ampliamente en pediatra, aunque no son inocuos. Se ha descrito una serie de efectos colaterales asociados a este tipo de medicamentos, incluyendo efectos sobre muchos nutrientes y por tanto, sobre la condicin nutricional de los pacientes que los reciben.
Los anticonvulsivantes se separan en dos grupos: antiguos y nuevos. Todos ellos actan sobre el sistema nervioso central a distintos niveles, como canales inicos, unin sinptica, mediadores sinpticos y conduccin del impulso, entre otros, de tal manera que disminuyen las descargas elctricas responsables de las crisis convulsivas. Sin embargo, esta accin sobre el sistema nervioso central se acompaa de una serie de efectos metablicos diversos. Algunos de estos cambios bioqumicos se correlacionan con determinadas manifestaciones clnicas. Los antiguos anticonvulsivantes son fenobarbital, cido valproico, carbamazepina, fenitona y primidona. Los ms usados son los tres primeros, mientras que los dos ltimos se usan en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) en caso de urgencia.
CLONAZEPAMAFECTA EL METABOLISMO..PERDIDA DE PESO
ONTRAINDICACIONES: CLONAZEPAM se encuentra contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a las benzodiacepinas, no utilizar en pacientes con insuficiencia heptica ni en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado. PRECAUCIONES GENERALES: Pacientes con miastenia gravis, coma o shock, ya que existe la posibilidad de provocar una potencializacin de la debilidad muscular. Pacientes con intoxicacin etlica aguda, ya que el alcohol pudiera modificar los efectos farmacolgicos, disminuyendo la eficacia del tratamiento. Puede causar dependencia tras la toma de forma ininterrumpida del medicamento durante tiempo prolongado. En pacientes con insuficiencia renal debern ajustarse las dosis de acuerdo con el grado de la funcin renal. En pacientes con EPOC puede producir depresin respiratoria e hipersecrecin bronquial, empeorando el proceso con insuficiencia respiratoria. En pacientes con porfiria existe un aumento de porfirinas exacerbando la enfermedad. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo: Categora de riesgo D: CLONAZEPAM atraviesa la placenta. La seguridad del uso de CLONAZEPAM durante el embarazo no est bien establecida. Los efectos adversos sobre el feto han sido observados en estudios de reproduccin en ratas y conejos, y aunque algunos reportes sugieren una asociacin entre el uso de antiepilpticos durante el embarazo y un incremento en la incidencia de defectos congnitos, en nios recin nacidos de estas mujeres no ha sido establecida una relacin causal con estos frmacos. La mayora de las mujeres que recibieron terapia anticonvulsiva tienen nios normales. CLONAZEPAM puede usarse en mujeres embarazadas o en mujeres que podran embarazarse nicamente si el frmaco es considerado esencial en el manejo de las crisis. CLONAZEPAM no debe ser descontinuado en forma abrupta en mujeres embarazadas en quienes el frmaco se administra previamente, para prevenir crisis mayores debido a la gran posibilidad de presentarse estados epilpticos con hipoxia que amenaza la vida. En casos individuales, cuando la severidad y frecuencia de las crisis no son tan serias puede descontinuarse la terapia antes y durante el embarazo; sin embargo, no se puede decir que las crisis mnimas no sean peligrosas para el feto. Lactancia: CLONAZEPAM se excreta con la leche materna. Los neonatos metabolizan ms lentamente las benzodiacepinas, por lo que su acumulacin es posible pudiendo alcanzar niveles
txicos (sedacin, dificultad para lactar y prdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administracin del medicamento. Los nios expuestos al CLONAZEPAM in utero o en la lactancia debern ser monitorizados respecto a los niveles sricos del frmaco y a la depresin del sistema nervioso central o apnea. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Advertir al paciente la posibilidad de amnesia antergrada (olvido de acontecimientos prximos). Los efectos secundarios son frecuentes y afectan principalmente al SNC. Slo 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria durante los primeros das del tratamiento, se- guida de sedacin y ataxia, especialmente en ancianos. Con frecuencia se presentan mareos, cefalea, confusin, depresin, disartria, cambios en la libido, temblor, incontinencia y retencin urinarias, nusea, vmito, diarrea, sequedad de boca y dolor epigstrico. Ocasionalmente existe: Hepatitis, ictericia, dermatitis, urticaria, prurito, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia, psicosis, diplopa, alteraciones de la visin, nistagmo, alteraciones de la audicin, hipersalivacin e hipersecrecin bronquial.
FENOBARBITALSISTEMA NERVIOSO CENTRAL Efecto reducido por: saquinavir, ifosfamida (neurotoxicidad), antiproteasas: (ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir) Efecto aumentado por: alcohol, psicofrmacos, narcticos, analgsicos, somnferos, c. valproico, valproato sdico.Disminuye efecto de: anticoagulantes orales, griseofulvina, anticonceptivos,corticosteroides, doxiciclina, itraconazol, betabloqueantes (alprenalol, metoprolol, propranolol), ciclosporina, tacrolims, digitoxina, acetildigoxina, hidroquinidina y quinidina, disopiramida, lidocana, estrgenos y progestgenos (no como anticonceptivos), montelukast.Efecto variable sobre el metabolismo de: fenitona (monitorizar).Efecto prolongado por: IMAO.Aumenta toxicidad de: metotrexato. Efecto depresor aumentado por: derivados morfnicos, benzodiacepinas, otros ansiolticos (carbamatos, captodiamina, etifoxina), hipnticos, sedantes, neurolpticos,antihipertensivos centrales, talomida. Disminuye niveles plasmticos de: carbamazepina, metadona, teofilina, aminofilina, folatos, dihidropiridinas, felbamato. Niveles plasmticos aumentados por: felbamato (riesgo de sobredosis). Riesgo de crisis convulsivas generalizadas con: antidepresivos tricclicos, antipsicticos. Aumento de hipersensibilidad con: procarbacina. Embarazo Cat D. Atraviesa la placenta, aumenta incidencia de anomalas y produce dependencia con s. de abstinencia y s. hemorrgico en el neonato. Utilizar otro antiepilptico en el embarazo. Lactancia Evitar. Se excreta en leche produciendo depresin del SNC en el lactante.Efectos sobre la capacidad de conducir Fenobarbital acta sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminucin de la capacidad de reaccin. Estos efectos as como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaucin a la hora de conducir vehculos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.
Anticonvulsivantes y metabolismo seo-mineral..METABOLICAS Las drogas anticonvulsivantes producen alteraciones importantes en el metabolismo seo- mineral. Los anticonvulsivantes de accin prolongada tienen mayor riesgo de producir desmineralizacin sea y fractura sobre hueso patolgico (1), eventos que son facilitados por factores de riesgo como dficit de vitamina D, hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario (2). Estos efectos se describieron inicialmente para el fenobarbital, hace casi treinta aos (3) y posteriormente, para la carbamazepina (4, 5) y son especialmente relevantes en pacientes con encefalopata, que permanecen ms tiempo postrados y, por lo tanto, tienen menor desarrollo muscular y seo.
En la siguiente imagen se ilustra el mecanismo propuesto para el desarrollo de osteopenias mediado por el receptor Pregnano X, relacionado con la vitamina D. La figura muestra el sistema de biosntesis de la vitamina D, especie de hormona cuyos precursores provienen de la dieta y son hidroxilados en primera instancia en el hgado, produciendo la molcula 25- Hidroxicolecalciferol (25(OH) D3) la cual es hidroxilada posteriormente en el rin, produciendo la 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2 D3), que es la forma activa a nivel intestinal, donde aumenta la absorcin de calcio. Una vez que se establece la forma activa sta se une a la protena receptora de Vitamina D (VDR), que forma un complejo con el receptor X del cido retinoico (RXR) lo que permite a la hormona ejercer sus funciones. Posteriormente se da comienzo al proceso de inactivacin de las hormonas a travs del receptor Pregnano X, que es activado en forma alterna por algunas drogas (Fig. 1).
Click para ampliar Figura 1. Mecanismo propuesto para desarrollo de osteopenia mediada por PXR (receptor Pregnano X).
La hiptesis actual sobre el mecanismo de accin de las drogas anticonvulsivantes plantea que fenobarbital, fenitona y carbamazepina actan interfiriendo con la protena VDR, que impide la transformacin a la forma inactiva de la hormona; como consecuencia predomina la funcin del receptor Pregnano X, lo que provoca que se inactive la vitamina D y disminuya su accin sobre la absorcin del calcio intestinal proveniente de la dieta. Por ello, se ha sugerido que la suplementacin con vitamina D podra mejorar estas condiciones, ya que mejorara el contenido mineral seo en las personas portadoras de epilepsia que reciben fenitona, primidona y fenobarbital; sin embargo, en una revisin de la base de datos Cochrane no se encontr evidencia suficiente para apoyar esta medida. Es necesario contar con estudios controlados, aleatorios y doble ciego para evaluar la utilidad de la vitamina D en la recuperacin del contenido mineral seo en pacientes usuarios de frmacos anticonvulsivantes (6).
En un estudio en adultos realizado en 1973 por Christiansen se evalu a 226 adultos, 116 tratados y 110 controles y se encontr que el contenido mineral seo es significativamente superior en pacientes con epilepsia que reciben suplementos de Vitamina D (7). En 1975 el mismo autor public un estudio efectuado en 25 nios en el que concluy que el suplemento de vitamina D tendra un efecto beneficioso, pero no se entregaron los valores reales de alteracin del contenido mineral seo y el grupo era muy pequeo (8). Posteriormente no hay publicaciones que confirmen el beneficio de usar vitamina D y tampoco la dosis que se necesitara, de modo que el uso de vitamina D es una prctica emprica. Anticonvulsivantes y homocistena En la siguiente imagen se muestra el fenmeno de transferencia de carbono que ocurre durante la utilizacin de las vitaminas B12, B6 y cido flico, en relacin con la sntesis del ADN y la metilacin del ADN. La homocistena, que se ha relacionado con la ocurrencia de accidentes vasculares y debera ser retirada de la sangre lo ms pronto posible, es transformada a metionina por la enzima metionina sintetasa, utilizando como cofactor a la vitamina B12. La carbamazepina y el cido valproico interfieren en la conversin de homocistena en metionina y aumentan los niveles en la sangre de homocistena, la cual tiene efectos aterognicos y epileptognicos. Ejerceran esta accin a travs del cido flico y la vitamina B12, la cual bloqueara la conversin de la homocistena en metionina (Fig. 2).
Click para ampliar Figura 2. Anticonvulsivantes y homocistena.
Carbamazepina.METABOLICAS La carbamazepina produce alteraciones hepticas, que se pueden manifestar como valores anormales en pruebas funcionales, colestasia e ictericia hepatocelular, hepatitis, raramente falla heptica y algunas alteraciones del metabolismo lipdico. Los efectos de la carbamazepina sobre los lpidos sanguneos y la funcin heptica son variables y no son consistentes en los diferentes estudios; Se ha descrito aumento del colesterol total y LDL cuyo mecanismo sera la induccin de enzimas microsomales hepticas, lo que provocara la alteracin del metabolismo de estos lpidos. El fenobarbital y el cido valproico provocaran las mismas alteraciones. La carbamazepina puede producir tambin pancreatitis.
cido valproicoPESO Y METABOLICAS
El cido valproico, o cido 2-propil- pentanoico, es un cido graso ramificado que produce aumento biolgico de amonaco, bilirrubina, colesterol HDL, testosterona y su protena transportadora, la globulina de unin a hormonas sexuales; y por otro lado produce disminucin biolgica de albmina, testosterona libre, cuerpos cetnicos, colesterol LDL, triglicridos y de las hormonas prolactina, tirosina y triyodotironina o T3. Alrededor de 80% del cido valproico se metaboliza directamente en el hgado por glucoronizacin; el 20% restante se elimina por excrecin libre a travs de la orina (3%) o a travs de la beta oxidacin mitocondrial, la misma va que utilizan los cidos grasos. Esto significa que el cido valproico utiliza la misma va de entrada a la mitocondria que usan los cidos grasos, la L-carnitina y as se producen los metabolitos inactivos; sin embargo, cuando el cido valproico captura L-carnitina bloquea su propia metabolizacin, debiendo recurrir a una va alternativa que es la metabolizacin a travs del mismo citoplasma, proceso que se conoce como sigma oxidacin y que lleva a la produccin de cido 2-propil-4-pentanoico, molcula responsable de la toxicidad del cido valproico (Fig. 3). El cido valproico es un medicamento bastante txico, por lo que en muchos pases se prohbe su administracin en nios pequeos.
Click para ampliar Figura 3. Metabolizacin del cido valproico.
En la beta oxidacin, el cido valproico se une a la coenzima A para penetrar a travs de las membranas mitocondriales; posteriormente intercambia coenzima A por carnitina para entrar a la matriz mitocondrial, donde se metaboliza. La captura de carnitina por parte del cido valproico bloquea parte de la generacin de energa de la clula, particularmente la que ocurre durante la metabolizacin heptica de las grasas; adems, la captura de carnitina impide la salida de sta desde la mitocondria (Fig. 4).
Click para ampliar Figura 4. Beta-oxidacin del cido valproico.
El cido valproico que no logra penetrar utiliza la va de metabolizacin de la sigma oxidacin, cuyo producto, el cido-2-propil-4-pentanoico, inhibe a la enzima carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I), que es la primera enzima que metaboliza la urea permitiendo la sntesis de urea en el hgado: captura al amonaco, lo une al bicarbonato y comienza la sntesis de la urea. Este es el mecanismo para detoxificar el nitrgeno excedente del metabolismo de las protenas; si esto no se produce el resultado es la acumulacin de amonio. La falla en la CPS I es la causa de la enfermedad del ciclo de la urea, una enfermedad metablica grave; el cido valproico podra generar una falla similar.
Click para ampliar Figura 5. Sigma-oxidacin del cido valproico.
El tratamiento con cido valproico puede producir deplecin de carnitina (9), debido a: Excrecin urinaria: 1% del cido valproico se une a carnitina durante la excrecin. Reduccin de la reabsorcin tubular de carnitina. Bloqueo de la sntesis de carnitina. La valproilcarnitina inhibe el transporte mismo de carnitina. Los metabolitos del cido valproico se combinan con acetil coenzima A y no permiten restituir los depsitos de carnitina.
La deplecin de carnitina tiene los siguientes efectos: reduccin del transporte de cidos grasos de cadena larga y de la beta oxidacin de estos cidos grasos; desvo del metabolismo hacia la sigma oxidacin, con produccin de cido-2-propil-4-pentanoico; y acumulacin intracelular de amonio en forma similar a lo que ocurre en el dficit de la enzima CPS I. Esto explica los problemas que ocasiona el cido valproico y porqu se sugiere usar carnitina en aquellos pacientes que usan este frmaco.
Otro problema del cido valproico es el aumento de peso. Los mecanismos propuestos son mltiples: aumento del apetito, accin directa sobre el hipotlamo, disminucin de la termognesis facultativa y desarrollo de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. En un estudio se observ que los pacientes que utilizaban cido valproico tenan aumento de insulina y lectina y disminucin de grelina y adiponectina, lo que facilitara el desarrollo de obesidad (10). FenitonaMETABOLISMO DE LA GLUCOSA..MALFORMACIONES CONGENITAS La exposicin prenatal a fenitona aumentara el riesgo de malformaciones congnitas, alteraciones del desarrollo, malformaciones mayores, anomalas menores, anomalas del crecimiento y retraso mental. Estos efectos se pueden observar en una mujer que usa fenitona, se embaraza y no cambia de anticonvulsivante.
Se ha demostrado que el uso de fenitona produce una falla en la respuesta de insulina (11). En la Fig. 6 se observa dos tipos de respuesta de insulina frente a una infusin de glucosa de 50 a 300 mg/dL: la respuesta rpida seguida de la respuesta lenta, que ocurre mientras se mantiene la concentracin alta de glucosa. La curva control representa la respuesta de individuos normales, que aumentan los niveles de insulina para mantener los niveles de glicemia en rangos normales, mientras que los pacientes que usan fenitona presentan una respuesta de primera fase muy pequea y no presentan respuesta de segunda fase, por lo tanto tienden a desarrollar hiperglicemia. Esto es un problema para pacientes adultos que usan fenitona y tienen problemas relacionados con el metabolismo de la glucosa, como diabetes o resistencia a la insulina (Fig. 6).
Click para ampliar Figura 6. Efecto de aumento de infusin de glucosa (50 a 300 mg/dL) en la secrecin de insulina.
Nuevos anticonvulsivantes Entre los nuevos anticonvulsivantes estn topiramato, lamotrigina, levetiracetam, gabapentina, tiagabina y oxicarbazepina.
Topiramato.PACIENTES DE TERCERA EDAD el ms utilizado, tiene como mecanismos de accin: bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje en las neuronas; tiene un efecto modulador negativo sobre los receptores de glutamato, que son el medio por el cual producen los cambios anticonvulsivantes; aumenta la actividad de los receptores GABAA; e inhibe la anhidrasa carbnica (isoenzimas II y IV), de ah sus efectos sobre el estado de los electrolitos. El uso de topiramato se asocia a oligohidrosis, es decir, disminucin de la produccin de sudor asociada a hipertermia, lo que significa que los pacientes pierden el mecanismo normal de proteccin frente a hipertermia; esto puede ser beneficioso en los pacientes que sufren de hiperhidrosis, ya que se podra usar como terapia para controlar la sudoracin. En los pacientes peditricos esto se debera al bloqueo de la anhidrasa carbnica, lo que podra modificar la composicin del sudor y alterar el resultado del test de sudor en los pacientes con fibrosis qustica. Adems, el bloqueo de la anhidrasa carbnica produce acidosis metablica, hipercloremia sin anion gap y bloqueo de la anhidrasa carbnica a nivel del tbulo renal. El uso persistente de topiramato altera el crecimiento y aumenta el riesgo de litiasis renal, por eso se debe evitar su administracin en nios pequeos. El topiramato tambin aumenta la sensibilidad a la insulina debido a una alteracin en la fosforilacin de la kinasa activada por AMPK, lo que lleva a aumento de la adiponectina (12).
LamotriginaPACIENTES DE TERCERA EDAD Su uso como monoterapia est autorizado slo en mayores de 12 aos y como terapia combinada, desde los dos aos. Tiene accin sobre el metabolismo del cido flico, ya que inhibe la dihidrofolato reductasa; para disminuir el riesgo de trastornos a este nivel se recomienda suplementar con cido flico. Es conveniente adems evitar el uso concomitante de otros inhibidores del cido flico, como el cotrimoxazol. Su uso en el embarazo puede producir anomalas congnitas debido a la alteracin del metabolismo del cido flico.
LevetiracetamPACIENTES DE TERCERA EDAD Y ADULTOS SOLAMENTE
la FDA no autoriza el uso de este frmaco en menores de 16 aos. Ejerce su accin a travs de la unin a una protena de la vescula sinptica, conocida como SV2A. No se ha descrito efectos nutricionales con su uso, pero lleva poco tiempo en el mercado y en la historia de los frmacos se ha visto que los efectos adversos se pueden observar algunos aos despus de que su uso se ha masificado.