N 52 - 1998 - A.I.M.

Comment fonctionne
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Un analogue de la vitamine D
3
,
le calcipotriol (Daivonex

)
dans le psoriasis
Le psoriasis est une dermatose chronique,
le plus souvent bnigne mais qui retentit fortement sur la qualit de vie des patients.
Sa physiopathognie reste encore en partie mystrieuse mais on sait quau moins deux mcanismes
fondamentaux sont impliqus : dune part une prolifration accrue des kratinocytes de lpiderme
et dautre part une infiltration de la peau par des cellules inflammatoires.
G Paralllement cette avance des connais-
sances physiopathologiques, des progrs th-
rapeutiques dans le psoriasis ont t rali-
ss, aboutissant la mise au point de
traitements permettant non pas de gurir la ma-
ladie mais dattnuer voire de faire dispa-
ratre les lsions de faon plus ou moins du-
rable et damliorer ainsi la qualit de vie
des patients**.
G Les indications des diffrents traite-
ments, locaux ou gnraux, sont multiples
et doivent tenir compte de certains fac-
teurs :
ltendue des lsions,
leur topographie,
leur type smiologique,
lhistoire de la maladie,
les antcdents du patient, son ge, sa tol-
rance psychologique vis vis de la maladie.
GLes traitements locaux tiennent une place
essentielle dans les formes non compliques,
peu tendues, et dans certaines localisations
particulires comme le cuir chevelu. Parmi
eux on distingue essentiellement les dermo-
corticodes, dont lutilisation doit obir cer-
taines rgles afin dviter la survenue deffets
secondaires et, plus rcemment, les drivs
de la vitamine D
3
, dont le calcipotriol, le
seul avoir en France lindication du psoria-
sis en application topique.
Un arsenal thrapeutique
impressionnant
Une physiopathologie complexe
G La lsion psoriasique rsulte dune hyper-
prolifration des kratinocytes associe un
trouble de la diffrenciation pithliale : les
cellules atteignent la surface cutane en 7-10
jours donc beaucoup plus rapidement que dans
un piderme normal (28-50 jours), ce qui ex-
plique leur degr de maturation incomplte*.
Paralllement, le derme et lpiderme sont in-
filtrs par des cellules inflammatoires qui sem-
blent exercer des effets importants sur les kra-
tinocytes, les cellules endothliales et les
fibroblastes.
Si les mcanismes biologiques lorigine de ces
phnomnes restent encore mal dtermins,
lexistence de facteurs gntiques semble au-
jourdhui indiscutable, limplication de fac-
teurs environnementaux restant quant elle plus
hypothtique.
G Grce aux rcents progrs raliss en im-
munodermatologie, lhypothse immunolo-
gique suggre il y a une vingtaine dannes
semble se confirmer et le psoriasis se dfinit
aujourdhui comme une maladie inflam-
matoire chronique, auto-immune, mdie
par une activation dans la peau de lympho-
cytes T spcifiques dantignes mais dont
lauto-antigne nest pas identifi.
GDiffrents arguments exprimentaux permet-
tent de penser que les lymphocytes T retrouvs
dans les lsions psoriasiques jouent un rle es-
sentiel dans lhyperprolif-
ration kratinocytaire. Ils
sont capables de produire des
cytokines qui induisent la pro-
lifration des kratinocytes.
Ceux-ci, en retour, produisent,
ainsi dailleurs que dautres
types de cellule comme les
monocytes, macrophages, fi-
broblastes, de nombreux m-
diateurs qui participent la r-
action inflammatoire.
Sur le plan clinique, le psoriasis vulgaire clas-
sique associe le plus souvent des lsions num-
mulaires, lments arrondis de quelques centi-
mtres de diamtre et des plaques de contour
plus ou moins gomtriques qui peuvent occuper
de larges surfaces.
Lpiderme psoriasique est paissi avec hy-
perkratose alors que la couche granuleuse
est diminue tmoignant des troubles de
diffrenciation kratinocytaire. Le derme
est le sige dun infiltrat inflammatoire plus
ou moins important.
D
R
D
R
* Kanitakis J. Histopathologie dans Psoriasis : de la clinique la thrapeutique Editions John Libbey Eurotext 1997 Paris, p : 139-43.
** Joly P. Traitement du psoriasis dans Psoriasis : de la clinique la thrapeutique Editions John Libbey Eurotext 1997 Paris, p : 213-18.
De la physiopathologie
la thrapeutique
G Le calcipotriol est un analogue de la vi-
tamine D (calcitriol : 1, 25 Di-hydroxy-
cholcalciferol), hormone naturelle dont
les effets favorables sur le psoriasis sont
connus depuis longtemps
(1)
. A ce titre, il
prsente un mcanisme daction trs si-
milaire. En revanche, ses effets sur lab-
sorption et lexcrtion calciques sont de
100 200 fois moins importants que
ceux du calcitriol, limitant ainsi le risque
dapparition dune hypercalcmie
(2)
.
G La vitamine D a deux modes daction,
lun gnomique, lautre non gno-
mique
(3, 4)
. Le premier, le mieux connu,
fait intervenir un rcepteur nuclaire
spcifique appel VDR (Vitamin D
Receptor).
Ce rcepteur appartient la super-famille
des rcepteurs hormonaux nuclaires re-
groupant les rcepteurs aux diffrents cor-
ticodes, aux hormones thyrodiennes,
lacide rtinoque et la vitamine D.
Le VDRest prsent dans la plupart des
tissus, en particulier dans les kratino-
cytes, les fibroblastes, les cellules de Lan-
gerhans de la peau normale, mais gale-
ment dans les cellules endothliales et les
cellules du systme immunitaire cutan
(monocytes, granulocytes, macrophages,
lymphocytes T).
G Aprs la liaison de la forme active de
la vitamine D son rcepteur VDR, le
complexe vitamine D-VDR est translo-
qu sur lADN et va se lier une s-
quence rgulatrice (appele lment de
rponse), situe en amont du ou des
gne(s) cible(s).
Linteraction du complexe avec llment
de rponse ncessite la prsence dun fac-
teur nuclaire (Nuclear Activating Fac-
tor, NAF).
Lensemble va interagir avec lARNpo-
lymrase pour induire ou rduire son
activit, aboutissant une augmentation
ou une rduction de lactivit du gne
cible, avec pour consquence une modi-
fication de la production de la protine
correspondante (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8,
IFN-Gamma).
G Ce mcanisme daction demeure com-
plexe en raison de grandes variations
des effets biologiques selon les tissus
cibles.
Dune part, les diffrents rcepteurs de la
super-famille peuvent sassocier et en-
traner des effets gniques diffrents,
dautre part, les squences de rponse sur
lADN des diffrents lments de la su-
per-famille sont souvent similaires, peu-
vent parfois se chevaucher et sinclure les
unes dans les autres.
Il en rsulte une comptition entre les dif-
frents rcepteurs en fonction de leur
concentration tissulaire, pouvant aboutir
des effets antagonistes ou synergiques.
De plus, il semble que la vitamine Daug-
mente la synthse de son propre rcep-
teur, amplifiant son activit.
GPar ailleurs, la vitamine Dagirait ga-
lement par un mode non gnomique, se
traduisant par une augmentation de cal-
cium intracellulaire et une activation de
la protine kinase C (PKC) qui joue le rle
de second messager intracytoplasmique.
G A cela, sajoute, par le biais dune ac-
tion sur le lymphocyte T, un effet im-
munorgulateur entranant une inhibi-
tion de la production des diffrentes
cytokines (IL-2, IL-6, IFN-gamma).
G Les actions exerces sur le gne, le cal-
cium intra-cellulaire et la PKC aboutis-
sent une inhibition de la prolifration
des kratinocytes et une induction de
leur diffrenciation permettant ainsi la
restauration du cycle physiologique de
la peau.
G Sur le plan clinique, lefficacit du cal-
cipotriol a t dmontre au travers des-
sais contrls contre placebo mais aussi
par rapport dautres traitements topiques.
Ses effets semblent en particulier com-
parables ceux obtenus avec les der-
mocorticodes
(5)
.
Lamlioration des lsions survient ds la
fin de la 2
me
semaine de traitement et se
poursuit au moins jusqu la 8
me
se-
maine
(6)
.
G En cas de formes localises chez un
patient compliant, le calcipotriol pourra
tre propos en premire intention pen-
dant 8 semaines (crme le matin et pom-
made le soir pour le psoriasis du corps, lo-
tion matin et soir pour le psoriasis du cuir
chevelu). Chez limpatient, le calcipo-
triol pourra tre associ un dermocorti-
code pendant 10 jours maximum, pour
son effet anti-inflammatoire permettant un
effet starter, puis le calcipotriol sera uti-
lis seul (crme le matin et pommade le
soir) pendant 6 8 semaines
(7)
. Dans les
formes plus tendues, le calcipotriol peut
tre associ la Puvathrapie (D-Puva-
thrapie) ou lUVBthrapie, ce qui per-
met de rduire les doses photothrapiques
et ainsi dpargner le capital joule du pa-
tient
(8, 9, 10)
. Enfin, en cas de psoriasis
svre, la combinaison de traitements sys-
tmiques (mthotrexate, ciclosporine ou
acitretine) au calcipotriol peut tre envi-
sage, avec des doses de mthotrexate, ci-
closporine et acitrtine diminues ce qui
rduit leurs effets secondaires
(10, 11, 12)
.
Comment fonctionne le calcipotriol (Daivonex

)
(1) Clemens T.L. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983 ; 56: 824-830.
(2) Kissmeyer AM. et al., Biochem. Pharmacol. 1991 ; 41 (11): 1601-
1606. (3) Guilhou JJ., Exp. Opin. Invest. Drugs. 1998 ; 7 (1) : 77-84. (4)
Aubin F. et al., Retinoids 1998 ; 14 (2) : 42-46. (5) Cunliffe W.J. et al., J.
Am. Acad. Dermatol. 1992 ; 26 (5) : 736-743. (6) Berth-Jones J. et al., Br.
J. Dermatol., 1992 ;127 : 266-271. (7) Lebwohl M. et al., J. Am. Acad.
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1993 ; 3: 351-354. (9) Barba A., Int. Cong. Clin. Dermatol. 2000 Van-
couver 1996. (10) Katz H.I. et al., J. Am. Acad. Dermatol 1997 ; 37: S 62-
68. (11) Grossman R.M.et al., J. Am. Acad. Dermatol 1994 ; 31 : 68-74.
(12) Van de Kerkhof P.C.M. et al., Br. J. Dermatol., 1998 ; 138 : 84-89.
Vitamine D
Diminue in vitro
la production
de cytokines
inflammatoires
Inhibe in vitro
la production
de cytokines
de type I

* Dossier dAMM
Polynuclaire
neutrophile
Capillaire
dilat
Follicule
pileux
Glande
sbace
Couche
germinative
Couche
corne
Couche
granuleuse
Hypoderme
Vaisseaux
sanguins
Epiderme
Derme
Hyperkratose
Hypervascularisation
Exocytose
Hyperprolifration
des kratinocytes
Papillomatose
Permet la diffrenciation
kratinocytaire*
2
Daivonex

Inhibe la
prolifration
kratinocytaire*
1