Les PPAR (Peroxisome

Proliferator Activated Recep-

tors) sont une nouvelle fois
lhonneur dans la presse m-
dicale ! Dans la famille des r-
cepteurs PPAR , il sagit cette
fois du PPAR 2, abondam-
ment exprim au niveau du
tissu adipeux o il joue un rle
essentiel dans la diffren-
ciation des pr-adipocytes
en adipocytes. Sa molcule
comprend une srine place
en position 114, dont la phos-
phorylation rduit son activit.
Des chercheurs allemands
et amricains ont recherch
chez 358 sujets non apparen-
ts, dont 121 obses (index de
masse corporelle (IMC) sup-
rieur 29), les mutations du
gne codant pour le PPAR 2
localises sur ou proximit
dun site de phosphorylation
de la srine en position 114.
Quat r e des 121 suj et s
obses tai ent porteurs
dune mutation htrozygote
rsultant dune conversion
de la proline en glutamine
la position 115. Cette mu-
tation ntait prsente chez
aucun sujet de poids normal.
Les individus porteurs de
lallle mutant souffraient
tous dune obsit svre
(IMC de 37,9 47,3).
Lexpression du gne mu-
tant (tudie dans des fibro-
blastes murins) entranait la
production dune protine au
sein de laquelle la phospho-
rylation de la srine en posi-
tion 114 tait imparfaite. Il
en rsultait une altration
du contrle de lactivit du
PPAR 2, responsable dune
diffrenciation acclre des
cellules en adipocytes, avec
accumulation intra-cellulaire
importante de triglycrides.
Malgr la svrit des ob-
sits lies cette mutation,
aucune association avec un
diabte de type II ou une hy-
perinsulinmie ntait retrou-
ve, suggrant lexistence dun
type spcifique dobsit.
Ristow M. et al, New Engl.
J. Med, 1998 ; 339 (14) : 953-60.
Le foie prsente ltonnante particularit dtre capable de se rgn-
rer, do lespoir de pouvoir un jour transplanter des hpatocytes qui colo-
niseraient progressivement un tissu hpatique dficient. Lquipe dAlexandre
Mignon (U. Inserm129 dirige par Axel Kahn, Paris) a tudi chez la sou-
ris la rimplantation dhpatocytes dont le patrimoine gntique avait
t pralablement modifi afin dexprimer le gne Bcl-2, protecteur
vis--vis dun agent apoptotique appel Fas. En traitant les souris par un
activateur de Fas, les chercheurs ont dtruit les hpatocytes dpourvus du
gne Bcl-2, dclenchant ainsi le processus de rgnration du foie. Les
chercheurs ont alors constat que cette rgnration faisait interve-
nir les hpatocytes gntiquement modifis : partir des 0,2 % dh-
patocytes implants, lexprience a permis, dans le meilleur des cas, dob-
tenir un foie constitu de 16 % dhpatocytes modifis.
Pour le moment, il nest pas envisageable dappliquer cette ap-
proche thrapeutique lhomme, les effets du gne Bcl-2 et de lagent
Fas ntant pas totalement matriss. Mais dautres agents sont actuel-
lement ltude, ouvrant la voie une alternative possible la transplan-
tation hpatique.
Nature Medicine 1998 ; 4 (10) : 1185-1188.
N 53 1998 A.I.M.
Futurs
Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique
Le foie rgnr grce
des hpatocytes modifis
Jusquici, Neisseria meningitidis, le dange-
reux mningocoque, posait peu de problmes
de rsistance aux antibiotiques. Mais rcemment,
deux quipes de lInstitut Pasteur de Paris (le
Centre National de Rfrence pour la Rsistance
aux Antibiotiques, dirig par P. Courvalin, et le
Centre National de Rfrence pour les Mnin-
gocoques, dirig par J.-Y. Riou) ont mis en vi-
dence une trs forte rsistance au chloram-
phnicol sur plusieurs souches de Neisseria
meningitidis : onze souches isoles du liquide
cphalo-rachidien de patients entre 1987 et 1996
lInstitut Pasteur de Ho-Chi-Minh Ville au Viet-
nam, ainsi que sur une souche provenant dun
enfant hospitalis en 1993 en France. Ces
souches, galement rsistantes la streptomy-
cine et aux sulfamides, demeurent nanmoins
sensibles aux pnicillines, cphalosporines, t-
tracyclines, quinolones et rifampicine, antibio-
tiques utiliss pour rduire le portage des m-
ningocoques au niveau du rhinopharynx.
Ltude de ces souches bactriennes in-
dique quelles sont diffrentes et appartien-
nent au srogroupe B, principalement re-
trouv en Europe et en Amrique du Nord
mais aussi responsables dpidmies Cuba,
au Chili et au Brsil. Actuellement, aucun
vaccin contre ce groupe nest disponible. Les
chercheurs ont clon et squenc le gne
responsable de la rsistance au chloram-
phnicol, un gne dj dcrit dans une bact-
rie trs diffrente, Clostridium perfringens, agent
de la gangrne. Ce gne dirige la production
dune enzyme, la chloramphnicol actyl-
transfrase, qui inactive lantibiotique.
On ignore le mode dacquisition de cette r-
sistance par la bactrie, mais on sait que les
Neisseria changent aisment du matriel g-
ntique. En consquence, ce caractre pourrait
facilement se rpandre au sein de lespce. Une
dissmination de ce gne de rsistance des
mningocoques est donc craindre. Elle cau-
serait, si elle gagnait le srogroupe A, prdomi-
nant en Afrique, de graves problmes de sant
publique sur ce continent. Le chloramphnicol
y est en effet couramment utilis, pour des rai-
sons de cot et de conservation, dans les m-
ningites mningocoques.
Rappelons que les infections mningo-
coques sont endmiques dans le monde entier
et affectent principalement les enfants de
moins de 5 ans. Dans les pays dvelopps, elles
sont mortelles dans 10 % des cas malgr une
antibiothrapie adapte et le taux de mortalit
peut dpasser 50 % en labsence de traitement.
Leur incidence varie selon les pays : de 1
3 cas pour 100 000 habitants dans les pays
industrialiss, jusqu 500 cas pour 100 000
habitants dans la zone appele ceinture de
la mningite , en Afrique subsaharienne.
Galimand M. et al, New Engl J Med 1998, 339
(13) : 868-874.
Des obsits lies
une mutation
du rcepteur PPAR 2
C
N
R
I

:

C
N
R
I
Mningites : des souches
de Neisseria meningitidis
fortement rsistantes au chloramphnicol
DANGER : MNINGOCOQUES.
Des Neisseria meningitidis (ici
vus en MEB, x : 16 000) rsis-
tants au chloramphnicol se-
raient un danger grave dans de
nombreux pays.
Les hpatocytes (ici
avec un noyau vert
et des mitochondries
roses) sont le lieu de
synthse des trigly-
crides (en jaune),
principale rserve
dnergie de lorga-
nisme.
La reconnaissance de linfluence quexercent lun sur lautre
les systmes nerveux et immunitaire a conduit lidentification
de phnomnes inflammatoires impliqus dans les tats de d-
gnrescence comme la maladie dAlzheimer et qui ont fait
comparer celle-ci une arthrose crbrale par P. McGeer,
un pionnier dans ce domaine.
Les processus cellulaires et molculaires sous-jacents la
raction inflammatoire de la maladie dAlzheimer font lobjet
dactives investigations. La microglie et les astrocytes sem-
blent particulirement impliqus. A la suite dun dommage
caus aux neurones, ces cellules produisent des substances
telles que les cytokines IL-1 et IL-6, caractristiques de
toute rponse immunitaire, qui interagissent avec la pro-
tine prcurseur de lamylode soluble (sAPP) et de la bta-
amylode. La raction initiale de protection peut devenir alors
inflammation chronique avec formation des plaques amylodes
caractristiques de la maladie dAlzheimer. Les sujets porteurs
de lallle 4 codant pour lapo E4 semblent trs sensibles
ces phnomnes.
Au cours de la rponse normale une lsion nerveuse,
il existe un quilibre entre neurotoxicit et neuroprotection.
Les mcanismes qui rgissent cet quilibre sont actuellement
explors chez des souris prsentant une dltion des gnes
codant pour chacune des cytokines.
Les cytokines sont galement mises en cause dans des
dsordres psychiatriques comme la dpression. Il est main-
tenant reconnu que le stress, endogne ou exogne, active
aussi bien le systme immunitaire que laxe hypothalamo-hy-
pophyso-surrnalien.
Colloque organis pour la Fondation Ipsen par P. Patterson
(Pasadena, Etats-Unis), C. Kordon (Paris) et Y. Christen (Paris).
Selon les rsultats de travaux ra-
liss chez lanimal et chez lhomme,
un inhibiteur dangiogense produit
partir de cartilage de requin
(et dj baptis Neovastat par son fa-
bricant, les laboratoires Aeterna au
Qubec) pourrait accrotre leffica-
cit de chimiothrapies anti-canc-
reuses. Ainsi, ladministration de
500 mg/kg de Neovastat chez la sou-
ris a permis une rduction de 69 % des
mtastases pulmonaires, contre 54 %
avec une injection de cisplatine la
dose de 3 mg/kg sur le mme modle
animal. Le cisplatine utilis plus fortes
doses, de 5 10 mg/kg, rduit les m-
tastases pulmonaires de 80 90 %,
mais au prix dune mortalit accrue.
Lassociation du Neo-
vastat au cisplatine
faible dose (3 mg/kg) ren-
force les effets de ce der-
nier : 83 % de rduction
des mtastases, sans ac-
croissement de la mortalit.
Aujourdhui, plus de 450
patients atteints de cancers
rsistants ont reu du Neo-
vastat aux Etats-Unis et au
Canada. Des tudes de
phase I dans le cancer du
poumon et de la prostate
ont confirm sa scurit
demploi et sa tolrance.
Des tudes de phase III,
visant en particulier va-
luer lefficacit de lassociation Neo-
vastat-chimiothrapie conventionnelle,
devraient commencer dbut 1999
dans diffrents hpitaux du Canada
et des Etats-Unis.
Communications lors du congrs
commun des Socits amricaine et
canadienne de Pharmacologie clinique
Des ractions immunitaires
lorigine de lAlzheimer ?
Pendant longtemps, lautisme a t consi-
dr comme une maladie purement psycholo-
gique secondaire des vnements survenus
trs tt dans lunivers socio-culturel de lenfant,
et notamment un dfaut de communication
entre la mre et son bb. Aujourdhui, de nom-
breux travaux montrent quune des causes,
probablement majeure, de lautisme est lie
des anomalies du dveloppement du sys-
tme nerveux central au cours de lontoge-
nse, lorigine de ces anomalies pouvant tre
gntique ou non. Un grand nombre de su-
jets autistes prsentent une atrophie de cer-
taines zones du systme nerveux central les
lobules VI et VII de la partie mdiane du cer-
velet.
Lautisme ntant plus alors considr comme
une pathologie spcifiquement humaine, trois
quipes de chercheurs, deux franaises et une
amricaine, ont cherch en laborer un modle
animal. Les chercheurs ont ainsi test, dans des
situations standardises de laboratoire, le com-
portement de cobayes prsentant des ano-
malies dorigine gntique des aires crbrales
en cause. Ils ont mis en vidence lexistence de
strotypies motrices, de comportements no-
phobiques, de ractions slectives aux sons et
dvitements dans des situations dinteractions
sociales Ces comportements caractristiques
de sujets autistes montrent la ralit dun modle
animal neurobiologique, dont le dveloppement
pourrait dune part aider comprendre les causes
de lautisme, et dautre part servir mettre au
point des thrapies, pharmacologiques et com-
portementales.
CNRS Info, 1
er
octobre 1998, n 364.
Le premier modle animal de lautisme
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Le Professeur Barazupar Got et Lewis
Du cartilage de requin
pour traiter le cancer
Ce terrible Carcharhinus
amblyrhynchos (requin
gris des rcifs de Pa-
pouasie) est finalement
moins dangereux que le
mningocoque de la
page prcdente
Mc CONNAUGHEY F./PHR/JACANA
N 53 1998 A.I.M.