que codifica el gen de (polipptido SS) (NGFB) que es implicados en la plasticidad
neuronal, la memoria, y el comportamiento se muestran a estar asociados con dosis
relativamente bajas de metadona (115).


Resumen y conclusin Agradecimientos

Efectos inducidos por frmacos y neuroadaptaciones, especficos genticos varia-Los
autores agradecen la financiacin del NIHants, y los factores ambientales contribuyen al
desarrollo del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (P60-DA05130 a MJ Kreek
enfermedades adictivas de especficos. Por tanto, es esencial llevar a cabo y R21
DA031990 a B. Reed). Los estudios basados en laboratorio y los estudios de traduccin
para determinar la neurobiologa molecular y los factores genticos que contribuyen a la
correspondencia adiccin Discurso a: Mary Jeanne Kreek, Laboratorio nes, incluyendo el
papel de las variantes de genes funcionales y epigentica de la Biologa de Enfermedades
Adictivas, The Rockefeller Univerchanges. El objetivo es incrementar y optimizar las
intervenciones tempranas para sity, 1230 York Avenue., Caja 171, Nueva York, Nueva York
10065, la terapia de enfermedades adictivas crnicas que son extraordinariamente costo
EE.UU.. Telfono: 212.327.8490, fax: 212.327.8574, correo electrnico: Kreek @ mente en
trminos de la vida humana, la productividad y el costo para la sociedad (116).
rockefeller.edu.