La glndula suprarrenal funciona como dos rganos endocrinos,
1- La corteza, que secreta glucocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona) y hormonas sexuales. 2- La mdula, interna, secreta catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina), Los principales trastornos de la corteza suprarrenal se caracterizan por la secrecin en ms o en menos de cada tipo de hormona: - hipercortisolismo - Insuficiencia suprarrenal - hiperaldosteronismo - hipoaldosteronismo - exceso de andrgenos. GENERALIDADES Los esteroides producidos y liberados por las glndulas suprarrenales, tienen acciones especiales. As los glucocorticoides tienen efectos importantes en el metabolismo intermedio, con su mximo representante el CORTISOL. Los mineralocorticoides que tienen actividad netamente retenedora de sal, representado por la ALDOSTERONA. Y los esteroides que tienen actividad andrognica y/ o estrgena, cuyo representante mximo es la DEHIDROEPIANDROSTERONA, constituyndose en precursores de estrgenos y andrgenos dbiles, los estrgenos tiles luego de la menopausia o en funciones ovricas diferentes. CORTISOL.- GENERALIDADES FARMACOCINTICA: Es un glucocorticoide natural. Llamado tambin sustancia F. Posee varios efectos fisiolgicos, como: - Regulacin del metabolismo intermedio (glucosa: insulina-glucagn) - Crecimiento - Inmunidad
Se sintetiza a partir del colesterol. Se secretan al da 10 a 20 mg. Su secrecin est en relacin a pulsos irregulares de ACTH , siguiendo un ritmo circadiano, alcanzando un mximo en las primeras horas de la maana y despus de los alimentos. Un 90% circula unida a la globulina. En el plasma, el cortisol est unido a las protenas circulantes. La globulina transportadora de corticoesteroides(CBG), una globulina sintetizada por el hgado, capta casi 90% de la hormona circulante bajo circunstancias normales. El resto se encuentra libre (casi 5 a 10%) o con unin laxa a la albmina (casi 5%) y est disponible para ejercer su efecto sobre clulas efectoras. La V.M. es de alrededor de 60 a 90 minutos. incrementndose por situaciones de stress, hipotiroidismo o hepatopatia. La mayor parte del cortisol se inactiva en el hgado. 1/3 del cortisol se excreta por la orina como metabolitos llamado 17 dihidroesteroides. CORTISOL, MECANISMOS DE ACCIN: Receptores ampliamente distribuidos. Todos esos receptores interactan con los promotores de genes cuya transcripcin regulan. En ausencia del ligando hormonal, los receptores de glucocorticoides son principalmente citoplsmicos en complejos oligomricos con las protenas de choque trmico (Hsp). Las ms importantes son las dos molculas Hsp90, si bien participan otras protenas. La hormona plasmtica libre y la que se encuentra en el liquido intersticial entra a las clulas y se une al receptor e induce cambios conformacionales que permiten que se disocie de las protenas de choque trmico. MECANISMO DE ACCIN El complejo de receptor unido al ligando se transporta en forma activa hacia el ncleo, donde Interacta con el DNA y las protenas nucleares. Como homodimero se une los elementos del receptor de glucorticoides (GRE) en los promotores de los genes de respuesta. Los GRE estn constituidos por dos secuencias palindrmicas que se unen al dimero receptor de hormonas. Adems de unirse en los GRE, el receptor unido al ligando tambin forma complejos con otros factores de transcripcin e influye en su funcionamiento, como API y NF-kB, que actan sobre promotores que no contienen GRE para contrlbuir a la regulacin de la transcripcin en sus genes correspondientes. Esos factores de transcripcin tienen acciones amplias sobre la regulacin de factores de crecimiento, citocinas proinflamatorias, etc. Y en un alto grado median los efectos contra el crecimiento y antiinflamatorios e inmunodepresores de los glucocurticoides. Se han identificado dos genes del receptor de corticoesteroides, uno que codifica al receptor de glucocorticoides usual y el otro que codifica al de mineralocorticoides. El receptor de glucocorticoides est constituido por casi 800 AA y se puede dividir en tres dominios funcionales (esquema) Algunos de los efectos de los glucocorticoides se pueden atribuir a su unin a receptores de aldosterona (AR). De hecho, en los AR se unen la aldosterona y el cortisol con afinidad similar. EFECTOS EN RGANOS Los corticosteroides tienen efectos sobre casi todas las clulas, influyen en lpidos y metabolismo de las protenas por equilibrio hidroelectroltico, funciones cardiovasculares, msculo esqueltico, riones y sistema nervioso de casi todos los tejidos y rganos. Aunque muchos de los efectos de los glucocorticoides tienen relacin con la dosis y se magnifican cuando se administran grandes cantidades para fines teraputicos Tambin hay otros efectos llamados permisivos, sin los que muchas funciones normales se tornan deficientes. Por ejemplo, la respuesta del msculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas disminuye en ausencia de cortisol y se restablece con cantidades fisiolgicas de esos glucocorticoides. De manera similar, las respuestas lipolticas de las clulas grasas a las catecolaminas, ACTH y hormona de crecimiento, se atenan en ausencia de glucocorticoides. EFECTOS METABOLICOS Sus efectos estn en relacin con la dosis Acta sobre carbohidratos, protenas y metabolismo de los lpidos. -Estimula la gluconeognesis, desde los carbohidratos y desde los aminocidos del catabolismo muscular, aumentando los valores de glucosa y entonces estimulan la liberacin de insulina e inhiben la captura de glucosa por las clulas musculares( perifricas) - Estimulan la lipasa y por tanto la liplisis, sin embargo la gran secrecin de insulina estimula la lipognesis; lo que ocasiona un aumento en los depsitos de lpidos combinado con un aumento de cidos grasos en la circulacin. EFECTOS CATABOLICOS Y ANTIANABOLICOS An cuando los glucocorticoides estimulan la sntesis de protenas y de RNA en el hgado, tienen efectos catablicos en el tejido linfoide y conjuntivo, msculos y piel. Las cantidades mayores a las fisiolgicas originan disminucin de la masa muscular, debilidad y adelgazamiento de la piel. en huesos este efecto catablico, antianablico es la causa de osteoporosis. En los nios limitan el crecimiento que puede contrarrestarse con altas dosis de hormona del crecimiento. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS e INMUNOSUPRESORES. - Los corticoides reducen en gran medida las manifestaciones de la inflamacin. Tiene efecto sobre la concentracin, distribucin y funcin de los leucocitos: adems tienen efectos supresivos en las citocinas inflamatorias, quimocinas, otros mediadores lpidos y glucolpidos de la inflamacin. Luego de una dosis, aunque sea baja de glucocorticoide de accin corta, la concentracin circulante de los neutrfilos aumenta, los linfocitos(T y B), monocitos, eosinfilos y basfilos en la circulacin disminuyen en cantidad, migrando estos hacia el tejido linfoide. Puede influir en la respuesta inflamatoria al reducir la sntesis de prostaglandinas, leucotrienos, pueden reducir la accin de la cicloaxigenasa. Tambin inhiben la migracin de los macrfagos tisulares, limitando su funcin para fagocitar y matar los microorganismos Esta disminucin de los macrfagos y linfocitos, condicionan menos formacin de interleucina 12 e interfern alfa, inductores importantes de la actividad celular e inmunidad celular. La produccin de anticuerpos puede reducirse con grandes dosis de esteroides. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESORES. Los glucocorticoides generan vasoconstriccin aplicados directamente en la piel., disminuyen la permeabilidad capilar al reducir la histamina liberada por los basfilos y clulas cebadas. Algunas de las acciones antiinflamatorias de corticosteroides pueden provocar sus efectos inhibidores de la sntesis de prostaglandinas. Este efecto tambin se mide por la sntesis de protenas, mientras que los corticosteroides inducen la sntesis de transcortina y macrocortina-protenas que inhiben la sntesis de prostaglandinas mediante la inhibicin de la fosfolipasa A2. Las respuestas mediadas por clulas pueden ser inhibidas indirectamente inhibiendo la produccin de ciertas citoquinas incluyendo interleucinas y factor de necrosis tumoral. Los glucocorticoides ejercen efecto inmunosupresor. Inhiben las funciones de los linfocitos: las respuestas de clulas B y T se suprime LA RELACIN ANTGENO- ANTICUERPO, con el consiguiente deterioro de la inmunidad tanto humoral como mvil. OTROS EFECTOS: La insuficiencia suprarrenal puede condicionar depresin siquitrica. Cantidades aumentadas, inicialmente insomnio y euforia, luego depresin. Pueden incrementar la presin intracraneal (seudotumor cerebral). Administrados de manera crnica suprimen la liberacin hipofisiaria de ACTH, GH, TSH y LH. Dosis altas se relacionan con lceras ppticas, probablemente por la supresin de la respuesta inmunitaria contra el Helicobacter Plori. Promueve la redistribucin de grasa en el cuerpo con incremento de la grasa visceral, facial, de nuca y supraclavicular. Antagonizan el efecto de la vitamina D sobre la absorcin del calcio. Influyen incrementando la cantidad de plaquetas y eritrocitos. En ausencia de cantidades fisiolgicas de cortisol, se deteriora la funcin renal, sobre todo la filtracin glomerular, aumentando la secrecin de hormona vasopresina, desarrollndose incapacidad para excretar una carga de agua de manera normal. Los glucocorticoides tienen efectos importantes sobre el desarrollo de los pulmones fetales, los cambios estructurales y funcionales del pulmn incluyendo formacin del factor tensioactivo se estimulan con los corticoides. CORTICOIDES SINTTICOS FARMACOCINTICA.- A. Origen: Se sintetizan a partir del cido clico obtenido del ganado o sapogeninas de esteroides vegetales. B. Disposicin: Los corticoesteroides sintticos en la mayor parte de los casos se absorben por completo y con rapidez cuando se administran por va oral. Se transportan y metabolizan de manera similar a los esteroides endgenos, pero hay diferencias importantes. Las modificaciones de las molculas de glucocorticoides influyen en su afinidad por los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides, as como en la unin a protenas, estabilidad de la cadena lateral, tasas de eliminacin y productos metablicos.
FARMACODINMICA.- Las acciones de los esteroides sintticos son similares a las del cortisol. Se unen a los receptores intracelulares especlficos protenicos y producen los mismos efectos, pero tienen diferentes razones de potencia de glucocorticoides y mineralocorticoides. FARMACOLOGA CLNICA DE CORTICOSTEROIDES A- DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES SUPRARRENALES Insuficiencia suprarrenocortical a) Crnica (enfermedad de Addlson) . se manifiesta por debilidad, fatiga, disminucin de peso, hipotensin, hiperpigmentacin e incapacidad de mantener la glucemia en ayuno en cifras normales. En estos pacientes, los estmulos menores de tipo nocivo, traumtico e infeccioso, pueden producir insuficiencia suprarrenal aguda con estado de choque e incluso la muerte. En la insuficiencia suprarrenal primaria deben administrarse 20 a 30 mg de hidrocortisona al da, con cantidades crecientes durante los periodos de tensin. Asociar a hormona retenedera de sal fludrocortisona b. Aguda. En sospecha, se debe dar grandes cantidades de hidrocortisona parenteral, adems de la correccin de anomalas de lquidos y electrlitos y correccin de los factores precipitantes. Se administra succinato o fosfato sdico de hidrocortisona 100 mg por va EV cada 8 h hasta que el paciente est estable. Despus se disminuye gradualmente la dosis y se alcanza la de mantenimiento en cinco das. La administracin de una hormona para retener sal se inicia cuando la dosis total de hidrocortisona se ha disminuido a 50 mg/da. Hiperfuncin: Sndrome de Cushing.- suele ser consecuencia de hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria a un adenoma hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing), pero en ocasiones se debe a tumores o hiperplasia nodular de la glndula suprarrenal o a la produccin de ACTH por otros tumores. Este trastorno se trata por ablacin quirrgica del tumor, radiacin del tumor hipofisario o reseccin de una o ambas glndulas suprarrenales. FARMACOLOGA CLINICA DE CORTICOSTEROIDES Uso de los glucocorticoides para fines diagnsticos. Se usa la prueba de supresin con dexametasona para el diagnstico del sndrome de Cushing y tambin se ha utilizado en el diagnstico diferencial de estados psiquitricos de depresin. Como prueba de deteccin, se administra 1 mg de dexametasona por va oral a las 11 a.m. Y se obtiene una muestra plasmtica en la maana siguiente. En individuos normales, la concentracin matutina de cortisol suele ser menor de 3 microg/100mI, en tanto en el sndrome de Cushing la cifra correspondiente suele ser mayor de 5 microg/100 mI. Maduracin pulmonar del feto.- si se prev el parto antes de las 34 semanas de la gestacin, suele utilizarse betametasona intramuscular antes de las 34 semanas,12 mg seguidos por una dosis adicional de 12 mg entre 18 y 24 h despus. Se elige la betametasona porque la unin a protenas maternas y el metabolismo placentario de este corticoesteroide son menores que los del cortisol, lo que permite un mayor transporte a travs de la placenta hacia el feto. OTROS USOS DE GLUCOCORTICOIDES Corticoides sintticos PUESTO QUE LOS CORTICOESTEROIDES NO SUELEN SER CURATIVOS, EL PROCESO PATOLGICO AVANZAR MIENTRAS SE SUPRIMEN LAS MANIFESTACIONES CLNICAS. POR TANTO, EL TRATAMIENTO CRNICO DEBERA HACERSE CON MUCHO CUIDADO Y SLO CUANDO LA GRAVEDAD DEL PROCESO PATOLGICO ES INDICACIN PARA SU USO Y SE HAN AGOTADO LAS MEDIDAS MENOS PELIGROSAS. En general, debera intentarse controlar la enfermedad utilizando glucocorticoides de potencia media a intermedia. Como prednisona y prednisolona as como posibles medidas auxiliares para mantener las dosis bajas. Cuando es factible, debera usarse el tratamiento en das alternos. El tratamiento no debera disminuir o interrumpirse de manera abrupta. CORTICOIDES SINTTICOS TOXICIDAD Los efectos adversos son resultado de sus acciones hormonales. - --Sndrome de Cushing iatrognico., por uso de hidrocortisona por ms de 2 semanas. En usos breves - menos de 2 semanas- es raro observar efectos adversos. - Ulcera pptica. - Enfermedades bacterianas, micticas enmascaradas. - miopata severa. - psicosis aguda. - Los de accin intermedia estn en relacin a cataratas, depresin. - Aumento de la presin intraocular, hipertensin endocraneal. - Retardo en el crecimiento de los nios, ms con los sintticos. - Hipopotasemia, retencin de lquidos, hipertensin. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Observar el desarrollo de: hiperglicemia Glucosuria retencin de sodio con edema e hipertensin, Hipopotasemia lcera pptica osteoporosis e infecciones ocultas. Deben usarse con cuidado o no usarse en pacientes con lcera pptica, cardiopata, o hipertensin con insuficiencia cardiaca. Ciertas infecciones como TBC, varicela, diabetes, glaucoma, osteoporosis, cuadros sicticos. No aplicar vacunas mientras se usa corticoide. Seleccin de un frmaco y programacin de dosis Para determinar el esquema de dosificacin a usar, se debe considerar la gravedad de la enfermedad, la cantidad de frmaco que posiblemente se requiera para obtener el efecto deseado y la duracin del tratamiento. Seleccin de un frmaco y programacin de dosis Uso de corticoesteroides para el tratamiento de trastornos inflamatorios o alrgicos, dosis pequeas varias veces al da o una forma parenteral de absorcin lenta. Los trastornos autoinmunitarios graves que afectan a los rganos vitales deben tratarse de manera intensiva y el tratamiento subptimo es tan peligroso como el tratamiento excesivo. Para disminuir al mnimo el depsito de complejos inmunitarios y la infiltracin con leucocitos y macrfagos se requiere un inicio con 1 mglkglda de prednisona, dosis que se mantiene hasta que hay respuesta de las manifestaciones graves posterior a lo cual se puede disminuir en forma gradual. Seleccin de un frmaco y programacin de dosis Cuando se requieren grandes dosis durante periodos prolongados, puede intentarse la administracin de compuesto en das alternos despus de que se logra el control. Cuando se utilizan de esta manera, a veces se puede administrar muy grandes cantidades (p. ej. 100 mg de prednisona) con menos efectos adversos notorios, porque hay un periodo de recuperacin entre cada dosis. Se puede hacer la transicin a un esquema de das alternos despus de que el proceso patolgico est bajo control. Cuando se selecciona para uso a dosis grandes, es aconsejable uno sinttico de accin media o intermedia con poco efecto mineralocorticoide. De ser posible debera administrarse como dosis nica matinal. Formas de dosificacin especiales El tratamiento local, como aquel con preparados tpicos para: enfermedades cutneas, las formas oftalmicas para el ojo, las inyecciones intraarticulares para las enfermedades de las articulaciones, los esteroides inhalados para el asma y las enemas de hidrocortisona para la colitis ulcerativa, proveen un medio de administracin de grandes cantidades de esteroides al tejido enfermo con menos efectos secundarios sistmicos. El dipropionato de beclometasona y otros glucocorticoides, sobre todo budesonida. flunisolida y furoato de mometasona, administrados como aerosoles, han tenido utilidad extrema en el tratamiento del asma Formas de dosificacin especiales El dipropionato de beclometasona, el acetnido de triamcinolona, budesonida, la flunisolida y el furoato de mometasona se encuentran disponibles para nebulizacin nasal para el tratamiento tpico de la rinitis alrgica, son eficaces en dosis 1 a 2 nebulizaciones cada 6, 8 o 12 h) que en la mayoria de los pacientes produce concentraciones plasmticas que son muy bajas para influir en la funcin suprarrenal o tener cualquier otro efecto sistmico. Los corticoesteroides incorporados en ungentos, cremas, lociones y aerosoles se usan ampliamente en dermatologa. MINERALOCORTICOIDES ALDOSTERONA, DESOXICORTICOSTERONA, FLUDROCORTISONA El ms importante en el funcionamiento humano es la aldosterona, aunque tambin sintetizamos desoxicorticosterona. La fludrocortisona(sinttica) es la ms usada.
Aldosterona Generalidades.- Sintetizada en la porcin glomerular de la corteza suprarrenal. La regulacin de la secrecin est sujeta a varios factores: - ACTH, con influencia moderada, sin la ACTH las cantidades de aldosterona disminuyen a la mitad. Su secrecin tambin esta regulada por la angiotensina. Y se ha visto tambin independencia de secrecin del cortisol. Efectos fisiolgicos y farmacolgicos.- - Favorece la resorcin de sodio en la porcin del tbulo contorneado distal y de los tbulos colectores corticales, acoplado a la excrecin de potasio e hidrogeniones. - Aumentan tambin la resorcin de sodio en el sudor, las glndulas salivales, mucosa gastrointestinal, membranas celulares en general.
Aldosterona Las cifras excesivas de aldosterona producidas por tumores o sobredosificacin de mineralocorticoides sintticos llevan a la hipopotasiemia, alcalosis metablica y un aumento del volumen plasmtico, as como a la hipertensin. Acta por unin a sus receptores en el citoplasma de clulas efectoras, este complejo frmaco- receptor activa una serie de procesos similares a los de los glucocorticoides. Estos receptores presentes en el lquido extracelular son ocupados tambin por cortisol. Metabolismo.- En condiciones habituales se secretan 100 - 200 microgramos/da. vida media 15-20 minutos(inyectada en cantidades mnimas). Se elimina una parte como tetrahidroaldosterona conjugada y otra en forma libre o como glucornido.
Aldosterona Desoxicorticosterona(DOC) La DOC, sirve tambin como precursora de aldosterona. Vida media (inyectado) 70 minutos. Su secrecin es dependiente de la ACTH. Una dieta baja en sales no aumenta su secrecin, la que aumenta ante carcinoma suprarrenocortical y la hiperplasia suprarrenocortical congnita. Fludrocortisona Sinttico con accin mineralocorticoide y glucocorticoide. Usada en insuficiencia suprarrenocortical, a dosis de 0,1 mg 2 a 7 veces por semana, tiene una potente accin retenedora de sal. Estas dosis son insuficientes para acciones antiinflamatorias y contra el crecimiento. MINERALOCORTICOIDES ANDROGENOS SUPRARRENALES Generalidades.- La dihidroepiandrosterona DHEA es la mayoritariamente formada por las glndulas suprarrenales, tambin aunque en cantidades pequeas la androstenediona y testosterona.; se sabe que no influyen mayormente en los cambios puberales. Se cree que estos se transformaran en la periferie en andrgenos ms potentes o estrgenos y su interaccin con receptores de andrgenos y estrgenos. Se comprob mejora en pacientes con lupus eritematoso sistmico y como sustitucin en insuficiencia suprarrenal. Tambin se la us como abuso de los deportistas.
ANTAGONISTAS DE LOS AGENTES SUPRARRENOCORTICALES INHIBIDORES DE LA SNTESIS Y ANTAGONISTAS de GLUCOCORTICOIDES Los inhibidores actan en diferentes pasos de la sntesis. Los antagonistas actan en relacin al receptor. AMINOGLUTETIMIDA.- Inhibidor de la sntesis. Impide la transformacin del colesterol a pregnenolona. Usada en S. Cushing. Y causa una disminucin de la sntesis de los esteroides con actividad hormonal. Se ha usado en combinacin con dexametasona o hidrocortisona para disminuir o eliminar la produccin de estrgenos en pacientes con carcinoma mamario. KETOKONAZOL.- Impide la formacin de glucocorticoides mediante el bloqueo enzimtico por competividad con enzimas P450, en la transformacin del colesterol. Usada en S. Cushing de 200 a 1200 mg, es hepatotxica.
ANTAGONISTAS DE LOS AGENTES SUPRARRENOCORTICALES Metirapona.- Impide el ltimo paso en la conversin del cortisol. Es el nico medicamento de inhibicin suprarrenal que se puede usar en embarazadas con S. de Cushing. Presenta retencin de sal y agua e hirsutismo Trilostano Abiraterona MIfepristona.- RU-486.- Es antagonista farmacolgico del receptor de esteroides. Tiene adems fuerte actividad contra los progestgenos (por unin a los receptores de progesterona, se lo us como contraceptivo y abortivo. Es alternativa de tratamiento e hiperfuncin inoperable de ACTH Mitotano.- tiene accin citotxica en clulas de la corteza suprarrenal (insecticida DDT), en carcinoma suprarrenal. Toxicidad: diarrea, nauseas, vmito, depresin, somnolencia y exantemas. Retirado de EEUU.
ANTAGONISTAS DE MINERALOCORTICOIDES
Espironolactona: Inicio de accin lento, su accin contina 2 a 3 das luego de interrumpir su administracin. Usada en hiperaldosteronismo y en adenoma. En pacientes con hipertensin e hipopotasemia. Tambin es antagonista de andrgenos por lo que se usa en hirsutismo femenino. Usada como diurtico en pacientes con insuficiencia cardiaca. Los efectos secundarios incluyen hiperpotasemia, arritmias cardiacas, anomalas mestruales, ginecomastia, sedacin, cefalea trastornos gastrointestinales y exantemas. En hiperaldosterismo primario, dosis de 50 a 100 mg. 400-500 mg para reposicin de potasio. 50 a 200 mg para tratamento del vello facial en hirsutismo. Eplerenona.- Drospirenona.-