MODULO 3: LINFOCITOS T

TEMA 7: ACTIVACIN DE LINFOCITOS T

NDICE
1. Presentacin de antgenos a linfocitos T
2. Zona de induccin de la respuesta inmune especfica
3. Extravasacin de linfocitos T
4. Linfocitos T-CD4
5. Linfocitos T-CD8
6. Otros conceptos (apoptosis, presentacin cruzada)

1. PRESENTACIN DE ANTGENOS A LINFOCITOS T
Zona de invasin
En la grfica siguientes se relata cmo evoluciona la respuesta inmune en la zona de invasin (o
de infeccin local) durante una primoinfeccin.
De forma resumida lo que ocurre es
1 El microorganismo se fija al epitelio, bajo el cual (en el tejido intersiticial) hay
macrfagos y clulas dendrticas.
2 Infeccin local: Es decir el organismo penetra en un punto concreto en induce una
respuesta innata. Donde actuarn macrfagos, el complemento, las clulas NK
3 Se aumenta la permeabilidad vascular y permite la extravasacin de neutrfilos.
Adems los clulas dendrticas pasan a circulacin para migrar hacia ndulos linfticos,
donde presentarn antgenos a los linfocitos T vrgenes
4 A partir del 6 da aparecen las primeras clulas del sistema inmune especfico o
adaptativo, es decir linfocitos T efectores y anticuerpos.

Maduracin de clulas dendrticas
Las clulas dendrticas inmaduras presentes en tejido siguen la siguiente secuencia de
acontecimientos
1 Reconocen PAMPs del microorganismo a travs de receptores PRR (TLR)
2 Lo fagocita? y comienzan a expresar molculas co-estimuladoras, entre ellas:
Receptor de quimiocina CCR7
CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2)
Otras molculas de adhesin y secrecin de IL-12
3 Entra en circulacin linftica y el CCR7 le gua hasta el ganglio linftico. Por el
trayecto comienza a procesar al microorganismo para formar la molcula MHC
4 Una vez en ganglio linftico presenta los pptidos de microorganismo en molculas
MHC a los linfocitos T





Contacta con linfocitos
T virgenes

Presenta antgeno en
MHC y otros receptores

Genera CCR7 que le gua
hasta el ganglio linfatico

Clula dendrtica
contacta con PAMPs



Los microorganismos ntegros tambin llagan a ganglio por circulacin linftica
Esta necesidad de activacin es tan importante que en vacunas en que se usan microorganismos
no replicativos (inactivados) o subunidades, se necesita introducir adyuvantes que induzcan la
maduracin de clulas dendrticas para que se produzca una respuesta inmune.

2. ZONA DE INDUCCIN DE LA RESPUESTA INMUNE ESPECFICA

Localizacin de linfocitos T y B
Los linfocitos T y B se encuentran en ganglio linftico
Los linfocitos T en una zona de la corteza denominada parafolicular
Los linfocitos B en una zona de corteza denominada Folculo Linfoide.
Los linfocitos pueden llegar al ganglio por sangre o linfa.
Los macrfagos y clulas dendrticas por linfticos aferentes.
Todas las clulas que han llegado a ganglio salen por linfticos eferentes.
Por las venas slo abandonan el ganglio las clulas que no se han podido extravasar.

Recirculacin
Los linfocitos T y B vrgenes recirculan entre sangre y linfa.
Los ganglios linfticos estn interconectados entre s por vasos linfticos. Todos al final
convergen en el conducto torcico que desemboca en la vena cava. Los linfocitos T y B
vrgenes son capaces de extravasarse en un tipo de endotelio especial localizado en ganglio
linftico y denominado HEV.
Los linfocitos T y B extravasados en ganglio se mueven a su travs buscando el antgeno.
Si no lo encuentran abandonan en 20 horas el ganglio linftico a travs de vasos linfticos
eferentes buscando el antgeno en otro ganglio.

3. EXTRAVASACIN
Los linfocitos T atraviesan las venas HEV de ganglio linftico atravesando ese endotelio. Para
ello utiliza molculas de adhesin y quimiocinas.
Molculas de adhesin
Las molculas de adhesin son:
Selectinas
Son glucoprotenas que inician la adhesin al endotelio
Sus ligandos se denominana adresinas
Adresinas:
Son ligandos de Selectinas.
Estas selectinas reconocen los glcidos de las selectinas.
Integrinas
Son heterodmeros que pueden cambiar afinidad tras sufrir un cambio conformacional.
Son las molculas que permiten la extravasacin y formacin de conjuagados
especficos
Superfamilia de las Inmunoglobulinas.
Compuesta por protenas en las que al menos un dominio de la protena est plegada
como los dominios tipo inmunoglobulinas.
No sufren reordenamientos y por ello la secuencia de cada miembro es nica y comn
en todas las clulas que lo expresan






Procedimiento
Los procesos de extravasacin tienen tres pasos:
1 Unin de selectinas a adresinas
2 Unin de quimiocinas a receptores de quimiocinas, lo que induce un cambio
conformacional en integrinas
3 Adhesin firme de integrinas a ligandos y extravasacin en un gradiente de quimiocinas
Estos tres pasos ocurren en la extravasacin de:
a) Linfocitos T y B
b) Monocitos
c) Neutrfilos.
En el caso de los neutrfilos se requiere expresin de selectinas inducidas por citocinas
inflamatorias producidas por clulas centinelas
Lo que ocurre es que los linfocitos T y B pueden extravasarse en el endotelio de los ndulos
linfticos (HEV) porque expresan los receptores de quimiocinas all presentes. En cambio los
monocitos y los neutrfilos no poseen receptores para estas quimiocinas (poseen otros distintos)



4. LINFOCITOS T-CD4 +
Sinapsis Inductora de Linfocitos T CD4+ Vrgenes.
Se suele dividir en varios estadios, que de forma esquemtica sn
1 Formacin de conjugados inespecficos con clulas dendrticas maduras.
2 Formacin de Conjugados Especficos y de la sinapsis inmunolgica.
3 Co-estimulacin de linfocitos T.
4 Fase de proliferacin de los linfocitos T CD4+ activados
5 Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linftico (4-6 das)
6 Extravasacin de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio.
7 Funcin efectora de linfocitos T.
8 Disminucin de la respuesta inmune T
9 Clulas T memoria





A continuacin vamos a ver cada fase un poco ms detalladamente
1 Formacin de conjugados inespecficos con clulas dendrticas maduras.
En estos conjugados o enlaces participan diferentes molculas de
adhesin tienen importancia las protenas tipo lectinas y las de la
superfamilia inmunoglobulinas.
El papel de LFA-1 es discutible dado que est en su estado de baja
afinidad.
No participa TCR (receptor de antgeno de linfocito T)
La formacin de conjugados inespecficos facilita que el receptor de
antgeno escrute (inspeccione) la membrana de la clula dendrtica
madura buscando un complejo pMHC-II con el que pueda
interaccionar con alta afinidad.
Si no encuentra dicho complejo los conjugados se deshacen,
Si hay reconocimiento especfico, se forma la sinapsis inmunolgica

2 Formacin de Conjugados Especficos y de la sinapsis inmunolgica. En estos
conjugados son muy importantes:
a) El reconocimiento del complejo pMHC-II por el TCR (receptor de antgeno) y
el correceptor CD4
b) El cambio de afinidad de la integrina (LFA-1) del linfocito T virgen.
Si hay reconocimiento especfico, es decir, si reconoce el pMHC-II se forma la sinapsis
inmunolgica debido al cambio de afinidad experimentado por LFA-1 y dependiente de
las seales transmitidas por el complejo CD4-TCR-CD3 tras reconocer el complejo
pMHC-II especfico

3 Co-estimulacin de linfocitos T
La co-estimulacin de linfocitos T se debe a la interaccin entre CD28 y CD80/CD86
La interaccin entre la molcula CD28 presente en la membrana de linfocitos y las
molculas CD80/CD86 presentes en la membrana de clulas dendrticas maduras es
esencial para lograr la correcta activacin de
linfocitos T CD4 + y su conversin en clula
efectora. Dicha interaccin se denomina
tambin segunda seal
Las clulas que expresan el ligando
CD80/CD86 se consideran clulas con
capacidad co-estimuladora o accesoria

Este hecho es tan importante que si los
linfocitos T CD4+ vrgenes reconocen un
complejo pMHC-II con alta afinidad en una
clula dendrtica inmadura (sin
CD80/CD86) o en un macrfago (clulas
que tambin expresan molculas MHC-II),
los linfocitos T entran en un estado de
anergia que impide su activacin.

Este proceso probablemente se haya
desarrollado para evitar reaccionar frente a
protenas de alimentos y para evitar
autoinmunidad.





4 Fase de expansin
Los linfocitos T CD4+ activados crecen gracias a la secrecin de citocinas
proliferativas, entre ellas la ms importante IL-2.
Durante su crecimiento y ganancia de funcin quedan secuestrados en ganglio linftico
Los linfocitos T que han recibido primera y segunda seal (TCR y CD28) secretan IL-2
y otras interleucinas implicadas en su
proliferacin (expansin) autocrina).
El reconocimiento de complejos pMHC
en la membrana de una clula dendrtica
madura conduce a la proliferacin de
linfocitos T con produccin de linfocitos
T efectores de idntica especificidad
antignica (duplicacin de exones VDJ y
VJ fieles en mitosis). Se generan as
linfocitos T armados capaces de ejecutar
funciones efectoras al reconocer ese
complejo pMHC-II en otras clulas que
no sean clulas dendrticas.
El receptor de interleucina 2 (IL-2) est
en varios estados de afinidad. La
activacin ptima de linfocitos T induce
la expresin de un alto nmero de
receptores de IL-2 de alta afinidad que
permite la expansin de linfocitos T
efectores

5 Todas las clulas T vrgenes especficas frente al antgeno transportado por la clula
dendrtica madura quedan secuestradas en ganglio (no continuan recirculando) y
proliferan hasta que ganan funciones efectoras en 4-6 das, momento en el que
abandonan el ganglio linftico y llegan a travs de circulacin linftica a sangre
6 Extravasacin de linfocitos T efectores
Los linfocitos T efectores son capaces de extravasarse en endotelio activado o
inflamatorio, usando unas quimiocinas diferentes de las de otras clulas
mieloides.(neutrofilos) Por esto no suelen coexistir en un tejido inflamado linfocitos T
efectores y neutrfilos.
Tambin los linfocitos T memoria son capaces de extravasarse en tejido inflamado pero
los linfocitos T vrgenes no son capaces
7 Funcion efectora
Tras extravasarse en la zona de invasin, ejecutan su funcin efectora, que como
veremos es variada ya que hay varias subpobaciones de linfocitos T CD4+ efectores
(TH1, TH2, TH17, Treg).
Para ello realizan sinapsis efectora con clulas diana (macrfagos) y actan de forma
paracrina sobre otras clulas del sistema inmune a travs de la secrecin de citocinas.
8 Fase de contraccin de la respuesta inmune
Tras eliminarse el antgeno se produce una fase de contraccin de la respuesta inmune
en donde la mayor parte de los linfocitos T efectores mueren por apoptosis. Quedan
unos linfocitos T supervivientes que se denominan clulas memoria, con la misma
especificidad antignica de los linfocitos de los que proceden, de larga vida media y
presentes en una mayor frecuencia que antes del contacto
9 Estas clulas T memoria tienen una mayor densidad de molculas de adhesin
Son capaces de extravasarse en endotelio activado y no activado.
Tras realizar una sinapsis inductora ganan funciones efectoras en tan slo dos das, lo
que le permite responder rpidamente a re-infecciones.


5. LINFOCITOS T-CD8
Sinapsis Inductora de Linfocitos T CD8+ Vrgenes.
El proceso tiene muchas similitudes con el de los linfocitos T-CD4 +
De forma esquemtica los estadios son
1 Formacin de conjugados inespecficos con clulas dendrticas maduras.
2 Capacitacin de clulas dendrticas
3 Formacin de Conjugados Especficos y de la sinapsis inmunolgica.
4 Presentacin simultnea de complejos pMHC-I y pMHC-II
5 Co-estimulacin de linfocitos T-CD8 +
6 Cooperacin de los linfocitos T-CD4 +
7 Fase de proliferacin de los linfocitos T CD8+ activados
8 Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linftico (4-6 das)
9 Extravasacin de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio.
10 Funcin efectora de linfocitos T.
11 Disminucin de la respuesta inmune T
12 Clulas T memoria

A continuacin comentaremos aquellas novedades con respecto a los linfocitos T-CD4 +
1 Formacin de conjugados inespecficos.
Es igual que en los linfocitos T-CD4 +

2 Capacitacin de clulas dendrticas
Las clulas dendrticas maduras deben sufrir un proceso de capacitacin para ser
capaces de proporcionar las seales (este proceso esta mediado por linfocitos T-CD4)

3 Formacin de Conjugados Especficos y de la sinapsis inmunolgica.
En este caso el TCR de los linfocitos vrgenes reconocer al complejo pMHC-I (en vez
de al pMHC-II) con ayuda del co-receptor CD8).
Tambin ser importante el cambio de afinidad de la integrina LFA-1

4 Presentacin simultnea de complejos pMHC-I y pMHC-II
La presentacin de complejos pMHC-I en la membrana de clulas dendrticas es un reto
para estas clulas dado que la mayora de los microorganismos no infectan clulas
dendrticas y por ello sus protenas se encuentran en vesculas y no se presentarn en
complejos pMHC-I sino pMHC-II. Sin embargo las clulas dendrticas maduras tienen
la capacidad de realizar un proceso denominado presentacin cruzada de antgenos
exgenos

5 Co-estimulacin de linfocitos T-CD8 +
La interaccin entre CD28 y CD80/CD86 es imprescindible para la activacin de
linfocitos T CD4+ vrgenes, pero en el caso de los linfocitos T-CD8+ Slo un 50%
expresan la molcula CD28, por lo que otras molculas co-estimuladoras presentes en la
membrana de estos linfocitos juegan un papel muy importante en esta co-estimulacin.
A pesar de esto, para la correcta activacin de linfocitos T CD8+ vrgenes, la sinapsis
inductora debe hacerse sobre clulas dendrticas maduras, tal y como ocurre con
linfocitos T CD4+.

6 Necesitan cooperacin de los linfocitos T-CD4 +
Se ha descrito como en algunas ocasiones NO se generan linfocitos T CD8+ efectores
frente a infecciones virales en ausencia de linfocitos T CD4+ especficos contra el
mismo virus. Estos linfocitos T CD4+ cooperan en la activacin de linfocitos T CD8+
vrgenes capacitando a la clula dendrtica para activar linfocitos T CD8+ vrgenes y
proporcionando IL-2 muy relevante para diferenciacin a clula efectora de linfocitos T
CD8+ activados
NUEVO (en negrita)
DIFERENTE (subrayado)
Hay ciertas infecciones virales que generan lifocitos T CD8+ efectores sin la necesidad
de recibir cooperacin de linfocitos T CD4+ efectores (Gripe), mientras que otros s la
requieren (Herpes simple)
Se ha hipotetizado que los virus que no requieren cooperacin de linfocitos T CD4+
efectores son aquellos que infectan clulas dendrticas y que las capacitan (por el estrs
inducido en ellas) a activar linfocitos T CD8+ vrgenes que producen su propia IL-2.
Sin embargo es un modelo que est en discusin, ya que las clulas dendrticas
infectadas por ciertos virus pierden la capacidad de activar linfocitos T CD4+ vrgenes
y T CD8+ vrgenes.

7 Fase de proliferacin de los linfocitos T CD8+ activados
Sucede de manera muy similar (por no decir idntica) que en linfocitos T CD4 +

8 Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linftico
Adquieren capacidad citoltica, sintetizando:
Unos grnulos citolticos que contienen perforina y granzimas.
El ligando de Fas que queda secuestrado en vesculas.

9 Extravasacin de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio.
Los linfocitos T citotxicos (T CD8 efectores) son capaces de extravasarse en endotelio
activado o inflamatorio, usando unas quimiocinas diferentes de las de otras clulas
mieloides. De igual manera que los T CD4.

10 Funcin efectora de linfocitos T.
Tras extravasarse en la zona de invasin, ejecutan su funcin efectora, Para ello realizan
sinapsis efectora con clulas epiteliales y:
Se cargan a las clulas diana (citotoxicidad de clulas diana),
Destruyen macrfagos senescentes
Actun de forma paracrina sobre otras clulas del sistema inmune a travs de la
secrecin de citocinas.

11 Disminucin de la respuesta inmune T
12 Clulas T memoria






















6. OTROS CONCEPTOS
Presentacin cruzada
Un microorganismo infecta una clula cualquiera, y el sistema inmune induce la apoptosis de
dicha clula. Los cuerpos apoptticos liberados que contienen antgenos del microorganismo
que infecto a las clulas son endocitados por las clulas dendrticas.
Estas pueden seguir dos cominos:
Procesar los antgenos, como antgenos exgenos, dentro de las vesculas fagocticas y
presentarlos en molculas pMHC-II
Expulsar los antgenos de las vesculas al citoplasma y procesarlos como si fuesen
antgenos endgenos, presentndolos en molculas pMHC-I
De esta manera, en la superficie de las clulas dendrticas se presentarn los antgenos en ambos
tipos de molculas, pMHC-I y pMHC-II.
Este fenmeno de presentacin cruzada es relevante en infecciones virales
Para que suceda, el microorganismo tiene que inducir la apoptosis de las clulas infectadas
Esto explica que en vacunas inactivadas donde los microorganismos no pueden infectar clulas
y por tanto no pueden provocar la apoptosis, en este tipo de vacunas NO se generen linfocitos T
efectores
.
Apoptosis
Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y
retraccin citoplasmticas con fragmentacin nuclear (cariorrexis)
Desencadenada por seales celulares controladas genticamente. Estas
seales pueden originarse en la clula misma o de la interaccin con otras
clulas.
Elimina clulas inmunolgicamente autorreactivas, las clulas infectadas y
las genticamente daadas, cuya existencia es potencialmente daina para
el husped. Adems es opuesto a la mitosis
Los signos morfolgicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la
necrosis.
En la apoptosis destacan las alteraciones morfolgicas del ncleo frente a
las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general.
Al final la clulas se fragmenta dando lugar a cuerpos apoptoticos
TEMA 7B: ACTIVACIN DE LINFOCITOS T
NDICE
1. Subtipos de linfocitos T-CD4+
2. Linfocitos TH1
3. Linfocitos TH2
4. Linfocitos T citotoxicos
5. Otros conceptos

1. SUBPOBLACIN DE LINFOCITOS T-CD4+
Tercera seal
Existen diferentes subtipos de clulas T efectoras CD4+ que cumplen diferentes funciones
efectoras. Se suelen clasificar en Th1, TH2, TH17 y Treg.
El que los linfocitos T CD4+ vrgenes se diferencien a uno u otro subtipo depende del tipo de
interleucina presente de manera mayoritaria durante la sinapsis efectora.
Las ms importantes son:
IL-12 e IFN- TH1 IFN-
IL-4 TH2 IL-4
TGF- Treg IL-10
TGF + IL-6 Th17 IL-17


Cada una de estas clulas T efectoras son capaces de secretar una serie de citocinas que las
caracterizan. Por ejemplo las clulas
TH1 IFN-
TH2 IL-4
Treg IL-10
Th17 IL-17

Cada una de los subtipos de clulas efectoras cumplen diferentes funciones.
Los linfocitos Th1 activan macrfagos,
Los linfocitos TH17 activan neutrfilos
Los treg inhiben la maduracin de clulas dendrticas e inhiben funcin efectora de
TH1, Th2 o Th17.
Cada una de ellas tiene una especial importancia en lucha contra determinados microorganismos
Por ello, debemos conocer qu clulas son capaces de producir cada una de estas citocinas que
transmiten la seal 3 al linfocito T activado y en su caso poder manipularlas traputicamente.
Para realizar un estudio sistemtico vamos a analizar cada una de las subpoblaciones de manera
individual

2. LINFOCITOS TH1
3 Seal
Durante la sinapsis inductora hay clulas que producen IL-12 e IFN- las cuales inducen la
diferenciacin a linfocitos TH1(3 seal)
Las clulas que producen IL-12 son los macrfagos y clulas dendrticas, que reconocen
microorganismos a travs de receptor TLR y NOD.
La IL-12 actuar sobre clulas NK, provocando que estas segregen INF-
La seal conjunta de IL-12 e INF- facilita la diferenciacin a linfocito T efector Th1
Cuando ya se ha instaurado una respuesta Th1, la secrecin de INF- por clulas Th1 hacen que
los macrfagos y clulas dendrticas secreten ms IL-12 lo que hace que nuevos linfocitos T
activados se conviertan en clulas Th1.
Este mismo proceso tiene lugar en re-infecciones al activar clulas memoria provientes de
linfocitos Th1

Funciones efectoras de los Th1
Estas son las funciones ms importantes de los linfocitos Th1 cuando realizan una sinapsis
efectora con macrfagos.

Las funciones esenciales de los linfocitos Th1 la lleva a cabo tras activar los macrfagos con
los que hacen sinapsis efectora. Para activar esta clula puede
Agregar CD40 que sealiza la membrana del macrfago, al unirse (interaccin entre
protenas de membrana)
Unirse al receptor de IFN- (por secrecin factor soluble).
Los efectos de esta sinapsis son un aumento del poder microbicida de macrfagos y una
optimizacin en la activacin de linfocitos Th1
Tambin pueden llevar a cavo otras funciones no mediadas por la formacin de sinapsis
efectoras sino por la secrecin paracrina de citocinas Estas funciones son:
IL-3 y GM-SCF Generacin de macrfagos a partir de progenitores de medula osea,
a travs de la secrecin de IL-3 y GM-SCF
CCL2 Quimiotaxis de monocitos (macrfagos) al sitio de infeccin
TNF- y LT- Efecto sobre endotelio (aumento de permeabilidad)
Favorece reacciones cutneas a veces molestas como eccema, prurito, etc
Adems atrae a neutrofilos y eosinofilos, pero no realiza sinapsis con ellos por que no
tienen pMHC-II
Finalmente habr una generacin de clulas T memoria sesgados para diferenciarse a clulas
efectoras Th1 tras nuevo contacto con microorganismo









3. LINFOCITOS TH2

3 Seal
Los antgenos que crean una sinapsis inductora que favorece la diferenciacin hacia Th2 son
antgenos secretados por helmintos y antgenos ambientales no replicativos como el polen.
An es objeto de estudio, saber cules son las clulas que secretan IL-4 prxima a la sinapsis
inductora. Entre los candidatos estn:
Eosinfilos Mastocitos
basfilos linfocitos T gamma,delta (NKT)
linfocitos B
Algunos linfocitos B pueden secretar IL-10, cual
Inhibe la produccin de IL-12 por macrfagos
Favorece la secrecin de IL-6.
Todo ello crea un ambiente carente de IL-12 y con presencia de IL-4 que favorece la
diferenciacin a linfocitos Th2 efectores

Funciones de linfocitos Th2
Los linfocitos Th2 efectores actan sobre diferentes clulas del organismo. Por una parte
realizan una s
Sinapsis efectora con clulas B
Lo que conduce a la secrecin de IgE, un tipo de inmunoglobulina para cuya regin
constante tienen receptores los eosinfilos (Fcepsilon).
Actan sobre mastocitos y eosinfilos,
Favoreciendo su activacin
Sobre msculo liso y clulas secretoras de moco presentes en mucosas.
Por ello juega un papel muy importante en el asma y en la eliminacin de helmintos
Sinapsis efectora con macrfagos
Conduciendo a la inhibicin de los macrfagos y disminuyendo su capacidad
microbicida y de secretar IL-12. Parece que este efecto lo hace a travs de la secrecin
de IL-10
Queda una poblacin de linfocitos T memoria, predispuestos a diferenciarse a linfocitos Th2

Th1 Vs Th2
Los linfocitos Th1 y Th2 activados secretan quimiocinas diretamente, para atraer o reclutan
nuevas clulas con las que interaccionan
Th1
INF-

Th2
IL-4
IL-13

4. LINFOCITOS T CITOTOXICOS
Activacin Linfocitos T citotoxicos ( CD8)
Para que los linfocitos T se diferencien a T CD8
1 Se forman conjugados inespecficos entre el linfocito y la clula diana,
2 El complejo TCR-CD3-CD8 busca complejos pMHC-I. Si ello ocurre, se produce el
3 Si encuentra el complejo pMHC-I. se produce un cambio de afinidad de LFA-1
4 Formacin de sinapsis inmunolgica
5 Si no encuentra el complejo pMHC-I.se deshacen los conjugados inespecificos

Sinapsis inmunolgica
Los linfocitos T pueden destruir varias clulas diana, ya que la sinapsis efectora que realizan
con estas, tan solo requiere 30 minutos para destruirlas. De esta manera los linfocitos T CD8,
pueden buscar una nueva clula diana

Mecanismos efectores
Hay dos mecanismos que conducen a la destruccin de la clula diana:
Secrecin de granzimas y perforinas en sinapsis inmunolgica.
Las granzimas entran en el citoplasma de las clulas diana y activan un mecanismo de
muerte celular programada mediante activacin de caspasas por granzimas.
Movilizacin de Fas
La movilizacin de la protena de membrana Fas-L a la sinapsis en donde interaccionan
con Fas, expresada en clulas diana. La agregacin de tres molculas de Fas conduce a
la activacin de caspasas y la entrada de las clulas diana en apoptosis.




Tambin secretan citocinas que juegan un papel en la resolucin de la infeccin
Los linfocitos T citotxicos juegan un papel muy importante en la destruccin de clulas
infectadas por virus y tambin en la destruccin de bacterias intracelulares citoslicas o que
tienen abunddantes protenas bacterianas (endotoxinas) en citosol. Esta figura tambin pone de
relieve que linfocitos citotxicos (CTL).











5. OTROS CONCEPTOS
TIPO DE RESPUESTA QUE PREDOMINA EN UN ANIMAL O UNA PERSONA.
El curso clnico de una infeccin se ve muy influido por el tipo de respuesta generada. As una
respuesta frente a una infeccin preferentemente de tipo Th2 puede no ser capaz de controlar la
infeccin, mientras que una respuesta tipo Th1 s lo hace, sobre todo frente a bacterias de
crecimiento intravesicular


FEED-BACK
La respuesta frente a microorganismo depende de la funcin de linfocitos Th1. Sin embargo si
no existen los linfocitos Th2 o Treg se producira una respuesta inmune exagerada que podra
causar un perjuicio mayor que el propio microorganismo
Esto se debe a que los linfocitos Th2 hacen una sinapsis efectora inhibidora con macrfagos en
la zona de infeccin con la produccin de IL-10
Pero una produccin excesiva de IL-10 puede ser mortal
Esto puede ser al revs frente a otros microorganismos como los helmintos

Otro tipo de sinapsis que inducen regulacin negativa
Los linfocitos TH1, TH2 y tal vez CTL efectores expresan una serir de molculas inducibles que
tras su contacto con el antgeno pueden generar sinapsis efectoras inhibitorias que controlen una
respuesta inmune excesiva. Entre ellas las ms importantes son CTLA-4 y PD1. Ambas pueden
tener importancia en varios cuadros patognicos.
La expresin de PD1 en clulas T efectoras citotxicas hacen que no funcionen de
manera correcta y se generen infecciones crnicas que pueden revertir parcialmente con
anticuerpos anti-PD1


Funcion de Linfocitos Th17
Los linfocitos Th17 parecen jugar un papel muy importante la activacin de neutrfilos, que
juegan un papel esencial en la destruccin de bacterias extracelulares y Hongos
A esta poblacin TH17 est siendo objeto de investigacin dado que se sospecha que puede
jugar un papel relevante en el desarrollo de enfermedades autoimunes como la enfermedad de
Crohn.

Linfocitos T reguladores
Las clulas Treg se caracterizan por expresar el factor de transcripcin FoxP3.
Hay una poblacin de linfocitos T que salen de timo expresando FoxP3. Estas clulas tienen una
funcin reguladora en la sinapsis inductora y efectora de otras poblaciones de linfocitos T
Aparentemente, clulas T vrgenes que no expresan FoxP3 pueden ganar esta funcin
reguladora si realizan una sinapsis inductora en unas condiciones que propician esta
diferenciacin. Estas clulas empiezan a expresar el factor de transcripcin FoxP3 y cumplen su
funcin reguladora a travs de la secrecin de citocinas tales como TGF- e IL-10.
Las respuestas Th1 y Th2 tienden a perpetuarse, inhibindose una a la otra parcialemtne,
mientras que los linfocitos Treg parecen inhibir por igual ambas vas de activacin.

Fase de contraccion
Se forman linfocitos T memoria que tienen tendencia a generar respuestas TH1 o TH2 en
funcin de que provengan de linfocitos efectores TH1 o TH2.
La activacin de estas clulas T memoria es muy rpida
La poblacin de linfocitos T CD8+ activados tiene una mayor capacidad proliferativa que la de
linfocitos T CD4+ y perdura mas en el tiempo