REV NEUROL 1999; 29 (9): 824-833

M.J. RAMREZ-EXPSITO, ET AL
824
Recibido: 27.04.99. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 13.05.99.
rea de Fisiologa. Facultad de Ciencias Experimentales. Universidad de
Jan. Jan, Espaa.
Correspondencia: Dra. Mara Jess Ramrez Expsito. rea de Fisiologa.
Facultad de Ciencias Experimentales. Universidad de Jan. Paraje Las
Lagunillas, s/n. Edificio 5. E-23071 Jan. Fax: +34 95321 2141. E-mail:
mramirez@ujaen.es
1999, REVISTA DE NEUROLOGA
INTRODUCCIN
En los ltimos aos se viene realizando un gran esfuerzo por
conocer cules son las causas de los procesos neurodegenerativos
que tienen lugar en el SNC, tanto en situaciones patolgicas como
durante el envejecimiento normal.
El envejecimiento humano, que puede definirse como el con-
junto de modificaciones responsables de la alteracin irreversi-
ble de clulas u rganos, de modo que se incrementa permanente-
mente la posibilidad de enfermedad o muerte [1], es un tema de
gran actualidad e inters, debido al progresivo aumento de la
edad media que los individuos estn alcanzando en las socieda-
des desarrolladas. Si a principios de siglo las expectativas de
vida eran cercanas a los 50 aos, actualmente este parmetro ha
aumentado un 70%, hasta valores prximos a los 80 aos de
edad. Estos datos, junto al descenso de las tasas de natalidad,
hacen predecible una sociedad de ancianos para el siglo XXI
[2-4]. Adems, los individuos mayores de 85 aos son el seg-
mento de la poblacin de ms rpido crecimiento. Este nmero
de individuos es crtico, por tanto, en trminos de salud y servi-
cios sociales, y representa un importante coste para la Seguridad
Social [2-5]. Se han definido cinco grandes grupos de alteracio-
nes del comportamiento relacionadas con el deterioro de la ca-
pacidad intelectual, que pueden deberse o no a procesos patol-
gicos, siempre, en este ltimo caso, asociados al envejecimiento
[6,7]: 1) disminucin de la capacidad de recordar distintos tipos
de informacin; 2) descenso en la eficacia y efectividad de los
razonamientos y en los procesos de ejecucin de decisiones; 3)
disminucin de la capacidad de realizar trabajos que requieran
destreza espacial; 4) descenso de la capacidad de desarrollar
Alteraciones neuronales inducidas por procesos degenerativos
en el sistema nervioso central.
Influencia del envejecimiento normal y patolgico
M.J. Ramrez-Expsito, J.M. Martnez-Martos
NEURONAL CHANGES INDUCED BY DEGENERATIVE PROCESSES IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM.
THE INFLUENCE OF NORMAL AND PATHOLOGICAL AGEING
Summary. Introduction. In the last years, an important effort has been made to know which are the causes of the neurode-
generative proccesses in the Central Nervous System and the morphological changes occurred under pathological situations
and/or with normal ageing. Development. Usually, neurodegenerative disorders have been asociated with neuronal loss and
reactive gliosis. However, the quantitative studies showed different or although contradictory results. These results are
variable depending on the animal model, cerebral area or the technical procedure. However, there are other neuronal
changes related with neurodegeneration. One of them is the presence of dark neurons. These neurons have been characterized
by their strong staining and their estructural and ultraestuctural changes. Conclusions. In the present work we review about
these neuronal changes in the literature, and the knowledge about the quantitative changes observed in two degenerative
disorders: aging and induced cerebral lesions. In this way, we study normal and pathological neurodegenerative procecess
[REV NEUROL 1999; 29: 824-33].
Key words. Ageing. Dark neurons. Induced lesions. Neurons. Neurodegeneration. Quantitative changes.
REVISIN
aportaciones futuras. Desarrollo. Los sntomas no cognitivos, de ele-
vada frecuencia en las demencias, comportan una mayor gravedad
clnica, un incremento del riesgo de institucionalizacin y una mayor
carga emocional para sus cuidadores. Se han revisado los diversos
tratamientos utilizados habitualmente (antipsicticos, antidepresivos,
ansiolticos, anticomiciales, etc.), y la respuesta para algunos de estos
sntomas es relativamente escasa as como los efectos adversos fre-
cuentes e intensos. Nuevos frmacos, como los inhibidores de la coli-
nesterasa y los agonistas colinrgicos, que han demostrado su eficacia
para los sntomas cognitivos, parecen, en estudios iniciales, tambin
eficaces para los no cognitivos. Conclusiones. La relativa baja efica-
cia de los tratamientos clsicos y la frecuencia e intensidad de los
efectos secundarios abre nuevas posibilidades para los inhibidores de
la colinesterasa en el tratamiento de los sntomas no cognitivos en la
enfermedad de Alzheimer [REV NEUROL 1999; 29: 819-24].
Palabras clave. Demencia. Demencia tipo Alzheimer. Inhibidores de
la colinesterasa. Sntomas neuropsiquitricos. Sntomas no cogniti-
vos. Tratamiento.
es futuras. Desenvolvimento. Os sintomas no cognitivos, de ele-
vada frequncia nas demncias, provocam um agravamento clnico,
um aumento do risco de institucionalizao e uma maior carga emo-
cional para as pessoas que cuidam do doente. Foram revistos os
diversos tratamentos utilizados habitualmente (antipsicticos, anti-
depressivos, ansiolticos, anticomiciais, etc.), e a resposta para al-
guns destes sintomas relativamente escassa, sendo os efeitos adver-
sos frequentes e intensos. Novos frmacos, como os inibidores da
colinesterase e os agonistas colinrgicos, que demonstraram a sua
eficcia para os sintomas cognitivos, parecem, em estudos iniciais,
tambm eficazes para os no cognitivos. Concluses. A relativamen-
te baixa eficcia dos tratamentos clssicos e a frequncia e intensi-
dade dos efeitos secundrios abre novas possibilidades para os ini-
bidores da colinesterase no tratamento dos sintomas no cognitivos
da doena de Alzheimer [REV NEUROL 1999; 29: 819-24].
Palavras chave. Demncia. Demncia tipo Alzheimer. Inibidores da
colinesterase. Sintomas neuropsiquitricos. Sintomas no cogniti-
vos. Tratamento.
ALTERACIONES NEURONALES EN EL SNC
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trabajos que tengan que ver con la velocidad, y 5) disminucin
de los mecanismos sensoriales necesarios para detectar y discri-
minar estmulos.
Este deterioro afecta hasta un 55% de los individuos mayores
de 65 aos. A ello se aade, adems, el elevado porcentaje de
demencias, que afectan a un 20% o ms de la poblacin de 80-90
aos [2,4,5] y de enfermedades neurolgicas, que muestran, de
forma ms acusada, los daos propios del envejecimiento. Sirva
como ejemplo la enfermedad de Alzheimer, que afecta a un 10%
de la poblacin mayor de 65 aos y al 47% de los mayores de 85
aos [8].
Sin embargo, las relaciones entre enfermedad y envejecimiento
normal no son bien conocidas. Mientras que algunos autores con-
sideran que estas enfermedades son independientes del envejeci-
miento [9], otros, por el contrario, defienden que van unidas al
proceso de envejecimiento normal [10-12].
Desde una perspectiva histrica, los primeros estudios sobre
sistema nervioso y envejecimiento se refieren fundamentalmente
a los aspectos morfolgicos. Ya a principios de siglo, algunos
patlogos observaron que la apariencia de secciones de cerebro
variaba entre jvenes y viejos, particularmente por la presencia de
acmulos de pigmentos en estos ltimos [13]. No obstante, no fue
hasta la dcada de los 50 cuando comenzaron a proliferar estudios
sistematizados, no slo sobre aspectos morfolgicos del enveje-
cimiento tanto normal como patolgico, sino tambin sobre as-
pectos fisiolgicos. Del conjunto de estos estudios se dedujo que
la prdida neuronal era la caracterstica ms destacada de los in-
dividuos viejos [14-19] junto al desarrollo de un proceso de gliosis
reactiva [18,20-25]. Estos cambios afectaban principalmente a las
reas de asociacin de la corteza cerebral, de ms reciente adqui-
sicin en la evolucin, y el hipocampo, las ms afectadas durante
el envejecimiento [26-28].
En otro orden de cosas, los primeros estudios que describen
los cambios reactivos provocados por lesiones inducidas se de-
ben a neurohistlogos de principios de siglo. Ya en 1909 Held
describi reactividad de las clulas gliales tras pequeas puncio-
nes [29]. Ramn y Cajal (1913) y Del Ro Hortega (1920) de-
mostraron el papel clave de los astrocitos en estas situaciones
[30,31]. Ms adelante, los cambios originados por estas puncio-
nes se analizaron ms extensamente por medio de estudios de
microscopa ptica [32-37], de autorradiografa [38-40] y ul-
traestructurales [41,42]. Las lesiones inducidas por el implante
de electrodos (prctica frecuentemente empleada para conocer
distintos aspectos de la fisiologa cerebral) se puede considerar
que provocan, al igual que las lesiones por puncin, fenmenos
de gliosis reactiva y degeneracin neuronal [43,44]. Ms recien-
temente, las lesiones traumticas y sus efectos tanto morfolgi-
cos como neuroqumicos han sido ampliamente estudiados
[45-47]. Actualmente, la bibliografa sobre lesin inducida hace
referencia a fenmenos de isquemia-reperfusin ya que repre-
sentan modelos para el estudio de enfermedades degenerativas
muy frecuentes tales como la enfermedad de Alzheimer [48] o
los procesos arterioesclerticos [49].
As pues, en la presente revisin proponemos dos modelos
de degeneracin a estudiar: el envejecimiento y las lesiones in-
ducidas, ya que en ambos casos se observan modificaciones
similares a priori de las poblaciones neuronal y glial que impli-
can degeneracin y muerte neuronal as como gliosis reactiva.
No obstante, estudiadas desde ambas perspectivas, las modifi-
caciones neuronales parecen seguir vas diferentes, ya que en el
caso del envejecimiento se ha propuesto la apoptosis (muerte
celular programada) como posible mecanismo de muerte neuro-
nal; mientras que en las lesiones inducidas el mecanismo res-
ponsable es la necrosis [50]. Cabe destacar, sin embargo, que
ambos mecanismos de muerte neuronal parecen compartir una
causa comn, habindose descrito que los aumentos de Ca
2+
libre citoslico detectados en situaciones neurodegenerativas
son responsables de la muerte celular, independientemente de la
causa que los origine [51-53].
En el caso de la gliosis reactiva, se ha apuntado [54] que los
tipos gliales implicados en ambos mecanismos son muy distintos
y actan en relacin con el diferente tipo de degeneracin neuro-
nal que conlleva el envejecimiento o las lesiones.
En todo caso, cualquier tipo de estudio sobre los efectos del
envejecimiento o de las lesiones inducidas en el sistema nervio-
so requiere el correlato histolgico paralelo que permita comple-
tar e interpretar adecuadamente los datos obtenidos. En este
sentido, ha adquirido una gran relevancia el desarrollo de tcni-
cas inmunocitoqumicas que permiten asociar la localizacin de
casi cualquier trazador bioqumico, con su soporte morfolgico
e identificarlo en el tejido in situ. Otro aspecto corresponde a la
aplicacin de las tcnicas estereolgicas y cuantitativas a los
estudios citolgicos e histolgicos del sistema nervioso, ya que
permiten evaluar y analizar la cintica de las poblaciones neuro-
nal y glial as como los cambios funcionales que ocurren en el
tejido.
CAMBIOS MACROSCPICOS
Se han encontrado diversos cambios macroscpicos asociados a
los procesos de degeneracin. As, con la edad, se han descrito
cambios como descenso de peso y volumen del cerebro [3,55,56],
ensanchamiento de ventrculos [3,57], estrechamiento de giros
y surcos [3,56,58] y aumento en el volumen del lquido cefalo-
rraqudeo [58]. Concretamente, en humanos se ha estimado que
hacia los 70 aos de edad el cerebro es un 6% menos voluminoso
que en los jvenes. Dicha disminucin vara en funcin de la
zona, siendo de un 17% en el lbulo frontal, de un 20% en el
ganglio basal y nula en la zona parietoccipital. Incluso algunas
zonas como el lbulo temporal, el giro pre y poscentral y la
amgdala sufren un aumento de volumen [59]. Sin embargo, el
cerebro de la rata sufre un pequeo aumento de peso a lo largo
de su vida [27], y se ha descrito, adems, que el grosor de la
corteza cerebral de estos animales disminuye desde el nacimien-
to a la madurez, aunque permanece estable durante el envejeci-
miento [60].
En el caso de las lesiones, estos cambios dependen evidente-
mente del tipo y gravedad de la lesin [61,62]. En este sentido, se
ha detectado disminucin del grosor cortical tras lesiones induci-
das tan distintas como secciones del cuerpo calloso a nivel de la
corteza auditiva [63] e hipoperfusiones crnicas [48]. Esta dismi-
nucin del espesor cortical en situaciones de hipoxia va acompa-
ada de dilatacin ventricular [48].
Tambin se han descrito disminuciones en el volumen de la
corteza occipital y frontal tras aspiraciones llevadas a cabo en
estas regiones cerebrales durante el estado embrionario. Estas
alteraciones ocurren nicamente a nivel ipsilateral, mientras que
en el tlamo se han encontrado descensos de volumen tanto a nivel
ipsilateral como contralateral a la lesin [64]. De igual modo,
situaciones de hipoxia provocan, asimismo, descensos en el volu-
men de la neocorteza [65].
Todos estos cambios macroscpicos son la consecuencia de
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M.J. RAMREZ-EXPSITO, ET AL
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otra serie de alteraciones que se detectan a nivel submicroscpico
y que afectan a todo el complejo entramado de clulas, fibras y
vasos que constituyen el tejido nervioso degenerado.
CAMBIOS NEURONALES
Bases neuromorfolgicas
Desde un punto de vista histrico, ningn otro tipo celular ha
atrado ms atencin o causado ms controversia que la clula
nerviosa, y an hoy en da no se conocen de forma precisa todos
sus aspectos funcionales. Las neuronas pueden tener efectos
excitadores, inhibitorios o moduladores, y su funcin puede ser
motora, sensitiva o secretora, pudiendo estar influida por una
enorme variedad de sustancias que van desde neurotransmisores
a hormonas, factores de crecimiento o citocinas. Por supuesto,
este enorme repertorio de funciones est asociado al desarrollo
morfolgico diferencial de las neuronas, reflejado en las varia-
ciones de sus rboles dendrticos y axnicos, e incluso en la gran
variedad de sinapsis existentes en el sistema nervioso central
[66] as como a la influencia que sobre ellas ejercen las clulas
gliales [67].
Las neuronas son clulas cuyo tamao oscila entre 6-8 y
60-80 m de dimetro. Ultraestructuralmente, presentan un
citoplasma rico en orgnulos, con un profuso sistema de cister-
nas membranosas constituido por el retculo endoplasmtico
rugoso (que forma parte adems de las masas basfilas que
constituyen los grnulos de Nilss), el retculo endoplasmtico
liso y el aparato de Golgi. Se observa tambin un abundante
nmero de lisosomas, grnulos del pigmento lipofuscina,
mitocondrias, cuerpos multivesiculares, neurotbulos, neuro-
filamentos y ribosomas; estos ltimos aparecen aislados, en
forma de rosetas o polirribosomas o asociados al retculo
endoplasmtico. Por su lado, el ncleo es grande y esfrico, de
aspecto plido con acmulos densos de heterocromatina, habi-
tualmente contiene uno o dos nuclolos de aspecto vesicular,
patente y claramente diferenciados del resto de las estructuras
nucleares [66].
Modificaciones estructurales de las neuronas
Cuando una clula nerviosa degenera como consecuencia del
envejecimiento, enfermedad o lesin [48,68-70], comienza a pre-
sentar una serie de anomalas que afectan tanto a su pericarion
como a sus prolongaciones. De hecho, las neuronas en vas de
degeneracin pueden ser identificadas en las preparaciones histo-
lgicas por el mayor o menor grado de retraccin y picnosis que
presentan [68,70-73] (Figura).
Para estudiar las modificaciones estructurales de las neuro-
nas durante los procesos neurodegenerativos hay que considerar
si dicha neurodegeneracin es provocada por apoptosis o por
necrosis, ya que ambos procesos presentan algunos caracteres
peculiares.
As, la necrosis, producida en situaciones en las que existe
una prdida de la regulacin celular o funcional [74], se carac-
teriza por dilataciones del retculo endoplsmico [75], de las
mitocondrias y del resto de orgnulos as como de una rpida
prdida de la integridad de la membrana plasmtica. Simult-
neamente, se produce una fragmentacin aleatoria del ADN
celular, siendo estos fragmentos de ADN observables mediante
Tabla. D iferencias entre apoptosis y necrosis.
C aractersticas A poptosis N ecrosis
Estm ulo Fisiolgico Patolgico
A paricin C lulas G rupos de clulas
independientes
R eversibilidad N o S
A dhesin entre clulas Prdida rpida Prdida lenta
O rgnulos citoplasm ticos H incham iento H incham iento
lento rpido
Liberacin de enzim as A usencia Presencia
lisosm icas
N cleo R otura D esaparicin
C rom atina nuclear C om pacta A grupados
sin form a
Fragm entacin A D N Internucleosom al A leatoria
C lulas C uerpos H incham iento
apoptticos y desintegracin
Fagocitosis Presencia A usencia
Inflam acin exudativa A usencia Presencia
Form acin de escara A usencia Presencia
Figura. M icrofotografas de cortes sem ifinos teidos con azul de toluidina
en las que se m uestran diferentes grados de picnosis. O bsrvense las
m odificaciones estructurales de las neuronas levem ente picnticas (LP) y
fuertem ente picnticas (FP), en relacin con las neuronas norm ales (N ).
Im agen a 100 X.
ALTERACIONES NEURONALES EN EL SNC
827 REV NEUROL 1999; 29 (9): 824-833
electroforesis en gel [50]. Estas modificaciones ultraestructu-
rales son las que cabra esperar en situaciones de degeneracin
inducida por lesiones.
Por el contrario, en la degeneracin provocada por el envejeci-
miento se observarn las caractersticas propias de la apoptosis,
entre las que destaca la condensacin de la cromatina y la retraccin
y fragmentacin nuclear. Sin embargo, la membrana celular, el
retculo endoplsmico y las mitocondrias permanecen prcticamen-
te inalteradas [50,76,77]. Pero quiz, el rasgo ms destacado de la
apoptosis sea la fragmentacin localizada del ADN celular [78].
En la tabla se recogen las diferencias ms relevantes entre apop-
tosis y necrosis.
No obstante, en determinadas lesiones inducidas, pueden
observarse caracteres propios de apoptosis junto al perfil tpico de
necrosis ya que ambos procesos pueden solaparse [79].
Otra caracterstica frecuente en neuronas degeneradas es la
secrecin en exceso de una serie de protenas filamentosas insolu-
bles, algunas de las cuales pueden adoptar una conformacin en
doble hlice. En humanos y en algunas especies animales dichas
protenas se acumulan en el citoplasma para formar las llamadas
maraas neurofibrilares [27,50,80]. Estas estructuras filamento-
sas pueden llegar a acotar el espacio de citoplasma disponible e
interferir con el desarrollo de las funciones metablicas propias de
la neurona [81,82]. Aunque, en el hombre, las maraas neurofibri-
lares se encuentran normalmente en el cerebro envejecido, au-
mentan fundamentalmente durante la novena decena de la vida y
estn comnmente asociadas al diagnstico patolgico de la
enfermedad de Alzheimer. Estas lesiones son particularmente
abundantes en las neuronas de las cortezas frontal y temporal y en
el hipocampo.
Todos los cambios citados van acompaados de un aumento
de la porcin lisosmica [83]; como consecuencia de los procesos
de digestin celular de los lisosomas, se acaban acumulando cuer-
pos residuales, particularmente abundantes en neuronas degene-
radas donde son caractersticos y se conocen como grnulos de
lipofuscina [84,85]. Los grnulos de lipofuscina se han aislado de
forma semipura en varios laboratorios [86]. Se trata de productos
insolubles, resultado de la autooxidacin de lipoprotenas proce-
dentes fundamentalmente de membranas intracelulares [87].
Muestran un caracterstico color marrn oscuro, y son fluorescen-
tes cuando se les excita con luz ultravioleta. El papel de la lipofus-
cina, en cuanto a su implicacin en el resto de procesos neurodege-
nerativos provocados por el envejecimiento, no ha sido todava
establecido. Se ha sugerido, que al ocupar, en algunos casos, el
80% del volumen del pericarion, debe perjudicar la normal fun-
cin celular [88]. Tal vez el dato ms llamativo al respecto haya
sido el hallazgo de una correlacin negativa entre contenido en
lipofuscina y contenido de material de Nills (acmulos ribosmi-
cos) [85]. No obstante, no se ha encontrado una correlacin lineal
entre acmulos de este pigmento y enfermedades como las de-
mencias [3].
La degeneracin vacuolar, otra consecuencia del proceso de
deterioro cerebral, s parece estar asociada, sobre todo a enfer-
medades degenerativas del SNC (Alzheimer, Pick, encefalitis
crnica...), pero tambin se ha asociado al proceso de envejeci-
miento normal [86]. Son acmulos de grnulos argirfilos de 0,5
a 1,5 m de dimetro, rodeados de vacuolas de hasta 5 m. Se
sitan en el soma de la neurona y pueden desplazar el ncleo a
la periferia. Su presencia parece estar correlacionada con un
descenso en la concentracin de lipofuscina. Los estudios con
microscopio electrnico han permitido interpretar estas estruc-
turas como vacuolas autofgicas que indican la puesta en mar-
cha de procesos de autodestruccin celular [89]. Se encuentran
generalmente asociadas a maraas neurofibrilares y placas seni-
les. Se han descrito en diferentes localizaciones de la corteza
cerebral y en el hipocampo [86].
Modificaciones neuronales cuantitativas
Puesto que los procesos neurodegenerativos pueden comportar
tambin variaciones cuantitativas, tanto de la poblacin neuronal
como glial, resultan interesantes los estudios que cuantifican di-
chas poblaciones.
En este sentido, son muy escasos e incluso prcticamente
inexistentes este tipo de estudios durante los procesos neurode-
generativos provocados por lesiones inducidas. Existen muy
pocas referencias de posibles prdidas neuronales en distintas
regiones cerebrales. As, tras procesos de hipoperfusin se han
observado reas de desigual prdida neuronal asociadas a gliosis
en corteza cerebral y en el rea CA1 del hipocampo [48,49]. Esta
muerte neuronal selectiva producida durante los procesos isqu-
micos es dependiente de la duracin de la lesin [49]. Loopuijt
et al (1995) practicando lesiones por aspiracin de corteza en
gatos en estado fetal demostraron prdida de neuronas en el
tlamo ipsilateral probablemente tambin en la neocorteza. Sin
embargo, a nivel contralateral estos autores no detectaron varia-
ciones neuronales [64].
Por el contrario, son muy abundantes los estudios cuantitati-
vos de la poblacin neuronal durante los procesos de envejeci-
miento normal, tanto en humanos como en animales de investi-
gacin. As, diferentes estudios han descrito en humanos la exis-
tencia de prdida neuronal seguida de fenmenos de gliosis
reactiva. No obstante, parece existir una gran heterogeneidad en
el proceso, ya que mientras ciertas regiones cerebrales sufren
prdidas neuronales importantes, en otras las prdidas son me-
nores o incluso inexistentes [90,91]. As, por ejemplo, ciertas
zonas cerebrales presentan descensos absolutos del nmero de
neuronas en relacin con la edad, como ocurre con las clulas de
Purkinje de la corteza cerebelosa [27]. En hipocampo [27], sus-
tancia negra [92], locus coeruleus y ncleo basal de Meynert
[93] tambin se ha encontrado descenso de neuronas asociado al
envejecimiento. En contraste a lo descrito para sustancia negra
y locus coeruleus, no parece haber prdida de poblacin neuro-
nal en otras reas del tronco del encfalo. En particular, el re-
cuento de neuronas no vara con la edad en los ncleos facial,
central coclear, abducens, troclear u olivar inferior, ni tampoco
en los ncleos del cerebelo [27].
En otras especies como los roedores, la prdida relativa
encontrada en zonas equivalentes del cerebro parece ser bas-
tante menor que en humanos. Tal es el caso de determinados
ncleos hipotalmicos [94], bulbo olfatorio [95], rea C1 del
hipocampo y giro dentado [96]. En ratn, tampoco en los n-
cleos subtalmico y entopeduncular se ha encontrado descenso
de clulas nerviosas con la edad [97]. De hecho, estudios lle-
vados a cabo en sustancia negra detectan prdidas en humanos
del 60% de la poblacin neuronal, mientras que en rata estas
prdidas no llegan a alcanzar el 20% [98]. En el hipocampo, la
prdida no excede tampoco el 20% aunque la densidad sinptica
se mantiene [27].
En la corteza cerebral, los datos existentes tambin son
controvertidos. De hecho, aunque diferentes investigaciones so-
bre el tema parecen indicar, tanto en humanos [59] como en roe-
dores [99], que no existen variaciones ni en la densidad neuronal
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ni en el nmero total de neuronas con el envejecimiento, otras, por
el contrario, parecen estar a favor de la prdida [100-102], o al
menos de la existencia de ciertas alteraciones que afectan adems
a la poblacin neuroglial [27,103].
En recuentos realizados en humanos [100] en todo el grosor
de la corteza de individuos neonatos, pasando por diferentes
edades y hasta los 95 aos, se ha descrito una progresiva y sig-
nificativa prdida neuronal en funcin de la edad [100]. Dicha
prdida se localiza fundamentalmente en el giro precentral, en la
corteza superior temporal y en la corteza visual, no detectndose
prdidas en la zona del giro poscentral. Posteriormente, en un
estudio comparable en la zona del giro frontal superior [104], se
obtienen prdidas neuronales de hasta un 48% entre la quinta y
la novena dcada de la vida. Henderson et al, utilizando un sis-
tema de anlisis de imagen computarizado, realizan un trabajo
en el que encuentran prdidas neuronales significativas con el
envejecimiento en el giro precentral, poscentral, superior e infe-
rior temporales y en el giro recto, despus de examinar cerebros
de sujetos cuya edad estaba comprendida entre los 16 y los 95
aos [101]. Devaney y Johnson realizan recuentos neuronales en
el rea de proyeccin de la mcula de la corteza visual en sujetos
desde 20 hasta 87 aos, encontrando prdidas que superan el
50% de las neuronas de la zona [102]. En resumen, todos estos
estudios realizados en diferentes reas de la corteza cerebral
humana parecen indicar una prdida neuronal con el envejeci-
miento normal.
A diferencia de lo expuesto, existen otra serie de trabajos
que sugieren lo contrario; es decir, que no tienen lugar prdidas
neuronales relacionadas con la edad en la corteza cerebral
humana [59,72,92,103]. Una posible explicacin a estas dis-
crepancias podra basarse en diversos aspectos metodolgicos
como, por ejemplo, la retraccin que sufre el tejido cuando se
utilizan cortes incluidos en parafina a la hora de comparar
densidades neuronales en corteza cerebral de sujetos de dife-
rentes edades [59,72].
Anderson et al (1983) y Terry et al (1987), en investigaciones
llevadas a cabo en diferentes zonas de la corteza cerebral de hu-
manos, detectan una ligera prdida con la edad en la poblacin
neuronal de dimetro superior a 90 m. No obstante, sugieren que
dicha prdida no sera tal, sino la consecuencia de una disminu-
cin en el tamao de estas neuronas, ya que paralelamente encuen-
tran un incremento de la poblacin de clulas pequeas (40-90
m). Adems, los datos procedentes de humanos tienen el
inconveniente del estado de preservacin en que se encuentra el
cerebro, ya que en la mayora de los casos transcurren largos
perodos hasta que las muestras pueden ser sometidas al proceso
de fijacin [92,103].
Los estudios realizados en animales de experimentacin no
presentan los problemas anteriormente expuestos, ya que permi-
ten una buena preservacin del tejido al poder someter el cerebro
a mtodos de perfusin-fijacin. Es el caso de estudios que exa-
minan la corteza sensorimotora de monos jvenes (4-6 aos) y
viejos (18-20 aos). En dichos estudios, no se detectan cambios en
el grosor de la corteza, aunque s encuentran un decrecimiento de
la densidad neuronal que interpretan como prdida neuronal
[86,105].
Vincent et al (1989), en un estudio realizado en la corteza
visual de mono, determinan que el grosor de la corteza no se
modifica con la edad ni tampoco el nmero de neuronas en la zona.
Sin embargo, los mismos autores hacen alusin a la alta desvia-
cin que presenta este ltimo parmetro entre diferentes indivi-
duos, incluso del mismo grupo de edad, por lo que indican que slo
en el caso de haberse encontrado prdidas neuronales superiores
a un 20-30% stas hubieran podido ser detectadas [107]. Asimis-
mo, estudios llevados a cabo por Tigges et al (1988) en el rea
4 de la corteza motora de estos mismos animales, conducen a
similares resultados, es decir, no llegan a detectarse prdidas neu-
ronales [108].
En roedores viejos, los estudios estereolgicos y cuantitativos
conducen en general a la conclusin de una cierta estabilidad en
el volumen de la estructura cerebral as como en la poblacin
neuronal con la senectud. En este sentido, Vaughan y Cahill (1984),
en estudios realizados en la corteza auditiva de rata, encuentran
que no existen cambios con la edad, ni en el grosor total de la
corteza ni en el de cada una de las capas individualmente [63].
Con respecto a los estudios de cuantificacin, algunos autores
encuentran estabilidad en la densidad neuronal en ciertas reas
[109] aunque, sin embargo, en otras decrece [20,110]. Otro ejem-
plo de la controversia existente sobre el tema lo aporta un estudio
llevado a cabo por Hind y McNelly en 1981. Los autores realizan
cuantificaciones de la misma estructura en dos razas distintas de
ratones y hallan prdidas neuronales en una de ellas, pero no en la
otra [111].
Tal vez el estudio ms completo sobre este tema corresponda
al llevado a cabo en ratn por Curcio y Coleman (1982), en el que
se analiza el nmero total de neuronas existentes en estructuras
que, como los barriles de la corteza somatosensorial, permiten
evaluar con exactitud su volumen total. Esta forma de proceder
evita los errores que podra introducir la retraccin del tejido y
permite estimar toda la poblacin neuronal de la estructura y no
slo densidades neuronales en zonas puntuales. Estos estudios
llegan a la conclusin de que existe estabilidad en el nmero de
neuronas, pero, sin embargo, dejan muy claro que sus datos no son
extrapolables a otras zonas o especies, y animan al estudio de los
mecanismos que provocan estas diferencias regionales e interespe-
cficas [99].
Estudios realizados en corteza frontal y parietal de rata ratifi-
can que existe estabilidad en cuanto a la poblacin neuronal en
estas zonas del cerebro en todas las capas corticales, a excepcin
de la capa I de la regin frontal en la que se encuentran descensos
del 18% [112]. Sin embargo, otros autores han encontrado en esta
misma zona descensos neuronales del 43% en las capas II-V [113].
Por ltimo, Monji et al (1994), empleando tcnicas inmunohistoqu-
micas no detectaron prdida de neuronas adrenrgicas y noradre-
nrgicas en ningn rea del cerebro [114].
Sin embargo, independientemente de las posibles variacio-
nes de la poblacin neuronal, lo que s parece claro es la apari-
cin de signos de degeneracin en las neuronas. As, Vincent et
al (1989), en un estudio llevado a cabo en el rea 17 de la corteza
visual de mono, combinan estudios ultraestucturales y tcnicas
de cuantificacin. Dichos autores, a tenor de los resultados obteni-
dos, proponen la existencia en la zona de cierta degeneracin
neuronal que afecta fundamentalmente a dendritas y axones
mielnicos. Sin embargo, sus anlisis, que tambin incluyen cuan-
tificacin de perfiles neuronales en bandas de corteza de tamao
conocido, coinciden en la no deteccin de grandes signos de
deterioro en el pericarion, excepto por la presencia de lipofusci-
na. Por consiguiente, concluyen que el proceso de neurodegenera-
cin no llega a provocar prdidas neuronales significativas con
la edad [107]. En cualquier caso, en este estudio queda sin expli-
car la presencia, en el neuropilo circundante de individuos vie-
jos, de grandes vacuolas rodeadas de membrana. Esta serie de
ALTERACIONES NEURONALES EN EL SNC
829 REV NEUROL 1999; 29 (9): 824-833
estructuras vacuolares, que a veces aparecen vacas y sin embar-
go otras muestran un contenido ms o menos heterogneo en su
interior, podran representar espacios anteriormente ocupados
por neuronas que han degenerado y desaparecido. En un estudio
similar llevado a cabo por Peters et al (1994) en el rea 46 de la
corteza visual del mono no se detectan cambios en el espesor
cortical ni tampoco en el nmero de neuronas. Estos resultados
son corroborados por tcnicas de microscopa electrnica. Con
esta metodologa, no se detecta degeneracin en el cuerpo celu-
lar de las neuronas, tan slo es observable un incremento con la
edad de los acmulos de lipofuscina. Sin embargo, s se obser-
van signos de degeneracin en las dendritas de las capas supe-
riores de animales viejos, especialmente en la capa I, donde
muchas dendritas han perdido sus orgnulos. Otro cambio im-
portante observado por estos autores es la degeneracin que
sufren los axones mielinizados de las capas ms internas e inclu-
so de la sustancia blanca [115].
En resumen, se debe poner nfasis en el hecho de que cada
especie y cada zona del cerebro presenta su propio comportamien-
to ante los procesos de degeneracin, si bien los estudios realiza-
dos hasta la fecha parecen apuntar hacia la idea de que el enveje-
cimiento afecta en mayor grado a las zonas de corteza asociativa
respecto a las zonas de corteza primaria [116], y las lesiones de
diferente etiologa afectan principalmente a los ncleos hipotal-
micos y a la corteza cerebral [48,49].
Neuronas picnticas y sistema nervioso central
Los distintos procesos neurodegenerativos que tienen lugar en el
sistema nervioso central descritos anteriormente provocan, ade-
ms de las modificaciones cuantitativas ya descritas, cambios
celulares que como consecuencia final pueden dar lugar a muerte
y a prdida neuronal junto a fenmenos de gliosis reactiva [48,49].
Las neuronas degeneradas pueden ser identificadas en las
preparaciones histolgicas por el mayor grado de picnosis que
presentan. Precisamente, esta afinidad tintorial ha propiciado que
se las denomine desde antiguo neuronas oscuras (dark neurons)
[68,71-73,117-119], hipercromticas, cromfilas, contradas, re-
tradas [117], daadas de tipo Ia y Ib [121], neuronas con respuesta
tipo III y IV [122] y, ms recientemente, neuronas argiroflicas
[73,123] o colapsadas [73,124].
Estas neuronas oscuras presentan una especial afinidad por
colorantes como el azul de toluidina, cresil violeta o fuschina
cida [125]. En cortes semifinos teidos con azul de toluidina
(Figura) estas neuronas aparecen con el soma y el ncleo retrados
y fuertemente teidos, afectando esta hipercromasia a ambos
compartimentos. Incluso el ncleo se tie a veces tan intensamen-
te como el propio nuclolo [125-127]. Tambin se han empleado
otros mtodos para su identificacin, como tinciones argnticas
[124,125,128-131] o impregnacin de Loyez [131].
Desde el punto de vista ultraestructural, las neuronas picn-
ticas se caracterizan por presentar en su citoplasma microvacuo-
las [69], acmulos de lipofuscina [70] y polirribosomas fuerte-
mente disgregados [69], adems de un retculo endoplasmtico
fragmentado y disperso, y mitocondrias con desorganizacin de
sus crestas [69]. En cuanto a la membrana plasmtica, si bien
parece intacta, muestra gran cantidad de irregularidades [93]
sobre las que se apoyan un elevado nmero de prolongaciones
gliales [68].
Por otro lado, las prolongaciones del cuerpo celular, axones y
dendritas tambin se encuentran alterados. As, se observan ms
opacas a los electrones y parecen rellenas de una matriz granular
osmioflica densa. En su interior aparecen microtbulos desinte-
grados, mitocondrias hinchadas y vacuolas aparentemente vacas
y rodeadas de una membrana irregular [69].
Las primeras descripciones de estas neuronas relacionan su
aparicin con procesos de mala fijacin [71,117,132], as como
con manipulaciones post mortem del tejido o debido a la perfusin
con soluciones hipertnicas [133]. Sin embargo, estudios ms re-
cientes han puesto de manifiesto la presencia de estas neuronas tras
reperfusin despus de procesos isqumicos [48,69,124,134,135],
hipoglucemias [136-138], heridas [47,73,139,140], epilepsia
[70,121,141,142], estimulacin excesiva [131], rotura transitoria
de la barrera hematoenceflica [143,144] y envenenamientos con
distintos agentes como cido flico [145], tunicamicina [146],
metoxipiridoxina [147], 6-hidroxi-dopamina [148], 3-acetilpiri-
dina [149], colchicina [150], aminopiridina [151], cido kanico
[152], cido 3-nitropropinico [153], puromicina [154] y oxgeno
hiperbrico [155].
La aparicin de neuronas picnticas con caractersticas
morfolgicas muy similares en patologas tan diferentes hizo su-
poner a Gallyas et al (1992) un mecanismo de formacin anlogo
en todos los casos e independiente de las causas que las originan.
Estas causas, que podan ser tanto mecnicas como metablicas,
induciran un dao en un nico punto de la neurona afectada, que
posteriormente se extendera al resto de la clula nerviosa [73].
Esta hiptesis considera, por tanto, el dao neuronal como un
fenmeno de todo o nada, pero con algunas restricciones, ya que
si el cuerpo neuronal se daa tambin lo hacen, aunque no com-
pletamente, sus dendritas. Sin embargo, daos en el soma no
implicaran necesariamente dao axonal e igual ocurrira en el
proceso contrario [73].
Ante estos hechos, quedaban por resolver dos cuestiones: 1.
Qu maquinaria biolgica era la responsable de la transmisin del
dao, y 2. Qu tipo de energa estaba implicada en su propaga-
cin. En este sentido, se conocan dos procesos neurofisiolgicos
capaces de transportar el dao desde un punto concreto, causando
alteraciones en la estructura de las clulas. Estos mecanismos son
el transporte intraneuronal rpido y la actividad bioelctrica de la
membrana. Sin embargo, se ha comprobado que dichos mecanis-
mos cesan su actividad en determinadas condiciones como la anoxia
[156], en las que est demostrada la formacin de neuronas pic-
nticas. Tambin se descarta la implicacin de la energa qumica
en la transmisin del dao [73].
Basndose en esta informacin, estos autores consideraron la
idea de Metuzals e Izzard (1969) de que los neurofilamentos [157],
elementos de una cadena citoesqueltica continua, eran capaces
de almacenar energa mecnica y, adems, aadieron dos premi-
sas complementarias:
La energa mecnica es almacenada en forma de una estruc-
tura interna metaestable en los neurofilamentos individua-
les. Esta estructura se mantiene sin consumo de ningn tipo
de energa, ni externa ni interna. Sin embargo, por la accin
de una fuerza externa puede transformarse en una forma
activada inestable, que retorna espontneamente a un estado
de mnima energa ya estable. Esta transformacin est acom-
paada de una liberacin local de energa mecnica de tipo
cintico.
La descarga de la energa producida durante la transformacin
de la estructura interna de un neurofilamento puede extender-
se al resto de neurofilamentos de la cadena del citoesqueleto
de una forma similar a como ocurre la cada de la piezas de un
domin.
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En realidad, este mecanismo es ms complicado puesto que los
neurofilamentos poseen una estructura interna de tipo helicoidal
muy compleja [158]. Por tanto, es fcil suponer que, en este
modelo, la alteracin de algunos puentes de unin entre molcu-
las de la hlice por una fuerza externa (mecnica o patometab-
lica) podra iniciar la extensin del dao a travs de la estructura
de la hlice [73].
La liberacin, tras la iniciacin local, de toda la energa me-
cnica almacenada en la cadena de neurofilamentos puede produ-
cir alteraciones en otros componentes citoesquelticos as como
en las membranas nuclear y citoplasmtica sobre las que estn
anclados los neurofilamentos [159-161]. Este hecho, unido a la
liberacin de protenas y al secuestro de iones K
+
[162] podra
originar la retraccin del soma [73].
Adems de estas alteraciones supramoleculares de los
componentes del citoesqueleto, existe una reordenacin de gru-
pos positivos y negativos de distintas macromolculas, que pue-
den ser la causa del incremento en la tincin con colorantes bsi-
cos [163] y de la induccin de la argirofilia de tipo III [164], todo
ello sin producirse ningn gasto metablico [73].
De igual modo, la conversin desde la forma metaestable a
forma estable de menor energa de los neurofilamentos individua-
les de las dendritas y axones podra ser la causa de la aparicin de
deformaciones en estas prolongaciones celulares [73]. Las dife-
rencias en la composicin y la distribucin de los neurofilamentos
encontrados entre axn y soma-dendritas [165] son las causas
descritas para explicar la expansin del dao de forma diferente
por estos dominios [73].
Esta teora tambin permite explicar la coexistencia de neuro-
nas afectadas y no afectadas ya que la posibilidad de que se origine
el dao en una neurona es menor que la transmisin [73].
Los estudios dirigidos a detectar desde un punto de vista
cuantitativo qu cantidad de neuronas degeneradas y picnticas
aparecen de forma espontnea en sujetos sanos y cuntas son
consecuencia del envejecimiento, lesin o enfermedad del cere-
bro, son muy escasos. En este sentido, se han detectado incre-
mentos significativos de neuronas picnticas con la edad y espe-
cialmente en lesiones inducidas en diferentes regiones cortica-
les de la rata. Estos incrementos van acompaados de un descenso
del nmero de neuronas consideradas normales, si bien estas
variaciones no afectan a la poblacin total de neuronas ya que no
se ha observado ningn cambio cuantitativo en el total de neu-
ronas ni en el envejecimiento, ni tampoco en los animales lesio-
nados [166,167]. De cualquier forma, sera de gran inters con-
tinuar estos estudios, ya que permitiran conocer realmente no
slo las causas que originan estos cambios neuronales sino tam-
bin la importancia funcional o incluso la disfuncin que po-
dran ocasionar.
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ALTERACIONES NEURONALES INDUCIDAS POR PROCESOS
DEGENERATIVOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.
INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL
Y PATOLGICO
Resumen. Introduccin. En los ltimos aos, la comunidad cientfi-
ca viene realizando un gran esfuerzo por conocer cules son las
causas de los procesos neurodegenerativos que tienen lugar en el
sistema nervioso central, tanto en situaciones patolgicas como
durante el envejecimiento normal, y cules son las alteraciones
morfolgicas que se detectan. Desarrollo. Tradicionalmente, los
procesos neurodegenerativos se han asociado casi exclusivamente a
prdida neuronal y a la aparicin de gliosis reactiva. Sin embargo,
los estudios cuantitativos llevados a cabo resultan contradictorios,
puesto que presentan resultados variables dependiendo del modelo
animal, de la zona cerebral estudiada o incluso de la tcnica emplea-
da. No obstante, existen otras alteraciones neuronales en estas situa-
ciones neurodegenerativas; entre ellas destaca la aparicin de neu-
ronas picnticas que se han considerado neuronas degeneradas y
que se caracterizan por aparecer fuertemente teidas en las prepa-
raciones histolgicas, as como con numerosas alteraciones no slo
estructurales sino tambin ultraestructurales. Conclusiones. En el
presente trabajo se realiza una revisin bibliogrfica de todas estas
alteraciones neuronales y se pone especial nfasis en los cambios
cuantitativos observados en dos situaciones neurodegenerativas: el
envejecimiento y las lesiones inducidas, teniendo as dos modelos de
neurodegeneracin, uno normal y otro patolgico [REV NEUROL
1999; 29: 824-33].
Palabras clave. Cambios cuantitativos. Envejecimiento. Lesiones
inducidas. Neuronas. Neurodegeneracin. Picnosis.
ALTERAES NEURONAIS INDUZIDAS POR PROCESSOS
DEGENERATIVOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL.
INFLUNCIA DO ENVELHECIMENTO NORMAL
E PATOLGICO
Resumo. Introduo. Nos ltimos anos, a comunidade cientfica
tem realizado um grande esforo por conhecer quais as causas dos
processos neuro-degenerativos que ocorrem no sistema nervoso
central, tanto em situaes patolgicas como durante o envelheci-
mento normal, e quais so as alteraes morfolgicas que se detec-
tam. Desenvolvimento. Tradicionalmente os processos degenera-
tivos associaram-se quase exclusivamente perda neuronal e ao
aparecimento de gliose reactiva. No entanto, os estudos quantita-
tivos efectuados so contraditrios, visto apresentarem resultados
variveis dependendo do modelo animal, da zona cerebral estuda-
da ou inclusivamente da tcnica utilizada. Contudo, existem outras
alteraes neuronais nestas situaes neurodegenerativas. Entre
elas destaca-se o aparecimento de neurnios picnticos que se
consideraram neurnios degenerados. Estes neurnios caracteri-
zam-se por surgirem fortemente corados nas preparaes histol-
gicas assim como com numerosas alteraes no s estruturais
como tambm ultra-estruturais. Concluses. No presente trabalho
realizada uma reviso bibliogrfica de todas estas alteraes
neuronais e pe-se especial nfase nas mudanas quantitativas
observadas em duas situaes neuro-degenerativas: o envelheci-
mento e as leses induzidas, tendo assim dois modelos de neuro-
degenerescncia, um normal e outro patolgico [REV NEUROL
1999; 29: 824-33].
Palavras chave. Envelhecimento. Leses induzidas. Mudanas quan-
titativas. Neuro-degenerescncia. Neurnios. Picnose.