El proceso de

granulacin como
mtodo de elaboracin
de formas
farmacuticas slidas
FARMACOTECNIA
Por Dr. Santiago D. Palma
y Dr. Daniel A. Allemandi
Introduccin
La granulacin puede ser definida co-
mo el proceso mediante el cual part-
culas de tamao reducido son aglo-
meradas mediante el uso de tcnicas
especiales logrando de este modo un
sistema de mayor tamao donde las
partculas originales pueden ser iden-
tificadas.
Esta definicin es particularmente a-
daptable a sistemas farmacuticos
donde generalmente es necesario la
rpida ruptura de los grnulos para
obtener partculas con una superficie
especfica ptima para el proceso de
disolucin.
En la prctica el proceso de granu-
lacin es utilizado en farmacia des-
de tiempos antiguos donde se usa-
ba miel o azcar para obtener for-
mas farmacuticas moldeadas a
mano con el principio activo incor-
porado.
El concepto actual de granulacin fue
desarrollado en forma paralela a la
tecnologa de compresin en virtud
de que primariamente este proceso
estaba ligado a la obtencin de mate-
rial para comprimir.
Posteriormente la tecnologa farma-
cutica hizo uso de esta tcnica para
disear grnulos de liberacin modi-
ficada o polvos medicinales a granel
en forma de granulados.
En la tabla 1 se enumeran los objeti-
vos de la granulacin como proceso
de obtencin de polvos (para compac-
tar, para encapsular, como as tambin
para ser administrados como tales).
Un grnulo puede ser obtenido por
aumento de tamao de partculas uti-
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Tabla 1
Aumentar la uniformidad de distribucin del frmaco en el producto.
Promover la densificacin del material.
Aumentar la velocidad de flujo de un material.
Facilitar el manejo del material en su dosificacin.
Reducir la cantidad de polvo en suspensin.
Modificar las propiedades de liberacin del principio activo.
Aumentar la elegancia farmacutica del producto.
lizando alguna tcnica de aglomera-
cin o bien por disminucin del ta-
mao de un compacto.
Por otra parte y de un modo sim-
plificado, los mtodos de granula-
cin pueden ser divididos en dos ti-
pos: los mtodos de granulacin
hmeda, donde se utiliza un liquido
en el proceso y los mtodos de gra-
nulacin seca donde no hay lqui-
dos involucrados.
Si bien ambos tipos de granulacin
son ampliamente utilizados en la in-
dustria farmacutica la granulacin
por va hmeda es la mas desarrollada.
Como se ha mencionado anterior-
mente la definicin de granulacin
alcanza aquellos procesos en los cua-
les partculas individuales aumentan
de tamao manteniendo su individua-
lidad. Si bien es claro que este proce-
so es aplicable a las industrias agro-
qumicas, alimenticias y qumicas en
general, desde el punto de vista far-
macutico presenta ventajas y des-
ventajas que son resumidas en la ta-
bla 2.
La granulacin por va hmeda re-
quiere en lneas generales de una se-
rie de procesos que involucran ga-
Ventajas
Mejora de las propiedades de
flujo
Densificacin del material
Mejora de las caractersticas de
compresin
Mejoramiento en la distribucin
de colorantes y posibilidad de
incorporar drogas solubles en la
solucin aglutinante.
Reduccin de la calidad de
polvo en suspensin.
Prevencin de la segregacin
en mezclas de polvos.
Aumentar la hidrofilicidad de la
superficie de las partculas.
Desventajas
Multiplicacin de pasos,
aumento de complejidad y
dificultad en la validacin de los
procesos.
Altos costos (tiempo, espacio,
equipamiento y operarios)
Problemas de estabilidad
relacionados al uso de
humedad y temperatura
(granulacin hmeda)
Prdida de material durante los
diferentes pasos del proceso.
Reduccin de la calidad de
polvo en suspensin.
Tabla 2
SECCION
nancia de peso por humectacin con
una solucin granulante, secado y ta-
mizado.
Comnmente el mtodo de amasado
en hmedo de polvos consiste en el a-
gregado de una solucin aglutinante
en una mezcladora para posterior-
mente someter a la masa a un tamiza-
do en hmedo y posteriormente un
secado. Frecuentemente, la granula-
cin hmeda es llevada a cabo en
granuladores / secadores de lecho
fluido en donde la fase lquida es s-
prayada sobre el polvo fluidizado en
una cmara de aire caliente donde se
producen simultneamente el secado
y la granulacin.
Existen en la actualidad diversas me-
todologas para la obtencin de gr-
nulos que son resumidas en la tabla 3.
Si bien no es objetivo del presente ar-
tculo ahondar en demasa en la teo-
ra de la granulacin es til destacar
que el mecanismo de granulacin
consta de dos fenmenos claves, la
adhesin y la cohesin entre las par-
tculas.
La adhesin puede ser definida como
la unin entre materiales diferentes
mientras que la cohesin aparece en-
tre materiales similares.
Las formas farmacuticas en general
son de naturaleza heterognea y con-
tienen por lo tanto materiales de va-
riadas propiedades fsicas.
Las uniones pueden formarse entre
las partculas del polvo y de este mo-
do formar grnulos. Estas uniones
deben ser lo suficientemente fuertes
para prevenir la ruptura del grnulo
seco final y permitir su posterior ma-
nipulacin. La magnitud de esas fuer-
zas de cohesin-adhesin esta deter-
minadas por el tamao de las partcu-
las, la estructura del grnulo, el con-
tenido de humedad y la tensin su-
perficial del lquido.
Esta claro entonces que el proceso de
granulacin tiene una etapa de pre-
formulacin donde se deben ajustar
una serie importante de variables las
cuales definirn las propiedades fina-
les del producto.
Aspectos
farmacuticos
Es interesante desde el punto de vista
tecnolgico conocer que propiedades
adquieren relevancia a la hora de dise-
ar un proceso de granulacin. En la
tabla 4 se definen que consideraciones
se deben tener en cuenta en las etapas
de preformulacin y formulacin des-
de el punto de vista del frmaco y de
los excipientes involucrados.
Otro punto importante a tener en
cuenta son los agentes ligantes y los
solventes involucrados debido a la
importancia que tienen los mismos
en los distintos procesos.
Los ligantes son excipientes adhesi-
vos que son incorporados en la gra-
nulacin previa a la compresin
(comprimidos). El rol de estos com-
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NUESTRAFarmacia 2005-N 43
Tabla 4
Propiedades relevantes y determinaciones
involucradas para el frmaco y los excipientes
Propiedades fsicas de las partculas
Forma
Tamao
Superficie especfica
Solubilidad
Naturaleza del/los solventes
Temperatura
Caractersticas del cristal (polimorfismo)
Tamao de partcula
pH
Efecto de los aditivos
Caractersticas de cristal y polimorfismo
Difraccin de rayos X
Infrarrojo
Anlisis trmico
Microscopia
Compatibilidad frmaco excipiente
Estudios de estabilidad
Anlisis trmico
Mtodos cromatogrficos
Tabla 3
Procesos generales Metodologa especficas
Granulacin hmeda Amasado en hmedo
Granulacin en lecho fluido
Secado por spray
Extrusin-esferonizacin y pelletizacin
Granulacin seca Compactacin con rodillo
Pre-compresin en lingotes
Otros procesos Humidificacin
Pelletizacin por fusin
puestos es proveer la cohesividad e-
sencial para que las partculas slidas
se mantengan unidas en la forma far-
macutica final. En el proceso de gra-
nulacin hmeda, los ligantes pro-
mueven el aumento del tamao de los
grnulos y por lo tanto mejoran la
fluidez de la mezcla en los procesos
de manufactura. Los ligantes por otra
parte pueden tambin mejorar la
compactabilidad de los comprimidos
por aumento de las fuerzas intra e in-
tergranulares.
En la tabla 5 se describen diversos sis-
temas de ligantes con los solventes u-
Tabla 5
Sistemas granulantes comnmente utilizados
% usado en
Mtodo de % usado en el sistema
Ligante incorporacin* la frmula Solvente granulante
Polmeros naturales
Almidn MH 2-5 Agua 5-25
Almidn pregelatinizado MS 5-10
MH 2-5 Agua 10-15
Gelatina MH 1-3 Agua 5-10
Acacia MH 3-5 Agua 10-15
cido algnico MS 1-5
Alginato de sodio MH 1-3 Agua 3-5
Polmeros sintticos
Polivinilpirrolidona MH 0,5-5 Agua o soluciones hidroalclicas 5-10
MS 5-10
Metilcelulosa MH 1-5
MS 5-10
HPMC
1
MH 2-5 Agua o soluciones hidroalclicas 5-10
MS 5-10
Na-CMC
2
MH 1-5 Agua
MS 5-10
Etilcelulosa MH 1-5 Etanol 2-10
MS 5-10
Azcares
Glucosa MS 2-25 Agua 25-50
Sucrosa MS 2-25 Agua 50-67
Sorbitol MS 2-10 Agua 2-25
* MH = mezcla en hmedo
* MS = mezcla en seco
1
HPMC = hidroxipropilmetilcelulosa
2
Na-CMC = Carboximetilcelulosa sdica
tilizados, el mtodo de granulacin y
las cantidades relativas de los mismos.
Aspectos
tecnolgicos
Son diversas las tcnicas y equipa-
mientos utilizados en la actualidad pa-
ra la obtencin de grnulos. Para el
presente artculo solo se describirn a-
quellas metodologas y/o equipamien-
tos que han tenido mayor aplicabili-
dad debido a su utilidad industrial,
versatilidad o ventajas comparativas
con tcnicas ms convencionales.
Secado por spray:
Dentro de las numerosas tcnicas de
granulacin el secado por spray (s-
pray drying) contina siendo el nico
proceso donde en un solo paso se
convierte un liquido en un polvo se-
co. Por otra parte si se tiene en cuen-
ta la simplicidad del procedimiento
se podra decir que el secado por s-
pray es muy til para una amplia va-
riedad de productos y sus necesida-
des especficas.
En forma sinttica el proceso consta
de tres puntos claves, a) un lquido a-
tomizado dentro de una cmara en
forma de finas gotas, b) posterior-
mente el producto atomizado es
puesto en contacto con un gas preca-
lentado y c) por ltimo el lquido es
evaporado hasta obtener un slido se-
co. En forma general las partculas
obtenidas tienen la misma forma y ta-
mao que las gotas atomizadas por lo
cual esta tcnica asegura una alta ho-
mogeneidad en la granulacin.
Compactacin por rodillos:
La granulacin seca es mayoritaria-
mente utilizada en la manufactura de
comprimidos.
Mediante estos procesos se pueden
obtener grnulos apropiados para
compresin sin la necesidad de reali-
zar procesos de granulacin en h-
medo. En este marco existen dos tc-
nicas que son las ms utilizadas, la
pre-compresin en lingotes y la pre-
compresin por rodillos. La primera
de estas consiste en obtener compac-
tos de gran tamao utilizando tecno-
loga de compresin para luego mo-
ler los lingotes y obtener grnulos.
La compactacin por rodillos es mu-
cho ms sencilla y econmica que la
tcnica anterior y sus ventajas relati-
vas pueden resumirse en la tabla 6.
Esta metodologa consiste en un pro-
ceso continuo donde el material es
compactado a graves de rodillos. La
tcnica permite regular la presin de
compactacin, la velocidad de giro
de los rodillos y la velocidad de car-
ga del polvo.
Como toda tcnica de pre-compre-
sin tiene un paso posterior de mo-
lienda y ajuste de la granulometra.
Granulacin en mezcladoras
de alta velocidad:
Las mezcladoras de alta velocidad
han sido usadas en la industria farma-
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NUESTRAFarmacia 2005-N 43
Tabla 7
Ventajas de la granulacin en
mezcladoras de alta velocidad
Corto tiempo de procesado
Menor cantidad de lquido ligante necesario comparado con tcnicas
como lecho fluido o mezcladoras de baja velocidad.
Posibilidad de granular materiales altamente cohesivos.
Este tipo de materiales son dificultosos de fluidizar y aglomerar en
sistemas de lecho fluido.
Materiales de volumen relativamente alto pueden ser densificados
por esta tcnica
La porosidad de los grnulos puede ser manipulada por la regulacin
de los tiempos de amasado y la velocidad de agitacin.
La granulacin es llevada a cabo en un sistema cerrado.
Facilidad en los procesos de limpieza.
Tabla 6
Ventajas de la granulacin seca
por compactacin con rodillos
Proceso simple
Se evita el uso de agua y solventes para la granulacin
Reproducibilidad de granulometra y densidad
Mejoramiento de la uniformidad de contenido
Mejoramiento del flujo del material
Menor consumo de energiza
Requiere un menor uso de mano de obra
Utilizacin de un menor numero de materia prima
Se evita el uso temperatura (proceso de secado)
Se mejoran los ciclos de produccin
Se previene procesos de segregacin
cutica desde los aos 70 para el mez-
clado y la granulacin. Este tipo de e-
quipamientos fueron utilizados origi-
nalmente para el mezclado de mate-
riales termoplsticos y posteriormen-
te se adaptaron a las necesidades de
las Buenas Prcticas de Manufactura
de la industria del medicamento. El
diseo de estas mezcladoras-granula-
doras ha sido desarrollado con el con-
cepto de minimizar los pasos del pro-
ceso, es decir, en un mismo reactor se
combina el proceso de granulado y
secado con la ayuda de vaco, micro-
ondas o circulacin de aire.
Este tipo de mezcladoras se utilizan
en granulacin hmeda, granulacin
por fusin, pelletizacin, etc.
El amasado en hmedo y el mezclado
son acompaados por una alta agita-
cin mecnica producida por un im-
pulsor y una hlice.
El mezclado, densificacin y aglome-
racin del material hmedo son al-
canzados por fuerzas de corte y com-
pactacin logradas por el impulsor.
El proceso de granulacin por esta
tcnica es desarrollado siguiendo en
lneas generales los siguientes pasos:
1 Mezclado del material seco a una
alta velocidad (2-5 minutos)
2 Agregado del liquido granulante a
una baja velocidad de agitacin.
(1-2 minutos)
3 Amasado en hmedo a alta veloci-
dad (1-5 minutos)
4 Tamizado en hmedo del material
5 Secado del granulado.
6 Tamizado en seco del granulado.
Las ventajas de esta tcnica son resu-
midas en la tabla 7.
Granulacin en mezcladoras
de baja velocidad:
Este tipo de mezcladores-granulado-
res constituyen en realidad un grupo
de equipos que por sus caractersticas
facilitan el proceso continuo de mez-
clado, amasado, granulado y secado.
Podemos entonces distinguir:
Mezcladores de granuladores de
paletas o cintas.
Mezcladores planetarios
Mezcladores tipo tornillo sin fin
Mezcladores tipo sigma blade
Si bien no es objetivo del presente ar-
tculo la descripcin de este tipo de
instrumentos, es necesario aclarar
que para cada uno de ellos es necesa-
rio conocer y optimizar las siguientes
variables que son necesarias para el
xito del proceso de granulacin:
Velocidad de agitacin e energa
involucrada
Tamao y diseo del sistema de a-
gitacin.
Velocidad y forma de la adicin
del lquido.