Calificación y Monitoreo de Salas Limpias PDF

wjara@crv.com.
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Calificacin y Monitoreo de Salas
Limpias
Wily Jara

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DEFINICIN DE UN SALA LIMPIA
(CLEANROOM)
Segn la ISO 14644-1
Un cuarto en la cual la concentracin de partculas
aerotransportadas esta controlado, y la cual esta
construida y usada de una manera que minimiza la
introduccin, generacin y retencin de partculas
dentro del cuarto y en la cual otros parmetros
relevantes como por ejemplo temperatura humedad
y presin esta controlado tanto como sea necesario

Consideraciones sobre el diseo de una
planta de fabricacin
Prevenir
el contacto
con el polvo
Prevenir
el contacto
con el humo
Aceptables
condiciones
de confort
contaminacin cruzada
Proteger el
producto de la
Proteccin de
la contaminacin
ambiental
contaminacin
Prevenir
del personal
Correcta
temperatura
y humedad
Evitar
las descargas
de polvo
Evitar
las descargas
de humo
Evitar
las descargas
de efluentes
PROTECCIN DEL
PERSONAL
PROTECCIN DEL
PRODUCTO
PROTECCIN DEL
MEDIO AMBIENTE
AMBIENTE DE
FABRICACIN GMP
Tres consideraciones principales para asegurar una instalacin de
fabricacin segura y productiva

Consideraciones del producto y del
proceso
Regla nmero uno de las BPM

CONOCER EL PRODUCTO!

VALIDACIN DE SALAS LIMPIAS

CALIFICACIN DE SALAS LIMPIAS
Proveer que las condiciones
ambientales de las salas limpias, que
han sido definidas en las
especificaciones de requerimiento de
usuario (URS) , se cumplan siempre
en las instalaciones de las salas
limpias .

PRUEBAS DE LA
CALIFICACIN OPERACIONAL

CALIFICACIN OPERACIONAL

Prueba de la operacin del sistema HVAC
contra sus especificaciones funcionales
Prueba de integridad de filtros
Medida de la velocidad del flujo de aire
Medida de los diferenciales de presin
Visualizacin del flujo de aire
(comportamiento)
Tiempo de recuperacin

INTEGRIDAD DE FILTROS HEPA

Se utiliza para verificar que los filtros no
estn defectuosos o daados, que no
hay escapes en el marco del montaje, ni
en la superficie del filtro, y que han sido
instalados correctamente.
La prueba de desafi del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia.
INTEGRIDAD DE FILTROS

Fotmetro
Compresora
de aire
Generador de
aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100% de
concentracin de aerosol)
Manguera
DOWNSTREAM
(% de fugas)
Muestreador de aire
Scanning Probe
La conexin (DI: 5-8mm) debe
ingresar al ducto a una altura de 10
cm del filtro HEPA y en el ducto debe
ubicarse en el centro del filtro.
Techo
El ingreso de aerosol debe
ubicarse a una distancia de por lo
menos 10 veces el dimetro del
ducto con respecto al filtro HEPA
PRUEBA DE INTEGRIDAD DE FILTROS HEPA

Se programa el equipo con las recomendaciones y
especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba.
Se inyecta aerosol con una concentracin determinada antes del
filtro.
La prueba se realizara despus del filtro, a una distancia de
aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro.
Monitorear con la pistola de muestreo, comenzando por los
extremos del filtro y en las uniones, y despus por toda la
superficie del filtro.
La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cm/seg.
Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej.
Silicona).
Seguir realizando la prueba hasta que en el fotmetro no se
registre ninguna fuga.
INTEGRIDAD DE FILTROS,
PROCEDIMIENTO
Libre de fugas @ 0.01% con un escaneo de la superficie del filtro
+ los marcos

FDA P 0,01%
ISO 14644-3:2005 P 0,01%
Federal Standard 209B. No se deben detectar
fugas en el cuerpo, empaque y junta del filtro.
Si existen, estas deben obturarse para cumplir
con la prueba de integridad.
El tamao de la reparacin(es) no debe ser
mayor que 3% del rea del filtro y la
dimensin de la reparacin est limitado como
mximo a 3,8 cm. (NEBB, Procedural
Standards for Certified Testing of Cleanrooms,
2007)
NORMAS TECNICAS
INTEGRIDAD DE FILTROS

FDA: INTEGRIDAD DE FILTROS
Recomienda los siguientes aerosoles:
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia.

FDA: INTEGRIDAD DE FILTROS
El desafo implica el uso de un aerosol polidisperso
normalmente compuesto de partculas con una ligera
dispersin ,dimetro en el rango tamao submicron,
incluyendo un nmero suficiente de partculas en
aproximadamente 0,3 micras.
Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una
concentracin que es apropiado para la exactitud de los
aerosoles fotmetro. La prueba de fugas se debe hacer en
su lugar, y el filtro de cara escaneados en el lado
downstream con la sonda un fotmetro, a un volumen de
muestreo de al menos un pie cbico por minuto.
Una lectura equivalente a 0,01 por ciento sera considerado
como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucin
del filtro HEPA o, cuando proceda, la reparacin en una
zona limitada.

ISO-EN 14644-3

B.6 Prueba de fuga del sistema de instalacin del filtro

Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han
desarrollado fugas durante su uso.
Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafo aguas arriba del
filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco.
Prueba de fuga a la completa instalacin : media filtrante, marco, gasket
and grid system.

La prueba de fuga del sistema de instalacin del filtro no debera ser confundido con la prueba de eficiencia de
los filtros individuales en el lugar de manufactura.

ISO-EN 14644-3

EN ISO 14644-3: IN SITU
Test de fuga del filtro

B 6.2 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotmetro de aerosol

Aerosoles comunes:
DOP di-octyl-phthalate
DEHS di-2-hexyl-sebacate
PAO poly-alpha-olefin
MMD: 0.5 m to 0.7 m (polidisperso)
Velocidad de escaneo es 5 cm/s para una punta de prueba de 3 x
3 cm y a 3 cm de la superficie del filtro.
Concentracin: 10 mg/m3 a 100 mg/m3 (sin embargo debajo de
20 mg/m3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mg/m3 hay un riesgo
de falla)

EN ISO 14644-3: IN SITU
Test de fuga del filtro
B.6.2.7 Criterio de aceptacin
Fugas = lecturas mas grandes que
104 (0,01 %) de la concentracin de
aerosol de desafo aguas arriba.
Anexo B6: mtodo del conteo de
partculas.

No hay comentarios o requisitos de
la idoneidad de los aerosoles de
aceite y sus posibles efectos sobre
el filtro HEPA:
- La degradacin fsica
- Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anlisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafo

PRUEBA DE EFICIENCIA DE
FILTROS

FILTROS

FILTROS

PRUEBA DE EFICIENCIA DE FILTROS


PRUEBA DE
EFICIENCIA/INTEGRIDAD DE
FILTROS

PRUEBA DE EFICIENCIA DE FILTROS

Cul es el tamao real de los aerosoles utilizados para In-Situ los
controles de fugas?
Fotmetro no puede medir el tamao de las partculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacin del filtro... En la vida real

Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test, cada de presin, caudal de aire, velocidad)

(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=> Rejilla con bisagra

(2) Toda operacin del lado
del rea limpia
=> Panel de control dedicado
=> Puertos para prueba
=> filter clamping
=> Ajuste del damper

Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test, cada de presin, caudal de aire, velocidad)

Ingreso de aerosol
Anillo de difusin de aerosol
100%

Libre de fuga @ 0.01% con escaneo de
la superficie del filtro + marcos

Asegurarse que la instalacin se hermtica: marco del filtro y porta
filtro.

El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro. No hay que confundir
ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos.

La eficiencia de un filtro se refiere tan slo a la capacidad de un determinado medio filtrante
(el papel del filtro) para retener partculas de un tamao determinado. Este es un ensayo del
fabricante y no del usuario. No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones
de los ensayos son diferentes.

En el ensayo del fabricante, el medio filtrante se somete a una concentracin de aerosol
monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso)
Monodisperso quiere decir que la gran mayora de las partculas del aerosol de desafo
tendrn un tamao similar y con pocas variaciones y este tamao es de aproximadamente
0.3 micrones para un HEPA. Esto se logra mediante la generacin de DOP en caliente y los
equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas.

Adems, lo que se hace es determinar la cantidad de partculas a ambos lados del filtro y de
all se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partculas retenidas por el medio
filtrante en relacin a las que lo desafan. Esto es en cuenta de partculas y no en
concentracin o relacin porcentual de concentraciones como hacen los fotmetros usados
para el ensayo de fugas. O sea que si cuento (con contadores de partculas) 10000
partculas que desafan al filtro en un punto dado, no debern pasar ms de 3 partculas en
un filtro de eficiencia 99.97% o 1 partcula en un filtro de 99.99%
PRUEBA DE INTEGRIDAD DE
FILTROS

El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotmetro que no cuenta sino que su seal es
proporcional a la concentracin (masa / volumen) de aerosol, y entonces determinamos punto a punto de la superficie de
un filtro instalado, cul es la proporcin entreconcentracin de aerosol de desafo aguas arriba del filtro y la
concentracin de aerosol que logr pasar al filtro. Para que el ensayo funcione bien, la concentracin de aerosol que ha
penetrado al filtro debe ser detectable por el fotmetro y por ello se introduce una concentracin muy alta aguas arriba
del filtro para que la pequea proporcin que logra pasar nos d una seal detectable en el fotmetro. Entonces, lo que
se establece es un porcentaje relacionado con la deteccin del mtodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del
medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro. El porcentaje que se considera como de deteccin confiable y
que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al
proceso protegido por el filtro, se considera como el 0.01% relativo a la concentracin de desafo. Puede ser menor en
filtros ULPA.

Reitero este 0.01% no tiene relacin directa con el tema de la eficiencia. Te ruego que consideres el tema del ensayo de
fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes, las metodologas tambin y la capacidad de
deteccin de un mtodo y del otro tambin lo son. Si quieres, podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi
visita.

En cuanto a la consulta de la reparacin, este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los
filtros HEPA.

Un abrazo,

Mario
Ing. Mario Bichman
Monitoring Systems
(+54-11)-4671-9839
mbichman@monitoringsystems.com.ar

PRUEBA DE INTEGRIDAD DE
FILTROS

Reportes

Cambios de aire por hora

14644 - 4 no especifica un
requerimiento
Guas GMP: mnimo 20
cambios de aire / h.

CAMBIOS DE AIRE POR HORA
Medir volmenes de los cuartos.
Realizar las mediciones de suministro.

Renovaciones / hora = caudal (cfm * 60)

Volumen del cuarto

Comparamos con las recomendaciones
de numero de cambios.

Medir volmenes
de los cuartos.
Realizar las mediciones
de suministro.
Volumen =
del cuarto
ancho * largo * alto

RECOMENDACIONES PARA
LA MEDICION DE CAUDAL
Caperuza de tamao
similar a la rejilla
Caperuza mayor que
la rejilla
Equipo centrado
Equipo No centrado

Segn las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20
cambios por hora.

EC-GMP: 2008; Para alcanzar los grados de aire B, C y
D, el numero de renovaciones de aire debe estar
relacionado con la dimensin de la sala, los equipos y
personal presentes en ella.

FDA: 2004; Para clases 100,000 (ISO 8) reas de
soporte, flujo de aire suficiente para alcanzar por lo
menos 20 cambios de aire por hora es tpicamente
aceptable. Significativamente mayores tasas de
cambios de aire son necesarios para la clase 10,000 y
clase 100.

NORMAS TECNICAS
CAUDAL DE AIRE

ISPE good practice Guide HVAC
(Draft 2008)

CAMBIOS DE AIRE
Clasificacin General Cambios de aire/h requerido
rea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600

Estos valores podran ser demasiado o insuficiente. Los niveles de partculas areas
suspendidas dependen de mas de un numero de factores.


Medicin de la velocidad del flujo de aire en
flujos laminares (unidireccionales)
Es importante llevar a cabo un seguimiento peridico de
los filtros atributos tales como la uniformidad de la
velocidad a travs del filtro (y en relacin con filtros
adyacentes). Las variaciones en la velocidad pueden
causar turbulencias que aumenta la posibilidad de
contaminacin. La velocidad del aire unidireccional
debera medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara
del filtro y se define una distancia proximal a la superficie
de trabajo de filtros HEPA en el rea crtica.

FUENTE: Guidance for I ndustry Sterile Drug Products
Produced by Aseptic Processing Current Good
Manufacturing Practice,FDA , September 2004

Medicin de la velocidad del flujo de aire
en flujos laminares (unidireccionales)

Flujo laminar

Medicin de la velocidad del flujo de aire en
flujos laminares (unidireccionales)
B.4.2.3 Uniformidad de la velocidad dentro de un rea limpia
La uniformidad de la velocidad debera ser medido a
aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la
subdivisin dentro de clulas de red (se refiere a los filtros que
componen un flujo laminar) debera ser definida entre el cliente y
el abastecedor.

Cuando aparatos de produccin y mesas de trabajo estn
instalados, es importante confirmar la ocurrencia de significativos
variaciones del flujo del aire. Por lo tanto, la medida de la
uniformidad de la velocidad no debera ser realizada en
posiciones cercanas a estas obstrucciones.

FUENTE: ISO 14644-3:2005

A5.1 Velocidad del flujo de aire
unidireccional

Area Total de UDAF 8.64m2
Area neta del filtro del filtro ~ 83% del total.
Si la velocidad promedio en la zona es de
0,45 m / s
A continuacin, la velocidad necesaria a
travs de filtro es 0,55 m / s.
Esto es fundamental para la correcta
eleccin de filtros, porque la eficiencia del
filtro depende de la velocidad. Vase
tambin en 1822 para ULPA HEPA y filtros.
rea total = 8.64 m2
rea neta = 7.17 m2
Puntos muestreo= 10(rea m2)

A5.1 Unidirectional Airflow Velocity

Paralelismo / Prueba de
direccionalidad de flujo
de aire
Objetivo
Verificar la direccin del flujo de aire en reas limpias
unidireccionales (laminar)
Requerimientos
Ajuste de la velocidad del aire, ajuste del
volumen de aire, ajuste de la presurizacin de la
sala completado en ese orden
ISO 14644-3:2005
NEBB (1996)

EN / ISO 14644 y velocidad de flujo de
aire
146444:2001 sugiere 0,2 - 0,5 m/s
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional
depende de parmetros locales tales como la geometra y las
fuentes termales.
Especificaciones farmacuticas: 0,45 m/s 20% No siempre
aplicable.

Medida de la velocidad de aire

Medida de la velocidad del aire
0,45 m/s 20%(90 pie/min 20%)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo
del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de
envasado
Solo para informacin

Recomendaciones para flujos de aire
unidireccionales

IQ-Diferencial de presin

IQ / ISO 14644 y diferencial de
presin
14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
da orientacin sobre los riesgos de
muy alta presin muy baja presin
Acepta
baja presin diferencial de + flujo a
travs de las aberturas

IQ- diferencial de presin ISO
14644-4:2001
para lograr la segregacin de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presin diferencial, alto flujo de
aire)

IQ- diferencial de presin ISO
14644-4:2001
Utilizando gradientes de presin (alta
presin de 5 a 20 pascales, bajo flujo
de aire)

Diferencial de presin
Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una
presin positiva y un flujo de aire en relacin con las zonas
circundantes de un grado inferior en todas las condiciones
operativas, que debe vaciar la zona de manera eficaz.
Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una
presin diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor
gua). Se debe prestar especial atencin a la proteccin de la zona
de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato para que el
producto de la limpieza y los componentes en contacto con l estn
expuestos. Las diversas recomendaciones relativas a los
suministros de aire y las diferencias de presin pueden necesitar
ser modificados cuando sea necesario para contener determinados
materiales, por ejemplo, patgenos altamente txicos, radiactivos
,virus o bacteria.
Fuente: WHO Technical Report Series, Thirty-sixth Report, 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1
Manufacture of Sterile Medicinal Products,2008

Diferencial de presin-FDA
Para mantener la calidad del aire, que es importante conseguir un adecuado flujo de
aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias. Es de vital
importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial
de presin positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior. Por
ejemplo, un diferencial de presin positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse
entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacin (con las puertas
cerradas). Cuando las puertas estn abiertas, el flujo de aire hacia el exterior debera
ser suficiente para reducir al mnimo la penetracin de la contaminacin, y es
fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser
estrictamente controlada.
En algunos casos, la sala de procesamiento asptico y adyacentes CleanRooms
tienen la misma clasificacin. El mantenimiento de un diferencial de presin (con las
puertas cerradas) entre la sala de procesamiento asptico y estas habitaciones
adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacin. En cualquier instalacin
diseada con un habitacin sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento
asptico, una parte sustancial de sobrepresin (por ejemplo, al menos el 12,5 Pa) de la
sala de procesamiento asptico debe mantenerse en todo momento para evitar la
contaminacin. Si este diferencial de presin cae por debajo del lmite mnimo, es
importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento asptico se
restablezca y se confirme.
Fuente:FDA,Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic
Processing Current Good Manufacturing Practice,2004

El ms ampliamente aceptado
diferencial de presin para lograr la
contencin entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa, pero las
diferencias de presin entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (0,02-0,08
pulg. de columna de agua).
Diferencial de presin-OMS
AREAS NO ESTERILES
WHO Technical Report Series,Fortieth Report,2006 HVAC
systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms



Presin diferencial -conclusiones

Dp 12,5 Pa(0,05 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo.
Especificacin: 12,5-22,5 Pa (0,05-
0,09 pulg. de agua)

IQ-Patrones de flujo de aire
(laminaridad)

Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacin de humo y la velocidad inicial
- Talentos de cmara y montaje de la pelcula

IQ-Patrones de flujo de aire
(laminaridad)

IQ-Tiempo de recuperacin
Los lmites de partculas para el
estado at rest" debera lograrse
despus de un corto perodo de
"limpieza de 15-20 minutos (valor
gua).
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture
of Sterile Medicinal Products,2008

Tiempo de recuperacin
Procedimiento

Coloque la sonda del contador de partculas en un lugar que es representativo para el patrn
de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayora cerca de un extractor del
conducto o un lugar que est mal ventilado) (de partculas en el "caso peores condiciones").
-Crear una contaminacin artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de
las paredes, marcos, cerca de la mquina), a fin de obtener un nivel de contaminacin:

10 000 partculas de 0,5 micras por pies (clase B)
100 000 partculas de 0,5 micras por pies (clase C)
1 000 000 partculas (clase D)

- Inicie el contador de partculas: tiempo de muestreo = 1 minuto; demora entre las muestras 1
seg., Programa contra la partcula impresora con lmites 0,5 micras. Compruebe que el
nmero de partculas 0,5 micras, es superior a 10'000 / pies (o 100'000, o 106/ft3 segn el
caso).
- Salga de la habitacin y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacin de las
condiciones se obtienen, esto es cuando el nivel de contaminacin es estable y las posibles
anomalas se han observado .
-El nmero de puntos de muestreo por rea se calcula con el siguiente principio:
1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un mnimo de 1 por habitacin.
para las zonas de ms de 3 m de alto: 1 punto por cada 75 m3.

Calificacin de desempeo
Conteo de partculas
Curvas de contaminacin
Control microbiolgico de ambientes

Conteo de partculas


Conteo de partculas

Definicin de condiciones relativas al
conteo de partculas en salas limpias

"As-Built": es una sala limpia completamente terminada y
lista para la operacin, con todos los servicios conectados
y operativos, pero sin equipamiento de produccin o
personal en la sala.
"At-Rest": es una sala con todos los equipos instalados y
operativos conforme a una forma acordada, pero sin
personal en la sala.
Operativa: todos los equipos estn instalados y
funcionando conforme a un formato acordado, y una
cantidad de personal est presente, trabajando de
acuerdo con un procedimiento aceptado.

Definicin de Condiciones
aire
Como
se construy
aire
aire
en reposo en operacin

Ubicaciones de muestreo
Las ubicaciones o locaciones de muestreo
deben estar separados a espacios
equidistantes en toda la sala y a la altura de
trabajo .
El tubo de muestreo del contador de partculas
debe estar en forma paralela al sentido del
flujo del aire.
La normativa establece tambin que los datos
deben permitir la definicin del nivel de
clasificacin con un nivel de confianza del
95%.

Determinacin del nmero de
muestras

NL: Es el nmero
mnimo de ubicaciones
de muestreo
(redondeado a un
nmero entero)
A: Es el rea del rea
limpia o zona limpia en
metros cuadrados.
A
N
L

Determinacin del volumen de
muestra por ubicacin
Vs: Es el volumen nico
mnimo de muestra, por
ubicacin, expresado en
litros
Cn,m: Es el lmite de clase
(nmero de partculas por
metro cbico) para el
tamao ms grande de
partculas tomada en
cuenta, especificado para
la clase relevante.
X 1000
c
V
m n
S
,
20

Volumen de muestreo: rea limpia
para partculas de 0,5 m y 5 m
V=20 x 1000 =5,68 L (0.5 m ISO 5)
3520
V=20 x 1000 =689,65 L (5 m ISO 5)
29
V=20 x 1000 =1000 L (5 m EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un
contador de partculas de un caudal de
muestreo de 1 CFM (28,3 L/min) por lo que
tomaria 35 min por locacin para Grado A y
25 min para Grado B.

CALCULOS PARA DETERMINAR LA
ACEPTACION
Concentracin promedio de partculas en una ubicacin.
A = (C
1
+ C
2
+ + C
N
) / N

Media de los promedios.
H = (A
1
+ A
2
+ + A
L
) / L

Desviacin estndar de los promedios.
SD = (A
1
H)
2
+ (A
2
H)
2
+ . . . + (A
L
H)
2

L 1

Error estndar de la media de los promedios.
SE = SD
L

Limite superior de confianza.
UCL = H + (factor LSC 95% x SE)

No. de
locations, L
2 3 4 5 6 7 8 9 > 9*
Factor LSC
95%
6,3 2,9 2,4 2,1 2,0 1,9 1,9 1,9 N.A.
* Cuando el numero de locaciones es mayor a 9, el calculo de LSC
no se requiere.
Factor para el LSC 95%
CALCULOS PARA DETERMINAR
LA ACEPTACION

CALCULOS PARA DETERMINAR LA
ACEPTACION
Despus de realizar los clculos de
aceptacin, los resultados se
comparan con las tablas, para
determinar la clasificacin de las
reas en cada una de las normas.
Ej.
ISO 14644 1
GMP EC, OMS

Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento

Parmetro de prueba

Clases Intervalo mximo de
tiempo
Procedimiento de la Prueba
A, B
<= ISO 5
6 Meses

ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partculas
C, D
> ISO 5
12 Meses

ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presin del aire

Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4

La OMS especifica que las reas limpias deberan ser monitoreadas,
como parte de un programa de mantenimiento regular.
Esta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644,
especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco
de tal programa de mantenimiento.

Eleccin del contador de partculas

Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partculas
Caudales
2,8 LPM=0,1 CFM
28 LPM=1,0 CFM
50 LPM=1,76 CFM
100 LPM=3,52 CFM
Sensibilidad
0,3 m-5 m

Conteo de partculas, procedimiento

Determinar el nmero de puntos (lugares) de conteo de partculas con respecto a
las recomendaciones de la
EN ISO 14644-1:1999 (E)
"La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex
Tomo IV, Anexo 1, 2008)"
"gua de la FDA sobre la lnea estril de drogas producidas por los productos de
transformacin asptica", 2004
Determinar el volumen a muestrear, el cual como mnimo debe ser muestreado en
un minuto.
Haga un dibujo de la habitacin y localizar los puntos de medicin en forma
equidistante (de preferencia en la mayora de los puntos crticos). La sonda del
contador de partculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u
horizontalmente) el filtro HEPA. En zonas donde haya flujo de aire horizontal y
vertical a la vez, la sonda tiene que ir apuntando al techo.
El contador de partculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante.
Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacin, la "demora inicial "
debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo.
La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo
entre el 0,8 a 1,2 m), a menos que sea imposible debido a la presencia de los
equipos.

Conteo de partculas, procedimiento

Muestrear el aire en cada lugar,
Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento, el tiempo de
muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 pie.
Para la clase A en reposo o en operacin el tiempo de muestreo ser
de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) segn ISO 14644 -1:
1999 para partculas de 5 um
Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo ser de al menos 25
min (con un contador de 1 CFM) segn ISO 14644 -1: 1999 para
partculas de 5 um
Los clculos estadsticos de la clasificacin se realiza de conformidad
con las recomendaciones de la "EN ISO 14644-1" en un nivel superior
de confianza de 95%.

Criterio de aceptacin

Clasificacin de las reas limpias
- Que el conteo de partculas estn dentro
de las especificaciones a un superior nivel
de confianza del 95% tras el clculo
estadstico de la "ISO 14644-1: 1999 ".
- Las especificaciones para la clasificacin
de partculas en suspensin en el aire de
reas limpias, tal como se define en el
Eudralex Tomo IV, Anexo 1, 2008

Reportes



Conclusiones

Preguntas?

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