Gluconeognesis

Es una ruta metablica anablica que permite la biosntesis de glucosa a partir de precursores
no glucdicos. Incluye la utilizacin de varios aminocidos, lactato, piruvato, glicerol y
cualquiera de los intermediarios del ciclo de los cidos tricarboxlicos (o ciclo de Krebs) como
fuentes de carbono para la va metablica. Todos los aminocidos, excepto laleucina y
la lisina, pueden suministrar carbono para la sntesis de glucosa. Los cidos grasos de cadena
par no proporcionan carbonos para la sntesis de glucosa, pues el resultado de su -
oxidacin (Acetil-CoA) no es un sustrato gluconeognico; mientras que los cidos grasos de
cadena impar proporcionarn un esqueleto de carbonos que derivarn en Acetil-CoA y
Succinil-CoA (que s es un sustrato gluconeognico por ser un intermediario del ciclo de
Krebs).
Algunos tejidos, como el cerebro, los eritrocitos, el rin, la crnea del ojo y el msculo,
cuando el individuo realiza actividad extenuante, requieren de un aporte continuo de glucosa,
obtenindola a partir del glucgeno proveniente del hgado, el cual solo puede satisfacer estas
necesidades durante 10 a 18 horas como mximo, lo que tarda en agotarse el glucgeno
almacenado en el hgado. Posteriormente comienza la formacin de glucosa a partir de
sustratos diferentes al glucgeno.
La gluconeognesis tiene lugar casi exclusivamente en el hgado (10% en los riones). Es un
proceso clave pues permite a los organismos superiores obtener glucosa en estados
metablicos como el ayuno.
Reacciones de la gluconeognesis







Las enzimas que participan en la va glucoltica participan tambin en la gluconeognesis;
ambas rutas se diferencian por tres reacciones irreversibles que utilizan enzimas especficas
de este proceso y los dos rodeos metablicos de esta va.
Estas reacciones son:
1. De glucosa a glucosa-6-fosfato.
2. De fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bisfosfato.
3. De fosfoenolpiruvato a piruvato.
Conversin del piruvato en fosfoenolpiruvato
El oxaloacetato es intermediario en la produccin del fosfoenolpiruvato en la gluconeognesis.
La conversin de piruvato a fosfoenolpiruvato en la gluconeognesis se lleva a cabo en dos
pasos. El primero de ellos es la reaccin de piruvato y dixido de carbono para dar
oxaloacetato. Este paso requiere energa, la cual queda disponible por hidrlisisde ATP.
La enzima que cataliza esta reaccin es la piruvato carboxilasa, una enzima alostrica que se
encuentra en la mitocondria. El acetil-CoA es un efector alostrico que activa la piruvato
carboxilasa. Cuando hay ms acetil-CoA del necesario para mantener el ciclo del cido ctrico,
el piruvato se dirige a la gluconeognesis. El ion magnesio y la biotina son necesarios para
una catlisis eficaz.
La biotina, enlazada covalentemente con la enzima, reacciona con el CO
2
, que se une de
manera covalente. Despus el CO
2
se incorpora al piruvato, formando as oxaloacetato.
La conversin de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato la cataliza la enzima fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, que se encuentra en la mitocondria y en el citosol. Esta reaccin tambin
incluye la hidrlisis de un nuclesido-trifosfato, en este caso el GTP en vez del ATP.
Conversin de la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato
La reaccin de la fosfofructoquinasa 1 de la gluclisis es esencialmente irreversible pero slo
debido a que est impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reaccin que tiene
lugar en la gluconeognesis para evitar este paso consiste en una simple reaccin hidroltica,
catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
La enzima con mltiples subunidades requiere la presencia de Mg
2+
para su actividad y
constituye uno de los principales lugares de control que regulan la ruta global de la
gluconeognesis. La fructosa-6-fosfato formada en esta reaccin experimenta posteriormente
la isomerizacin a glucosa-6-fosfato por la accin de la fosfoglucoisomerasa.
Conversin de la glucosa-6-fosfato en glucosa
La glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa por la accin inversa de
la hexoquinasa o la glucoquinasa; la trasferencia de fosfato desde el ATP hace a la reaccin
virtualmente irreversible. Otra enzima especfica de la gluconeognesis, la glucosa-6-
fosfatasa, que tambin requiere Mg
2+
, es la que entra en accin en su lugar. Esta reaccin de
derivacin se produce tambin mediante una simple hidrlisis.
La glucosa-6-fosfatasa se encuentra fundamentalmente en el retculo endoplsmico del
hgado con su lugar activo sobre el lado citoslico. La importancia de su localizacin en el
hgado es que una funcin caracterstica del hgado es sintetizar glucosa para exportarla a los
tejidos a travs de la circulacin sangunea.
Regulacin
La regulacin de la gluconeognesis es crucial para muchas funciones fisiolgicas, pero sobre
todo para el funcionamiento adecuado del tejido nervioso. El flujo a travs de la ruta debe
aumentar o disminuir, en funcin del lactato producido por los msculos, de la glucosa
procedente de la alimentacin, o de otros precursores gluconeognicos.
La gluconeognesis est controlada en gran parte por la alimentacin. Los animales que
ingieren abundantes hidratos de carbono presentan tasas bajas de gluconeognesis, mientras
que los animales en ayunas o los que ingieren pocos hidratos de carbono presentan un flujo
elevado a travs de esta ruta.
Dado que la gluconeognesis sintetiza glucosa y la gluclisis la cataboliza, es evidente que la
gluconeognesis y la gluclisis deben controlarse de manera recproca. En otras palabras, las
condiciones intracelulares que activan una ruta tienden a inhibir la otra.
Regulacin por los niveles de energa
La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por concentraciones altas de AMP, asociadas con un
estado energticamente pobre. Es decir, la elevada concentracin de AMP y reducida de ATP
inhiben la gluconeognesis
Regulacin por fructosa 2,6-bisfosfato
La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato, un modulador alostrico
cuya concentracin viene determinada por la concentracin circulante en sangre de glucagn;
la fructuosa 1,6-bisfosfatasa est presente tanto en el hgado como en los riones.
Regulacin de la fosforilacin
Este proceso es dependiente de la concentracin de ATP; al disminuir la concentracin de
ATP, la fosforilacin tambin se observa disminuida y viceversa. En el hgado, este proceso
aumenta al aumentar la sntesis de glucocinasa, proceso que es promovido por la insulina. La
membrana de los hepatocitos es muy permeable a la glucosa, en el msculo y el tejido
adiposo la insulina acta sobre la membrana para hacerla permeable a ella.
Regulacin alostrica
La inanicin aumenta el acetil-CoA y ste estimula la piruvato carboxilasa y por lo tanto la
gluconeognesis, al mismo tiempo que inhibe la Piruvato Deshidrogenasa; la elevacin
de alanina y glutamina estimulan la gluconeognesis. El cortisol aumenta la disponibilidad de
sustrato y la fructosa 2,6-bisfosfato inhibe a la fructosa 1,6-bisfosfatasa.
Balance energtico
Hemos resaltado que las rutas catablicas generan energa, mientras que las anablicas
comportan un coste energtico. En el caso de la gluconeognesis podemos calcular este
coste; la sntesis de glucosa es costosa para la clula en un sentido energtico. Si partimos
desde piruvato se consumen seis grupos fosfato de energa elevada 4 ATP (debido a las
reacciones de la piruvato carboxilasa y a la de fosfoglicerato quinasa) y 2 GTP (consecuencia
de la descarboxilacin del oxalacetato), as como 2 de NADH, que es el equivalente
energtico de otros 5 ATP (ya que la oxidacin mitocondrial de 1 NADH genera 2,5 ATP).
En cambio, si la gluclisis pudiera actuar en sentido inverso, el gasto de energa sera mucho
menor: 2 NADH y 2 ATP

Reaccin Global
2 cido pirvico + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H
2
O + 2H
+
-----------> Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi +
2NAD
+

Importancia biomdica
La gluconeognesis cubre las necesidades corporales de glucosa cuando no est disponible
en cantidades suficientes en la alimentacin. Se requiere un suministro constante de glucosa
como fuente de energa para el sistema nervioso y los eritrocitos. Adems, la glucosa es el
nico combustible que suministra energa al msculo esqueltico en condiciones
de anaerobiosis. La glucosa es precursora del azcar de la leche (lactosa) en la glndula
mamaria y se capta activamente por el feto. Por otro lado, los mecanismos gluconeognicos
se utilizan para depurar los productos del metabolismo de otros tejidos desde la sangre; por
ejemplo, lactato, producido por el msculo y los eritrocitos, yglicerol, que se forma
continuamente por el tejido adiposo.

Enfermedad de Von Gierke
Es una afeccin en la cual el cuerpo no puede descomponer el glucgeno en energa. El
glucgeno se almacena en el hgado y los msculos y normalmente se descompone en glucosa
cuando usted no come.
Esta enfermedad tambin se denomina glucogenosis tipo I.
Causas
La enfermedad de Von Gierke ocurre cuando el cuerpo carece de la protena (enzima) que libera
glucosa a partir del glucgeno. Esto hace que se acumulen cantidades anormales de glucgeno en
diversos tejidos. Cuando el glucgeno no se descompone de manera apropiada, lleva a que se
presente hipoglucemia.
Esta enfermedad es hereditaria, lo cual significa que se transmite de padres a hijos. Si ambos
padres son portadores del gen defectuoso relacionado con esta afeccin, cada uno de los hijos
tiene un 25% de probabilidad de desarrollar la enfermedad.
Sntomas
Hambre constante y necesidad frecuente de alimentacin
Tendencia a sangrados nasales y formacin de hematomas
Fatiga
Irritabilidad
Mejillas hinchadas, extremidades y trax delgados y un vientre protuberante
Pruebas y exmenes
El mdico llevar a cabo un examen fsico.
Puede haber signos de:
Retraso en la pubertad
Hgado hinchado
Gota
Enfermedad intestinal inflamatoria
Tumores hepticos
Niveles de azcar en la sangre muy bajos (hipoglucemia)
Crecimiento lento o insuficiencia en el desarrollo
Los nios con esta afeccin generalmente son diagnosticados antes del ao de edad.
Los exmenes que se puede hacer abarcan:
Biopsia del hgado o del rin
Glucemia
Pruebas genticas
Examen de cido lctico en la sangre
Nivel de triglicridos
Examen de cido rico en la sangre
Los exmenes revelan niveles de azcar en la sangre bajos y niveles de lpidos, lactato y cido
rico altos.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es evitar la hipoglucemia. Coma frecuentemente durante el da,
especialmente con alimentos que contengan carbohidratos (almidones). Los nios mayores y los
adultos pueden tomar maicena por va oral.
En algunos nios, se coloca una sonda de alimentacin a travs de la nariz hasta el estmago para
brindar un suministro de azcares o maicena cruda a lo largo de la noche. La sonda se puede
colocar en el momento de acostarse y retirarse cada maana.