11 Número de publicación: 2 266 632

19 OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
51 Int. Cl.:
A61K 31/496 (2006.01)
ESPAÑA A61P 15/00 (2006.01)
A61P 15/10 (2006.01)

12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86 Número de solicitud europea: 02801880 .2

86 Fecha de presentación : 04.10.2002

87 Número de publicación de la solicitud: 1446122

87 Fecha de publicación de la solicitud: 18.08.2004

54 Título: Uso de flibanserina en el tratamiento de trastornos del deseo sexual.

30 Prioridad: 20.10.2001 EP 01125020
73 Titular/es:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
72 Inventor/es: Evans, Kenneth, Robert y
01.03.2007 Borsini, Franco

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto
01.03.2007
ES 2 266 632 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid
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DESCRIPCIÓN
Uso de flibanserina en el tratamiento de trastornos del deseo sexual.

5 La invención se refiere al uso de flibanserina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tras-
tornos del deseo sexual.

Descripción de la invención

10 El compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona (flibanserina)

se describe en forma de su hidrocloruro en la solicitud de patente europea EP-A-526434 y tiene la siguiente estructura
química:

15

20

25

Flibanserina muestra afinidad por el receptor 5-HT1A y 5-HT2 . Por tanto, es un agente terapéutico prometedor para
el tratamiento de una diversidad de enfermedades, por ejemplo, depresión, esquizofrenia y ansiedad.
30
En estudios de pacientes de ambos sexos que sufren de disfunción sexual se ha encontrado que flibanserina, opcio-
nalmente en forma de una de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, presenta propiedades que
potencian el deseo sexual. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de flibanserina, opcionalmente en
forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento para
35 el tratamiento de trastornos del deseo sexual.

En una realización preferida, la invención se refiere al uso de flibanserina, opcionalmente en forma de sus sales
de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de trastornos seleccionados del grupo formado por trastorno del deseo sexual hipoactivo (Hypoactive Sexual Desire
40 Disorder), pérdida del deseo sexual, falta de deseo sexual, deseo sexual disminuido, deseo sexual inhibido, pérdida de
la líbido, alteraciones de la líbido y frigidez.

Particularmente, conforme a la invención, se prefiere el uso particular de flibanserina, opcionalmente en forma

de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el
45 tratamiento de trastornos seleccionados del grupo formado por trastorno del deseo sexual hipoactivo, pérdida del
deseo sexual, falta de deseo sexual, deseo sexual disminuido y deseo sexual inhibido.

En una realización particularmente preferida, la invención se refiere al uso de flibanserina, opcionalmente en forma
de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el
50 tratamiento de trastornos seleccionados del grupo de trastorno del deseo sexual hipoactivo y pérdida del deseo sexual.

Los efectos observados de flibanserina se pueden conseguir en hombres y mujeres. Sin embargo, conforme a otro
aspecto de la invención, se prefiere el uso de flibanserina, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácidos
farmacológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción sexual
55 femenina.

Los efectos beneficiosos de flibanserina se pueden observar independientemente de si el trastorno ha existido toda
la vida o ha sido adquirido, e independientemente de la etiología de origen (orgánico - tanto inducido físicamente
o por fármacos, psicógeno, una combinación de orgánico, tanto inducido físicamente o por fármacos y psicógeno, o
60 desconocido).

Se puede usar opcionalmente flibanserina en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos adecuadas incluyen, por ejemplo, las de los ácidos seleccionados de, ácido succínico,
ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico,
65 ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido cítrico. También se pueden usar mezclas de las sales de
adición de ácidos anteriormente citadas. De las sales de adición de ácidos anteriormente citadas, se prefieren las sales
hidrocloruro e hidrobromuro, en particular el hidrocloruro.

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Flibanserina, opcionalmente usada en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, se
puede incorporar en la preparación farmacéutica convencional en forma sólida, líquida o pulverizada. La composición
puede, por ejemplo, presentarse en una forma adecuada para la administración oral, rectal, parenteral o para inhala-
ción nasal; las formas preferidas incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos revestidos, ampollas, supositorios y
5 pulverizador nasal.

El ingrediente activo se puede incorporar en excipientes o vehículos usados convencionalmente en composiciones

farmacéuticas, tales como, por ejemplo, talco, goma arábica, lactosa, gelatina, estearato de magnesio, almidón de
maíz, vehículos acuosos o no acuosos, polivinilpirrolidona, glicéridos semisintéticos de ácidos grasos, cloruro de
10 benzalconio, fosfato sódico, EDTA, polisorbato 80. Las composiciones se formulan ventajosamente en dosis unitarias,
estando adaptada cada dosis unitaria para suministrar una única dosis de ingrediente activo. El intervalo de dosis
aplicable por día varía de 0,1 a 400, preferiblemente de 1,0 a 300, más preferiblemente, de 2 a 200 mg.

Cada dosis unitaria puede contener de forma conveniente de 0,01 mg a 100 mg, preferiblemente, de 0,1 a 50 mg.
15
Los comprimidos adecuados se pueden revestir, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes
conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes como
almidón de maíz o ácido algínico, ligantes como almidón o gelatina, lubricantes como estearato de magnesio o talco
y/o agentes para retrasar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o poli(acetato de
20 vinilo). Los comprimidos pueden comprender también varias capas.

Los comprimidos revestidos se pueden preparar por consiguiente revistiendo núcleos producidos de forma aná-
loga a los comprimidos con sustancias usadas normalmente para los revestimientos de comprimidos, por ejemplo,
colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir una liberación retardada o
25 evitar incompatibilidades, el núcleo también puede comprender una serie de capas. De igual forma, el revestimiento
del comprimido puede comprender una serie de capas para conseguir la liberación retrasada, posiblemente usando los
excipientes citados antes para los comprimidos.

Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas conforme a la invención
30 pueden contener además un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del aroma,
por ejemplo, un aromatizante tal como vainillina o extracto de naranja. Estos pueden contener también adyuvantes o
espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes como, por ejemplo, productos de condensa-
ción de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.

35 Las soluciones para inyección se preparan de la forma habitual, por ejemplo, con la adición de conservantes tales
como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiamina tetraacético,
y se transfieren a viales de inyección o ampollas.

Las cápsulas que contienen una o más sustancias o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por
40 ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y empaquetándolos en
cápsulas de gelatina.

Los supositorios adecuados se pueden preparar, por ejemplo, mezclando con vehículos provistos a estos efectos,
tales como grasas neutras o polietilenglicol o derivados de los mismos.
45

Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención:

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas

50
A) Comprimidos por comprimido

Hidrocloruro de flibanserina 100 mg

55 Lactosa 240 mg
Almidón de maíz 340 mg
Polivinilpirrolidona 45 mg
Estearato de magnesio 15 mg
60 740 mg

Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, la lactosa y parte del almidón de maíz. Se tamiza la
mezcla, a continuación se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula húmeda
y se seca. Los gránulos, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La
65 mezcla se comprime produciendo comprimidos de la forma y tamaño adecuados.

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B) Comprimidos por comprimido

Hidrocloruro de flibanserina 80 mg
Almidón de maíz 190 mg
5
Lactosa 55 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Carboximetil almidón sódico 23 mg
10
Estearato de magnesio 2 mg
400 mg

Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa micro-
15 cristalina y la polivinilpirrolidona, la mezcla se tamiza y se trata con el resto del almidón de maíz y agua, formando
un granulado que se seca y tamiza. Se añaden el carboximetil almidón sódico y el estearato de magnesio y se homo-
geneizan y la mezcla se comprime formando comprimidos de un tamaño adecuado.

C) Comprimidos recubiertos por comprimido recubierto

20
Hidrocloruro de flibanserina 5,0 mg
Almidón de maíz 41,5 mg
Lactosa 30,0 mg
25 Polivinilpirrolidona 3,0 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
80,0 mg

30
Se mezclan intensamente la sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se hume-
decen con agua. La masa húmeda se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm, se seca a
aproximadamente 45ºC y los gránulos se hacen pasar a través del mismo tamiz. Después de haberse mezclado el
estearato de magnesio, se comprimen núcleos de comprimidos convexos con un diámetro de 6 mm en una máquina
de preparar comprimidos. Los núcleos de comprimidos así producidos se revisten de una forma conocida con una
35
cobertura formada esencialmente de azúcar y talco. Los comprimidos revestidos acabados se pulimentan con cera.

D) Cápsulas por cápsula

Hidrocloruro de flibanserina 150,0 mg

40 Almidón de maíz 268,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
420,0 mg

45 Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. Se tamiza la masa húmeda y se seca. Los
gránulos secos se tamizan y se mezclan con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina
dura de calibre 1.

E) Solución para ampollas

50
Hidrocloruro de flibanserina 50 mg
Cloruro sódico 50 mg
Agua para inyección 5 ml
55
Se disuelve la sustancia activa en agua a su propio pH u, opcionalmente, a pH 5,5 a 6,5 y se añade cloruro só-
dico para hacer la solución isotónica. La solución obtenida se filtra exenta de pirógenos y se transfiere el filtrado en
condiciones asépticas a ampollas que se esterilizan seguidamente y se sellan por fusión.

60 F) Supositorios

Hidrocloruro de flibanserina 50 mg
Grasa sólida 1650 mg
65 1700 mg

Se funde la grasa dura. A 40ºC la sustancia activa molida está dispersada de forma homogénea. Se enfría hasta
38ºC y se vierte en moldes de supositorios ligeramente enfriados.

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REIVINDICACIONES
1. Uso de flibanserina, eventualmente en forma de una de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente
5
aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del deseo sexual.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno del deseo sexual se selecciona del grupo
formado por un trastorno del deseo sexual hipoactivo (Hypoactive Sexual Desire Disorder), una pérdida del deseo
sexual, una falta de deseo sexual, un deseo sexual disminuido, un deseo sexual inhibido, una pérdida de la líbido, un
10
trastorno de la líbido y frigidez.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el trastorno del deseo sexual se selecciona del grupo
formado por un trastorno del deseo sexual hipoactivo (Hypoactive Sexual Desire Disorder), una pérdida del deseo
sexual, una falta de deseo sexual, un deseo sexual disminuido y un deseo sexual inhibido.
15
4. Uso según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual
femenina.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque se aplica flibanserina en
20
forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable seleccionada de las sales formadas por los ácidos
seleccionados de ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosul-
fónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido cítrico y mezclas de los
mismos.

25
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la flibanserina se ha de aplicar en
una dosis en el intervalo entre 0,1 y 400 mg por día.

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