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,
siendo altamente selectivos (presentan escasa accin sobre los
receptores H
2
y H
3
). Tampoco actan sobre receptores
muscarnicos, serotoninrgicos o alfa-adrenrgicos, a diferencia
de los antihistamnicos Hj de primera generacin. En este grupo
de frmacos se encuentran la terfenadina, el astemizol, la
loratadina, la cetiricina, la azelastina, la acrivastina, la
levocabastina y la ebastina. La mizolastina es un nuevo frmaco
que quedara englobado en este grupo. Otros frmacos en
investigacin son la epinastina, la noberastina y la
flezelastina
122
.
La histamina es responsable de una gran variedad de
respuestas tanto fisiolgicas como patolgicas, entre las que
destacan las manifestaciones alrgicas y la inflamacin. Esta
sustancia induce la liberacin de xido ntrico procedente del
endotelio vascular. El xido ntrico estimula la guanilatociclasa
e incrementa los niveles de GMP
C
en el msculo liso vascular,
induciendo vasodilatacin
123
.
La administracin previa de algunos antihistamnicos Hj; de
segunda generacin disminuye la liberacin de diversos mediadores
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 52
(histamina, prostaglandina D
2
, factor activador de plaquetas)
tras la exposicin de un antgeno en la mucosa nasal o en la
piel
123
.
Otro aspecto a considerar, es que un antihistamnico H
:
puede inhibir la liberacin de mediadores con mayor o menor
eficacia dependiendo del rgano sobre el que acte. La cetiricina
parece inhibir ms eficazmente la liberacin de histamina tras
la exposicin a un antgeno a nivel cutneo que a nivel nasal
123
.
1.3.1.1. Receptores de la histamina
Hasta el momento se han descrito tres tipos de receptores
para la histamina:
H
x
: estn involucrados en procesos inflamatorios y procesos
alrgicos
124
. Se sospecha la existencia de ms de un subtipo de
receptores n^
23
-
125
(centrales y perifricos). A travs de ellos,
la histamina causa contraccin de la musculatura lisa en los
tractos respiratorio y gastrointestinal. Tambin causa prurito
y estornudos, por estimulacin de las terminaciones nerviosas
sensitivas. Los antihistamnicos E
1
se unen a estos receptores
sin activarlos, impidiendo su unin a las molculas de histamina.
H
2
: estn involucrados en la secrecin gstrica (su
estimulacin la incrementa), en la regulacin inmunolgica y en
el control de la liberacin de la histamina
124
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 53
H
3
: se les ha relacionado con la modulacin de la
transmisin colinrgica en vas areas y sistema nervioso
central. Tambin se han relacionado con el control de la sntesis
y liberacin de histamina. Hay frmacos que actan sobre estos
receptores, como la tioperamida
124
-
126
.
1.3.2. Estructura qumica
Los antihistamnicos H
:
presentan una cierta semejanza
estructural con la histamina, ya que ambos contienen un grupo
etilamina, que sera el que compite con la histamina por la unin
a los receptores celulares
124
-
126
-
127
. Estructuralmente se hallan
constituidos por uno o dos anillos aromticos heterocclicos,
unidos por una molcula que sirve de conexin (puede ser
nitrgeno, carbono u oxgeno) y finalmente el grupo etilamina
126
(amina terciaria). El astemizol, la loratadina y la terfenadina
contienen un grupo piperidina y la cetiricina (metabolito de la
hidroxicina) sera la nica que se podra englobar en el grupo
de las piperacinas
124
.
1.3.3. Farmacocintica
Los antihistamnicos Hj^ se absorben bien por va oral y a
menudo alcanzan las concentraciones mximas a las dos horas de
su administracin. La unin a protenas plasmticas oscila entre
el 78 y el 99%. En general son frmacos con un volumen de
distribucin grande
124
-
126
-
128
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TOFILINA 54
La mayora de estos frmacos se metabolizan a nivel heptico
y sufren un importante fenmeno de primer paso. La terfenadina,
el astemizol, la loratadina y la azelastina son metabolizados por
el citocromo P450 y dan metabolites activos. La cetiricina
(metabolito de la hidroxicina) se metaboliza poco a nivel
heptico, presentando una eliminacin renal del 40 al 60%
124
-
128
.
La t
1/2
de estos compuestos varan mucho entre s (Ver Tabla
9). Por ejemplo, la terfenadina tiene una t
1/2
de pocas horas,
frente a la del astemizol que es de varios das. Tambin variar
en funcin de la edad del individuo. En nios ser menor que en
adultos. En ancianos y hepatpatas est aumentada respecto a
adultos jvenes. Estos frmacos tambin se eliminan por la leche
materna
125
-
126
-
128
.
La terfenadina administrada en una dosis nica de 60 mg
alcanza una C
max
de 1-2 ng/ml
124
-
129
(se puede considerar baja).
Presenta una absorcin por va oral rpida y alcanza su mxima
concentracin aproximadamente en 1 hora
130
. Se metaboliza en un
99% a nivel heptico en dos metabolitos (uno de ellos, el
carboxlico, tiene un tercio de potencia respecto a la
terfenadina). Se excreta por la leche materna, por lo que no se
aconseja su administracin a mujeres lactantes
130
. La accin de
la terfenadina persiste durante ms de 12 horas, mientras que su
metabolito tiene un t
1/2
de 17 horas
131
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA
55
TABLA 9. Parmetros farmacocinticos de los principales frmacos
antihistamnicos H de segunda generacin y de algunos de sus
metabolitos.
ANTIHISTAMNICO H
Terfenadina
Carboxilato de terfenadina
Astemizol
N-desRietilastemizol
Loratadina
Descarboetoxiloratadina
Cetiricina
Acrivastina
Ketotifeno
Azelastina
Desmetilazelastina
t
ma
x
(horas)
0,78 - 1,1
3
0,5 0,2
nd
1,0 0,3
1.5 0.7
1,0 0,5
0,85 1,4
3,6 1,6
5,3 1,6
20,5
^1/2
( horas )
16 - 23
17
1,1 das
9.5 das
11,0 9,4
17,3 6,9
7,4 1,6
1,4 - 2,1
18,3 6,7
22 4
54 15
Cl
(ml/min/kg)
nd
598 - 697 ral/min
1500 ml/min
nd
202
nd
1,0 0,2
4,56
nd
8,5 3,2
nd
t
nax
: tiempo en alcanzar la concentracin mxima.
t
1/2
: vida media.
Cl: velocidad de aclaramiento.
nd: no disponible.
El astemizol se absorbe bien por va oral. Presenta un
importante metabolismo de primer paso. Tras una dosis de 10 mg
se alcanza una C
max
de 1-3 ng/ml (tambin baja). Disminuye su
biodisponibilidad en presencia de alimentos. Se une a protenas
plasmticas en un 61,5% y a eritrocitos en un 36,2%
132
. Su
principal metabolito es el desmetilastemizol, el cual tiene
actividad antihistamnica. Dada su larga t
1/2
se aconseja
administrarlo cada 24 horas. La t
1/2
de eliminacin para dosis
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 56
continuadas es de 18-20 das. El estado de equilibrio se alcanza
despus de 4-6 semanas
124
-
130
(el estado de equilibrio del
astemizol se alcanza en 1-2 semanas, mientras que el de sus
metabolitos tarda 4-8 semanas). Tiene una fase de distribucin
de 2-3 das. La fase de eliminacin es de 11 das
131
.
La loratadina es un frmaco con una buena absorcin por va
oral, que tras una dosis nica de 10 mg, alcanza una C
max
baja (5
ng/ml), a las 1,5 horas, presentando una cintica de tipo lineal.
Su unin a protenas plasmticas es del 97-99% y es sometida a
un fenmeno de primer paso importante
133
-
134
. La t
1/2B
es de 8-11
horas (en estado de equilibrio es de 14,4 horas
135
). Esta t
1/2
se
encuentra alargada en pacientes ancianos y cirrticos. Es un
frmaco que se metaboliza rpidamente a nivel heptico mediante
procesos de hidroxilacin, presentando metabolitos activos
133
-
134
(el principal es la descarboetoxiloratidina
135
, que tiene una t
1/2
de 17-24 horas y una potencia 4 veces superior). Presenta una
escasa eliminacin por leche materna, aproximadamente del
0,029%
133
.
La cetiricina presenta buena absorcin por va oral
136
. La
cetiricina se metaboliza poco en humanos. El 70% aparece sin
modificar en la orina, por lo que aumenta su t
1/2
en nefrpatas
137
.
Con una dosis de 10 mg se alcanzan C
max
de 257 ng/ml, muy superior
a las anteriores. La t
1/2
en nios es de 7,4 horas y en adultos
8-11 horas, tras dosis nica. En insuficiencia renal es
aproximadamente de 19 horas
136
-
124
. La presencia de alimentos
reduce la velocidad de absorcin, pero no modifica la cantidad
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 57
total absorbida
137
.
1.3.4. Farmacodinamia
Los antihistaminicos H
x
a bajas concentraciones son
antagonistas competitivos de la histamina, mientras que a
concentraciones altas, algunos antihistaminicos de segunda
generacin, como la terfenadina, el astemizol y la loratadina
tambin presentan inhibicin no competitiva
123
.
Con respecto a la relacin entre el grado de eficacia y las
concentraciones plasmticas, se han constatado dos hechos. Por
un lado se ha observado que los mximos efectos antihistaminicos
ocurren varias horas despus de haber alcanzado la C
max
. Por otra
parte, estos frmacos continan ejerciendo sus efectos incluso
cuando tienen unos niveles muy bajos. La explicacin de ambos
hechos se debe a la presencia de metabolitos activos
124
126
128
. Por
ello, los antagonistas H
t
deberan ser administrados antes de
presentar la reaccin alrgica para alcanzar la mxima
eficacia
128
. La duracin de accin de estos frmacos se puede
comprobar de forma objetiva, por la supresin del habn y del
eritema inducidos por el alrgeno en la piel, o de forma
subjetiva, por la supresin de sntomas. Por ambas vas, se
evidencia una supresin de los sntomas mucho ms prolongada de
lo que cabra esperar por la vida media de los frmacos
administrados. La magnitud del efecto, el tiempo en alcanzar el
efecto mximo y la duracin de la accin estn relacionados con
la dosis
126
. Las dosis recomendadas para cada antihistamnico se
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA
58
recogen en la Tabla 10.
Se han realizado estudios de la potencia de los diversos
antihistaminicos de segunda generacin. La cetiricina tiene una
potencia similar a la hidroxicina. La terfenadina (60 mg/12
horas) suprime el habn y el eritema durante 24 horas. El
astemizol (10 mg/da) suprime el eritema y el habn durante 6-8
semanas despus de haber sido retirado. La loratadina (20 mg/da)
y la cetiricina (10 mg/da) suprimen el habn y el eritema
durante 24 horas
126
.
TABLA 10. Dosis recomendadas de los principales antihistaminicos
KJ en nios y adultos.
ANTIHISTAMNICO H
x
Terfenadina
Astemizol
Loratadina
Cetiricina
Acrivastina
Ketotifeno
Adultos
60 mg/12 h, o
120 mg/24 h
10 mg/24 h
10 mg/24 h
5-10 mg/24 h
8 mg/8 h
4 mg/24 h
Nios
3-6
7-12
o,
2-12
>12
a : 15 mg/12 h
a : 30 mg/12 h
2 mg/kg/24 h
a : 5 mg/24 h
a : 10 mg/24 h
>3 a : 1 mg/12 h
a
h
aos,
horas.
La terfenadina comienza a inhibir la formacin de edema
inducido por histamina a la hora de su administracin. El pico
de actividad se alcanza a las 3 horas, siendo ms rpida que el
astemizol. Su efecto persiste durante ms de 12 horas. Por ello,
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 59
se recomienda administrarla cada 12 horas, a dosis de 60 mg,
mostrando una mejora de los sntomas en pacientes con
rinoconjuntivitis alrgica, urticaria crnica y otras
alteraciones secundarias a desajustes de la histamina
130
'
138
. Se ha
descrito una clara correlacin entre los niveles de metabolito
en plasma y el grado de actividad antihistamnica
131
.
En algunos estudios realizados con astemizol, el alivio de
los sntomas alrgicos comienza a partir de los 2-5 das de
iniciado el tratamiento. Su efecto persiste durante semanas. Con
la dosis recomendada habitualmente de 10 mg/da, el estado de
equilibrio se alcanza a las 4 semanas. Por lo tanto, el alivio
de los sntomas no es inmediato, no siendo de eleccin en
sintomatologia aguda. Hay autores que plantean como estrategia
teraputica administrar una dosis de carga de 30 mg el primer da
de tratamiento, 20 mg el segundo da y a partir del tercer da
dejar 10 mg diarios como dosis de tratamiento, con la finalidad
de alcanzar niveles teraputicos ms precozmente
139
. Por otra
parte, sus efectos persisten varias semanas despus de su
retirada
130
'
132
.
La loratadina tiene un efecto antialrgico dosis
dependiente. Comienza su accin antialrgica a la 1-1,5 horas,
alcanza el pico mximo a las 4-6 horas y persiste su accin
durante 36-48 horas
131
. La dosis habitualmente empleada es de 10
mg/da, siendo tan eficaz como la terfenadina y astemizol en el
tratamiento de la rinitis estacional
135
-
133
-
134
. Con dosis de 10 mg
se consigue suprimir el habn y el eritema de 12-24 horas. Con
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFILINA 6 O
dosis de 20 mg, se consigue mantener el efecto 24 horas o ms
124
.
Una dosis de 10 mg de cetiricina suprime el habn y el
eritema durante 24 horas, siendo tan efectivo como los otros
antihistamnicos comentados
137
. La dosis habitualmente recomendada
oscila entre 5 y 10 mg/da. Su comienzo de accin es rpido, al
igual que la terfenadina y la loratadina. La cetiricina presenta
inicialmente un alivio ms rpido que el astemizol, siendo su
efectividad similar en estado de equilibrio
126
'
131
'
136
. La cetiricina
alcanza su mximo efecto a las 4-8 horas de su administracin
137
.
1.3.5. Acciones farmacolgicas de los antihistaminicos H
t
Son diversas las acciones que pueden llevar a cabo este tipo
de frmacos:
1. Acciones farmacolgicas derivadas del bloqueo de los
receptores
Hl
124
-
126
-
128
:
* reduccin de la permeabilidad capilar.
* disminucin de la sensacin de prurito.
* relajacin de la musculatura lisa.
* disminucin de la formacin de GMP
C
.
* disminucin de la produccin de prostaglandinas.
* aumento del tiempo de conduccin del nodo aurculo-
ventricular.
* puede inhibir la activacin de los nervios aferentes
vagales.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 51
* junto a los antagonistas H
2
disminuye la hipotensin,
eritema, cefalea y taquicardia.
2. Disminucin de la liberacin de mediadores de la
inflamacin, como la histamina y la prostaglandina D
2
, de los
mastocitos y basfilos
124
'
125
'
131
-
140
. Esta accin la llevan a cabo la
terfenadina, la loratadina, la cetiricina, la azatidina y la
azelastina. Precisamente de esta propiedad depende en buena parte
sus propiedades antialrgicas, mejorando la respuesta precoz y
tarda al alrgeno. A nivel celular, esta disminucin de la
liberacin de los mediadores trae consigo un descenso del
reclutamiento de nuevas clulas inflamatorias
128
.
3. Efectos centrales (sedacin). Esta accin se debe al
bloqueo de los receptores histaminrgicos centrales y a la
inhibicin de la histamina N-metiltransferasa. Sin embargo, los
antihistamnicos H
:
de segunda generacin son relativamente
lipfobos y penetran en el sistema nervioso central con ms
dificultad que los de primera generacin, actuando
preferentemente sobre receptores perifricos
124
-
126
-
128
.
4. Carecen de acciones antiserotoninrgicas,
anticolinrgicas y antiadrenrgicas
124
.
1.3.6. Falta de subsensibilidad
La subsensibilidad o tolerancia a frmacos consiste en una
menor respuesta a un frmaco, tras su uso prolongado. Se precisa
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 62
aumentar las dosis del mismo para conseguir los mismos efectos
farmacolgicos obtenidos inicialmente. La administracin a largo
plazo de antihistaminicos H
:
de primera generacin est asociada
a una aparente disminucin de la eficacia. Se estudiaron las
causas de este fenmeno y se concluy que no estaban involucrados
procesos de autoinduccin enzimtica, ni aumentos del
aclaramiento heptico, como se pens en un principio. Estudiado
ms en profundidad se objetiv, entre otros aspectos, un descenso
del cumplimiento, en buena medida motivado por la aparicin de
reacciones adversas, especialmente la sedacin
141
y a la falta de
eficacia
124
-
126
. Con los antihistaminicos E
1
de segunda generacin
no se ha descrito esta prdida de sensibilidad
125
'
141
.
Concretando los posibles factores que conducen a un
deterioro del control de la sintomatologia alrgica en pacientes
tratados con antihistaminicos H j^ tras su administracin
continuada, hay que destacar
141
:
1. El incumplimiento, debido especialmente a la produccin
de reacciones adversas. Precisamente con los nuevos
antihistaminicos H
x
mejora notablemente, debido a la falta de
aparicin de sedacin y a la posibilidad de tomarlos 1-2 veces
al da.
2. El desarrollo de infecciones de vas respiratorias altas
u otra condicin patolgica intercurrente (las infecciones
vricas son las ms frecuentes).
3. La inhalacin de irritantes qumicos y polucin.
4. El desarrollo de nuevas hipersensibilidades.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 63
1.3.7. Efectos adversos de los antihistamnicos H
1
de segunda
generacin
Precisamente es en este aspecto donde radica la principal
ventaja de estos frmacos sobre los primeros antihistamnicos.
Por otra parte, las intoxicaciones severas son infrecuentes, lo
que confirma la relativa seguridad de estos frmacos
123
.
Hay una serie de factores relacionados con la va de
eliminacin que aumentan el riesgo de toxicidad
125
:
1. Los individuos metabolizadores lentos.
2. Los pacientes afectos de hepatopata.
3. La administracin de forma concomitante de frmacos
inhibidores del citocromo P450, como el ketoconazol y la
eritromicina.
4. Los pacientes nefrpatas, en el caso de la cetiricina.
Las reacciones adversas ms importantes descritas con
antihistamnicos son:
1. Sedacin, que en bastantes estudios consideran similar
al placebo
124
-
126
-
142
, como se ha demostrado mediante diversas
pruebas
125
'
127
'
143
'
144
como puede ser la prueba de latencia mltiple
del sueo (mltiple sleep latency test), de la funcin visual,
tiempo de reaccin simple, tiempo de eleccin de reaccin,
coordinacin visual-motora, agudeza visual dinmica, respuestas
luminosas visuales, habilidad de conduccin, sustitucin de
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 64
smbolos digitales, con potenciales evocados auditivos, etc. Esto
es debido a su menor capacidad de atravesar la barrera
hematoenceflica
127
-
131
, dado su mayor tamao molecular, su cadena
lateral cargada electrostticamente y la unin importante a
protenas plasmticas (albmina). Sin embargo, no se descarta
cierto efecto sedante, como as se ha evidenciado en ciertos
estudios para la loratadina y especialmente la
cetiricina
142
-
125
-
137
-
145
.
2. Cardiotoxicidad: el astemizol y la terfenadina pueden
inducir un alargamiento del intervalo QT
C
125-142
, y concretamente
el astemizol lo causa en pacientes con niveles plasmticos
superiores a 30 ng/ml
132
(niveles teraputicos normales: 1-4
ng/ml). El astemizol, en raras ocasiones y generalmente
secundarias a sobredosis, puede presentar "torsade de pointes"
y fibrilacin ventricular, con clnica de sncope o parada
cardaca
124
"
126
. Por su parte, la terfenadina puede causar efectos
cardiotxicos a dosis muy altas, o si se administra de forma
concomitante con un inhibidor del metabolismo del citocromo
P450
124
'
125
como el ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina,
la claritromicina; o en pacientes con insuficiencia heptica
130
.
3. Estmulo del apetito y aumento de peso: se ha observado
con el astemizol en un 3.6% de los pacientes tratados y con el
ketotifeno
124
-
130
-
132
.
4. Alteraciones del gusto, con aparicin de sabor metlico
o amargo tras la ingesta de lquidos, asociado a la azelastina
124
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 55
5. Alopecia por terfenadina
146
.
6. Irritacin de la mucosa nasal, tras la administracin
intranasal de azelastina y lebocavastina
123
.
En diversos ensayos clnicos se han encontrado reacciones
adversas a antihistamnicos con un frecuencia similar al grupo
tratado con placebo, por lo que no se han considerado
significativas
129
'
138
(sequedad de boca, de nariz y de garganta,
cefalea, alteraciones gastrointestinales, musculoesquelticas,
cardiovasculares, etc). En el caso del astemizol se han descrito
de forma espordica angioedema, crisis de broncospasmo, edemas,
mialgias, depresin, fotosensibilizacin, prurito y exantema
132
.
1.3.8. Interacciones medicamentosas de los antihistaminicos H j ^ de
segunda generacin
Se han realizado estudios con sustancias activas sobre el
sistema nervioso central, y se ha observado que no potencian los
efectos adversos del etanol y diacepam
124
-
126
.
1. Con sustancias que inhiben el metabolismo de los
antihistamnicos H
1
: ketoconazol, itraconazol, metronidazol,
eritromicina y claritromicina
135
'
142
'
147
, especialmente la
terfenadina y el astemizol, condicionan niveles plasmticos
elevados y pueden desencadenar arritmias, prolongacin del QT
C
y
aparicin de "torsades de pointes". La troleandomicina inhibe el
metabolismo de la terfenadina, causando alteraciones en el
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 6 6
electrocardiograma y arritmias
94
.
2. Con sustancias que potencien la cardiotoxicidad:
antidepresivos tricclicos y diurticos
147
(por deplecin del K*).
3. Con antagonistas del calcio (nifedipina y verapamilo):
se han comunicado dos casos aislados de aumento de toxicidad de
la nifedipina y el verapamilo al administrarse conjuntamente con
la terfenadina. No se ha conseguido establecer el mecanismo de
produccin
94
.
1.3.9. fintihistaminicos Hj de segunda generacin en ancianos
Producen menos reacciones adversas que los de primera
generacin, con los que se ha descrito la aparicin de
hipotensin ortosttica
148
y delirios
149
. Se debe a la menor
capacidad de eliminacin que presentan los individuos ancianos
respecto a los individuos jvenes, y tericamente, sera ms
frecuente la aparicin de efectos secundarios como la
sedacin
124
-
150
, as como una mayor frecuencia de interacciones
con otros frmacos y la aparicin de efectos indeseables
151
.
1.3.10. Antihistamnicos H
1
de segunda generacin en embarazo y
lactancia
No se han descrito casos de embriotoxicidad, ni alteraciones
fetales en humanos
124
-
152
. Sin embargo, se ha demostrado en
estudios experimentales en animales la presencia de efectos
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 67
teratgenos tras la administracin de antihistaminicos
piperacnicos
146
, por ello se encuentran clasificados dentro de
la clase C (estudios en animales indican riesgo y no hay estudios
controlados en mujeres; o bien no hay estudios ni en animales ni
en mujeres) y se recomienda evitar su administracin en mujeres
embarazadas
132
.
Se ha comprobado que estos frmacos son excretados por la
leche materna
124
, y aunque en cantidades insignificantes como la
loratadina, debe de darse con cautela en estas pacientes
153
.
1.3.11. Indicaciones teraputicas
Los antihistaminicos H
x
por sus acciones farmacolgicas son
frmacos especialmente indicados en procesos de origen
inmunoalrgico (rinitis y urticaria). El perfil del
antihistamnico ideal para el tratamiento de estas patologas
debera ser el de un frmaco activo por va oral, de inicio de
accin rpido, de toma nica diaria y con mnimas reacciones
adversas
139
-
145
.
La utilizacin de antihistaminicos H
x
debe estar regido por
una serie de consideraciones bsicas
146
:
1. Emplearse nicamente en aquellas condiciones patolgicas,
en las que est involucrada la liberacin de histamina.
2. No pueden revertir las consecuencias de la activacin de
los receptores H
x
, por tanto slo actan antes de su unin y
deberan emplearse de forma profilctica.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA 68
3. No se puede esperar una resolucin completa de los
sintonas, ya que la histamina no es la nica responsable de las
reacciones alrgicas, dada la presencia de otros mediadores. Se
puede considerar como ptima una remisin de la patologa del
60%. Por lo tanto, se puede pensar en aadir un segundo agente
teraputico.
1.3.11.1. Rinoconiuntivitis alrgica
Son especialmente efectivos en el tratamiento de los
sntomas de la rinoconjuntivitis alrgica estacional y crnica,
aunque no son tan eficaces como los corticodes intranasales, ni
superiores a los antihistamnicos de primera generacin
124
-
125
.
Producen una disminucin del nmero de estornudos, reducen
el picor nasal y las secreciones nasales. Disminuyen la
liberacin de histamina, prostaglandina D
2
, tromboxano B y
leucotrieno LTC4 en las secreciones nasales. Tambin mejoran el
lagrimeo, el picor ocular y el eritema conjuntival
128
,
especialmente si el tratamiento comienza antes de la poca de
polinizacin y se mantiene durante la misma.
La terfenadina (60 mg/12 horas), la loratadina (10-40
mg/da), el astemizol (10 mg/da) y la cetiricina (5-20 mg/da)
son efectivos
126
-
140
. Tambin ha sido efectiva por va tpica la
levocabastina en el tratamiento de la conjuntivitis (por va
conjuntival) y de la rinitis alrgica
122
(en forma de aerosol
nasal).
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 69
En un ensayo clnico realizado con 20 pacientes con
rinoconjuntivitis y asma, la cetiricina mejor ms los sntomas
que la terfenadina, precisando una menor utilizacin de -
agonistas inhalados. Sin embargo, la cetiricina causa algo ms
de sedacin y es ms cara que la terfenadina
145
.
1.3.11.2. Urticaria crnica
Disminuyen la frecuencia de aparicin, la intensidad y la
duracin de las lesiones cutneas
125
. Tampoco resultan superiores
a los primeros antihistamnicos, especialmente en el alivio del
prurito
130
. En estudios comparativos entre terfenadina y
astemizol, ste ltimo parece ms potente
154
. La cetiricina tiene
un inicio de accin ms rpido y su capacidad de suprimir el
edema es superior a la terfenadina, loratadina y astemizol,
aunque presenta ms efectos sedantes
154
.
En algunos pacientes con urticaria refractaria al
tratamiento con antihistamnicos H
lf
la administracin
concomitante de antihistamnicos H
2
como la cimetidina o la
ranitidina aumenta el alivio del prurito y la disminucin del
tamao del habn, pudiendo se debido a una inhibicin del
metabolismo heptico de los antihistamnicos H
1
123
. La doxepina es
un antidepresivo con actividad bloqueante de los receptores H ^ y
H
2
altamente efectivo en el tratamiento de la urticaria
crnica
126
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA 70
1.3.11.3. Asma
Como se ver en el apartado 1.3.13., hay que destacar que
no son un tratamiento de primera eleccin
135
. Sin embargo, en
diversos ensayos clnicos han demostrado poseer un cierto efecto
protector frente al broncoespasmo inducido por el ejercicio, la
exposicin a histamina, la hiperventilacin y el aire fro y
seco, suero hipertnico e hipotnico, agua destilada, adenosina
5-monofosfato y alrgenos. No tienen ningn efecto frente al
broncoespasmo inducido por la metacolina. Por lo tanto, pueden
ser empleados en enfermos asmticos leves, de predominio
estacional, que presenten rinoconjuntivitis o urticaria
concomitante
124
o en pacientes con asma nocturno
128
. La reticencia
a emplear estos frmacos en enfermos asmticos se debe al riesgo
de presentacin de efectos adversos (espesamiento de las
secreciones, broncoconstriccin y tos) ocurridos con los primeros
antihistamnicos que se dieron a estos enfermos
124
-
126
.
1.3.11.4. Otras posibles indicaciones
En la anafilaxia o la dermatitis atpica no han mostrado
eficacia alguna
124
-
125
-
130
. Se han dado en nios con otitis media y
en infecciones respiratorias altas en combinacin con
simpaticomimticos, sin haber demostrado de forma evidente
eficacia alguna
125
-
126
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 71
1.3.12. Diferencias de los antihistaminicos H
t
de primera y
segunda generacin
Los antihistaminicos H
x
de segunda generacin presentan una
serie de caractersticas diferenciales respecto a los
antihistaminicos clsicos
125
-
128
:
1. No atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo cual
son menos sedantes que los antihistaminicos clsicos, los cuales
producan sedacin en el 10-25% de los pacientes
143
. No obstante,
la loratadina y la cetiricina tienen efectos sedantes
relacionados con dosis de 2 a 4 veces superiores a las
recomendadas para la accin antialrgica
131
.
2. Presentan nulos o escasos efectos anticolinrgicos.
3. Muchos son efectivos durante 12-24 horas, con lo cual se
reducen el nmero de tomas diarias y mejora el cumplimiento.
4. Algunos tienen varios mecanismos diferentes de accin
como antialrgicos.
5. No potencian los efectos del alcohol y el
diazepam
127
-
130
-
142
.
6. Se mantiene su eficacia en tratamientos crnicos
141
.
En conclusin, presentan una relacin riesgo/beneficio ms
favorable que los primeros antihistaminicos H
1
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 72
1.3.13. Antihistaminicos H
1
de segunda generacin y tratamiento
del asma
1.3.13.1. Problemtica actual
Durante mucho tiempo los antihistaminicos han sido
etiquetados como un tratamiento totalmente inefectivo en el
tratamiento del asma. Los argumentos presentados para avalar esta
afirmacin han sido diversos:
1. La existencia de otros mediadores, adems de la
histamina, en la etiopatogenia de la respuesta asmtica
155
'
156
,
como pueden ser las prostaglandinas, los tromboxanos, los
leucotrienos, el factor activador de plaquetas y diversos
factores quimiotcticos
157
. Por ello, los antihistaminicos H j , no
pueden bloquear totalmente esta respuesta.
2. La dificultad de alcanzar concentraciones efectivas de
frmaco a nivel de las clulas bronquiales, sin causar efectos
adversos, como son la sedacin y manifestaciones
anticolinrgicas
155
-
158
.
3. Algunos antihistaminicos como la hidroxicina y
difenhidramina causan sintomatologa obstructiva en algunos
asmticos, debido a un fenmeno de broncoconstriccin y retencin
de moco
155
-
159
.
Por tanto, es preciso aclarar previamente, que los
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 73
antihistaminicos E
:
no son un tratamiento de primera linea en el
tratamiento del asma
4
. Sin embargo, se est replanteando en los
ltimos aos el papel de estos frmacos en la teraputica del
asma
160
debido a una serie de argumentos:
1. La prescripcin de antihistaminicos H
x
en aquellos
pacientes asmticos que requieran tratamiento para alteraciones
concomitantes como la rinitis alrgica, dermatitis alrgica o la
urticaria pueden mejorar indirectamente el control de la
hiperreactividad bronquial. Un tratamiento efectivo de la rinitis
comporta una facilitacin de la filtracin nasal del antigeno,
calentamiento y humidificacin del aire inspirado, aparte de
disminuir la sensacin disnica, lo cual es especialmente
deseable para los pacientes asmticos
155
'
157
.
2. Se ha demostrado en diversos estudios, que los
antihistaminicos H ^ producen una broncodilatacin modesta en
algunos tipos de pacientes asmticos. Se ha demostrado que
aumentan el umbral de broncoconstriccin tras una exposicin a
histamina inhalada, frente alrgenos y tras el ejercicio, pero
no han demostrado ser efectivos ante la exposicin a
metacolina
155
.
3. El desarrollo de nuevos antihistaminicos H
x
de accin
perifrica, ms potentes, con un margen de dosificacin ms
amplio, con menos efectos anticolinrgicos (ya que no desecan las
secreciones como los antiguos antihistaminicos, los cuales
empeoraban el asma
132
) y una menor incidencia de efectos
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 74
secundarios a nivel central como la sedacin
139
-
157
-
161
"
163
. El
problema de los primeros antihistamnicos H
1
es que son
inefectivos en el enfermo con asma a las dosis recomendadas para
el tratamiento de las rinitis alrgicas, presentando muchos
efectos secundarios a dosis mayores
161
.
4. Los estudios realizados sobre la fisiopatologia de la
enfermedad asmtica, en los cuales se otorga un papel fundamental
a la histamina
161
.
1.3.13.2. Papel de la histamina en la fisiopatologia del asma
La histamina se encuentra almacenada en el interior de
granulos, en mastocitos y basfilos, asociada a heparina
proteoglicano y a otros mediadores preformados. Cuando un
antgeno se une al receptor del mastocito IgE F
c
R
lf
se produce un
aumento de la concentracin intracelular de Ca**, bien por la
entrada desde el exterior, bien por estimular la liberacin de
los depsitos intracelulares. Este aumento de la presencia de
Ca
+
* intracelular desencadena la liberacin de histamina y la
aparicin de todos los efectos propios de la misma
162
-
164
. Por otra
parte, se ha evidenciado que el aumento de la concentracin de
AMP
C
en mastocitos, por un aumento de la actividad de la
adenilato ciclasa, disminuye la liberacin de histamina
162
.
Los diversos hallazgos que corroboran la participacin de
la histamina en la fisiopatologia del asma, explicando el
mecanismo de accin de la misma, se pueden concretar en los
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 75
siguientes aspectos:
1. La presencia de histamina en grandes cantidades a nivel
pulmonar es un hallazgo habitual en individuos asmticos
151
. En
diversos estudios realizados, se ha observado una mayor
liberacin de forma espontnea de histamina en individuos
asmticos que en sanos. Tambin se ha evidenciado una mayor
liberacin de histamina en enfermos asmticos no tratados, que
en los que ya se haba instaurado un tratamiento adecuado
159
.
2. La histamina provoca broncoconstriccin (mediante el
estimulo H! directo), estimndose que es responsable del 50% de
la obstruccin aguda
157
-
159
(el 50% restante se cree que es debido
al LTD4, a la PGD
2
y a otros mediadores). Tambin participa en la
estimulacin de receptores vagales
159
'
154
y estimula la liberacin
de la PGF
2
.
alfa
y PGE
2
164
. A nivel de los receptores H! de los vasos
pulmonares produce vasoconstriccin, y de los receptores H
2
induce vasodilatacin
161
-
163
.
3. La histamina desempea funciones inmunorreguladoras
164
mediante su unin a receptores de los linfocitos T,
desencadenando la formacin de un factor quimiotctico de
linfocitos y de factores inhibidores de la migracin.
4. En los pacientes asmticos se ha observado un mayor
nmero de basfilos perifricos y mastocitos pulmonares
degranulados, con la consecuente presencia de mayor cantidad de
factores estimulantes de la liberacin de histamina
159
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 76
Sin embargo, el papel de la histamina no parece ser igual
de preponderante en las dos fases, que clsicamente se han
distinguido en el asma. Actualmente se conoce que la histamina
tiene importancia capital en la fase inmediata (constituye
aproximadamente el 50% de los mediadores liberados en esta fase),
mientras que en la fase tarda (ms severa y prolongada que la
inmediata) desempea un papel de desencadenante, aunque el
sustrato fundamental es la infiltracin celular de linfocitos T
y eosinfilos
165
-
166
.
1.3.13.3. Mecanismos de accin de los antihistaminicos H
t
en el
asma
Se han descrito mltiples mecanismos de actuacin:
1. Bloqueo de los receptores H
x
.
2. Inhibicin de la liberacin de histamina de los
mastocitos (especialmente in vitro), aunque slo con grandes
concentraciones de frmaco, fundamentalmente el ketotifeno
164
'
167
.
Tambin se ha descrito un mecanismo similar para la terfenadina,
al demostrarse una inhibicin de la liberacin de histamina de
los mastocitos peritoneales en la rata y en el pulmn de cobayas.
El sustrato bioqumico subyacente puede estar relacionado con la
disminucin de calcio y el aumento de los niveles de AMP
C
de los
mastocitos
162
. Tambin se ha descrito este mecanismo de accin
para la loratadina y cetiricina
168
-
169
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 77
3. Inhibicin de la liberacin de leucotrienos, descrito
para el ketotifeno, cetiricina y terfenadina, siendo sta ltima
ms potente en los estudios animales realizados
131
-
162
'
164
-
157
-
170
.
4. Antagoniza el factor activador de plaquetas, tambin
observado para el ketotifeno, terfenadina y cetiricina
156
-
162
-
164
-
171
.
5. Inhibicin de la migracin de eosinfilos y neutrfilos,
especialmente demostrado en diversos estudios con la cetiricina
y terfenadina
4
-
156
-
162
-
164
-
166
-
169
-
171
-
172
.
6. La cetiricina disminuye la liberacin de PGD
2
en
mastocitos cutneos y clulas de Langerhans
156
-
164
.
1.3.13.4. Tcnicas de valoracin de la efectividad de los
antihistaminicos H
x
en paciente asmticos
Para valorar la efectividad de los antihistaminicos en el
tratamiento del asma deben realizarse pruebas de exposicin a
histamina, alrgenos, suero hipertnico o AMP por va
inhalatoria, valorndose parmetros como el FEV\ (forced
expiratory volum en un segundo), el PEFR (peak expiratory flow
rate) o el FEF
25
_
75a
. (forced expiratory flow) en enfermos asmticos
con caractersticas atpicas. Tras la inhalacin de histamina,
se produce un descenso del FEV
lr
proporcional a la cantidad de
histamina inhalada. En la mayor parte de estudios realizados, se
pretende demostrar que tras la administracin de un
antihistamnico H
1/
se necesitan cantidades mayores de histamina
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 78
para producir la misma cada de FEV
1
que sin tratamiento
antihistamnico
158
.
1.3.13.5. Efectos de los nuevos antihistaminicos H
t
en el enfermo
asmtico
En sntesis, los nuevos antihistaminicos H ^ pueden inducir
una serie de cambios en el enfermo asmtico
161
:
1. Producen broncodilatacin
158
'
172
'
173
: en las pruebas
espiromtricas se produce un aumento del FEV^, del FEF
25
.
75%
y del
PEFR.
2. Disminuyen el efecto de la histamina inhalada en las
pruebas de provocacin de broncoespasmo
165
'
169
'
174
'
175
.
3. Disminuyen el efecto del ejercicio y de la
hiperventilacin en FEV^
158
'
167
-
169
.
4. Clnicamente aparecen beneficios discretos en el asma
leve y nocturno
176
.
5. Los antihistaminicos no son efectivos en la fase tarda
del asma, en la que predominan los infiltrados celulares
168
. Sin
embargo podran tener un cierto papel impidiendo la liberacin
de mediadores de los eosinfilos e impidiendo su migracin
131
-
157
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 79
1.3.13.6. Relacin entre la respuesta teraputica y dosis de
antihistaminico E ^ y grado de severidad del asma
En algunos de los estudios realizados, se ha evidenciado que
la importancia de los efectos beneficiosos estn relacionados con
la dosis administrada, como se ha demostrado con la terfenadina,
el astemizol y la cetiricina, en la que a mayor concentracin de
frmaco mayor es la inhibicin de la liberacin de mediadores
celulares y tiene lugar una respuesta clnica ms
precoz
156
-
162
-
165
-
169
-
177
, sin embargo hay investigadores que discrepan
de esta observacin
173
.
Asimismo, se ha relacionado un mayor efecto broncodilatador
por parte de los antihistamnicos H ^ con un mayor grado de
severidad del asma
161
-
162
.
1.3.13.7. Indicaciones de los antihistaminicos H ^ en el asma
Los nuevos antihistamnicos protegen del broncoespasmo a los
asmticos con clnica leve (especialmente los que presentan
patologas concomitantes como rinitis alrgica, urticaria o
fiebre del heno), tras la inhalacin de histamina y alrgenos,
o tras la realizacin de un ejercicio
156
'
164
'
166
.
1.3.13.8. Terfenadina y asma
Se han realizado diversos ensayos clnicos para valorar el
posible potencial teraputico de la terfenadina en el tratamiento
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA QQ
de enfermos asmticos.
Townley y cois.
167
, en un ensayo clnico cruzado, doble ciego
y controlado con placebo, trataron a 12 pacientes asmticos con
terfenadina a dosis de 120 y 240 mg tras ser sometidos a una
nebulizacin con agua e hiperventilacin con aire fro. Tambin
investigaron el posible efecto de la terfenadina sobre la
liberacin de histamina de los basfilos, en un estudio in vitro.
Llegaron a la conclusin de que la administracin de terfenadina
a dosis de 240 mg induce una mejora de la funcin pulmonar tras
la nebulizacin con agua, respecto al placebo, y que produce una
modesta broncodilatacin tras la hiperventilacin con aire fro,
a dosis de 120 y 240 mg. En el estudio in vitro, constataron una
inhibicin significativa de la liberacin de histamina de los
basfilos humanos.
Rafferty y cois.
178
realizaron un ensayo clnico cruzado,
doble ciego, controlado con placebo en 18 asmticos alrgicos al
polen, todos ellos tratados con agonistas -adrenergicos. Durante
9 semanas, se les aadi terfenadina a 180 mg, tres veces al da.
Las conclusiones a las que llegaron fueron que el tratamiento con
terfenadina a estas dosis, durante la poca de polinizacin en
asmticos, disminuye los sntomas de forma significativa (se
produjo un descenso de la tos del 76,9% y de las sibilancias del
46,9%), as como, los requerimientos de broncodilatadores
(disminuy su uso aproximadamente en un 40%). Mediante pruebas
espiromtricas, constataron una mejora leve de la funcin
pulmonar.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 81
Carpentiere y cois.
174
realizaron un ensayo clnico
controlado con placebo, doble ciego, con 12 sujetos afectos de
asma leve y atopia, a los que primero se administraba placebo o
terfenadina (120 mg) y posteriormente se nebulizaba propranolol
e histamina. Se midieron el FEV^ y la PC
20
(concentracin
necesaria de la sustancia broncoconstrictora para provocar una
cada del 20% del FEV
X
). Los resultados obtenidos fueron que la
terfenadina mejoraba el FEV
1
en un 10%, si se administraba antes
que el propranolol y que la PC
20
de propanolol para la
terfenadina fue tres veces superior que para el placebo. Por otra
parte, concluyeron que la broncoconstriccin por bloqueadores -
adrenrgicos est mediada por la histamina, ms que por el propio
bloqueo del receptor.
Teale y cois.
176
en un ensayo clnico simple ciego,
analizaron la contribucin de la histamina en la
broncoconstriccin nocturna en los enfermos asmticos,
tratndolos con placebo o terfenadina. Llegaron a la conclusin
de que el bloqueo de los receptores E
1
con terfenadina puede
producir una modesta broncodilatacin nocturna, aunque no fue
estadsticamente significativa.
Hopp y cois.
179
investigaron el efecto protector de la
terfenadina por va oral en la respuesta cutnea, pulmonar y en
los cambios a nivel de los leucocitos circulantes, tras la
administracin inhalada o inyectada intradrmicamente del factor
activador de plaquetas (PAF). Participaron 9 varones asmticos
con sintomatologa leve en un ensayo clnico doble ciego, cruzado
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 82
comparando terfenadina (120 mg) y placebo. A nivel cutneo, la
terfenadina produjo una menor aparicin de eritema y habn tras
la inyeccin intradrmica. Sin embargo, no present efectos
teraputicos a nivel de la funcin pulmonar tras la inhalacin
de PAF, ni tampoco sobre los leucocitos circulantes. Concluyen
que la histamina endgena tiene un papel limitado en el fenmeno
de hiperreactividad bronquial que ocasiona el PAF.
Spector y cols.
173
realizaron un ensayo clnico aleatorizado,
doble ciego, cruzado, controlado con placebo, en el que
administraron terfenadina (a dosis de 60 y 120 mg, dos veces al
da, durante una semana) y valoraron la capacidad vital forzada
(CVF), el FEV
X
y el FEF
25
_
75s
.. Con los resultados obtenidos
llegaron a la conclusin de que la terfenadina induca una leve
broncodilatacin, aunque se evidenci la aparicin de fenmenos
de taquifilaxia despus de una semana de tratamiento
antihistamnico.
Tasaka y cois.
162
realizaron un ensayo clnico multicntrico,
en el que compararon ketotifeno (a dosis de 2 mg, dos veces al
da) y terfenadina (a dosis de 120 y 240 mg, dos veces al da)
como tratamientos del asma leve y moderado. Concluyeron que la
terfenadina era ms efectiva y presentaba menos somnolencia, que
el ketotifeno.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 83
1.3.13.9. Loratadina y asma
La loratadina es un antagonista H
x
altamente selectivo, de
larga accin, con el cual se han realizado diversos ensayos
clinicos orientados a probar su efectividad en la enfermedad
asmtica.
Town y cois.
168
realizaron un ensayo clnico doble ciego,
cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, en 12 sujetos
asmticos a los cuales les dieron loratadina a dosis de 10 y 20
mg, una vez al da, durante tres das. Evaluaron su accin a
nivel cutneo y de vas areas, tras ser expuestos a histamina
y alrgenos a nivel cutneo; y a histamina, alrgenos y
metacolina a nivel de vas respiratorias. A nivel cutneo, la
loratadina a 20 mg disminuy de forma significativa el tamao del
habn tras la exposicin al alrgeno. A nivel de vas areas, la
loratadina a dosis de 10 y 20 mg no demostr tener ningn efecto
protector sobre la broncoconstriccin inducida por los alrgenos
inhalados.
Labrecque y cois.
175
evaluaron la duracin del efecto de la
loratadina a 10 mg y la terfenadina a 120 mg, administradas una
vez al da durante una semana, sobre la reactividad a la
histamina, administrada por va intracutnea e inhalada,
comparadas con el placebo. Este estudio a simple ciego se realiz
en 24 sujetos asmticos adultos, en grupos paralelos. La
respuesta a nivel de vas areas se evalu mediante pruebas
funcionales respiratorias. Concluyeron que ambos frmacos tienen
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 84
un efecto bloqueante similar a nivel cutneo y areo. Sin
embargo, estos resultados pueden verse enmascarados porque 19 de
los 24 pacientes (79%) estaban en tratamiento con corticodes
inhalados.
1.3.13.10. Astemizol y asma
El astemizol es otro antihistamnico H
x
de nueva generacin
con el que tambin se han realizado diversos estudios en relacin
con el tratamiento del asma.
Benot C y cols.
180
realizaron un estudio sobre el tiempo de
accin del astemizol tras una dosis nica. Anteriormente se
haban realizado estudios con tratamientos de varios das en
asmticos a los que se induca broncoconstriccin con histamina
inhalada. Se observ, que tras la finalizacin del tratamiento,
haba ejercido influencia sobre la musculatura lisa bronquial
durante ms de 40 das. En el estudio de Benot, se dio una dosis
nica y se valor la respuesta cutnea y la respiratoria.
Concluyeron que una dosis nica de 10 mg/ml de astemizol puede
tener un efecto significativo en la reactividad bronquial, pero
no en la cutnea, y que este efecto es de corta duracin (1 2
das).
Cister y cois.
165
en un ensayo clnico, cruzado, controlado
con placebo, trat con astemizol a dosis de 10 y 30 mg cada da,
durante 28 das consecutivos, a 12 pacientes con asma extrnseca.
Se permiti la administracin concomitante de salbutamol cuando
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 85
fue necesario. Se expuso a los voluntarios a Dermatophagoides
pteronyssimus por inhalacin y por va cutnea, y a histamina por
va cutnea. Se observ que el broncospasmo inducido por el
alrgeno y la reaccin cutnea eran inhibidos ms precozmente
cuando se daban dosis de 30 mg, que cuando se dieron dosis de 10
mg. Concluyeron que el astemizol poda ser til como agente
teraputico en el tratamiento de ciertos tipos de asma, y que la
respuesta es dosis-dependiente.
Crimi y cois.
177
realizaron un estudio doble ciego y
aleatorizado en 7 asmticos catalogados como moderados, con el
objetivo de comparar la influencia in vivo de astemizol, a dosis
de 20 mg cada 12 horas, durante tres das y de un anticolinrgico
(bromuro de ipratropio 40 microgramos en inhalacin, 20 minutos
antes de la exposicin) en el broncospasmo inducido por la
inhalacin de la sustancia P. Concluyen que la broncoconstriccin
inducida por la sustancia P podra ser atribuida a una dbil
accin colinrgica y no a la liberacin de histamina, ya que el
astemizol no protege al bronquio de la accin de dicha sustancia,
mientras que el anticolinrgico ejerce una accin escasa y poco
importante. Concluyen que la sustancia P induce una
broncoconstriccin directa.
1.3.13.11. Cetiricina y asma
La cetiricina es un derivado de la hidroxicina con potentes
propiedades antihistamnicas y larga accin (superiores a la
terfenadina), sin actividad antiserotoninrgica, ni
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA 86
anticolinrgica. Es una molcula altamente polar con alta
capacidad de unin a protenas plasmticas, que penetra poco en
el sistema nervioso central. Presenta menos efectos secundarios
que los antihistamnicos clsicos, aunque se han descrito en
ocasiones somnolencia y sequedad de boca
156
. Tambin se han
realizado diversos estudios con este frmaco para probar su
posible eficacia en el tratamiento de la enfermedad asmtica.
Bousquet y cois.
169
realizaron un estudio multicntrico (con
97 pacientes alrgicos al polen y catalogados como asmticos
leves de inicio reciente ), para comparar el papel que la
cetiricina y la terfenadina pueden jugar en la prevencin de la
broncoconstriccin tras la realizacin de un ejercicio fsico o
tras la exposicin a un alrgeno. El ensayo fue doble ciego,
paralelo, dividido en tres grupos, dos de los cuales fueron
tratados con cetiricina (uno a dosis de 10 mg cada 12 horas y
otro a 15 mg cada 12 horas) y un tercero con terfenadina (60 mg
cada 12 horas). El grupo tratado con cetiricina a 15 mg cada 12
horas, fue el que present menos sintomatologa asmtica (disnea,
tos, sibilancias). Se observ un efecto dosis-dependiente. Las
reacciones adversas ms comunes fueron la somnolencia, aumento
del apetito, mareos y excitacin.
Bruttmann y cois.
172
realizaron un ensayo clnico doble
ciego, paralelo, aleatorizado, controlado con placebo, en 29
pacientes asmticos, que presentaban sintomatologa
preferentemente durante la polinizacin. Fueron tratados con
placebo o cetiricina a 15 mg diarios. Los resultados que
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 87
obtuvieron fueron favorables para el grupo que tomaba cetiricina,
ya que, parmetros como FEV^ y FVC fueron significativamente
mejores respecto al grupo control, presentaron menos
sintomatologia (disnea, tos y crisis asmticas), se retiraron
menos pacientes y precisaron menos tratamientos concomitantes
(corticoides y -bloqueantes).
Gong y cois.
156
realizaron un ensayo clnico doble ciego,
aleatorizado, cruzado, en 16 pacientes asmticos leves, a los que
se provoc broncoconstriccin tras un ejercicio fsico e
inhalacin de alrgenos. Los resultados obtenidos mostraron una
modesta broncodilatacin tras la administracin de cetiricina en
el asma inducido por el ejercicio y por la inhalacin de
alrgenos. Adems constataron una relacin entre los niveles
plasmticos y el grado de bloqueo de los receptores H
x
. Concluyen
que este frmaco puede presentar un posible efecto
broncodilatador en asmticos, presentando escasas reacciones
adversas hasta dosis de 20 mg diarios.
Ghosh y cois.
170
en un ensayo clnico controlado con placebo,
cruzado y a doble ciego, realizado en 10 pacientes asmticos y
atpicos probaron cetiricina en dosis nica de 15 mg, y un
tratamiento con 15 mg cada 12 horas, durante 7 das. Los
resultados fueron poco alentadores (no hubo cambios
estadsticamente significativos en la FEVj ), constatando la
presencia de un fenmeno de tolerancia.
Wasserfallen y cois.
166
valoraron la eficacia de la
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 88
cetiricina a nivel de vas respiratorias, tras una prueba de
provocacin con un alrgeno. El estudio se llev a cabo en 25
pacientes catalogados como asmticos con un trasfondo alrgico,
de los cuales 16 mostraron claramente una doble respuesta
(temprana y tarda). Se aleatorizaron en dos grupos, 8 de los
cuales tomaron placebo y los 8 restantes 15 mg de cetiricina, dos
veces al da, durante 7 das, tras los cuales fueron expuestos
a un alrgeno. El ensayo fue doble ciego. Los resultados
obtenidos demuestran que la intensidad y duracin de la respuesta
inmediata no se hallaban afectadas por la cetiricina, mientras
que los parmetros de respuesta tarda con cetiricina mejoraban
de forma estadsticamente significativa, si se comparaban con el
placebo. Concluyeron que la cetiricina poda presentar un efecto
protector frente a la respuesta tarda inducida por alrgeno en
pacientes con asma moderado.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 89
1.4. MIZOLRSTINft
1.4.1. Introduccin
La mizolastina es un derivado benzimidazlico, que posee una
potente actividad como bloqueante de los receptores Hj a nivel
perifrico en estudios in vitro e in vivo, por lo cual presenta
menos efectos centrales que los frmacos antihistamnicos
clsicos
181
, a los que se les asocia un efecto sedante.
Precisamente, uno de los grandes problemas que presenta el
tratamiento con antihistaminicos es la asociacin de alteraciones
psicomotoras. La finalidad de la sntesis de este compuesto es
evitar la aparicin de efectos sedantes
182
.
Los principales hallazgos in vitro son
182
:
1. Sobre los receptores histaminrgicos 1^:
* desplaza con alta afinidad la unin de H-pirilamina de los
receptores E
l
para la histamina en el cerebelo de cobayas.
* antagonize de forma competitiva y reversible los efectos
contrctiles de la histamina a nivel del leon de cobayas.
* inhibe el acumulo de inositol-1-fosfato en el crtex
cerebral de la rata.
2. Sobre los receptores H
2
: no antagoniza los receptores H
2
auriculares en cobayas, ni siquiera a altas dosis.
3. Sobre los receptores H
3
: no presenta afinidad.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 90
4. Sobre los receptores 5HT
2
: presenta una afinidad
prcticamente despreciable sobre estos receptores. No antagoniza
el edema inducido por serotonina.
5. Sobre los receptores alfa-1: presenta una actividad
dbil.
6. Sobre los receptores alfa-2: es inactiva.
7. Sobre los receptores colinrgicos: no antagoniza la
motilidad intestinal inducida por carbacol.
Los principales hallazgos in vivo en animales son
182
:
1. No tiene efectos sedantes, no produciendo modificaciones
a nivel de electrocorticograma en ratas y conejos.
2. No modifica el ciclo sueo-vigilia en ratas.
Administrado por va oral, presenta efectos antialrgicos
en varios modelos animales, siendo su actividad equiparable al
mejor de los compuestos de referencia y equipotente a la
terfenadina. Su duracin de accin se estima entre las 6 y las
30 horas.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA QI
1.4.2. Estructura qumica y propiedades fisicoquimicas
1.4.2.1. Estructura Qumica
122
(Ver Figura I)
1.4.2.2. Nomenclatura qumica
2-[ [ [l-[ (4-f luorofenil )metil] -lH.-benzimidazol-2-yl ] -4-
piperidinil]metilamino]-4(3H)-pirimidinona.
1.4.2.3. Frmula molecular
C
24
H
25
N
6
FO
1.4.2.4. Peso molecular
432.31
1.4.2.5. Apariencia
Polvo blanco microcristalino.
1.4.2.6. Estabilidad
Es un producto estable al calor y a la luz en estado slido,
siendo ligeramente higroscpico. En suspensin en medio acuoso,
es estable al calor y a la luz en todos los valores del pH,
incluso despus de dos meses a 37C.
1.4.2.7. Punto de fusin
224C.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA
92
i
U
O
N
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 93
1.4.2.8. Solubilidad
1,7 mg/100 mi en agua a 22C (pH 6,1).
1.4.2.9.
5,6 0,2 a 22C.
1.4.3. Mecanismos de accin
Tras los estudios realizados en animales se han podido
describir diversos mecanismos de accin:
1. Antagonista especfico y selectivo de los receptores H
1
.
No se ha evidenciado actividad antiserotoninrgica, ni
antiadrenrgica, ni actividad antagonista sobre los receptores
H
2
. Tampoco presenta efectos anticolinrgicos
182
'
183
, al igual que
otros antihistamnicos de nueva generacin, como la terfenadina
o la mequitazina
184
. No antagoniza los efectos inducidos por
carbacol en el trnsito intestinal en ratones, ni la cada
tensional inducida por la acetilcolina en ratas normotensas
anestesiadas.
2. Inhibe la liberacin de la histamina contenida en los
mastocitos obtenidos en lavados broncoalveolares, de cobayas
sensibilizados de forma activa, y de los mastocitos peritoneales
de ratas sensibilizadas pasivamente
183
-
185
-
186
.
3. Antagoniza el broncospasmo inducido por el factor
activador de plaquetas (PAF) en cobayas. Sin embargo, en los
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 94
estudios realizados in vitro no se ha demostrado una actividad
antagonista de la mizolastina hacia el receptor del PAF. Tambin
antagoniza la liberacin de leucotrienos (LTB4, LTC4 y LTD4) en
los mastocitos peritoneales de ratas sensibilizadas
pasivamente
185
-
186
.
1.4.4. Estudios en animales
1.4.4.1. Farmacocintica
A continuacin se presentan una serie de resultados
obtenidos de los ensayos preclinicos realizados en animales:
1. Es un frmaco que presenta buena absorcin por va oral.
La distribucin a nivel tisular en ratas, as como la eliminacin
urinaria y fecal en ratas y monos, es muy similar tras la
administracin oral y endovenosa.
2. Las concentraciones mximas se alcanzan a las 0,25 horas
en la rata y a las 1-2 horas en el mono.
3. La biodisponibilidad oscila del 30,8% al 63,3% en la
rata, y del 21,2% al 40,4% en el mono.
4. Presenta una escasa penetracin a nivel del sistema
nervioso central, donde alcanza unas concentraciones diez veces
inferiores a las concentraciones plasmticas.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA Q 5
5. Se metaboliza a nivel heptico, mediante procesos de
conjugacin con glucuronatos. Solamente uno de los metabolitos
identificados, el SL 88.0420.00, mostr actividad antihistaminica
en animales, siendo dicha actividad 2-3 veces inferior a la de
la mizolastina. Todos los metabolitos identificados en el hombre
estn desprovistos de efectos sedantes en los trazados
electroencefalogrficos realizados en ratas.
6. La eliminacin se produce en forma de metabolitos o sin
presentar modificaciones, principalmente por heces (84,8 - 91,4%
de las dosis administrada en ratas y 93,7 - 94,8% en monos). La
mayor parte de esta eliminacin tuvo lugar a las 24 horas de su
administracin en ratas, y entre 24 y 48 horas en monos. El
aclaramiento en la rata fue de 0,8 - 1,3 1/h.kg y en el mono de
0,6 - 1,01 1/h.kg. La vida media aparente en modelos animales es
de 6-11 horas
186
.
1.4.4.2. Tolerancia
Las especies empleadas en el estudio de la tolerancia fueron
ratas, ratones, conejos, cobayas y primates. En todos ellos, la
mizolastina present una buena tolerancia.
Se administraron dosis intraperitoneales crecientes (de 1
a 30 mg/kg de peso), sin objetivarse ningn efecto sedante en el
electrocorticograma. De igual modo, se administraron dosis de
mizolastina en el interior de los ventrculos cerebrales de 10-30
microgramos sin producirse modificaciones. Por otra parte, se
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 9 5
administraron dosis intravenosas de 3 mg/kg, que tampoco
produjeron alteraciones. Asimismo, no se produjeron
modificaciones en el ciclo sueo-vigilia
181
.
Por otra parte, se ha sugerido que la ausencia de sedacin
en humanos puede ser debida a su limitada capacidad de atravesar
la barrera hematoenceflica. La mizolastina, en las pruebas
experimentales, parece estar desprovista de efectos sedantes
181
.
La mizolastina a dosis de 180 mg/kg/da, durante 1, 3 6
meses, se objetiv un aumento del trabajo cardaco en ventrculo
derecho, con aumento de la presin arterial pulmonar y de la
presin auricular media. Estos hallazgos fueron reversibles a las
cuatro semanas de la retirada de la medicacin.
No present efectos embriotxicos y teratgenos en conejos,
ni en ratas a dosis de 5, 35 y 245 mg/kg/da. Tampoco present
potencial mutagnico.
1.4.4.3. Eficacia
Se han realizado diversos estudios con la finalidad de
evaluar la actividad antihistamnica y antianafilctica de la
mizolastina en ratas y cobayas
186
.
La mizolastina se ha mostrado efectiva como tratamiento de
procesos alrgicos en varios modelos animales. En dichos modelos
se ha demostrado que presenta mayor actividad que el astemizol,
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 97
loratadina o terfenadina, y menor que el ketotifeno
185
-
186
. Los
principales hallazgos en los trabajos realizados con mizolastina
han sido los siguientes:
1. Inhibe la reaccin cutnea tras la exposicin a
ovalbmina en ratas.
2. Proteccin frente a shock anafilctico en ratas, tras la
exposicin al compuesto 48/80. Tambin protege del shock
anafilctico y del broncospasmo a cobayas.
3. Antagoniza la liberacin de histamina inducida por
antigenos, de los mastocitos broncoalveolares sensibilizados, en
cobayas.
4. Antagoniza la liberacin de leucotrienos (LTB4, LTC4 y
LTD4) de mastocitos peritoneales sensibilizados en ratas. Sin
embargo, no antagonize la liberacin de serotonina en dichas
clulas.
5. Impide la aparicin de edema inducido por histamina en
la pata de la rata. Por el contrario, es ineficaz en el edema
inducido por serotonina.
6. Antagoniza el aumento de la permeabilidad capilar a nivel
cutneo provocada por la inyeccin intradrmica de histamina y
el compuesto 48/80 en la rata.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 9 8
7. Antagonize la broncoconstriccin, el aumento de la
permeabilidad vascular y la formacin de edema en trquea y
bronquio inducidos por la histamina en cobayas.
8. Antagoniza a altas dosis la accin de sustancias que
inducen broncoconstriccin, tales como el Factor Activador de
Plaquetas (PAF) y LTD4.
Estos datos sugieren que la mizolastina podra ser til en
modelos animales para el tratamiento de procesos alrgicos y
asmticos
186
.
1.4.5. Estudios en humanos
1.4.5.1. Farmacocintica
Tras la realizacin de los estudios preclnicos, se
realizaron diversos ensayos clnicos en humanos, administrndose
diversas dosis (5, 10, 20, 40 y 75 mg). Los resultados obtenidos
se pueden concretar en:
1. Absorcin rpida por va oral, con un inicio rpido de
los efectos farmacolgicos
185
.
2. Biodisponibilidad del 90%, con baja variabilidad
interindividual
185
.
3. La vida media de eliminacin (t
1/2
) es aproximadamente de
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA Q Q
10 horas. El tiempo en el que se alcanza la concentracin mxima
es aproximadamente de 1 hora
187
'
188
. La duracin del efecto
farmacolgico oscila de 6 a 30 horas. El tiempo en el que se
alcanza el estado de equilibrio es de 48 horas
185
.
4. Presenta una unin a protenas plasmticas superior al
95%, principalmente a la albmina.
5. Presenta metabolismo heptico. Se han identificado cuatro
metabolitos, tres de los cuales se eliminan por heces y el cuarto
por orina conjugado con glucurnico. La fraccin de mizolastina
excretada por la orina sin modificar es inferior al 0,5%.
6. Presenta un modelo bicompartimental
185
'
188
con una cintica
lineal entre dosis de 1 y 76 mg.
7. La administracin concomitante de comida y alcohol no
afecta su perfil farmacocintico.
8. Es un frmaco muy polar a pH fisiolgico y penetra muy
poco a nivel del sistema nervioso central
187
.
1.4.5.2. Tolerancia
La mizolastina ha presentado buena tolerancia clnica para
las dosis que tienen efectos teraputicos. Han aparecido efectos
sedantes en el 3,5% de los sujetos tratados a dosis de 5 mg/da,
y en el 7% de los que tomaron 10-15 mg/da. Estos efectos son ms
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 100
frecuentes a dosis de 20 mg
188
. Se han descrito efectos
anticolinrgicos a partir de 40 mg/da.
Rosenzweig y cois.
189
en un ensayo clnico aleatorizado,
doble ciego, cruzado, controlado con placebo, con 10 voluntarios
sanos, administraron dosis de 1 a 75 mg de mizolastina, con un
intervalo entre las dosis de una semana. Se realizaron pruebas
psicomtricas antes de administrar las dosis correspondientes y
a las 2 y 4 horas tras la administracin. Dos voluntarios
presentaron somnolencia tras la toma de 10 mg de mizolastina,
pero no despus de la dosis de 20 mg. No se modificaron los
tiempos de reaccin visual y auditiva antes de la administracin
del frmaco y a las 2 y 4 horas despus de la toma.
Dan j ou y cols.
190
en un ensayo clnico doble ciego, cruzado
con 6 ramas de tratamiento (mizolastina 5, 15 y 45 mg,
terfenadina 60 mg, triprolidina 10 mg y placebo) y realizado con
18 voluntarios sanos varones, compararon diversas pruebas
psicomtricas. La mizolastina present cierta actividad sedante
con 45 mg, pero no tan consistente como el control positivo con
triprolidina. La terfenadina y la mizolastina, con dosis de 5 y
15 mg, se mostraron desprovistas de actividad sedante.
Dan j ou y cols.
183
en un ensayo clnico doble ciego, cruzado
y controlado con placebo, realizado con 12 voluntarios sanos,
valoraron los posibles efectos anticolinrgicos de cuatro dosis
de mizolastina, comparada con hioscina (usada como referencia de
frmaco anticolinrgico). Se dieron dosis de 5, 10, 20 y 40 mg
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 101
via oral, no mostrando efectos anticolinrgicos, al igual que la
cetiricina, loratadina, astemizol o terfenadina.
Vuurman y cois.
187
analizaron las repercusiones de la
administracin de mizolastina en la funcin psicomotora y
conduccin de coches. Realizaron un ensayo clnico doble ciego,
cruzado, en 24 voluntarios sanos, a los que se trat con
mizolastina (a dosis de 5, 10, 20 y 40 mg), clemastina (2 mg) y
placebo. Concluyeron que la mizolastina a dosis de 5 y 10 mg no
alteraron los resultados de las pruebas de conduccin y de
evalucin de la funcin psicomotora. Sin embargo, la mizolastina
a dosis de 20 y 40 mg empeoraron los resultados (la dosis de 40
mg produjo alteraciones similares a las ocurridas con niveles de
etanol de 0,8 mg/ml).
Patat y cois.
191
realizaron un estudio en el que se analiz
la potencial interaccin farmacodinmica entre mizolastina y
lorazepam relacionada con el deterioro de la memoria y de la
funcin psicomotora en 16 voluntarios sanos. Llegaron a la
conclusin que tal interaccin no se produca.
1.4.1.3. Eficacia
La indicacin potencial de este producto es fundamentalmente
como antialrgico. Como indicacin, que requiere estudio e
investigacin, podra ser su empleo como tratamiento antiasmtico
en situaciones especiales.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 102
En un ensayo clnico realizado con 10 voluntarios sanos
189
se inyectaron 2 ug de histamina intradrmicos y se midi la
extensin de la zona de eritema y de habn, como criterios de
evaluacin de la actividad antihistamnica. Las inyecciones
intradrmicas se repitieron antes y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10
y 24 horas despus de las dosis (que fueron de 1 a 75 mg). Se
observ una disminucin significativa del rea de eritema y de
habn a partir de una dosis nica de 5 mg. El efecto mximo se
encontr entre 10 mg (para erupcin) y 20 mg (para el habn). El
efecto se evidenci 1-2 horas despus de la dosis, persistiendo
durante ms de 8 horas.
En su indicacin como antialrgico, se ha empleado en el
tratamiento de la rinitis alrgica estacional, realizndose 8
ensayos clnicos en Fase II
185
. Incluyeron 1.134 pacientes, de los
cuales 816 recibieron mizolastina. Se comenzaron a evidenciar
efectos teraputicos a dosis de 5 mg/da, obtenindose la
eficacia mxima con 10 mg/da. Por encima de 20 mg/da no hay un
mejor balance beneficio/riesgo. Comparada con otros
antihistamnicos, 10 mg de mizolastina es tan eficaz como 60 mg
de terfenadina y 10 de cetiricina, y parece superior a 10 mg de
loratadina
185
.
Se han realizado dos ensayos clnicos
183
-
185
, uno de los
cuales para individuos con rinitis alrgica no estacional y el
otro en sujetos que presentaban urticaria crnica idioptica. Sin
embargo, la intencin de los investigadores es tratar con
mizolastina a pacientes adultos con rinoconjuntivitis alrgica
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 103
estacional con dosis de 10 mg/da.
1.4.6. Mtodos de determinacin de mizolastina en plasma
Para la determinacin de mizolastina en plasma se han
desarrollado diversos mtodos
192
:
1. Mtodo de extraccin liquido-lquido: este mtodo
presenta una gran sensibilidad (el limite de cuantificacin es
0,5 ng/ml). Tiene la ventaja de que se puede utilizar en
laboratorios convencionales, sin gran complejidad en el utillaje.
Es muy til en estudios farmacocinticos cuando las muestras se
obtienen hasta 60 horas tras la administracin de mizolastina.
2. Mtodo de extraccin solido-fase: es un mtodo robotizado
y automatizado, de gran sensibilidad (el limite de cuantificacin
es 1 ng/ml), pero como inconvenientes presenta la necesidad de
ser manipulado por manos expertas y el alto coste de su manejo.
3.- Mtodo column-switching: est basado en un HPLC
combinado con la extraccin slido-fase. Es un mtodo
semiautomtico, fcil de usar y menos sensible que el anterior
(aunque tiene buena sensibilidad, con un limite de cuantificacin
de 2,5 ng/ml, que generalmente satisface las necesidades de las
investigaciones farmacocinticas de la mizolastina).
INTERACCIN M IZ O L AS TINA- TEO F IL INA 104
1.5. INTERACCIN ENTRE LA TEOFILIN Y LOS ANTIHISTAMNICOS 1^
1.5.1. Mecanismos de produccin de interacciones con los nuevos
antihistatninicos H^
Los principales mecanismos de produccin de interacciones
de los nuevos antihistamnicos H se pueden concretar en dos:
1. La unin a protenas plasmticas: la terfenadina, el
astemizol y la loratadina tienen una gran unin a protenas
plasmticas (alrededor del 97%). Como sucede con todos aquellos
frmacos que presentan una importante unin a protenas
plasmticas, puede haber fenmenos de desplazamiento de otras
sustancias que tambin la presenten. Al producirse el
desplazamiento, aumenta la concentracin de frmaco libre en
plasma, que es la fraccin activa, aumentando consiguientemente
su actividad farmacolgica
193
.
2. La metabolizacin heptica: otro posible mecanismo de
interaccin se deriva del lugar donde se produce la
metabolizacin de los antihistamnicos H
x
, es decir, a nivel
heptico (la terfenadina se metaboliza por va oxidativa
aproximadamente en un 99.5%). Aquellos frmacos que se
administren de forma concomitante y tambin sean metabolizados
a nivel heptico pueden ser fuente de interacciones
193
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 105
1.5.2. Interaccin entre teofilina y terfenadina
Se han realizado diversos ensayos clnicos para investigar
la posible interaccin entre ambos frmacos. Fitzsimmons, Luskin
y cois.
194
"
196
realizaron un ensayo clnico, cruzado, aleatorizado,
con 17 varones sanos no fumadores, a los cuales durante 14 das
se les administr teofilina a una dosis de 4 mg/kg cada ocho
horas por va oral, realizndose las determinaciones plasmticas
oportunas. Posteriormente, hubo un perodo de blanqueo de 14
das, tras el cual iniciaron una nueva fase, en la que se
administr el mismo tratamiento con teofilina, aadindose
terfenadina por va oral a dosis de 60 mg cada 12 horas durante
14 das. Se realiz un estudio farmacocintico de la teofilina
tras ambos perodos, en los que se estudi la constante de
eliminacin, la vida media de eliminacin, el rea bajo la curva,
la concentracin plasmtica mxima y el tiempo en alcanzarse
sta, no objetivndose diferencias estadsticamente
significativas entre ambas fases.
Brion y cois.
197
en un ensayo clnico en el que participaron
10 voluntarios sanos, dieron teofilina (250 mg cada da) y
terfenadina (120 mg cada 12 horas), ambas por va oral, durante
16 das. Se estudi la farmacocintica de la teofilina y de sus
metabolites (3 metilxantina, cido 1-metilrico y cido 1,3-
dimetilrico) antes y durante la coadministracin de terfenadina
por va oral. Se compararon el volumen de distribucin, el rea
bajo la curva, al aclaramiento de teofilina y la eliminacin de
metabolitos. No se hallaron diferencias estadsticamente
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 106
significativas.
1.5.3. Interaccin entre teofilina y temelastina
Charles y cois.
198
realizaron un ensayo clnico cruzado,
doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en
10 voluntarios sanos, durante 7 das, que fueron tratados con
temelastina (100 mg dos veces al da) aadindose al final de
este perodo de tratamiento 250 mg de teofilina. Tras un perodo
de blanqueo de una semana, se administr un placebo durante 7
das de forma idntica a la temelastina, aadindose al final 250
mg de teofilina. Se realiz un estudio farmacocintico
comparativo, valorndose el volumen de distribucin, las
constantes de eliminacin, la vida media y el rea bajo la curva,
tras los dos perodos. Los investigadores no hallaron diferencias
estadsticamente significativas.
1.5.4. Interaccin entre teofilina y mequitacina
La mequitacina es un potente inhibidor de mediadores como
la histamina, acetilcolina y serotonina. Hasegawa y cois.
199
realizaron un ensayo clnico cruzado, con 7 adultos asmticos,
en tratamiento crnico con teofilina a dosis diarias que
oscilaban entre 400 y 800 mg. Se aadi a su tratamiento habitual
mequitacina (6 mg cada da), durante tres semanas. Se compararon
parmetros farmacocinticos como el rea bajo la curva, el
aclaramiento renal y corporal total, la concentracin plasmtica
mxima y el tiempo en alcanzarla. Al igual que los otros estudios
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 107
anteriormente comentados, tampoco se vieron diferencias
estadsticamente significativas entre ambas situaciones.
1.5.5. Interaccin entre teofilina y azelastina
Asamoto y cois.
200
, en un ensayo clnico realizado con 10
pacientes asmticos administraron azelastina (4 mg/da, divididos
en dos tomas, durante al menos 3 das) y teofilina (Theo-Dur
tR)
en tabletas, 300 mg/12 horas, durante al menos 3 das).
Compararon este tratamiento frente a teofilina sola, a las mismas
dosis indicadas anteriormente. Se realizaron determinaciones de
las concentraciones plasmticas de teofilina y se calcul el
aclaramiento de la misma. Concluyeron que la azelastina no
modifica ninguno de dichos parmetros de la teofilina.
1.5.6. Interaccin entre teofilina y ketotifeno
En el mismo estudio realizado por Yasuda y cois, en ratas
201
se administr ketotifeno por va oral a dosis de 50 mg/kg, junto
con teofilina, y se constat un descenso de los niveles
plasmticos de teofilina. En un estudio in vitro, no se modific
la teofilina libre.
A diferencia de los anteriores estudios recogidos, Matejeck
y cois.
202
realizaron un estudio relacionado con la atenuacin de
los efectos secundarios del ketotifeno (1 mg) y de la teofilina
(300 mg y 600 mg) a nivel del sistema nervioso central, tras su
administracin conjunta, en voluntarios sanos. Los investigadores
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 108
llegaron a la conclusin de que ambos frmacos podran atenuar
sus efectos adversos a este nivel.
1.5.7. Interaccin entre teofilina y Sm 857
El Sm 857 es un sustancia dotada de propiedades
antialrgicas y antiasmticas, que pertenece al mismo grupo
teraputico que el ketotifeno. En un estudio realizado en
ratas
201
, se administr 50 mg/kg de Sm 857, y 10 minutos despus,
teofilina (10 mg/kg) por va oral y aminofilina (13 mg/kg) por
va endovenosa. Se observ un descenso de los niveles de
teofilina entre 1-5 horas despus de la administracin de Sm 857.
In vitro, se observ un aumento del 30% de la fraccin de
teofilina libre, circunstancia que podria ser responsable del
descenso de la concentracin de teofilina, debido a un incremento
de su eliminacin.
1.5.8. Interaccin entre teofilina y otros frmacos antialrgicos
1.5.8.1. Repirinast
Takagi y cols.
203
realizaron un estudio aleatorizado, en 7
pacientes asmticos adultos que estaban en tratamiento crnico
con teofilina de liberacin sostenida, a los cuales se les aadi
durante 3 semanas, este nuevo frmaco antialrgico. Se compararon
parmetros farmacocinticos de la teofilina (aclaramiento total
de teofilina, rea bajo la curva, concentracin plasmtica mxima
y tiempo en el que se alcanza) con y sin repirinast. No se
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 109
hallaron diferencias estadsticamente significativas.
1.5.8.2. Picumast
El picumast es un preparado que ha sido evaluado para ser
empleado en la profilaxis del asma y fiebre del heno, el cual
tiene dos metabolitos activos.
En un ensayo clnico realizado por Wittenbrink y cois.
204
,
aleatorizado, abierto, cruzado, en 12 voluntarios sanos tratados
con teofilina (7 mg/kg, por va oral), a los que se administr
una dosis de 10 mg de picumast por va oral, no se evidenciaron
diferencias estadsticamente significativas en la farmacocintica
de la teofilina (C
nax
, t
raax
, t
1/2
, AUC), ni de algunos parmetros
del picumast (t
ma!
, t
1/2
, Cl
r
). nicamente se produjo un descenso
de la concentracin plasmtica mxima del picumast del 11% y del
AUC del 7%, a la vez que se produca un aumento del 23% de uno
de sus metabolitos activos, durante la administracin conjunta
de ambos frmacos. En un estudio suplementario in vitro se
evidenci la ausencia de cambios en la unin a protenas
plasmticas en ambos frmacos
92
.
1.5.8.3. Pemirolast
Hasegawa y cois.
205
, en un estudio cruzado realizado con 7
voluntarios sanos, estudiaron la posible interaccin
farmacocintica de la teofilina (con dosis de 100 mg cada 12
horas, en estado de equilibrio) y el pemirolast (un nuevo frmaco
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 11Q
antialrgico, a dosis de 10 mg cada 12 horas). Se evaluaron el
AUC, Cl
total
, Cl
r
, C
max
, t
max
y t
1/2
. No se observaron diferencias
estadsticamente significativas en el aclaramiento corporal total
y renal, ni en la C
max
de la teofilina. Sin embargo, s retras
la t
max
de la teofilina, debido a la disminucin de la velocidad
de absorcin.
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFILINA
2. OBJETIVOS
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 112
2.1. Justificacin del estudio
Ante la posibilidad de que un paciente pueda recibir una
teraputica concomitante con antihistamnicos Hj y teofilina, es
interesante conocer si ambos medicamentos son susceptibles de
presentar interacciones, ya que:
1. La utilizacin concomitante de antihistamnicos H ^ y
teofilina es muy frecuente, pues se calcula que el 50% de los
enfermos asmticos son individuos atpicos y el 10% de los
sujetos con rinitis alrgica son asmticos. Por ello, es
importante conocer la posible presencia de interacciones de dos
tipos de frmacos que se administran conjuntamente para
indicaciones diferentes
194
'
197
.
2. La teofilina y los nuevos antihistamnicos H
x
(por
ejemplo la terfenadina) tienen un importante metabolismo heptico
por el citocromo P450 y una notable unin a protenas
plasmticas, pudiendo presentar interacciones farmacocinticas
194
.
3. La teofilina presenta un estrecho margen teraputico, por
lo que todo frmaco que induzca o inhiba su metabolismo a nivel
heptico puede desencadenar sintomatologa asmtica o toxicidad,
respectivamente
194
.
4. Se estn realizando estudios sobre la posible utilizacin
de los nuevos antihistamnicos H
x
para el tratamiento del asma
inducido por el ejercicio
197
(por ejemplo la terfenadina a dosis
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 113
nicas de 120-180 mg/da), as como el posible empleo conjunto
con teofilina en cuadros asmticos de individuos atpicos
198
.
Ante la falta de datos en la literatura, relativos a la
posible interaccin entre un nuevo antihistamnico H
lr
la
mizolastina, y la teofilina, se pens en el inters del siguiente
objetivo.
2.2. Objetivo
El objetivo de este estudio es investigar las eventuales
interacciones farmacocinticas de la mizolastina (10 mg/da)
sobre la teofilina (300 mg/12 h) en voluntarios sanos. Esta
interaccin se estudiar en el estado de equilibrio de los dos
productos.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 114
3. SUJETOS Y METODOLOGA
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 115
3.1. Diseo del estudio
Se trata de un ensayo clnico aleatorizado, cruzado, doble
ciego, controlado con placebo, con dos perodos de tratamiento
de 15 das de duracin cada uno, separados por un intervalo de
tiempo de 14 das. En el transcurso de cada perodo, los
tratamientos se administraron de la siguiente forma:
* Del da 1 al da 15: mizolastina (10 mg/da) o placebo,
a las 8 a.m.
* Del da 10 al da 14: teofilina (300 mg/12 horas) a las
8 a.m. y a las 8 p.m.
* El da 15: teofilina 300 mg a las 8 a.m.
3.2. Descripcin de los sujetos participantes
El estudio se realiz en 16 voluntarios sanos, varones de
raza blanca, con edad comprendida entre 20 y 28 aos (23,31
2,09), peso entre 58,8 y 94 kg (75,03 8,28), talla entre 167
y 184 cm (174,87 5,49), sin antecedentes patolgicos de inters
para el presente estudio, con exploracin fsica y pruebas de
laboratorio sin desviaciones clnicamente significativas. En la
Tabla 1 (Anexo 1) se muestran los valores individualizados de la
edad, peso y talla.
No figura el voluntario con el nmero de inclusin 9, debido
a que fue preincluido, pero abandon en el momento previo al
inicio del ensayo, cuando ya se le haba asignado dicho nmero
de inclusin. Al siguiente voluntario se le asign el no 17, que
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFILINA 116
coincida con la misma secuencia del no 9.
Tampoco figura el voluntario 11, por haber participado tan
solo en uno de los dos perodos, ya que por error se le
administr el segundo tratamiento en primer lugar. Fue sustituido
por el voluntario nQ 20 para mantener la aleatorizacin de forma
adecuada.
3.3. Examen preinclusin
Para participar en el ensayo los voluntarios deban cumplir
todos los criterios de inclusin y no presentar ningn criterio
de exclusin. Debieron someterse a una serie de exmenes y
pruebas:
1. ANAMNESIS GENERAL sobre antecedentes personales y familiares,
tanto mdicos, como quirrgicos y farmacolgicos.
2. EXPLORACIN FSICA.
3. BALANCE CARDIOVASCULAR, que inclua electrocardiograma y tomas
de frecuencia cardaca y de presin arterial sistlica y
diastlica en decbito y ortostatismo.
4. BALANCE BIOLGICO:
4.1. Bioqumica sangunea: sodio, potasio, cloro, urea,
creatinina, cido rico, fosfatasas alcalinas, ASAT,
ALAT, bilirrubina total, protenas totales, albmina,
glucosa, colesterol, triglicridos, Y~
GT
' CPK, calcio
y fsforo.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 117
4.2. Hematologa: hemoglobina, hematocrito, hemates,
leucocitos, neutrfilos, linfocitos, monocitos,
eosinfilos, basfilos, plaquetas, VSG, tiempo de
protrombina.
4.3. Bioqumica urinaria: protenas, glucosa, cuerpos
cetnicos, bilirrubina, sangre y pH.
5. SEROLOGAS para VIH y virus de la hepatitis B.
6. TXICOS EN ORINA (opiceos, cocana, cannabinoides,
benzodiazepinas y barbitricos).
3.4. Seleccin de los voluntarios
Todos los participantes presentaron en su totalidad los
siguientes criterios de inclusin y ninguno de los de exclusin:
3.4.1. Criterios de inclusin
1. Sexo masculino y raza caucsica.
2. Edad comprendida entre 18 y 40 aos.
3. Peso con una desviacin inferior al 15% del peso medio
propuesto por la Metropolitan Life Insurance Company.
4. Examen clnico preliminar normal.
5. Balance biolgico normal (se asegur que los resultados
biolgicos que quedaban fuera de los valores usuales
no fueran clnicamente significativos). La
investigacin de antgenos HBs y de anticuerpos
antiHBc deba ser negativa, las ASAT y ALAT inferiores
a los lmites superiores de normalidad del laboratorio
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 118
y la creatinina inferior a 120 micromoles/litro.
6. Dar su conformidad para la investigacin de los
anticuerpos anti-VIH y para que el resultado de la
prueba le fuera comunicado. Esta prueba debia ser
negativa.
7. Dar su consentimiento por escrito.
3.4.2. Criterios de exclusin
1. Sujeto bajo tratamiento medicamentoso.
2. Fumador.
3. Consumidor diario de ms de 5 tazas o equivalente de
caf, t o bebidas de cola.
4. Consumidor de ms de 0,5 litro de vino al da (o
equivalente).
5. Antecedentes de alergia: manifestaciones alrgicas
mayores o alergias medicamentosas.
6. Antecedentes patolgicos de afecciones
cardiovasculares, gastrointestinales, hepticas,
renales y/o hematolgicas.
7. Antecedentes de intoxicacin medicamentosa y/o
alcohlica.
8. Presencia de una afeccin clinica y/o biolgicamente
evidente de origen heptico, cardiovascular,
endocrino, pulmonar, renal o gastrointestinal.
9. Anestesia general en los 60 das previos al inicio del
estudio.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA 119
10. Haber participado en otro ensayo clnico con
medicamentos en los tres meses precedentes al inicio
de este estudio.
11. Haber donado sangre en los dos meses precedentes al
inicio de este estudio o la previsible donacin
durante el mismo.
12. Negarse a firmar el consentimiento informado.
3.5. Restricciones
Los sujetos participantes en el estudio debieron abstenerse:
1. De tomar medicamentos desde 15 das antes del ensayo
hasta su finalizacin.
2. Durante el ensayo de:
- abusar de bebidas alcohlicas (ms de 0,5 1 de vino o
equivalente al da).
- fumar.
- practicar cualquier actividad intensa, en particular
deportiva.
- trabajar en el turno de noche.
3. De consumir bebidas que contuvieran metilxantinas
durante los das de tratamiento con teofilina.
3.6. Criterios de valoracin farmacocinticos
3.6.1. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos que se calcularon en este
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 120
estudio fueron:
1. Para la teofilina:
* t
max
(h): tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica
mxima.
* C - max (
m
9/l)
:
concentracin plasmtica mxima.
* C
min
(
m
9/l)
:
concentracin plasmtica mnima, medida
inmediatamente antes de la siguiente administracin.
* AUC
0
.
12
(mg.h/1): rea bajo la curva de concentraciones
plasmticas/tiempo entre las O y 12 horas.
* AUC
0
_
24
(mg.h/1): rea bajo la curva de concentraciones
plasmticas/tiempo entre las O y 24 horas.
* ^1/26 (h)
:
vida media de eliminacin.
* "t
1/2a
(h)
:
vida media de absorcin.
2. Para los metabolitos de la teofilina:
* C max (mg/1): concentracin plasmtica mxima.
*
C
min (
m
g/l): concentracin plasmtica mnima, medida
inmediatamente antes de la siguiente administracin.
* AUC
0
.
12
(mg.h/1): rea bajo la curva de concentraciones
plasmticas/tiempo entre las O y 12 horas.
3. Para la mizolastina:
* C
rain
(
m
9/l)
:
concentracin plasmtica mnima, medida
inmediatamente antes de la siguiente administracin.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 121
3.6.2. Determinacin de la teofilina y sus metabolitos en plasma
humano
Los niveles de teofilina y sus metabolitos, 3-metilxantina
(MI) y cido 1,3-dimetilrico (M2) se midieron por HPLC. El cido
1-metilrico no fue medido ya que su pico sufri una
interferencia endgena.
A 0,5 mi de plasma que contienen -hidroxietilteofilina,
como estndar interno, se aadieron 80 ul de cido
tricloroactico al 20% para conseguir la precipitacin de las
protenas. Posteriormente se centrifug a 10.000 g, y se
inyectaron automticamente 50 ul del sobrenadante en una columna
tipo C
8
conectada a un detector UV, verificndose la lectura a
una longitud de onda de 274 nm. El coeficiente de variacin
interensayo para la teofilina, a una concentracin de 1,6 y 8
ug/ml, fue de 4,8 y 7% respectivamente, a lo largo de un perodo
de 18 das. El coeficiente de variacin para la 3-metilxantina
y el cido 1,3-dimetilrico a una concentracin de 0,4 y 2 ug/ml
fue 8,3 y 7,1%, y 7,8 y 8,6% respectivamente, a lo largo de un
perodo de 18 das. El lmite de cuantificacin fue de 0,4 pg/ml
para la teofilina y 0,2 ug/ml para ambos metabolitos.
3.6.3. Determinacin de la mizolastina en plasma humano
Los niveles de mizolastina se midieron por HPLC con
deteccin UV. El mtodo se basa en una extraccin lquido-lquido
en condiciones alcalinas con ter. La postextraccin y la
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFILINA 122
preconcentracin de la fase ter se efectu mediante una solucin
acuosa acidificada y se inyectaron automticamente 150 pl en una
columna tipo C
8
conectada a un detector UV, efectundose la
lectura a una longitud de onda de 285 nm. El coeficiente de
variacin interensayo de la mizolastina a 20 ng/ml fue de 3,7%
a lo largo de una semana. El lmite de cuantificacin fue de 0,5
ng/ml.
3.6.4. Anlisis farmacocintico
Los clculos de los parmetros farmacocinticos de la
teofilina se efectuaron segn se expresa a continuacin:
1. La vida media de eliminacin (t
1/2
) y la vida media de
absorcin (t
1/2a
) se calcularon a partir de la constante de
eliminacin y de absorcin respectivamente, determinadas por la
regresin de mnimos cuadrados de los logaritmos de las
concentraciones plasmticas del frmaco en la fase terminal y de
absorcin respectivamente.
2. Las AUC (rea bajo la curva) se determinaron utilizando
la regla de trapezoides lineales.
Estos parmetros fueron evaluados por medio del programa
SIPHAR V.4 (Gomeni R. An interactive graphie program for
individual and population pharmacokinetic parameter estimation.
Cmput Biol Med 1984;14:25-34) usando el modelo de anlisis
independiente.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 123
3. La t
max
, C
max
, C
min
(a las 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96,
108, 120 y 132 horas) se determinaron experimentalmente.
3.7. Criterios de valoracin de la tolerancia
Efecto adverso se define como cualquier signo o sntoma
clnico, incluyendo los acontecimientos intercurrentes, que
tienen lugar durante el tratamiento, independientemente de su
relacin causal con los frmacos en estudio. Se recogi cualquier
anormalidad detectada de los parmetros de laboratorio o de las
constantes vitales, incluso en ausencia de manifestaciones
clnicas. Adems se especificaron las caractersticas de cada
reaccin adversa, describiendo el efecto, la duracin, la
severidad (leve, moderada y grave), la relacin potencial con los
frmacos en estudio (excluida o no excluida), etc.
La tolerancia se valor desde varios puntos de vista:
1. En cada visita el investigador evalu todos los efectos
adversos observados por l o por sus colaboradores y los
comunicados por el voluntario cuando fue interrogado diariamente
de forma sistemtica. En cada caso se hizo una descripcin del
mismo, si hubo compromiso vital, si requiri hospitalizacin, la
fecha de aparicin, si estaba presente antes del perodo
considerado, la severidad del efecto indeseable, la demora de
aparicin tras la ltima toma, la evolucin, si requiri algn
tipo de accin o tratamiento y cul fue, si esta manifestacin
pudo deberse a otros medicamentos o a otras patologas, concluir
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 124
si hubo o no relacin con el tratamiento en estudio y efectuar
algn comentario si fuera necesario.
2. Antes de cada administracin de teofilina se determin
la C
min
de este frmaco, mediante el mtodo inmuno-enzimtico
(EMIT) que permiti un clculo rpido para establecer la
vigilancia del tratamiento con teofilina. Se estableci que toda
C
min
superior a 15 mg/1 con o sin efecto secundario clnico,
conllevara una salida del ensayo y una sustitucin del sujeto,
circunstancia que no lleg a ocurrir.
3. Balance biolgico estndar en el momento de la inclusin
y de la salida del ensayo: durante la fase de seleccin y al
finalizar el estudio se efectu un balance biolgico a cada
sujeto. Toda desviacin de los parmetros biolgicos sobre los
valores de referencia se juzg por el clnico responsable en
cuanto a su significado clnico. A continuacin se indican los
valores considerados normales de referencia en nuestro hospital
para cada parmetro:
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 125
SANGRE: Parmetros hematolgicos:
Hemoglobina 14-18 g/dl
Hematocrito 42-52 %
Hemates 4,7 - 6,1 x 10
6
/mm
3
Leucocitos 4,8 - 10,8 x 10
3
/mm
3
Neutrfilos 1,4 - 6,5 x 10
3
/mm
3
Linfocitos 1,3 - 3,4 x 10
3
/mm
3
Monocitos 0,11 - 0,59 x 10
3
/mm
3
Eosinfilos O - 0,7 x 10
3
/mm
3
Basfilos O - 0,2 x 10
3
/mm
3
Plaquetas 150 - 450 x 10
3
/mm
3
Velocidad de sedimentacin
(la hora) 5-10 mm/h
Tiempo de protrombina
(actividad protrombina) 70 - 100 %
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA
126
ORINA:
Parmetros bioqumicos:
Sodio
Potasio
Cloro
Urea
Creatinina
cido rico Hombre
Mujer
Fosfatasas alcalinas
ASAT
ALAT
Bilirrubina total
Protenas totales
Albmina
Glucosa
Colesterol
Triglicridos
GGT
CPK
Calcio
Fsforo
Parmetros bioqumicos :
Protenas
Glucosa
Cuerpos cetnicos
Bilirrubina
Sangre
PH
136 - 148 mmol/1
3,5-5 mmol/1
100 - 113 mmol/1
2,9 - 8,6 mmol/1
44 - 106 micromol/1
232 - 416 micromol/1
131 - 416 micromol/1
25 - 120 U/1
5-42 U/1
5-52 U/1
3.4 - 19 micromol/1
63 - 80 g/1
32 - 56 g/1
3,8 - 6,9 mmol/1
3.1 - 6,5 mmol/1
0,4-2 mmol/1
0-65 mmol/1
33 - 180 mmol/1
2.2 - 2,7 mmol/1
0,7 - 1,4 mmol/1
< 0,1 g/1
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
4.5 - 8
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 127
3.8. Consideraciones prcticas
3.8.1. Presentacin de los tratamientos
La mizolastina y el placebo se presentaron en blister de
aluminio, conteniendo 15 comprimidos de color blanco. La
teofilina se present en un envase de plstico con tapn roscado,
conteniendo 11 cpsulas de color azul y blanco.
La apariencia externa de los comprimidos de mizolastina y
placebo fue idntica. Se suministraron en paquetes individuales
etiquetados con el nmero de protocolo, el cdigo de los
compuestos, el nmero del sujeto, el periodo de tratamiento (1
2) y el nmero de da de tratamiento (del da 1 al da 15). La
teofilina se suministr en paquetes individuales etiquetados con
el nmero de protocolo, el nmero de sujeto, el perodo de
tratamiento (1 2), el nmero de da de tratamiento (del da 10
al da 15) y el tiempo de dosificacin (8 a.m. o 8 p.m.).
3.8.1.1. Mizolastina
- Cdigo: SL85.0324-00
Denominacin qumica: 2-[[[l-[(4-fluorofenil)metil]-1H-
benzimidazol-2-yl]-4-piperidinil]metilamino]-4(3H)-pirimidinona.
- Denominacin genrica: mizolastina.
- Lote NQ: PQN01-20B
- Caducidad: Enero/1994.
Forma de administracin: comprimidos.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 128
- Dosis unitaria: comprimidos de 10 mg.
- Dosis cotidiana: 10 mg (toma nica).
- Duracin del tratamiento: 15 das.
3.8.1.2. Placebo de mizolastina
- Cdigo: SL85.0324-00
- Denominacin qumica: placebo puro constituido por:
. lactosa 92,32 mg
. celulosa 104,2 mg
. hidroxipropilmetilcelulosa 10,42 mg
. slice coloidal 0,41 mg
. estearato de magnesio 1,05 mg
- Denominacin genrica: placebo de mizolastina
- Lote NQ: QPE01-05A
- Caducidad: Enero/1994.
- Forma de administracin: comprimidos.
- Dosis unitaria: comprimido 10 mg
- Dosis cotidiana: 1 comprimido,
- Duracin del tratamiento: 15 das.
3.8.1.3. Teofilina
- Marca registrada: Armophylline
R
.
- Denominacin qumica: 3,7-Dihidroxi-l,3-dimetil-lH-purina-2,6-
diona.
- Denominacin genrica: teofilina.
- Caducidad: Enero/1994.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 129
- Forma de administracin: cpsulas.
- Dosis unitaria: cpsula de 300 mg.
- Dosis cotidiana: 600 mg divididos en dos tomas.
- Duracin del tratamiento: 11 tomas en 6 das (el ltimo da
nicamente a las 8 am, cada perodo, constando de dos perodos.
3.8.2. Mtodo de administracin de los tratamientos
Los frmacos en estudio se tomaron por va oral de la
siguiente manera:
* Del da 1 al da 9 : un comprimido de mizolastina o placebo
entre las 7h30 a.m. y las 8h30 a.m. con 150 mi de agua. No fue
necesario ayunar. Los tiempos exactos de dosificacin se anotaron
en los respectivos cuadernillos de recogida de datos.
* Del da 10 al da 15:
- 8 a.m. (del da 10 al da 15): se administr un comprimido
de mizolastina o placebo y una cpsula de teofilina.
- 8 p.m. (del da 10 al da 14): se administr una cpsula
de teofilina.
Del da 10 al da 14, los voluntarios no tuvieron que
ayunar. El da 15, los frmacos en estudio se tomaron tras un
perodo de ayuno que comenz a las 10 p.m.
En cada perodo de tratamiento, los voluntarios acudieron
a la sala de ensayos clnicos del Servicio de Farmacologa
Clnica el da 1 a las 8 a.m. a tomar la medicacin
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 130
correspondiente y llevarse los comprimidos de mizolastina o
placebo de los dias 2, 3 y 4. El da 5 tuvieron que volver y
recibieron la medicacin de los das 6, 7, 8 y 9. Por tanto, los
voluntarios tomaron la medicacin asignada (placebo o
mizolastina) fuera de la unidad de ensayos clnicos los das 2,
3, 4, 6, 7, 8 y 9.
Durante el ltimo da de cada perodo (da 15) las dos
comidas se sirvieron a las 4 horas y 30 minutos y 11 horas tras
la dosis.
3.8.3. Aleatorizacin
Los sujetos fueron tratados aleatoriamente con mizolastina
o placebo siguiendo un diseo de bloques equilibrados, basado en
el mtodo de permutacin randomizada (bloques de 4 sujetos).
3.8.4. Obtencin de las muestras
Las extracciones sanguneas se realizaron en funcin de los
objetivos farmacocinticos perseguidos:
1. Para calcular la C
min
de teofilina los das DIO, DU, D12,
D13 y D14 por la maana (8 a.m.) y por la tarde (8 p.m.),
justamente antes de la administracin de teofilina.
2. Para calcular la C
min
de mizolastina los das DI, D5, D12,
D14 y D15, justamente antes de la administracin de mizolastina.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 131
3. Para conocer la farmacocintica completa de la teofilina
el D15 a los siguientes tiempos: basal, a las 0,5 h, l h, 1,5 h,
2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h y 24 h despus de la ltima
toma de teofilina (permitir el clculo de los siguientes
parmetros farmacocinticos: C
raax
, t
roax
, t
1/2
, AUC
0
.
12
y AUC
0
_
24
).
La extracciones sanguneas se obtuvieron mediante puncin
venosa directa (C
min
) o mediante la colocacin de un catter
intravenoso (el da 15 de cada perodo). Se tomaron 5 mi de
sangre venosa en todas las extracciones, excepto en el da 15 de
cada perodo que se hicieron extracciones de 8 mi. Las muestras
de sangre se guardaron en tubos heparinizados. Cada muestra fue
centrifugada durante 10 minutos a 1500 g, en los 15 minutos
posteriores a la extraccin. El plasma se separ en tubos de
polipropileno seco e inmediatamente fue congelado a -20C hasta
la determinacin de los niveles plasmticos de cada frmaco. El
plasma que se obtuvo se reparti:
- en dos o tres tubos para las C
mln
(dos tubos para la
teofilina y uno para la mizolastina).
- en un tubo para la determinacin de teofilinemia en el
propio hospital.
- en dos tubos para la farmacocintica realizada el da 15.
3.8.5. Evaluacin final
Se realiz a cada voluntario una exploracin fsica, un
electrocardiograma y todas las pruebas de laboratorio de
inclusin (bioqumica y hematologa), excepto las serologas. Los
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 132
voluntarios que presentaron anomalas clinicamente relevantes
fueron monitorizados hasta que las mismas se normalizaron.
3.8.6. Criterios de retirada del estudio
1. Valores de C
oln
superiores a 15 mg/1.
2. Alteraciones gastrointestinales, cardiacas o del sistema
nervioso central, que fueran inaceptables para el voluntario.
3.9. Consideraciones ticas
El protocolo del estudio fue sometido a la aprobacin del
Comit de tica e Investigacin Clnica del Hospital
Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona y,
posteriormente, de la Direccin General de Farmacia y Productos
Sanitarios del Ministerio de Sanidad.
El investigador explic a cada uno de los sujetos
participantes, oralmente y por escrito, los objetivos, la
metodologa y diseo del estudio, el tratamiento que iba a ser
administrado, los beneficios esperados y los riesgos potenciales
de los frmacos en estudio. Asimismo, se inform a los sujetos
el carcter voluntario de su participacin y de la posibilidad
de retirar su colaboracin libremente en cualquier momento del
estudio. Se garantiz la confidencialidad de los resultados y la
compensacin (seguro) en caso de ocasionar algn dao secundario
al tratamiento administrado.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 133
Todos los sujetos participantes en el estudio firmaron el
impreso de consentimiento informado.
Los investigadores y colaboradores se comprometieron a
observar con rigor las instrucciones derivadas del Cdigo
Deontolgico Espaol, la Declaracin de Helsinki (1964) con las
revisiones de Tokio (1975), Venecia (1983) y Hong-Kong (1989)
y las directrices nacionales al respecto, sobre Ensayos Clnicos
en humanos.
3.10. Anlisis estadstico
3.10.1. Caractersticas de los sujetos
Las caractersticas demogrficas (edad, peso, altura) de los
sujetos en la inclusin, se tabularon y representaron por
estadsticas descriptivas. Los balances biolgicos del inicio y
fin del estudio se tabularon igualmente.
3.10.2. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos se analizaron de la
siguiente forma:
1. Los valores de los parmetros cinticos de teofilina C
max
,
"ti/20' '* -i/2a/
A
UC
0
_
12
y AUC
0
_
24
obtenidos tras la administracin del
frmaco en combinacin con placebo o mizolastina fueron
comparados mediante un anlisis de la variancia de dos vas.
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFILINA 134
2. Los valores de t
max
de la teofilina fueron evaluados
mediante la prueba no paramtrica de Friedman.
3. Los valores de C
max
y AUC
0
.
12
de 3-metilxantina y del cido
1,3-dimetilrico obtenidos tras la administracin de teofilina
en combinacin con placebo y mizolastina respectivamente, fueron
comparados con un anlisis de la variancia de dos vas.
4. Los valores de C
nln
de teofilina y metabolitos obtenidos
tras la administracin de teofilina en combinacin con placebo
y mizolastina fueron comparados respectivamente utilizando un
anlisis de la variancia de dos vas.
5. Los valores de C
min
de mizolastina obtenidos tras su
administracin sola (das 5 y 10) y en combinacin con teofilina
(das 12,14 y 15) fueron comparados mediante un anlisis de la
variancia de dos vas.
El anlisis estadstico fue llevado a cabo mediante un
programa estadstico interactivo, el S-STAT (S-STAT, versin 4.0
PC/MS-DOS, Interactive programs for statistical analysis, SIMED,
9-11 Rue G. Enesco, 94008 Crteil Cedex. France).
3.10.3. Tolerancia
Todos los efectos indeseables acaecidos en el curso del
ensayo se describieron y contabilizaron (por el tipo de efecto
y por sujeto). Los valores biolgicos fuera de la normalidad
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 135
fueron igualmente descritos en un cuadro recapitulatorio y
marcados en los listados individuales.