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LOS ESTADOS INTERSEXUALES

Concepto y clasificacin
Induccin y fases de la diferenciacin sexual
or!as cl"nicas y su dia#nstico
Conse$o #en%tico
Dia#nstico prenatal
Trata!iento &or!onal de sustitucin
Terapia !%dica supresora
Trata!iento 'uir(r#ico de los estados intersexuales
)i*lio#raf"a
Concepto y clasificacin
El trmino hermafroditismo proviene del dios griego Hermafrodito, hijo de Hermes y Afrodita, quien se distingua por
reunir, en una misma persona, rasgos y caractersticas de ambos sexos. En la actualidad este trmino ha sido
sustituido por el de estados intersexuales y nos aproxima mejor a una de las problemticas que siempre hemos
tenido a la hora de abordar este tema! las diferentes clasificaciones, seg"n los diferentes puntos de vista de cada
autor.
As, las agrupaciones de este tipo de patologa, y en especial de su etiopatogenia, van a ser bien diferentes seg"n
los parmetros que consideremos para diferenciar los sexos. #onvenimos entonces, que estas entidades pueden
quedar agrupadas de forma muy distinta seg"n consideremos un sexo #en%tico $carga cromos%mica&, un sexo
#onadal $estructura de las g%nadas&, sexo #enital $seg"n la morfologa de los genitales internos o externos&,
sexo so!+tico $atendiendo a los caracteres sexuales secundarios&, sexo &or!onal $seg"n su perfil hormonal&,
sexo le#al $seg"n el sexo con el que est inscrito& y sexo psicosocial $seg"n sea su comportamiento sexual&.
'eguramente, en breve hablaremos $o ya podramos hablar& de un sexo gnico, si atendieramos a la situaci%n de la
carga gnica de todos aquellos factores que configuran la diferenciaci%n sexual.
As pues, hemos seleccionado en este trabajo una clasificaci%n que atienda a la estructura de la g%nada, por
ninguna otra ra(%n que la de ser, a nuestro criterio, la ms didctica $)abla *&. +or otro lado, para tratar un tema
tan arduo con unas marcadas limitaciones de espacio, los autores, hemos convenido enfrentarnos a la problemtica
del consenso en los estados intersexuales, en aquellos aspectos que puedan tener un especial inters y tenemos
competencia para hacerlo, soslayando, de forma deliberada, aquellos otros $como p.e. la cuesti%n del soporte
mdico en la intersexualidad psicol%gica&, en los que entendemos que se deben abordar desde un punto de vista
que se escapa a nuestra disciplina.
Es oportuno, antes de entrar en aquellos aspectos que podemos entender como tributarios de consenso, recordar
los conocimientos actuales sobre las bases de la diferenciaci%n sexual. Esto nos ha de proporcionar una plataforma
para el planteamiento de los puntos de mayor inters en este sentido.
Induccin y fases de la diferenciacin sexual
,as diferencias biol%gicas entre el hombre y la mujer estn en estrecha relaci%n con las distintas responsabilidades
que cada uno desempe-a en la conservaci%n de la especie. 'in embargo, la evoluci%n social de la especie humana
establece distintos criterios de atribucion de sexo dependiendo de los indicadores a los que se haga referencia.
#omo ya hemos comentado anteriormente, el sexo social, por el que se atribuye a cada individuo el calificativo de
var%n o hembra, se establece a partir de las caractersticas de su aparato genital en el momento del nacimiento y se
confirma durante el desarrollo puberal. Es lo que conocemos por sexo genital o fenotpico. #on ello se contribuye a
la adquisici%n de una concepci%n determinada de la propia identidad y a que se adopten ciertas actitudes y
comportamientos que socialmente se consideran adecuados para cada sexo. 'obre esta base algunas escuelas han
establecido la existencia de un .sexo psicol%gico. diferenciado, aunque existen evidencias de que las hormonas
gonadales contribuyen desde la vida intrauterina al proceso de estructuraci%n cerebral $*&.
)anto las manifestaciones fenotpicas como sus consecuencias psicol%gicas o sociales estn determinadas por la
secreci%n hormonal de la g%nada, testculo u ovario, de cada individuo. +or ello la diferenciaci%n gonadal es la
primera etapa morfol%gica de un largo proceso que se desarrolla, de forma escalonada y progresiva, desde la vida
intrauterina hasta la madure( sexual. /esde el momento de la fecundaci%n, cada embri%n posee en su material
gentico informaci%n para regular el proceso de diferenciaci%n, que dotar al individuo de un tipo de g%nada
determinado. 0epasaremos a continuaci%n estos procesos.
Sexo #en%tico
En las primeras
etapas del
desarrollo, la
apariencia del
embri%n es
inespecfica, es
decir, de su
aspecto
morfol%gico no
puede deducirse
si va a
desarrollarse un
var%n o una
hembra. 'in
embargo, en el
material
gentico que se
ha reunido a
partir de ambos
gametos, se
encuentra ya la
informaci%n
necesaria para
inducir en una
primera etapa el
desarrollo de los
testculos, que
dar lugar a un
var%n o, en su
defecto, el de
los ovarios, que
comportar el
nacimiento de
una hembra. ,a
informaci%n
sobre las
caractersticas
sexuales del
nuevo individuo
est contenida
en un par de
cromosomas,
que se
denominan
cromosomas
sexuales y que
configuran el
sexo gentico.
El %vulo, en su dotaci%n haploide, aporta siempre un cromosoma 1, mientras que el espermato(oide, que es el que
decide el sexo del futuro ser, puede aportar un 1 o bien un 2. ,a combinaci%n de dos cromosomas 1 dan lugar a una
hembra, mientras que la combinaci%n de los cromosomas 1 e 2 inducen al desarrollo de un var%n. +or ello, en la
especie humana el sexo masculino es el denominado heterogamtico.
El sexo gentico puede conocerse indirectamente por el estudio de la cromatina sexual, que consiste en la detecci%n
sobre la superficie nuclear del corp"sculo de 3arr, que aparece tan s%lo en aquellas clulas que poseen ms de un
cromosoma 1 y que refleja una mayor abundancia en cromatina. 'u aparici%n en las clulas de varones normales no
es superior al *4 de los casos, mientras que en la mujer es mayor del 564, dependiendo del lugar de donde se
obtiene la muestra y de su calidad. Existe tambin la posibilidad de detectar especficamente el cromosoma 2
mediante la tinci%n con fluorescena de una heterocromatina locali(ada en la regi%n distal de los bra(os largos, que
se denomina masa 2 fluorescente.
Actualmente la aplicaci%n de tcnicas de hibridaci%n .in situ. con fluorescencia $78'H& o reacci%n en cadena de la
polimerasa $+#0& permite la identificaci%n de los cromosomas sexuales y de sus caractersticas en los blast%meros
de embriones, evitando transferir embriones femeninos en portadoras de enfermedades ligadas al cromosoma 1. El
mtodo ms informativo y asequible en la prctica clnica es el cariotipo. #onsiste en el estudio de los cromosomas
de las clulas en divisi%n, previamente detenidas en su metafase. 'e reali(a el recuento del n"mero de cromosomas
de cada clula y se fotografan algunas metafases. ,as imgenes ampliadas y recortadas se agrupan de acuerdo con
su forma y tama-o por pares y en grupos preestablecidos. ,os cromosomas sexuales, a pesar de sus diferencias
morfol%gicas, se re"nen en un par independiente. ,a aplicaci%n de tcnicas especiales ayuda a identificar regiones
especficas dentro de cada cromosoma, y con ello la deleci%n o translocaci%n de algunos fragmentos. El estudio de
estas variaciones en situaciones patol%gicas permite la locali(aci%n de los genes que codifican funciones
determinadas $9&.
En la actualidad, las tcnicas de biologa molecular como el anlisis de las caractersticas estructurales de un gen,
unidas a observaciones comparativas en individuos patol%gicos permiten avan(ar en la reali(aci%n de un mapa
gnico en el que se locali(an en la estructura del cromosoma los genes que codifican una funci%n determinada y
detectar las alteraciones responsables de cada patologa.
Locali,acin de los #enes deter!inantes de la diferenciacin
El cromosoma 1, es sensiblemente mayor que el 2. Al parecer, en el curso del proceso evolutivo una parte del
cromosoma 2 ha pasado a formar parte del 1. ,os cromosomas sexuales contienen tambin informaci%n sobre otros
aspectos somticos, como el color de los ojos, la diferenciaci%n cromtica, el grupo sanguneo, sistemas en(imticos
intracelulares, el ritmo de crecimiento, etc. #omo consecuencia de la cesi%n de parte de su material gentico al 1, el
2 conserva tan s%lo algunos lugares genticos, especialmente relacionados con la diferenciaci%n gonadal, la
espermatognesis y el crecimiento, mientras que cada 1 acumula informaci%n sobre el resto de las caractersticas
fenotpicas.
,a (ona ms distal del bra(o corto de ambos cromosomas cercana a la banda p99.5 se denomina
pseudoautos%mica. Esta denominaci%n responde al hecho que, durante la meiosis este fragmento se aparea e
intercambia su material gentico de la misma forma que lo hacen los cromosomas autos%micos. En l locali(an la
mayora de genes comunes a 1 e 2: entre ellos, los que regulan el crecimiento estatural y algunos procesos
en(imticos de la esteroidognesis. Entre p** y q*9 se locali(a el gen que codifica el desarrollo de receptores para
los andr%genos $gen )fm&. 7inalmente, en la regi%n p9*;p99.5 se ha locali(ado un gen relacionado con la sntesis de
)/7 o factor determinante del desarrollo testicular.
En el cromosoma 2 es ms difcil elaborar un mapa gnico, debido a su peque-o tama-o. 'abemos que en la regi%n
que se locali(a un gen que regula el crecimiento estatural. 0especto a la diferenciaci%n gonadal tenemos en la
regi%n distal de los bra(os cortos el )/2 o gen que codifica el )/7, mientras que, en los bra(os largos, en la banda
qll se encuentra el gen regulador de la espermatognesis o A<7 $a(oospermia factor&. =unto a l se encuentra el gen
que codifica o controla la expresi%n del antgeno H2, considerado durante tiempo el "nico factor determinante del
desarrollo testicular. Actualmente el protagonismo ha pasado al gen '02 que, como se comenta ms adelante,
desencadena un proceso multignico y en cascada de diferenciaci%n. $7igura *&.
Sexo #onadal
En la quinta semana de vida intrauterina una (ona del epitelio cel%mico se
engrosa, y junto con el mesnquima subyacente da lugar a la llamada cresta
gonadal. A continuaci%n, un grupo de clulas indiferenciadas proliferan desde el
epitelio hacia el interior del mesnquima, dando lugar a los cordones germinales.
,as clulas germinales migran por el mesenterio posterior y desde el saco
alantoideo van a coloni(ar la cresta gonadal. En caso de no producirse la llegada a la g%nada indiferenciada de estas
clulas germinales no hay desarrollo gonadal. El desarrollo de esta (ona parece regulado por un gen denominado
>)* por haber sido identificado en enfermos que presentaban )umores de >illms. Este gen ejercera una acci%n de
i#ura-
.apa #%neco de la
diferenciacin #onadal
supresi%n tumoral y est locali(ado en el cromosoma **. ,os pacientes afectos de nefroblastomas de >illms
careceran de ste parcial o totalmente y las mutaciones parciales se relacionan con el sndrome de /enys;/rash
caracteri(ado por disgenesia gonadal, persistencia de las estructuras mullerianas $utero y trompas& genitales
externos femeninos y )umor de >illms. )odo ello lleva a pensar que la integridad del gen >)* es indispensable para
el desarrollo normal de la g%nada $5&.
'i, de acuerdo con el sexo gentico, debe desarrollarse un testculo, la g%nada pierde sus caractersticas de
indiferente alrededor de la sptima semana. ,os cordones germinales primarios o medulares se organi(an de forma
radial, y las clulas germinales se diferencian a espermatogonios. 'e constituyen los tubos seminferos con las
clulas de 'ertoli y el mesnquima subyacente contribuye con las clulas de ,eydig y la estroma.
/e no ocurrir as, las clulas germinales permanecen en apariencia inactivas en la g%nada morfol%gicamente
indiferenciada hasta la dcima semana. En este momento inician la primera divisi%n mei%tica y se constituyen en
ovocitos. ,as clulas del epitelio germinal ms externo, llamado secundario o cortical, les proporcionan una cubierta
celular que constituyen las clulas de la granulosa, y el mesnquima se diferencia en las clulas tecales y estroma.
Alrededor de la semana *? ya pueden identificarse folculos en el ovario y una producci%n importante de esteroides.
,os mecanismos de control de la diferenciaci%n gonadal no estn completamente aclarados, sin embargo en los
"ltimos a-os se han aportado nuevos datos. 8nicialmente se crea que las g%nadas pasaban por una fase de
hermafroditismo, poseyendo simultneamente tejido testicular y ovrico, y que de la pugna de ambos surga el
carcter definitivo de la g%nada. /e la modificaci%n de estas teoras iniciales surgi% la hip%tesis de >itchi, que
preconi(aba que en la g%nada no diferenciada existan dos esbo(os distintos, capaces de dar lugar a un testculo o
un ovario. Estos esbo(os podran producir dos sustancias distintas, la .medulina. y la .corticina., que estimularan
respectivamente el desarrollo testicular u ovrico e inhibiran simultneamente el contrario. 'in embargo, existan
argumentos en contra del planteamiento con sustancias inhibidoras y estimuladoras especialmente porque el
desarrollo del testculo y del ovario se produce con gran diferencia cronol%gica $casi @ semanas&, con lo que era
difcil que pasaran por una etapa mixta. /e las teoras de >itchi tan s%lo nos queda como cierto que el desarrollo
testicular tiene lugar a partir de la regi%n medular y el ovrico de la regi%n cortical, y que ambos estn controlados
por las caractersticas del sexo gentico del embri%n.
=ost, trabajando con gemelos de sexo distinto en la oveja, demostr% que si se comunicaban las dos circulaciones
fetales intra"tero no existan modificaciones en el desarrollo gonadal del animal var%n, mientras que el feto hembra
presentaba un ovario an%malo, en cuyo tejido gonadal podan distinguirse (onas con t"bulos seminferos. Ello le
llev% a la conclusi%n de que el desarrollo de tipo testicular se deba a la acci%n de una sustancia inductora,
producida por las clulas de tipo masculino, y que en ausencia de este inductor testicular la g%nada permaneca
indiferenciada hasta la fase del desarrollo ovrico.
,a diferenciaci%n testicular tiene lugar por interacci%n entre las clulas germinales y los elementos somticos de la
g%nada no diferenciada. +or ello, resulta ra(onable pensar en la existencia de una sustancia capa( de dirigir la
diferenciaci%n gonadal hacia la morfologa de tipo testicular.
Hasta muy recientemente se ha credo que esta funci%n corresponda exclusivamente al antgeno H2 $aH2&. Es una
sustancia presente en la superficie de las clulas de los individuos con un cromosoma 2 en el cariotipo, y que
inicialmente tan s%lo se haba identificado como un antgeno de histocompatibilidad. 'e ha comprobado que el
antgeno se encuentra en la mayora de especies dentro de la escala filogentica en los individuos de sexo
heterogamtico, es decir, en aquellos que posean dos cromosomas distintos en el par sexual y por tanto ejercan
una acci%n diferenciadora de la g%nada. Estudiando las alteraciones del desarrollo gonadal y su relaci%n con la
presencia de este antgeno, >achtel y Ahno $B& postularon que el aH2 determina la diferenciaci%n de la g%nada
heterogamtica! en la especie humana el testculo.
En presencia de antgeno H2 ste se fija a un receptor expecfico, y las clulas se organi(an en forma tubular y
adquieren una morfologa testicular, mientras que en su ausencia acaban rodeando de forma no especficamente
ordenada las clulas germinales, dando lugar a los folculos $?&.
,a opini%n de que el aH2 era el "nico regulador del desarrollo gonadal se empe(% a discutir tras el descubrimiento
de una cepa de ratones que podan presentar desarrollo testicular en ausencia de niveles detectables de aH2 $@&.
'imultneamente, +age $C& demostr% que un gen situado en la regi%n terminal del bra(o corto del 2 era decisivo en
el desarrollo testicular y se observaba translocado en los casos de varones 11. #on ello se postulaba la existencia
del )/7 o factor determinante del desarrollo testicular como oponente al antiguo concepto de la regulaci%n exclusiva
por el aH2. 'e ha locali(ado tambin en la misma regi%n del cromosoma 1 un gen de caractersticas moleculares
idnticas al que codifica el )/7, lo que sugiere que la actividad inductora del desarrollo testicular se expresa como
consecuencia de la interrelaci%n entre los genes de los cromosomas sexuales. Actualmente el antgeno H2 se
considera como un agente subordinado en el proceso de diferenciaci%n sexual.
,as tcnicas de biologa molecular han contribuido de forma definitiva al avance en el conocimiento de la
diferenciaci%n gonadal. Anne Dc,aren $*EE*& en un editorial de Fature pone en perspectiva los avances en este
campo en los "ltimos B6 a-os que se resumen en la 7igura 9. /e la identificaci%n del cromosoma 2 como depositario
del control del desarrollo testicular hemos llegado al gen '0B locali(ado en la proximidad de la regi%n
pseudoautos%mica del bra(o corto del cromosoma 2. ,a identificaci%n de este gen como desencadenante de la
diferenciaci%n gonadal se basa en evidencias experimentales muy s%lidas!
*.; ,a protena que codifica este gen contiene una (ona de fijaci%n al /FA que act"a como promotora de los otros
factores involucrados en la diferenciaci%n sexual.
9.; Estudios moleculares detectan que el gen '0B tan s%lo se expresa en el testculo durante el perodo de
diferenciaci%n gonadal.
5.; En ratones transgnicos 11 a los que se ha transfectado el gen '02 han presentado un desarrollo gonadal y
fenotpico masculino.
B.; Algunas mujeres con cariotipo 12 $'ndrome de 'Gyer& presentan mutaciones del gen '02 que provoca su
inactivaci%n $H&. +or todo ello el gen '02 se considera actualmente como el primer eslab%n de una cascada de
fen%menos que conducen a la diferenciaci%n testicular.
'u activaci%n da lugar a la producci%n de una protena de 96B aminocidos que
tiene una regi%n central o .capa. del tipo HDI $siglas correspondientes a
grupos de alta movilidad, del ingls .High Dobility Iroup.& de H6 aminocidos.
Estos grupos de protenas se fijan con gran afinidad al /FA y provocan su
plegamiento que activa o inhibe las regiones promotoras de los genes
involucrados en la determinaci%n sexual. Entre ellas destacara la represi%n de
la regi%n promotora de la aromatasa +B?6 que dara lugar a una inhibici%n de
esta en(ima, dificultando la conversi%n de la testosterona en estradiol y
facilitando as el desarrollo fenotpico masculino $E&. )ambin se ha relacionado
este cambio en el plegamento de la hlice de A/F con la activaci%n de los
genes que codifican la sntesis del factor inhibidor mulleriano $78D& al que haremos referencia ms adelante. 'in
embargo estudios posteriores sugieren que se precisaran otros co;factores, llamados '0287 $factores inducidos por
'02&, para vehicular el mensaje de '0B hasta los genes promotores del 78D.
En este proceso tambin se han involucrado receptores nucleares .hurfanos. $denominados as porque hasta el
momento no se les ha encontrado ligando&. Entre ellos destaca '7* $de 'teroidogenic factor *& que controlara la
esteroidognesis desde sus etapas iniciales y se ha detectado su expresi%n en los esbo(os gonadales masculinos y
femeninos del rat%n. 'e locali(a en el cromosoma E y se comportara de forma dim%rfica seg"n se desarrolle un
testculo o un ovario. En el primer caso se expresa de forma temprana, en el momento en que se produce la
diferenciaci%n de los tubos seminferos y se expresara especficamente en las futuras clulas de 'ertoli. 'i se
desarrolla un ovario la expresi%n es ms tarda. )ambin intervendra en la activaci%n de otro factor
esteroidogentico ligado a un receptor hurfano y denominado /A1*.
,a importancia de '7* en el desarrollo gonadal se demuestra experimentalmente con ratones JnocKout, es decir
que carecen artificialmente del gen que codifica su expresi%n. Estos animales no sobreviven al nacimiento debido a
la insuficiencia renal y el estudio anat%mico demostr% una agenesia total de g%nadas y suprarrenales con
persistencia de los conductos mLllerianos y Golffianos. Ello prueba que la actuaci%n de '7* es anterior a la propia
esteroidogenesis y producci%n de 78D.
Hasta ahora se haba considerado que los fen%menos progresivos de diferenciaci%n eran desencadenados por '02
hasta completar el desarrollo testicular y que el desarrollo ovrico se produca por defecto. 'in embargo nuevas
evidencias ponen en entredicho este supuesto. En *EEB el grupo de >achtel $*6& descubre que la duplicaci%n del
bra(o corto del cromosoma 1 produce reversi%n en el desarrollo gonadal masculino en individuos 12 y locali(an el
gen responsable en la regi%n 1p 9*;99. Estos resultados fueron confirmados posteriormente $**&. En consecuencia
puede pensarse que el desarrollo ovrico se ve al menos facilitado por la actividad de este gen conocido con las
siglas /'' $/osage 'ensitive 'ex reversal&.
Sexo so!+tico
En la fase indiferente, el embri%n posee estructuras a partir de las que puede desarrollar el aparato genital interno
masculino o femenino. El conducto mesonfrico o conducto de >olff constituye el resto de drenaje del ri-%n
mesonfrico. Atraviesa todo el mesonefros, y de l se desarrollarn el epiddimo, el conducto deferente y las
vesculas seminales. El conducto paramesonfrico o de DLller es la consecuencia de una invaginaci%n del epitelio
yuxtamesonfrico que acaba por unir sus crestas y soldarse en forma de tubo. /e l se derivan las trompas, una en
cada lado, y de su fusi%n en 2 griega, en la (ona ms caudal, nace el cuerpo uterino y (ona superior de la vagina.
i#ura /
A0ance en el conoci!iento de
la diferenciacin #onodal1
Anne .cLaren
En presencia de un ovario o de una cintilla gonadal, o en ausencia de todo vestigio gonadal, se desarrolla siempre
un aparato genital interno de tipo femenino. Ello significa que existe una tendencia espontnea al desarrollo de las
estructuras paramesonfricas si la presencia de un testculo no las inhibe, promoviendo al mismo tiempo el
desarrollo del conducto Golffiano. Fo obstante existen evidencias de que la regresi%n total de las estructuras
Golffianas precisa tambin del efecto metaboli(ador de los estr%genos. ,os ratones manipulados genticamente para
que care(can del gen que codifica para el receptor estrognico, muestran persistencia de los conductos de >olff
probando la necesidad de la acci%n estrognica para su regresi%n.
El testculo controla la diferenciaci%n por medio de dos elementos! el factor inhibidor mLlleriano $78D& y la
testosterona. El 78D es una sustancia proteica de alto peso molecular $mayor de *66.666 daltons&, que segregan las
clulas de 'ertoli del testculo fetal. 'e trata de un factor de crecimiento de la familia de los )I7b y su sntesis est
regulada por un gen locali(ado en el bra(o corto del cromosoma *E. +ara poder ejercer su efecto precisa del
receptor propio cuya sntesis se regula por un gen especfico locali(ado en el cromosoma *9. Adems de su
capacidad de inhibir el desarrollo de los conductos de DLller el 78D interviene tambin en la detenci%n de la meiosis
en los oocitos y contribuye a la regulaci%n del descenso testicular. 'u acci%n impide el desarrollo de las estructuras
que dan lugar a una trompa y la mitad del cuerpo uterino. Act"a de modo local y en su propio lado. Esta acci%n
ipsilateral es esencial para explicar diferencias unilaterales del desarrollo en estados patol%gicos.
'imultneamente, la testosterona segregada en el testculo act"a tambin en su propio lado, estimulando los
conductos Golffianos hasta la formaci%n del aparato genital interno masculino. Esta acci%n tiene lugar a travs de un
receptor especfico para la testosterona que est presente tan s%lo hasta la semana *9.
/e este modo, se delimita el llamado periodo crtico para la acci%n de 8os andr%genos. Al igual que ocurre en el
aparato genital externo, si no se ha producido un estmulo andrognico en este momento ya no se desarrollarn las
estructuras de tipo masculino. ,os andr%genos a travs de una protena estimuladora de la fosfolipasa A act"an
localmente activando la va del cido araquid%nico e induciendo la biosntesis de prostaglandinas. +ara comprobar
experimentalmente estos hechos, =ost $*9& dise-% modelos experimentales con castraciones fetales selectivas de
testculos u ovarios, y su sustituci%n por trasplantes del %rgano antag%nico o cristales de testosterona, pudiendo
reproducir las situaciones que era de esperar que se desarrollaran de acuerdo con el modelo te%rico. A modo de
ejemplo, la castraci%n unilateral en un embri%n masculino dar lugar a desarrollo Golffiano normal en el lado intacto
y a un desarrollo mLlleriano normal en el castrado. 'i en un embri%n femenino se injerta un testculo se produce
78D y testosterona en uno de los lados, obtenindose una inhibici%n mLlleriana con desarrollo Golffiano en el lado
injertado y normalidad en el desarrollo mLlleriano del lado opuesto. 7inalmente, si a-adimos a un ovario un cristal
de testosterona tendremos simultneamente desarrollo Golffiano y mLlleriano. 'in embargo, la administraci%n de
ciproterona $antiandr%geno que impide localmente la acci%n de la testosterona& a un embri%n masculino inhibe el
desarrollo de ambas estructuras, puesto que aun produciendo testosterona no es posible el desarrollo Golffiano
porque el acetato de ciproterona bloquea su capacidad de ocupar el receptor, y el 78D inhibe las estructuras
mLllerianas.
Sexo fenot"pico
El desarrollo del aparato genital
externo parte, por el contrario, de
una situaci%n indiferente, com"n
para ambos sexos, para dar lugar a
una morfologa de tipo masculino o
femenino. El factor determinante es
tambin en este caso la
testosterona, que aqu no act"a por
difusi%n local sino por va
sangunea. +or esta ra(%n el
desarrollo normal o patol%gico es
siempre bilateral y por tanto
simtrico. En esta etapa indiferente
se distinguirn el tubrculo genital,
los pliegues uretrales y la
tumefacci%n genital. #uando la
diferenciaci%n gonadal es
masculina, las clulas de ,eydig
empie(an a proliferar alrededor de
la octava semana de embara(o.
#uando su dotaci%n en(imtica se
completa inician la sntesis de
testosterona, que se responsabili(a
de la masculini(aci%n de los
genitales externos e internos. 'in
embargo, en el caso de los genitales
externos, la testosterona no act"a
directamente. ,as clulas sensibles a los andr%genos de algunas (onas poseen "nicamente en este momento
receptores para la dihidrotestosterona: por ello la testosterona debe sufrir la acci%n de una en(ima intracelular, la
?a;reductasa, antes de poder ser efectiva. +ara que el tubrculo genital de lugar a un pene y los pliegues uretrales
se fundan en el centro y junto con la tumefacci%n genital den lugar al escroto, es preciso que antes de la semana *9
llegue el estmulo andrognico adecuado. +ara ello es necesario que el testculo segregue testosterona, sta penetre
en la clula diana y sea transformada por la ?a;reductasa en dihidrotestosterona, que a su ve( act"a sobre el
receptor especfico. Al mismo tiempo se impide la formaci%n del septo vesicovaginal y el desarrollo de la vagina. ,a
incapacidad de responder a la testosterona en el aparato genital externo se limita a la vida fetal. /urante la
pubertad la piel genital es sensible a la testosterona sin precisar una reducci%n previa, lo que explica cambios
morfol%gicos en algunas situaciones patol%gicas que comentaremos ms adelante.
'i alguna de estas funciones especficas falla en la normalidad porque existe un ovario, o en la patologa por
alteraciones en alguno de los niveles del proceso, se desarrolla un fenotipo femenino o intermedio dependiendo de
la gravedad de la anomala.
En la i#ura 2 observamos representado de forma esquemtica este proceso complejo con todos sus protagonistas.
El papel de alguno de ellos permanece todava oscuro y sern precisos ms estudios sobre formas clnicas concretas
y usando la nueva metodologa molecular para elucidar por completo el complejo pu((le que rige el proceso de
diferenciaci%n sexual.
or!as
cl"nicas y su
dia#nstico
#onvenimos en
que en el
diagn%stico,
cuando se d
una
circunstancia
que nos orienta
hacia esta
patologa
$ambigLedad de
los genitales en
un recien
nacido, etc.&, se
ponen en
marcha unos
protocolos o
algoritmos que
lo hacen
relativamente
fcil. 'in
embargo,
existen
ocasiones en
que la
intersexualidad
nos pasa
desapercibida y
es diagn%sticada
a partir del
estudio de un
sntoma paralelo
o simplemente
de forma casual
$p.e. en el
estudio de una
amenorrea
primaria en el
caso de un
pseudohermafroditismo masculino debido a un sndrome de insensibilidad a los andr%genos o durante el estudio de
un hiperandrogenismo en un individuo con fenotipo femenino portadora de un dficit en(imtico, etc.&. En la
primera circunstancia, en presencia de unos genitales externos no diferenciados, nos remitimos al algoritmo
diagn%stico propuesto por #alaf $*5& y que recogemos en la i#ura 31 Esta puede ser una plataforma;base a partir
de la cual, seg"n sea la particular circunstancia de cada caso, podremos ampliar o modificar.
Meremos a continuaci%n los puntos clave en el diagn%stico en las diferentes formas clnicas.
Anor'u"a con#%nita
Entidad realmente rara. ,a agonadia fue descrita por primera ve( por Aver(ier y ,inden en *E?@. 'e produce un
fallo embrionario, posiblemente en los mecanismos de diferenciaci%n de la g%nada primitiva, por el que los
potenciales testculos no llegan a desarrollarse. Atendiendo al momento en que tiene lugar la noxa, nos
encontraremos ante diferentes formas clnicas $agenesia gonadal, agonadia y anorqua congnita&. En los dos
primeros casos, generalmente, se trata de individuos fenotpicamente femeninos, que presentan amenorrea, mnimo
desarrollo mamario, y grados variables de ambigLedad en genitales externos. El diagn%stico por la imagen yNo los
mtodos quir"rgicos evidenciarn la ausencia de g%nada. ,%gicamente, los esteroides sexuales estarn bajos y las
gonadotrofinas elevadas. )odo ello con un cariotipo B@12.
Dis#enesias #onadales
+ese a que en ocasiones existen ciertas reticencias a incluir a las disgenesias gonadales dentro de los estados
intersexuales, el planteamiento que hemos hecho en la introducci%n sobre el concepto de .intersexo. nos ratifica en
este aspecto. 'in duda, si hubieramos seleccionado el cariotipo para establecer la clasificaci%n $recordemos la
presencia del .2. en estas entidades&, o bien los niveles de metabolitos andrognicos de las disgenesias gonadales
mixtas, caso de haber optado por una clasificaci%n seg"n el sexo hormonal, etc., esto se vera mucho ms claro.
En cualquier caso, en este apartado, recordaremos que los aspectos clnicos como el infantilismo sexual, amenorrea,
etc, y el perfil bioqumico de fallo ovrico, conjugado con el cariotipo y la constataci%n laparosc%pica de unas
g%nadas disgenticas, ser determinante en el diagn%stico del sndrome de )urner y la /isgenesia Ionadal +ura. En
la /isgenesia Ionadal Dixta, unos estigmas de virili(aci%n, un perfil bioqumico con unos metabolitos andrognicos
muy elevados, el cariotipo y sobre todo la presencia de tejido testicular $bilateral en el *? por ciento de los casos&
en la biopsia de ambas g%nadas. Es importante resaltar en este punto que la ausencia de tejido ovrico
completamente diferenciado es lo que establecer el diagn%stico diferencial con el Hemafroditismo Merdadero.
4er!afroditis!o 0erdadero
8ndividuos con un fenotipo indistinto $masculino o femenino& que en la pubertad inician un proceso de
diferenciaci%n, de intensidad variable, de estigmas del sexo opuesto. El perfil hormonal y el cariotipo pueden ser
determinantes. +ero el diagn%stico de certe(a se obtiene "nicamente tras la demostraci%n de elementos foliculares
en el ovario, y de t"bulos en el testculo, o bien de ambas estructuras en una g%nada "nica! la evidencia del
ovotestes.
5seudo&er!afroditis!o fe!enino
O 'in hiperplasia adrenal! 'e trata de mujeres normales con las alteraciones referidas a nivel de genitales externos,
en las que se ha podido constatar una historia de ingesta de hormonas con potencial andrognico por parte de la
madre del individuo afecto, durante la gestaci%n del mismo. Atra circunstancia sera cuando a la madre se le
diagnostica un tumor viruli(ante, tambin durante la gestaci%n. +or "ltimo, si no se dan estos dos casos,
hablaramos de masculini(aci%n de causa desconocida.
En el primer grupo, se han implicado especialmente la *C;alfa;etiniltestosterona o el *C;alfa;etinil;*E;
nortestisterona, y ocasionalmente, con la toma de dietilestilbestrol, andr%genos, o con progesterona por va
intramuscular.
El +seudohermafroditismo 7emenino por )umores Mirili(antes en la madre es raro $pocos casos documentados&,
esencialmente por tres motivos! a& la mujer con hipersecreci%n andrognica tiene una fertilidad disminuida, b& si se
trata de un feto var%n no habr anomalas de la diferenciaci%n sexual y c& el tumor ms tpico y especfico del
embara(o es el luteoma. Aunque en la mayora de ocasiones se trata de un halla(go casual al final de la gestaci%n
$un caso por B66 laparotomas al fifinal del embara(o&. /esaparece tras el parto, lo que sin duda hace que se le
atribuya buena parte de la responsabilidad de aquellos casos que finalmente son etiquetados como
pseudohermafroditismo femenino idioptico. Ha sido motivo de castraciones intempestivas.
En cualquier
caso existen
serias dudas
sobre estos
mecanismo
etiopatognicos.
,as teorias ms
recientes
plantean que la
barrarea
placentaria, por
si sola, tiene
suficiente
capacidad
aromati(adora
para neutrali(ar
un flujo
importante de
metabolitos
andrognicos, y
que, sin
embargo dficits
en(imticos de
sus propias
cadenas
metabolicas
pueden
condicionar un
paso de este
tipo de
metab%litos
hacia un feto
hembra.
O #on
hiperplasia
adrenal! ,a
masculini(aci%n, en estos casos, nos vendr dada por el tipo de dficit. ,a i#ura 6 nos muestra el cuadro de la
esteroidognesis y en qu forma afectan cada uno de estos dficits a la cadena metab%lica. ,a intensidad del cuadro
tambin ser variable.
,a forma ms com"n, los dficits de 9*;hidroxilasa, exigirn la evidencia de unos niveles elevados de *C;AH;
progesterona basal en las formas clsicas o ms severas. ,os dficits parciales, de inicio tardio o formas crpticas
precisarn, en muchos casos, de tests dinmicos para evidenciarlas.
5seudo&er!afroditis!o !asculino
O Anomalas gonadotr%ficas! El cuadro ms conocido es el causado por un dficit de ,H. 7ue descrito por Jallman en
*EBB, inicialmente "nicamente en varones. 'e trata de un hipogonadismo hipogonadotropo que cursa adems con
anosmia, debida a la ausencia de t"bulos olfatorios. Aunque actualmente se describe tambin en mujeres $en stas
la anosmia puede ser parcial&. ,a problemtica se presentar en aquellos casos que se presenten con genitales
ambiguos.
En los casos de pseudohermafroditismo masculino por 'ecrecci%n de ,H Estructuralmente An%mala $anomala en la
cadena 3eta&, los genitales externos son generalmente femeninos al nacimiento, mientras que los genitales internos
son normales masculinos $plvicos o en hernia inguinal&. As, estos individuos se caracteri(an por ser mujeres con
una falta de desarrollo de caracteres sexuales secundarios femeninos en la pubertad. Habr l%gicamente, adems,
amenorrea, etc. ,os esteroides sern bajos y las gonadotrofinas altas. Es caracterstica una buena respuesta tras la
administraci%n de H#I. ,a determinaci%n del cariotipo y la biopsia de la g%nada completarn el estudio diagn%stico.
El +seudohermafroditismo Dasculino por 0eceptor de ,H An%malo es una rara entidad descrita por 3erthe(ene, que
clnicamente se comporta como una agonadia. )ambin se conoce como .agenesia de clulas de ,eydig.. El defecto
causante de esta alteraci%n parece ser la ausencia o el defecto del receptor de ,H;H#I en las clulas de ,eydig, o
bien otros factores que pudieran detener el desarrollo de las clulas de ,eydig. ,os genitales externos al nacimiento
son, generalmente, femeninos o ambiguos. #on respecto a los genitales internos destacar que, a diferencia de la
agonadia, los testculos estn presentes aunque muestran inmadure( de los t"bulos, con clulas de 'ertoli normales
y ausencia o n"mero muy reducido de clulas de ,eydig. /urante la pubertad habr ausencia de desarrollo de los
genitales externos, con deficiencias en el desarrollo de caracteres sexuales secundarios. ,%gicamente, en el caso de
considerarse mujeres, tambin cursar con amenorrea primaria, etc. ,os niveles de androstendiona y testosterona
se hallan en niveles prepuberales, no estimulables por la administraci%n de H#I. #on respecto a las gonadotrofinas,
la ,H se encuentra elevada, y la 7'H es normal $aunque aumenta si se reali(a gonadectomia&. )ras la administraci%n
de testosterona, se producir un descenso de los niveles de ,H. ,a determinaci%n del cariotipo y el estudio de la
g%nada completarn el diagn%stico.
O /ficits en(imticos! ,a femini(aci%n, en estos casos, nos vendr dada por el tipo de dficit y por el grado del
mismo. Fos apoyaremos en la 7igura ? para comprender mejor las carencias y excesos de metabolitos que estas
condicionan.
Existen cuadros de una alta mortalidad, como el dficit de 96;AHN99;AHN96,99 desmolasa, descrito por primera ve(
en *E?? por +rader y Irutner, y que se presentan, generalmente, como recin nacidos de sexo femenino o con
ambigLedad sexual variable. ,os genitales internos son normales masculinos. En este cuadro se produce una
insuficiencia suprarrenal severa con enorme acumulaci%n de lpidos en corte(a suprarrenal y g%nadas $.#ongenital
lipoid adrenal hyperplasia.&. ,os esteroides sern bajos y el cortisol y aldosterona bajos. Adems, la determinaci%n
del cariotipo y el ac"mulo de lpidos en la biopsia de la g%nada y la glndula suprarrenal, constituye la base
diagn%stica.
En general, estos dficits en(imticos se pueden ver en individuos que presentan al nacer unos genitales externos
femeninos con alg"n estigma virili(ante, o bien una ambigLedad de los genitales externos, ms o menos aparente,
seg"n sea el grado de afectaci%n y como haya incidido en el desarrollo de los conductos embrionarios y de los
genitales externos. ,a forma que ms frecuentemente presenta una apariencia masculina de genitales externos son
las formas parciales de dficit de *C;96 desmolasa.
,a i#ura 6 muestra como afectarn en el perfl bioqumico y por lo tanto en su expresi%n clnica, los diferentes
tipos de dficits en(imticos. Esta se manifestar especialmente en la pubertad. 'er definitivo la valoraci%n de
ausencia de "tero y, naturalmente, un cariotipo B@ 12.
O Anomalas en la clula diana andrognica! El dficit de ?a;reductasa fue descrito en *E@* por FoGaKoGsKi y ,en(.
'e caracteri(a por presentar con ambigLedad importante en el momento del nacimiento y con grado variable de
virili(aci%n en la pubertad. A pesar de la discreta clitoromegalia, habitualmente se les asigna sexo femenino al
nacimiento. ,a maduraci%n puberal se desarrolla en sentido masculino. Fo se produce desarrollo mamario,
presentan escaso vello corporal y facial, ausencia de acn y un importante desarrollo muscular. ,os metabolitos
andrognicos sern muy elevados para una mujer. El cociente dihidrotestosteronaNtestosterona est disminuido en
adultos y en ni-os tras estimulaci%n con h#I $*NB6 cuando la proporci%n normal es *N96&. ,as gonadotropinas son
normales o con niveles de ,H ligeramente elevados. ,a prueba diagn%stica definitiva es la evidencia directa de
actividad ?a;reductasa disminuida en cultivos de fibroblastos tras biopsia de piel genital, incubados en medio de
testosterona.
El sndrome de 8nsensibilidad a los andr%genos lo describe Dorris en *E?5. El espectro fenotpico del sndrome de
insensibilidad a los andr%genos es muy amplio, y puede variar desde fenotipos femeninos normales, hasta
masculinos con mnimas anomalas clnicas o solamente infertilidad. En los fenotipos femeninos la vagina ser corta
ciega y destacar la disminuci%n o ausencia de pilosidad pubiana y axilar. Fo existe "tero ni trompas. ,os testculos
pueden hallarse intraabdominales, a lo largo del canal inguinal o en los labios, lo cual facilita el establecimiento de
hernias inguinales. Es la tercera causa ms frecuente de amenorrea primaria tras la disgenesia gonadal y la
ausencia congnita de vagina. ,os metabolitos andrognicos sern muy elevados para una mujer y los niveles
plasmticos de ,H pueden estar elevados.
O /ficit Aislado de D.8.7.! 'e trata de individuos con fenotipo masculino, aunque con desarrollo variable de
estructuras mLllerianas. ,os genitales externos son masculinos, pudiendo ser, en ocasiones, ambiguos. ,os genitales
internos y las g%nadas tienen desarrollo masculino. Pna deficiencia en la acci%n del factor inhibidor de los conductos
de DLller $D87& hace que estos hombres presenten un "tero, que suele ser rudimentario, y que, generalmente, se
trata de un halla(go en el curso de una laparotoma o como contenido herniario. 'e ha descrito como Hernia .uteri
inguinale..
Otros trastornos del cariotipo
Quedan una serie de entidades que deberemos englobarlas en este apartado para que la clasificaci%n sea completa.
,os sndromes de adici%n del cromosoma 1 en la mujer o 2 en el hombre, no presentan estigmas del sexo opuesto.
'on individuos prcticamente normales con unas alteraciones cromos%micas que, en alg"n caso, pueden cursar con
problemas de fertilidad. El sndrome de Jlinefelter fue descrito por primera ve( en *EB9 por Jlinefelter, 0eifenstein y
Albright. 'e trata de un estado intersexual con cariotipo BC 112, y fenotipo masculino con aspecto eunucoide, talla
alta, testculos peque-os y ginecomastia. 'e trata de un hipogonadismo hipogonadotr%fico. ,os niveles de
andr%genos se encuentran disminuidos o en el lmite inferior de la normalidad respecto a las cifras normales de un
adulto masculino. ,as gonadotrofinas se hallan elevadas. El cariotipo y la clnica harn una aproximaci%n diagn%stica
de estos casos muy asequible.
Conse$o #en%tico
El consejo gentico constituye actualmente un rea importante de la gentica humana aplicada. +rogresivamente un
mayor n"mero de pacientes solicita informaci%n tras el diagn%stico de una enfermedad concreta, sobre sus
repercusiones y la posibilidad de recurrencia de la misma, en la descendencia o en hermanos del sujeto afecto. Es
esencial reali(ar el diagn%stico de certe(a de las enfermedades genticas, utili(ando todas las posibilidades de la
medicina actual, ya que fenotipos similares pueden presentar diferentes patrones de herencia o pueden no estar
considerados en la actualidad hereditarios. Evaluar el riesgo de recurrencia en ausencia de estos datos es algo
impensable. ,a historia familiar es importante, para aclarar dichos patrones de herencia, y ser la base del consejo
gentico.
El consejo gentico en el caso de los estados intersexuales es siempre complejo, en muchos casos el sujeto afecto
no presenta familiares afectos, y adems no en todos los casos se conoce actualmente la etiologa exacta del
problema. El hecho de tener un hijo con una ambigLedad genital es un trauma psicol%gico importante para sus
padres. En el caso de las ni-as, probablemente requieran ciruga reconstructora en varias ocasiones durante la
infancia y adolescencia. )odo ello hace que la demanda de consejo gentico en los casos de ambigLedades sexuales,
a pesar de no ser un motivo frecuente de consulta dada su baja frecuencia, sea de gran importancia, tanto por lo
que supone dicha alteraci%n en s, como por su posible asociaci%n con otras malformaciones. El ginec%logo, junto
con el genetista clnico y el pediatra constituyen un equipo multidisciplinario que est implicado directamente en la
valoraci%n de los estados intersexuales. #on el diagn%stico obtenido podremos ofrecer un consejo gentico, es decir
responder a una demanda formulada por una pareja.
En el momento de la evaluaci%n de cada caso debemos reali(ar una historia familiar detallada que nos permitir
orientar el diagn%stico: y en caso de que apare(can varios casos en la familia nos llevar a conocer mejor el modo
de transmisi%n. 'i la ambigLedad sexual est asociada a malformaciones o anomalas, stas deben ser estudiadas
cuidadosamente. En este caso es posible que la ambigLedad de los genitales sea un componente ms de una
enfermedad sindr%mica.
#omentaremos a continuaci%n la posibilidad de consejo gentico en aquellos casos en que nos encontramos delante
de un estado intersexual aislado, que no se acompa-a de otras anomalas.
Interpretacin #en%tica de los estados intersexuales
En la mayora de las ocasiones la interpretaci%n gentica no es fcil de dar, incluso cuando la alteraci%n anat%mica
hallada sea evidente: de manera que un estado intersexual puede asociarse a un cariotipo normal o encontrarnos
ante una franca patologa citogentica. ,a variabilidad de los resultados citogenticos no siempre est relacionada
con las diferentes presentaciones clnicas. ,os patrones de herencia que podemos encontrar se describen a
continuaci%n.
O Herencia autos%mica recesiva! ,a existencia de varios afectados en la misma generaci%n, a veces en asociaci%n
con la presencia de consanguinidad de los padres, evoca una transmisi%n autos%mica recesiva. Ante entidades
autos%micas recesivas, no esperaremos encontrar anomalas cromos%micas. Este es el caso de un cierto n"mero de
dficits en(imticos! el ejemplo ms conocido es el de la hiperplasia suprarrenal congnita. +uede ocasionar un
pseudohermafroditismo femenino $dficit de 9*;hidroxilasa o de **;beta;hidroxilasa& o un pseudohermafroditismo
masculino $dficit de *C;alfa;hidroxilasa, de 96,99;desmolasa o de 5 beta;hidrosteroide deshidrogenasa&. 'igue el
mismo patr%n de herencia el dficit de ?a;reductasa tisular $*B&. El anlisis de los casos familiares es
particularmente delicado en las ambigLedades sexuales en que todos los sujetos afectos son varones. En este caso
no podemos distinguir entre una herencia autos%mica recesiva de una recesiva ligada a 1 si s%lo tenemos estudios
citogenticos.
O Herencia recesiva ligada a 1! 'ospecharemos una herencia recesiva ligada al 1 cuando en una misma familia
encontremos varios sujetos con cariotipo 12 con genitales ambiguos. En este caso la enfermedad se transmite a
travs de las madres. El ?64 de sus hijos varones se hallarn afectados y sus hijas sern normales o portadoras no
afectadas. En el sndrome de insensibilidad a la testosterona $sndrome de femini(aci%n testicular& ya se trate de la
forma completa o parcial tenemos un ejemplo de transmisi%n recesiva ligada a 1.
O Heterogeneidad! En algunos casos la presentaci%n de la afecci%n es heterognea, como por ejemplo en el
hermafroditismo verdadero que habitualmente es de presentaci%n espordica $con cariotipo B@ 12, mosaico,
quimera, o ms frecuentemente B@ 11&, pero algunos casos evocan una herencia autos%mica recesiva o incluso
dominante.
O Mariaciones de la expresi%n fenotpica de los estados intersexuales en la misma familia! Al lado de estos casos
familiares de hermafroditismo verdadero, en algunas familias $sea dentro de la misma generaci%n, sea en los
parientes ms lejanos&, existen varones 11, evocando una herencia autos%mica, muy probablemente dominante de
penetrancia incompleta. )ambin se han descrito familias que presentan a la ve( casos de pseudohermafroditismos
masculinos, disgenesias gonadales mixtas yNo disgenesias gonadales puras, sugiriendo la posibilidad de que se trate
de un mismo desorden. Estas observaciones son relativamente raras y lo ms frecuente es que estas anomalas
sean espordicas.
)odas estas constataciones familiares tienen un inters clnico y de investigaci%n con respecto a la etiologa de estas
entidades, y deberan permitir en el futuro una mejor comprensi%n de la aparici%n de ciertos estados intersexuales.
Formalmente el motivo de consulta ser la evaluaci%n del riesgo de recurrencia de los hermanos de los sujetos
afectos. Ds rara ser la consulta de posibilidad de afectaci%n en hijos de los pacientes, ya que en la mayora de los
casos los sujetos son estriles.
El consejo gentico es relativamente fcil cuando la etiologa de la ambigLedad sexual es conocida, de todas formas
se debe valorar que puede existir variabilidad clnica, incluso en entidades con el mismo patr%n de herencia.
Ries#o de recurrencia en los &er!anos de los su$etos afectos
El riesgo de recurrencia para los hermanos de los pacientes es del 9?4 en cada gestaci%n, sea cual sea el sexo, en
los casos de patologas autos%micas recesivas. En las afectaciones recesivas ligadas a 1, el riesgo de tener un hijo
afecto es del ?64 en hijos varones y lo podremos asegurar tras un estudio exhaustivo del rbol geneal%gico
familiar. #uando se trata de un primer caso en la familia la madre no es obligatoriamente heterocigota para el gen.
Ries#o de recurrencia en la descendencia de los su$etos afectos
#uando la fertilidad est conservada, como por ejemplo en los dficits de 9*;hidroxilasa, la posibilidad de tener un
hijo homocigoto es baja excepto en matrimonios consanguneos, y variar seg"n la frecuencia de heterocigotos en
la poblaci%n donde se estudie el caso en concreto.
Dia#nstico prenatal
El diagn%stico prenatal de un estado intersexual aislado se reali(a, prcticamente en todos los casos, cuando ya
existe un caso de un ni-o afecto en una familia. /ifcilmente se reali(ar de una forma fortuita, como ocurre con
otras malformaciones.
,a determinaci%n del sexo fetal por estudio citogentico es indispensable ya que dependiendo de la afecci%n que
estemos estudiando se presentar en sujetos citogenticamente femeninos o masculinos. ,a posibilidad del
diagn%stico preco( del sexo a partir del estudio de vellosidades coriales o mediante amniocentesis es
particularmente interesante aqu.
4iperplasia suprarrenal con#%nita
/urante el embara(o los problemas fetales y maternos estn confinados a mujeres afectas de dficit de 9*;
hidroxilasa $dficit de +B?6 c9*&, dficit de **;hidroxilasa $dficit de +B?6 c**&, y dficit de 5b;hidroxiesteroide;
deshidrogenasa $dficit de 5b;H'/& ya que otros dficits en(imticos se asocian con esterilidad $*?&.
Actualmente es posible reali(ar el diagn%stico prenatal de los dficit de 9*;hidroxilasa y **;hidroxilasa:
hist%ricamente mediante tests endocrinos y linKage H,A, y actualmente mediante tcnicas de gentica molecular.
/e hecho la importancia del diagn%stico prenatal de la hiperplasia suprarrenal congnita reside en la posibilidad de
reali(ar un tratamiento prenatal a la madre gestante, administrando glucocorticoides por va oral $*@,*C& antes de la
novena semana de embara(o, con el objetivo de suprimir la excesiva secreci%n de andr%genos por la corte(a
adrenal fetal y minimi(ar la masculini(aci%n de los genitales en un feto femenino homocigoto afecto. /e esta forma
estamos reali(ando la prevenci%n del pseudohermafroditismo femenino. 'in embargo los intentos de tratamiento
prenatal mediante supresi%n con corticosteroides se han asociado con grados variables de xito. Este planteamiento
s%lo puede reali(arse en familias en las que ya hay un hijo o un familiar de primer grado afecto, y s%lo si se han
estudiado previamente las mutaciones existentes mediante tcnicas de gentica molecular.
El diagn%stico del sexo a partir de amniocitos o ms preco(mente de vellosidades coriales permite interrumpir el
tratamiento si se trata de un ni-o, y continuarlo hasta el final de la gestaci%n s%lo en caso de tratarse de una ni-a.
+or otra parte, esta pauta supone reali(ar tratamiento en el primer trimestre de todos los fetos potencialmente
afectos, lo que supone que, si ambos progenitores son heterocigotos, estaremos tratando innecesariamente a siete
fetos no afectados, para suprimir un feto afecto $*H&.
Hasta la fecha, no hay publicaciones de diagn%stico o tratamiento prenatal de fetos femeninos afectos de dficit de
5b;H/'.
Dia#nstico prenatal de la &iperplasia suprarrenal con#%nita
,a hiperplasia suprarrenal congnita es una anomala de la biosntesis esteroidea. ,a mayora de las en(imas
esteroidognicas pertenecen al grupo del citocromo pB?6 $*E& de las oxidasas. Estas en(imas fijan el sustrato
esteroideo y median la conversi%n esteroidea. El en(ima pB?6 c9* se halla en el retculo endoplasmtico celular. El
en(ima pB?6 c** se locali(a en la mitocondria. El 5b;hidroxiesteroide deshidrogenasa es un en(ima no;pB?6 el cual
tambin se encuentra en el retculo endoplasmtico.
,a hiperplasia suprarrenal congnita debida a dficit de 9*;hidroxilasa es una enfermedad autos%mica recesiva, que
se produce por defectos en el gen que codifica la en(ima pB?6 c9* $#2+9*3&, locali(ado en el bra(o corto del
cromosoma @. El pB?6 c9*A $#2+9*A& es un gen no funcionante y es conocido como un pseudogen. /ebido a que
los genes pB?6 c9* estn asociados al locus H,A, esta asociaci%n fue usada clnicamente $*?& para valorar si un feto
era portador de una hiperplasia suprarrenal congnita o poda estar afecto. 'in embargo, actualmente disponemos
de un diagn%stico ms fiable mediante tcnicas de gentica molecular.
El dficit de **;hidroxilasa es responsable del *?4 de los casos de hiperplasia suprarrenal congnita en mujeres
judas y musulmanas, pero es infrecuente en mujeres europeas. ,os genes para el en(ima +B?6c** estn
locali(ados en el bra(o largo del cromosoma H, y por lo tanto no se hallan ligados al H,A. El gen que codifica al 5b;
H'/ ha sido clonado y est locali(ado en el cromosoma *. El 5b;H'/ no es un en(ima pB?6 y no est ligado al H,A.
Atro mtodo diagn%stico utili(ado ha sido la determinaci%n en lquido amni%tico de los niveles de las hormonas
esteroideas. ,os valores de los niveles en plasma y lquido amni%tico de las diferentes hormonas esteroideas se
hallan bien documentados $96,9*&. 'in embargo estas determinaciones no identifican los casos de severidad
moderada de la enfermedad, y adems requieren la supresi%n del tratamiento materno con dexametasona unos das
antes, lo que dificulta la supresi%n adrenal fetal.
Actualmente se reali(a el anlisis del A/F, obtenido de vellosidades coriales o de amniocitos $anlisis molecular del
gen&, mtodo fiable y seguro.
4iperplasia suprarrenal con#%nita secundaria a d%ficit de /-7&idroxilasa
,as mujeres con cualquiera de las formas de presentaci%n de la enfermedad deberan recibir consejo
preconcepcional, el cual debe incluir referencias a las posibilidades de concepci%n, posibles complicaciones en el
embara(o, diagn%stico prenatal, y tratamiento prenatal.
En mujeres con formas intermedias de hiperplasia suprarrenal congnita secundaria a dficit de 9*;hidroxilasa, la
fertilidad puede alcan(ar porcentajes normales, particularmente en el grupo de inicio tardo: aunque debido a la
presencia de oligo;anovulaci%n, frecuentemente es necesario un tratamiento adecuado y, a menudo, inducci%n de la
ovulaci%n.
O )ratamiento de la enfermedad durante el embara(o! El tratamiento del dficit de 9*;hidroxilasa es el mejor
exponente del tratamiento de supresi%n y queda especialmente tratado ms adelante en ese apartado.
O /iagn%stico prenatal de los fetos afectos de hiperplasia suprarrenal congnita debida a dficit de 9*;hidroxilasa!
Actualmente, el diagn%stico prenatal de la hiperplasia suprarrenal congnita secundaria a dficit de 9*;hidroxilasa,
puede reali(arse de forma precisa. +ara evaluar clnicamente la posible afectaci%n del feto, en el caso en que una
mujer embara(ada sea homocigota o heterocigota para la hiperplasia suprarrenal congnita por dficit de 9*;
hidroxilasa, es importante tener el estudio molecular de su pareja. El feto se considera potencialmente afecto si
ambos padres son heterocigotos, ambos son homocigotos, o si uno es heterocigoto y el otro homocigoto.
/ependiendo de la poblaci%n, aproximadamente el * al @4 de las parejas sern heterocigotas para la hiperplasia
suprarrenal congnita por dficit de 9*;hidroxilasa.
El desarrollo de las tcnicas de gentica molecular ha facilitado en gran manera el diagn%stico fetal de la hiperplasia
suprarrenal congnita por dficit de 9*;hidroxilasa.
4iperplasia suprarrenal con#%nita secundaria al d%ficit de --7*eta7&idroxilasa
85369 c--:
El dficit de **;beta;hidroxilasa es la segunda causa en frecuencia de hiperplasia suprarrenal congnita $?4 de los
casos&. Es una entidad que se hereda con un patr%n de herencia autos%mica recesiva, que causa una disminuci%n de
la producci%n de cortisol, desarrollo de virili(aci%n en las mujeres afectas, cursa con hipertensi%n arterial.
Hay una marcada variabilidad clnica en la presentaci%n, desde masculini(aci%n moderada con clitoromegalia, hasta
formas extremas. ,as alteraciones menstruales, el hirsutismo, y el acn son variables. Duchas mujeres con dficit
de **;beta;hidroxilasa que estn tratadas con una dosis adecuada de glucocorticoides presentan una fertilidad
normal.
,a #AH **;beta;hidroxilasa puede estar causada por una o varias mutaciones en el gen #2+**3* $99&.
O /iagn%stico prenatal de fetos femeninos afectos de **;beta;hidroxilasa #AH! 8nicialmente, el diagn%stico era
endocrinol%gico utili(ando los niveles en lquido amni%tico de **;deoxicortisol y tetrahidro;**;deoxicortisol, que se
hallan elevados en los embara(os con fetos afectos. ,a mejor discriminaci%n entre fetos afectos y no afectos fue
obtenida cuando se obtuvieron en paralelo los niveles urinarios maternos y los de lquido amni%tico. Actualmente
puede reali(arse un diagn%stico ms fiable mediante la aplicaci%n de las nuevas tcnicas de gentica molecular. ,a
supresi%n con dexametasona $95& se ha utili(ado en un intento de prevenir la masculini(aci%n de los genitales de los
fetos femeninos afectos pero no siempre ha tenido xito.
S"ndro!e de insensi*ilidad a la testosterona y d%ficit de 67alfa7reductasa
Es posible reali(ar el diagn%stico del sndrome insensibilidad completa a testosterona $9B& y del dficit de ?;alfa;
reductasa a partir de clulas de lquido amni%tico. El primero puede incluso ser reali(ado a partir de vellosidades
coriales, acompa-ado por supuesto de la determinaci%n del sexo fetal.
Cro!oso!opat"as en los estados intersexuales
,as alteraciones de los cromosomas sexuales que se asocian a disgenesias gonadales $'ndrome de )urner y
sndrome de Jlinefelter entre otros& presentan un ndice de recurrencia muy peque-o, y son debidos a mecanismos
de no disyunci%n. +ara estas entidades es posible reali(ar un diagn%stico prenatal.
Otros casos de intersexos
+ara las otras etiologas de ambigLedad sexual no hay realmente un diagn%stico prenatal posible. 'e puede intentar
poner en evidencia una discordancia entre el sexo cromos%mico y el fenotipo, en efecto, el estudio de los %rganos
genitales externos es posible por ecografa, pero tendremos dificultades de interpretaci%n y un diagn%stico prenatal
reali(ado en estas condiciones no puede ser considerado de certe(a. Adems los casos familiares de disgenesias
gondales $B@ 12&, de hermafroditismo verdadero $B@ 11&, de varones 11 son excepcionales y se puede plantear si
est justificado proponer un diagn%stico prenatal as, a una pareja con un s%lo hijo afecto.
Conclusiones
El consejo gentico para los estados intersexuales no es nunca sencillo, incluso si el modo de transmisi%n es bien
conocido y no inequvoco. En efecto, la ambigLedad sexual, la discordancia entre el sexo cromos%mico y el sexo
fenotpico, que pueden ser causa de una esterilidad futura, son frecuentemente tolerados, no s%lo por parte del
sujeto sino por el entorno. Fo tener en cuenta las particularidades inherentes a este tipo de anomala puede ser la
fuente de errores difciles de reparar. #uando el equipo multidisciplinario tenga a cargo las ambigLedades sexuales,
debe responder una pregunta de consejo gentico, y tiene que ser muy prudente en las explicaciones que tiene que
dar.
Trata!iento &or!onal de sustitucin
En ambos sexos, el tratamiento hormonal de sustituci%n debe iniciarse al comien(o de la pubertad para inducir el
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y continuar durante la etapa adulta a fin de mantener el trofismo
sexual, as como las acciones metab%licas que, a nivel general, ejercen dichas hormonas en el organismo.
5acientes con sexo social fe!enino
,os individuos asignados como
.mujeres. deben iniciar el
tratamiento, para inducir el
desarrollo sexual puberal, a la edad
de **,?;*9 a-os. ,a situaci%n clnica
que presentan estos pacientes en la
pubertad, est directamente
relacionada con la etiologa del
proceso que, en un alto porcentaje
de casos, ya precis% una actuaci%n
mdica previa. En la prctica, s%lo
requerirn tratamiento hormonal
con estr%genos aquellos a los que
se les haya extirpado
quir"rgicamente la g%nada y que,
dependiendo del grado de desarrollo
de los conductos de DLller, pueden
presentarse bajo dos situaciones
clnicas diferentes!
A. +acientes con ausencia de
g%nada y '8F "tero! #omo
consecuencia de que la acci%n de los estr%genos sobre el crecimiento %seo pasa por una fase inicial de estimulaci%n
seguida de la detenci%n de la misma por cierre de las epfisis, el tratamiento hormonal de sustituci%n con estr%genos
debe iniciarse en la pubertad siempre y cuando la talla alcan(ada sea considerada como la %ptima ya que de lo
contrario, podra derivarse un efecto clnico negativo.
'i durante el perodo pre;puberal la talla alcan(ada estuviese por debajo de la esperada, se debe administrar
hormona de crecimiento $IH& a una dosis de ?6 RgNJgNda durante un perodo mximo de @ a-os, tratamiento que
permite alcan(ar una talla final adulta superior en *6 cm a la esperada respecto a las ni-as que no reciben
tratamiento con IH. Es importante valorar y mantener el criterio y no ceder a la presi%n social que la paciente y su
entorno familiar pueden ejercer para el inicio inmediato del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, sobre
todo si se tiene en cuenta que, en estas edades, no existe descalcificaci%n %sea en las pacientes sin g%nada,
independientemente de que hayan recibido o no tratamiento con hormona de crecimiento $9?&.
,a terapia hormonal de sustituci%n debe iniciarse con estr%genos ya que, si bien el crecimiento y desarrollo de la
glndula mamaria es dependiente de la interacci%n de m"ltiples factores tanto hormonales $estr%genos,
progesterona, prolactina, insulina, tiroxina, cortisol y prolactina&, como de crecimiento $8I7;*&, la inducci%n del
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios debe reproducir, en lo posible, las etapas de desarrollo natural de
la glndula mamaria que, en sus periodos iniciales, es primordialmente estr%geno;dependiente. )eniendo en cuenta
que el desarrollo sexual femenino requiere inicialmente niveles bajos de estr%genos en sangre, el tratamiento se
comien(a con dosis de 6,5 mgNda de estr%genos conjugados equinos $E#& o con * mgNda de valerianato de
estradiol $ME9&, durante un periodo de 5;@ meses. )ranscurrido este tiempo, se reali(ar una evaluaci%n de la
respuesta y tolerancia clnica, que son los parmetros que determinarn la conveniencia de mantener la misma
dosis durante un periodo ms prolongado o bien, se aumenta el aporte ex%geno de estr%genos hasta los 6,@9?
mgNda de E# % 9 mgNda de ME9 que suele ser lo habitual. En general, tras un a-o de tratamiento hormonal con
estas dosis, se alcan(a un desarrollo mamario %ptimo. ,a estrogenoterapia deber mantenerse hasta que la
paciente alcance la edad media de la menopausia, requeriendo los controles mamogrficos yNo bioqumicos, con los
mismos criterios ya establecidos para cualquier otra .mujer. que est sometida a )erapia Hormonal 'ustitutiva
$).H.'.&, as como la posibilidad de modificar la dosis o seleccionar la va de administraci%n de acuerdo a las
necesidades clnicas.
3. +acientes con ausencia de g%nada y #AF "tero! El tratamiento de reposici%n con estr%genos, para las pacientes
que poseen "tero, sigue las mismas pautas indicadas anteriormente para inducir el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios, basadas en la administraci%n de estr%genos como monoterapia inicial. Pna ve( alcan(ado el
desarrollo mamario %ptimo, se inducir una hemorragia uterina por supresi%n mediante la administraci%n de un
gestgeno por va oral durante *6 das $*6 mgNda de acetato de medroxiprogesterona $AD+& o 966 mgNda de
progesterona natural $+B&&. +osteriormente debe comen(arse el tratamiento hormonal definitivo con la aportaci%n
estr%genos;progestgenos en pauta secuencial cclica $9* das& o continua $9H das&. Esta terapia debe incluir un
estr%geno $9 mgNda de ME9 o 6,@9?;*,9? mgNda de E#& durante 9*;9H das y un gestgeno $?;*6 mgNda de AD+:
6,? mgNda de norgestrel: * mgNda de acetato de ciproterona o 966 mgNda de +B& durante *6;*B das al mes, con
lo que se producir un sangrado uterino cclico. ,a preferencia de la va oral est condicionada por la comodidad de
su administraci%n y cumplimiento. ,a )abla 88 recoge los preparados comerciales que existen en Espa-a, de
estr%genos y gestgenos con diferente composici%n, que permiten la elecci%n de pautas secuenciales adecuadas a
las necesidades clnico;teraputicas de cada individuo.
'i estas pacientes desean gestaci%n tienen que recurrir a tcnicas de reproducci%n asistida mediante donaci%n de
ovocitos. En este sentido las pautas de preparaci%n endometrial no difieren de las utili(adas para mujeres
receptoras en dichos programas. El tratamiento se establece con dosis crecientes de ME9 comen(ando el primer da
del sangrado con 9 mgNda durante H das, B mgNda del ES al **S da continuando con @ mgNda desde el *9S da
hasta alcan(ar un nivel de estradiol en sangre superior T *?6 pgNml y grosor endometrial T H;H,? mm. ,a
preparaci%n endometrial se complementar con 966;566 mgNda de progesterona $oral o transvaginal& hasta el
momento de la transferencia embrionaria $9@&.
5acientes con sexo social !asculino
Estos individuos suelen presentar una masculini(aci%n incompleta de los genitales externos, caracteri(ados
principalmente por hipospadias y microfalo. El tratamiento de reposici%n con andr%genos debe iniciarse en la
pubertad entre los *9,?;*5 a-os y tiene como objetivo provocar los efectos fisiol%gicos de la testosterona. Esta
terapia debe inducir y mantener el desarrollo adecuado de los caracteres sexuales secundarios y las caractersticas
somticas que completan la masculini(aci%n, como son el desarrollo del vello $facial, torcico, abdominal, perineal y
en muslos&, el desarrollo de la laringe, de la musculatura esqueltica, redistribuci%n de la grasa corporal y
crecimiento de la talla.
,a testosterona natural se puede administrar por va transdrmica en parches de 9,?;? mg aplicados a las 99.66 h.
para alcan(ar un perfil hormonal mximo a la ma-ana siguiente, reproduciendo el ritmo circadiano de dicha
hormona. ,a testosterona tambin se puede utili(ar por va oral $metiltestosterona o mesterolona& o parenteral
mediante preparados .depot. $steres de testosterona& de diferente vida media entre los que destacan!
a& #ompuestos de .vida media corta.! +ropionato de testosterona a dosis de 9? mgNH;*9 h en administraci%n diaria.
b& #ompuestos de .vida media prolongada.! #ipionato de testosterona a dosis de *66;9?6 mg cada 9;B semanas y
enantato de testosterona con dosis de **6;9?6 mg cada 5;@ semanas $9C,9H&.
Aunque los andr%genos ex%genos no corrigen el defecto de fusi%n de los genitales externos de estos individuos, la
testosterona se utili(a en los casos de hipospadias o microfalo, como tratamiento coadyuvante previo a la ciruga al
objeto de aumentar los cuerpos cavernosos. ,as posibilidades de lograr una mayor longitud final del pene, dependen
ms del inicio preco( del tratamiento hormonal que de la dosis, por lo que puede ser necesaria la administraci%n de
andr%genos en edades muy tempranas como la poca de lactante o prepuberal. En estos casos es necesario
establecer un control estricto ante la posibilidad de una aceleraci%n en la maduraci%n %sea que puede determinar la
interrupci%n del tratamiento. En esta situaci%n, se administrara un andr%geno sinttico por va t%pica, en forma de
crema o loci%n, aplicada una o dos veces al da sobre la piel de los cuerpos cavernosos o por va general mediante
*66 mgNm9 de testosterona i.m. cada *? das hasta B inyecciones $9E&.
En los individuos de sexo social masculino, llegada la pubertad, se inicia el tratamiento con testosterona i.m. con
dosis de 9?;?6 mg cada 56 das durante el primer a-o, *66 mg al mes en el segundo a-o e incrementos posteriores
hasta alcan(ar una dosis teraputica de 9?6 mg cada 5;B semanas. ,a va transdrmica precisa dosis iniciales de
9,? mgNda, hasta alcan(ar el desarrollo sexual adecuado y se contin"a con dosis de mantenimiento de ? mgNda
$56&.
En pacientes con resistencia a los andr%genos, como sucede en los pseudohemafroditismos masculinos por dficit de
?a;reductasa o insensibilidad a los andr%genos, se deben utili(ar dosis superiores de tetosterona $?66
mgNsemanales de enantato de testosterona& para alcan(ar un efecto andrognico evidente $9C&.
En determinadas situaciones la administraci%n de andr%genos ex%genos han mejorado el desarrollo de %rganos
sexuales secundarios dependientes de la acci%n de la testosterona, como son la pr%stata y las vesculas seminales,
lo que puede traducirse en un aumento del volumen de eyaculado.
En todos los pacientes sometidos a tratamiento hormonal con testosterona durante periodos prolongados de tiempo,
como sucede en estos individuos, es necesario evaluar el riesgo de desarrollo de cncer de pr%stata. En este sentido
resulta "til determinar los valores plasmticos del marcador prosttico especfico +'A $prostate;specific antigen&
antes del inicio y durante el tratamiento, ya que se ha mostrado como el mejor indicador de riesgo. ,os valores
anormales de +'A obligan a un rastreo mediante controles especficos en estos pacientes $tacto rectal, ecografa yNo
punci%n;biopsia guiada por ecografa& $5*&.
Terapia !%dica supresora
+ersigue eliminar en tiempo y forma adecuados aquellos estmulos que inducen una diferenciaci%n sexual an%mala.
+uesto que sta s%lo se conduce en sentido masculino cuando hay una exposici%n suficiente a la hormona
antimLlleriana $ADH& y a un correcto microambiente andrognico, es evidente que la necesidad de supresi%n va a
surgir s%lo cuando un individuo de sexo femenino es sometido a un exceso de andr%genos $pseudohermafroditismo
femenino&. /ada su frecuencia, la hiperplasia suprarrenal es la forma ms relevante, pues es responsable de
alrededor de la mitad de los casos de recin nacidos con genitales ambiguos.
)al y como se describe anteriormente, hay otras posibles situaciones, como las que derivan de aporte hormonal
ex%geno, tumores virili(antes en la madre, y una miscelnea donde a veces las causas no son bien conocidas, pero
en estos casos el tratamiento pasa obviamente por la eliminaci%n directa del factor causal, frmaco o tumor. +or ese
motivo, la terapia de supresi%n se centra en las formas ligadas a defectos en(imticos, cuya base molecular ya ha
sido descrita.
+ara eliminar la causa determinante del estado hiperandrognico a que nos referimos, la estrategia correcta pasa
por suministrar cortisol, pues sta es la hormona que queda en dficit como consecuencia de la disfunci%n
en(imtica. ,a organi(aci%n racional del tratamiento plantea una serie de cuestiones que procede resumir en los
puntos que siguen!
O /efinici%n de objetivos.
O 'elecci%n del momento de aplicaci%n.
O 'elecci%n de los casos que deben ser tratados.
O Especificaci%n de las opciones teraputicas %ptimas.
O #ontroles del tratamiento.
O +roblemas potenciales.
Definicin de o*$eti0os
,a eliminaci%n de los estigmas de impregnaci%n andrognica es el objetivo primario. Esta situaci%n se vive como
prioritaria durante la vida prenatal, pues de ella depende la problemtica diferenciaci%n de los genitales externos,
que condiciona el estado de pseudohermafroditismo. )ambin en el perodo prenatal hay un segundo objetivo que
s%lo ha comen(ado a recibir atenci%n en tiempo ms reciente. 'e trata de la diferenciaci%n del sistema nervioso
central que, expuesto a un exceso andrognico en fases cruciales de su desarrollo, incorpora patrones de
comportamiento sexual, de especiali(aci%n cognitiva o de orientaci%n espacial ms cercanas al sexo masculino
$59,55&. Fo hay, sin embargo, confirmaci%n de que la hiperplasia suprarrenal congnita aporte alguna ventaja o
desventaja en la capacidad cognitiva $5B&.
2a fuera del "tero, seg"n el dficit en(imtico de que se trate, y de la variante molecular en cuesti%n, puede haber
una asociaci%n de alteraciones hidroelectrolticas $prdida de sal&, y ya menos frecuentes, cardiovasculares
$hipertensi%n& y metab%licas $hipoglucemia&, que surgen como problema inmediatamente tras el inicio de la vida
postnatal. )odas ellas, por ser frecuentemente ignoradas a la hora del diagn%stico, son causa de elevada mortalidad
$5?&.
7inalmente, y al margen de la diferenciaci%n genital an%mala, un exceso de oferta andrognica durante la vida
prenatal o postnatal, impone una susceptibilidad posterior a manifestaciones cosmticas del hiperandrogenismo,
tales como el hirsutismo en mayor o menor grado, y estados de hiperfunci%n andrognica suprarrenal durante la
pubertad, que pueden conducir a anomalas hormonales capaces de favorecer estados hiperandrognicos de origen
ovrico, como el ovario poliqustico.
Es evidente que la actuaci%n con xito sobre todas estas variables exige distintos niveles de excelencia en la
estrategia teraputica, de forma que el bloqueo del hiperandrogenismo intrauterino probablemente exija la llegada
de un nivel de corticoides adecuado para frenar a la A#)H. El control de las disfunciones postnatales, sobre todo las
que se manifiestan tras la pubertad, exigirn un ajuste ms fino, a la ve( que una considerable perspicacia
diagn%stica.
Seleccin del !o!ento de aplicacin
,a capacidad para modificar la diferenciaci%n de los genitales externos depende de la cuanta de la oferta
andrognica, de la duraci%n de la exposici%n, y del momento de inicio.
,a corte(a suprarrenal alcan(a una capacidad funcional significativa hacia las semanas *6;*9, pero no puede
asegurarse que en una situaci%n de sobreestmulo no exista la opci%n de alguna acci%n ms temprana. +or tanto,
como en la semana *6 est ya claramente en marcha la diferenciaci%n de genitales externos femeninos, con la
separaci%n clara entre vagina y uretra, es conveniente bloquear ya la posible actuaci%n de un exceso andrognico,
que condicionara la hipertrofia del cltoris. /e hecho, el tratamiento se recomienda desde antes de la semana E, y
hay casustica con administraci%n ya desde la semana ?;C. El tratamiento se confirma o no hacia la semana *6,
cuando puede obtenerse informaci%n del sexo del feto a partir de biopsia corial. En semanas posteriores, y hasta la
semana 96 en que se completa el proceso
de diferenciaci%n de genitales femeninos, el efecto puede manifestarse como formaci%n de seno urogenital, fusi%n
progresiva de labios, etc.
Fo obstante, el efecto es ms dramtico si el estmulo act"a en las semanas ms tempranas, de forma que ya a
partir de la semana *@ % *C, queda ms reducido. +or este motivo, cuando la terapia supresora origina alg"n tipo de
efecto no deseable en la madre, y en general como medida general, se recomienda reducir la dosis a partir de la
semana 96, e incluso si hay necesidad, puede hacerse leve y progresivamente desde alguna semana antes.
Seleccin de los casos 'ue de*en ser tratados
#omo ya hemos comentado la hiperplasia suprarrenal se transmite en forma autos%mica recesiva, de forma que a
partir de padres no afectados, las opciones son de * caso afectado por cada 5 que no lo estn. +uesto que s%lo
sufren efectos clnicos los fetos de sexo femenino, el riesgo en realidad queda reducido a * de cada H, de manera
que una poltica de tratamiento prenatal indiscriminado supondra tratar innecesariamente a C de cada H casos.
+uesto que el tratamiento no est libre de potenciales efectos indeseables, es evidente que resulta preferible
disponer de alguna selectividad. /e hecho, el uso de corticoides durante el embara(o no ha sido asociado con
morbilidad fetal, pero s materna, con incremento significativo de peso, rasgos faciales cushinoides, hipertensi%n,
hiperglucemia, molestias gstricas, irritabilidad e incremento de estras cutneas. Fo est bien establecido, no
obstante, cul es la magnitud del riesgo de morbilidad hacia la madre.
U#%mo seleccionar adecuadamente los casosV El tipaje de H,A o de anomalas del gen #2+9* por 07,+, junto a
medida de esteroides en lquido amni%tico parece un buen sistema para confirmar el defecto en(imtico y a la ve(
calibrar la magnitud de la repercusi%n hormonal.
Especificacin de las opciones terap%uticas pti!as
'i el dficit que desencadena el aumento de A#)H es de cortisol, el producto final de la esteroidognesis
suprarrenal, la mejor terapia es su reposici%n. En general, debe tenerse en cuenta que hay discrepancias en la
informaci%n disponible, probablemente porque la experiencia sigue siendo insuficiente, acerca de la eficacia
protectora en el feto. ,os detalles sobre su administraci%n dependen de la situaci%n concreta, particularmente si se
trata de terapia prenatal o postnatal $5@&.
O )erapia prenatal! la dexametasona constituye una buena elecci%n aqu, pues cru(a la placenta y se administra
fcilmente. ,as dosis empleadas han consistido en 6,? mg cada H a *9 horas, sin que se hayan descrito efectos
teratognicos. ,a eficacia go(a ya de un apoyo considerable en la experiencia, globalmente satisfactoria, que se ha
adquirido $5C&.
O )erapia postnatal, donde puede utili(arse directamente cortisol o prednisona. ,a dosis recomendada para la
segunda es 5,?;? mgNm9, pudiendo incrementarse en funci%n de la respuesta.
En ambos casos, el prop%sito es disminuir la secreci%n de A#)H que, consecuentemente, supondr la reducci%n de
precursores andrognicos. =unto a ello, debe darse atenci%n a la prdida de sal, incluso si sta no es un problema
aparente. /e hecho, la normali(aci%n en la actividad de la renina, como consecuencia de este tratamiento, se
traduce en una mayor reducci%n de la A#)H y de los niveles de andr%genos, lo que supondr una menor necesidad
de glucocorticoides. ,a E;fluorohidrocortisona ha sido el producto ms usado. A dosis de *66 mgNda elimina la
hipovolemia, que estimula la secreci%n de A#)H a travs de la va de la angiotensina 88.
,as dosis de glucocorticoides debe incrementarse 9;5 veces durante unos das si surge una enfermedad o se vive
una situaci%n estresante, y de ?;*6 veces en las primeras 9B horas post;ciruga.
Ds recientemente, se ha comen(ado a asociar tratamientos que pueden dificultar la acci%n andrognica por vas
adicionales, tales como el bloqueo de receptores andrognicos o reprimiendo las vas biosintticas. +or ejemplo,
flutamida, inhibidores de la aromatasa, antagonistas de la #0H, y anlogos de la In0H han mostrado ya algunos
resultados esperan(adores $5H&.
Controles del trata!iento
En la prevenci%n prenatal hay un problema derivado de la variabilidad individual en cuanto a las dosis requeridas
para conseguir una respuesta suficiente. ,a medida de la concentraci%n de esteroides $*C;AH progestrona,
androstendiona y testosterona& en el lquido amni%tico ha resultado de poca utilidad, pues a las dosis de corticoides
que se emplean, suelen estar elevados. Ds satisfactoria ha resultado la medida de estriol en suero, si bien la
experiencia es a"n escasa.
En cuanto al control post;natal, es "til la medida en sangre de la concentraci%n de renina, *C;AH;progesterona y
andr%genos. ,os niveles de *C;AH;progesterona deberan quedar en una franja amplia de ?66 a *.666 ngNdl $5E&, a
fin de evitar aparici%n de clnica asociada a defecto o exceso de tratamiento. En el primero de los casos, el exceso
de andr%genos condiciona virili(aci%n progresiva, pubertad preco( y aceleraci%n preco( del crecimiento asociada a
edad %sea, lo que a la postre implica estatura baja. El exceso en glucocorticoides, por el contrario, ocasiona un
hbito cushinoide y retraso de crecimiento asociado a inhibici%n de la maduraci%n epifisaria. ,a estatura baja, por
tanto, se asocia tanto al exceso como al defecto en el tratamiento.
5ro*le!as potenciales
Adems de los desajustes en la dosificaci%n del tratamiento, el cumplimiento es un problema serio, como en todas
las medicaciones cr%nicas. =unto a ello, y a pesar de un control regular de las dosificaciones, el ajuste no es nunca
tan perfecto como el que puede aportar el funcionamiento correcto de los sistemas de control en el organismo
normal. #omo consecuencia, la talla final suele ser baja y el pelo sexual incrementado $B6&, si bien esa secuela
puede quedar muy limitada si se consigue un buen cumplimiento del tratamiento y un ajuste adecuado de las dosis
$B*&. El uso de nuevas opciones, como la hormona de crecimiento $B9& junto a las nuevas posibilidades
antiandrognicas anteriormente comentadas $anlogos de la In0H, etc.&, o incluso la terapia gnica, est
ofreciendo buenos resultados iniciales, si bien en algunos casos no se trata ms que de promesas esperadas con
inters $B5&.
,a fertilidad no suele ser un problema, si bien puede serlo en las formas perdedoras de sal. En conjunto, la mejor
atenci%n pre y post;natal ha limitado el problema a la simple irregularidad menstrual, que es a"n casi la norma.
0ecientemente se ha generado inters hacia la orientaci%n sexual, que puede resultar afectada como consecuencia
del efecto de los andr%genos sobre el cerebro en periodos cruciales de su desarrollo. Algunos autores han
encontrado una alta tasa de bisexuales u homosexuales $BB&.
Trata!iento 'uir(r#ico de los estados intersexuales
,os estados intersexuales incluyen una gran variedad de cuadros clnicos que responden a numerosas morfologas,
aunque desde la perspectiva del tratamiento quir"rgico pueden agruparse fcilmente, al requerir, en unos casos,
una genitoplastia y en otros, de forma aislada o asociada, ciruga sobre las g%nadas.
A la hora de abordar el tratamiento quir"rgico de los estados intersexuales, el cirujano especiali(ado debe tener en
cuenta en primer lugar, la adaptaci%n de la anatoma genital al sexo asignado, considerando de forma asociada tres
variables que pueden condicionar el tipo de intervenci%n! la edad del individuo, el tama-o de los cuerpos cavernosos
y, en el caso de ni-os muy peque-os, la orientaci%n sexual. ,as agruparemos en genitoplstias masculini(antes,
genitoplstias femini(antes $B?& y esbo(aremos en un apartado las bases para el tratamiento quir"rgico de las
g%nadas en los estados intersexuales.
;enitoplastia !asculini,ante
+ara la asignaci%n de un tratamiento quir"rgico, en un individuo con un estado intersexual, en el que se opta por la
reconstrucci%n del rea genital con la asignaci%n de genitales masculinos, es preciso considerar .a priori. el sexo
cromos%mico, sus niveles end%genos de hormonas sexuales, la posible influencia de un tratamiento con hormonas
sexuales ex%genas, su funci%n gonadal y fertilidad potencial, la anatoma de las estructuras internas y externas de
su aparato genital y la actitud de sus progenitores o representantes legales.
,a genitoplastia masculini(ante tiene sus principales indicaciones en la agenesia o hipoplasia de pene $micropene&,
donde se requieren tcnicas de reconstrucci%n plstica que se basan, fundamentalmente, en el empleo de tubos
cutneos obtenidos en el antebra(o que incluyen el nervio m"sculo;cutneo, para reali(ar una posterior anastomosis
a los nervios femoral o ilio;inguinal, la construcci%n de una neo;uretra con mucosa vesical que se implanta en el
colgajo cutneo del antebra(o y la reali(aci%n de una anastomosis entre la neo;uretra y la uretra original del
individuo. Actualmente, se han desarrollado otras tcnicas de faloplastia que incorporan microciruga que permite la
reali(aci%n de complejas anastomosis nerviosas y vasculares.
Algunos estados intersexuales cursan con alteraciones de la curvadura del pene, acortamiento congnito de la
uretra, braquiuretra, criptohipospadias o hipospadias. +ara su correcci%n se han descrito mas de B66 tcnicas
diferentes, lo que demuestra que a"n no existe una tcnica %ptima y, en consecuencia, la tcnica de elecci%n, debe
seleccionarse en funci%n de las caractersticas individuales de cada paciente, teniendo en cuenta siempre que es de
primera elecci%n aquella que pueda resolver la alteraci%n en una "nica intervenci%n y que, antes de reali(ar la
uretroplastia, deben haberse corregido las malformaciones asociadas, as como tener en cuenta la necesidad o no
de orquidopexia. 7inalmente, hay que tener en cuenta, a la hora de planificar el tratamiento quir"rgico, que con
mucha frecuencia los intersexos incluyen anomalas testiculares propiamente dichas o de su posici%n, as como
malformaciones asociadas del tracto urinario o patologas de otras reas como hernias inguinales.
Algunos casos de hermafroditismo verdadero o de pseudohermafroditismo masculino, se asocian con ginecomastia
produciendo alteraciones psicol%gicas que, en general, precisan de tratamiento. En estos casos, el tratamiento de
elecci%n es la mastectoma bilateral subcutnea con incisi%n periareolar semicircular.
;enitoplastia fe!ini,ante
,a genitoplastia femini(ante incluye a un conjunto de tcnicas quir"rgicas dirigidas hacia la conformaci%n de los
%rganos genitales femeninos en los estados intersexuales. Estas incluyen la reducci%n del pene o de una
clitoromegalia, la transformaci%n de un escroto o de un saco pseudoescrotal en una vulva, la comunicaci%n de la
vagina con el perin mediante una vulvoplastia o vulvovaginoplastia y la creaci%n de una neovagina, si esta no est
presente $B@,BC&.
O #litoroplastia! ,a hipertrofia del cltoris es una secuela frecuente de los pseudohermafroditismos secundarios a
una hiperplasia suprarrenal congnita y tiene una enorme importancia, tanto desde el punto de vista esttico como
psicol%gico, para la paciente afectada. ,as tcnicas quir"rgicas correctoras se basan en dos tipos de procedimientos!
la clitoroidectoma y las tcnicas de resecci%n del cltoris con conservaci%n del glande. Aunque ambas tcnicas se
emplean, la tendencia actual es la de conservar el %rgano a fin de preservar la funci%n sexual en las mejores
condiciones posibles.
O Mulvovaginoplastia! ,a vulvovaginoplastia se reali(a en aquellos estados intersexuales en los que la vulva est
obliterada con una apariencia pseudoescrotal. 3sicamente, consiste en la reconstrucci%n de la vulva, dotndola de
una apariencia de labios mayores y la creaci%n de una vagina apta para el coito. Antes de plantearse la intervenci%n
que debe de reali(arse a la edad ms temprana posible, es preciso evaluar con precisi%n la anatoma del seno
urogenital y establecer con exactitud el nivel al que se abre la vagina en el seno urogenital. ,a complicaci%n ms
frecuente de estas intervenciones es la estenosis vaginal.
O Magina artificial o neovagina! ,a creaci%n de una neovagina est indicada en aquellos estados intersexuales a los
que se asigna el sexo femenino y presentan una ausencia, total o parcial, de la vagina con la que no es posible el
coito. ,os mismos procedimientos quir"rgicos se emplean en mujeres con agenesia vaginal, como es el caso del
'ndrome de 0oKitansKi;JLster;Hauser. 'e han descrito numerosas tcnicas quir"rgicas que pasaremos a revisar
brevemente.
+ara la creaci%n de una neovagina pueden emplearse dos tipos de mtodos! los no quir"rgicos o los quir"rgicos
propiamente dichos. El mtodo .no quir"rgico. por excelencia se basa en la dilataci%n vaginal, seg"n el mtodo de
7ranK, que consiste en obtener una dilataci%n lenta y progresiva de la vagina, mediante el empleo de dilatadores.
+ara ser utili(ado, se precisa la existencia de un fondo de saco vaginal y un moderado grado de elongaci%n. ,a
paciente debe aplicarse el dilatador con una cierta presi%n sobre el fondo vaginal durante *6 minutos dos veces
diarias. Empleando progresivamente dilatadores de mayor tama-o, puede obtenerse una vagina funcional apta para
el coito a las @;*9 semanas de instaurada la terapia. ,a ventaja de este mtodo es su simplicidad y la ausencia de
riesgos. 'in embargo, resulta inaceptable para muchas pacientes, especialmente j%venes. En estas mujeres, o en
las que existe un "tero adecuado y se desea preservar la fertilidad, son de primera elecci%n los mtodos quir"rgicos.
,os mtodos quir"rgicos ms utili(ados para la creaci%n de una neovagina son los que emplean el abordaje perineal,
existiendo diferentes tcnicas!
O )cnica de <illia!s! Esta tcnica consiste en el empleo de la piel de ambos labios mayores con el objeto de
conseguir una elongaci%n del canal vaginal. Este mtodo es una alternativa que puede emplearse cuando la creaci%n
de una verdadera neovagina no es posible. +ermite obtener un canal vaginal de unos H;*6 cm en el que pueden
introducirse fcilmente dos dedos, propiciando resultados funcionales muy aceptables. Esta tcnica suele utili(arse
con mayor frecuencia en casos de atresia vaginal secundaria a radioterapia que en los de agenesia vaginal.
O )cnica de .cIndoe! +ara crear la futura cavidad vaginal se emplean injertos de piel muy fina en forma de malla
recubriendo un molde vaginal. ,os injertos, se suelen obtener del muslo, de la cadera o de la parte superior del
bra(o. ,a futura cavidad vaginal se construye a partir de una incisi%n semicircular reali(ada en el pliegue existente,
entre el borde inferior del introito y el perin. ,a disecci%n del espacio recto;vaginal hasta el fondo de saco de
/ouglas, debe permitir la obtenci%n de una cavidad de unos *9 cm de profundidad y ser capa( de albergar tres
dedos. Pna ve( construido este espacio se procede a la introducci%n del molde vaginal, previamente revestido en su
totalidad por un injerto de piel, y fijado a los labios mayores. El molde es recomendable mantenerlo .in situ.
durante *6 das. Pna ve( retirado, es conveniente la aplicaci%n durante dos veces diarias de una crema vaginal de
estr%genos y la introducci%n del molde vaginal durante la noche, al menos durante las tres semanas siguientes, a
partir de las que sera deseable el inicio de las relaciones sexuales coitales, o en su defecto, el empleo peri%dico del
molde vaginal.
O El mtodo Da0ido0! #on objeto de obtener una mejor epiteli(aci%n de la neovagina se han desarrollado tcnicas
quir"rgicas que emplean el peritoneo, o un segmento del recto;sigma, para la creaci%n de una vagina artificial.
Estas tcnicas precisan de un abordaje combinado vagino;abdominal. Este autor propone la creaci%n de una
neovagina que emplea como base el peritoneo del fondo de saco de /ouglas fue descrito por. El abordaje quir"rgico
es mixto $abdomino;vulvar& y consiste en la disecci%n del peritoneo del fondo de saco de /ouglas por va
abdominal, para posteriormente abocarlo y fijarlo al introito, una ve( construido el canal vaginal.
O ,a .invaginaci%n de =ecc&ietti. precisa tambin de un abordaje combinado. +or va abdominal se reali(a una
incisi%n en el peritoneo de la pared anterior del "tero rudimentario. 'imultneamente, a travs del introito se
introduce una aguja .fiadora., en cuyo extremo caudal porta una doble sutura gruesa y no reabsorbible que
contiene una .oliva. dilatadora. Ambas suturas se sit"an en el exterior del abdomen, extrayndolas a travs de la
regi%n retroperitoneal en los extremos distales de los m"sculos rectos del abdomen. +osteriormente, se sutura el
fondo de saco de /ouglas y la pared abdominal. ,os extremos de las suturas, unidas a la .oliva. dilatadora se
introducen en el introito, mientras que los cabos extra;abdominales se conectan a un dispositivo tensor que ser
reajustado diariamente, durante una semana, de tal forma que al final del periodo se obtiene una profundidad
vaginal de unos *6 cm. Esta tcnica ofrece buenos resultados, aunque se pueden producir lesiones vesicales y
rectales frecuentes en el transcurso de la intervenci%n.
O Magina ileocecal de 4o&enfellner. 7inalmente, dentro de las tcnicas vagino;abdominales se encuentra la de la
vagina ileocecal de Hohenfellner. Este mtodo se basa en la creaci%n de una neovagina empleando un fragmento de
intestino delgado o de colon. )iene como inconveniente ms importante la envergadura de la intervenci%n y el que
durante mucho tiempo da lugar a la producci%n de abundante exudado mucoide.
O Feovagina utili(ando mucosa vesical. ,a mucosa vesical se caracteri(a por su gran distensibilidad, lo que permite
obtener implantes de gran dimensi%n. ,a ausencia de folculos pilosos, glndulas sebceas y sudorparas, as como
la ausencia de queratina, evitan la retracci%n y presencia de pelo en la vagina neoformada. Dediante una incisi%n de
+fannenstiel se obtiene la mucosa vesical, que se aplica sobre una pr%tesis. /icha pr%tesis vaginal se introduce en
un espacio neoformado entre vejiga y recto, y se retira a los *? das para valorar la viabilidad del implante. ,a
pr%tesis debe mantenerse colocada durante los primeros @ meses.
O Feovagina con amnios. /esde hace a-os se sabe que el amnios estimula adecuadamente la epiteli(aci%n y ha sido
empleado con este fin y excelentes resultados en grandes quemados, traumatismos, etc. /esde que en *E5B
3rideau public%, por primera ve(, la utili(aci%n de amnios humano para la creaci%n de una neovagina, dicha tcnica
se ha empleado en m"ltiples ocasiones por su baja morbilidad y los buenos resultados que ofrece. 'e basa en
reali(ar un tunel perineal, del mismo modo que en la tcnica de Dc8ndoe para, posteriormente, introducir una
pr%tesis vaginal recubierta de amnios para conseguir una adecuada epiteli(aci%n de la neovagina.
Trata!iento 'uir(r#ico de las #nadas en los estados intersexuales
,a estados intersexuales causados por alteraciones cromos%micas y los hiperandrogenismos en la hembra y
defectos en la producci%n o acci%n de los andr%genos en el var%n, dan lugar a una gran variedad de manifestaciones
en la morfologa de los genitales externos. 'in embargo, la g%nada va a depender de las caractersticas de los
cromosomas sexuales. En consecuencia, la biopsia, la extirpaci%n o la conservaci%n de la g%nada van a depender de
cada variante y debe de estar en funci%n de prevenir una degeneraci%n maligna de la g%nada o una masculini(aci%n
o femini(aci%n en ni-os a los que se les ha adjudicado el gnero opuesto.
Aunque no existe un consenso definitivo, en el hermafroditismo verdadero, caracteri(ado por la presencia en la
misma g%nada de tejido ovrico y de testculo, existe un elevado riesgo de desarrollo de gonadoblastomas por el
ovoteste, lo que justifica su extirpaci%n, en todos los casos, en cuanto se reali(a el diagn%stico, si tenemos en
cuenta que, adems, estos individuos son siempre infrtiles. +or el contrario, si existe un acuerdo generali(ado en la
necesidad de extirpar las g%nadas disgenticas, en los casos de disgenesia gonadal mixta, donde el riesgo de
desarrollar un gonadoblastoma oscila entre un 56 y un ?64. El abordaje quir"rgico puede reali(arse por va inguinal
o por va laparot%mica, dependiendo de la locali(aci%n de las g%nadas. 8dntica conducta debe seguirse en los casos
de femini(aci%n testicular.
En todos los casos en los que est indicada una gonadectoma, sta debe seguirse con una planificaci%n adecuada
de tratamiento hormonal sustitutivo a base de testosterona o de una asociaci%n de estro;progestagenos
dependiendo del gnero del individuo.
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