2.

4- Oxidao metablica da glicose

A glicose ocupa uma posio central no metabolismo de muitos seres vivos,
apresentando um nvel relativamente alto de energia potencial, o que a torna um bom
combustvel para as reaces que ocorrem no ambiente intracelular. Este facto potenciado
pela possibilidade de armazenamento celular em formas polimricas de elevado peso
molecular (amido, glicognio, etc. que so compatveis !omeostaticamente (no desregulam
os nveis de glicose no sangue. A glicose, em situaes de e"ig#ncia energtica, vai ser
libertada destas formas polimricas de armazenamento, ficando disponvel para entrar em
processos de o"idao e consequente e"traco de A$%. & de realar, que a glicose tambm
usada como percursor de in'meros intermedi(rios metab)licos em reaces de biossntese.
*e uma forma geral, podemos apontar tr#s vias metab)licas principais para a glicose+
o seu armazenamento (como polissac(rido,
a sua o"idao pela via das pentoses-fosfato, originando ribose-.-fosfato para a sntese de
(cidos nucleicos, e de /A*%0 para processos de reduo,
a o"idao via glic)lise originando piruvato e providenciando A$% e intermedi(rios
metab)licos de outras vias.
A glic)lise consiste numa srie de dez reaces qumicas, catalisadas por enzimas, nas
quais uma molcula de glicose vai ser degradada em duas molculas de piruvato. *urante a
sequ#ncia de reaces, uma parte da energia livre, proveniente da degradao da glicose, vai
ser conservada em A$% e /A*0. Este processo o camin!o central no catabolismo da
glicose e de uma import1ncia vital para in'meros organismos, alguns dos quais t#m neste
processo, a sua 'nica fonte de energia metab)lica.
& comum dividir a glic)lise em duas fases distintas+ a fase de preparao e a fase de o"i-
reduo, a cada uma delas vo corresponder cinco reaces qumicas.
/a primeira fase gastam-se 2 molculas de ATP em duas fosforilaes, esta fase acaba
com a formao de 2 trioses, 2 molculas de gliceraldedo -!os!ato, que resultam da
clivagem da glicose.
/a fase de o"i-reduo vai !aver um retorno do investimento de 2 molculas de A$% da
fase anterior+ vo ser formadas 4 molculas de ATP (atravs da fosforilao de A*%, para
alm de 2 molculas de "A#$, por cada molcula de glicose. Esta fase termina com a
formao de piruvato.
3
A equao geral da glic)lise ento a seguinte+
Esta equao pode ser separada em 2 processos distintos+ por um lado a co%verso de
glicose a piruvato, uma reaco e"erg)nica, e por outro a !ormao de ATP a partir de A*%
e %i, enderg)nica. /a soma das duas, conclui-se que a glic)lise tem uma variao de energia
livre padro de -4.567mol.
8 processo de glic)lise est( esquematizado na figura seguinte+
&e'u(%cia )eac*es +liclise
2
3. A molcula de glicose fosforilada no carbono 9:, por aco da !e"oquinase, formando
glucose-,-!os!ato, 0( gasto de uma molcula de A$%.
2. A glicose-9-fosfato vai sofrer uma isomerizao, por aco da fosfo!e"ose isomerase,
formando-se ento !rutose-,-!os!ato.
;. <osforilao da frutose-9-fosfato no carbono 3, mais uma vez com gasto de um A$%,
formando-se !rutose--., bi!os!ato. Esta reaco o primeiro e mais importa%te po%to
de regulao da gliclise+ a formao de frutose 3,9-bifosfato e"clusiva da via
metab)lica da glic)lise. Alm disso, a enzima %<=-3 uma enzima reguladora cu>a
actividade aumentada quando a clula entra em necessidades energticas (relao ?A$%@7
?A*%@ menor que 3.
A. Blivagem da frutose 3,9-bifosfato que origina 2 trioses fosfatadas+ o gliceraldedo -
!os!ato e a di/idroxiaceto%a !os!ato.
.. Apenas uma destas trioses pode ser directamente degradada nos processos seguintes da
glic)lise, que o gliceraldedo - !os!ato. 0( ento a converso r(pida da
di!idro"iacetona fosfato em gliceraldedo ;-fosfato pela triose-fosfato isomerase. B!ega-
se ao final da fase preparat)ria e a molcula de glicose inicial d( origem a 2 molculas de
gliceraldedo ;-fosfato.
9. 8 gliceraldedo formado na fase preparat)ria vai ser o"idado a -.-bi!os!oglicerato, no
para um grupo carbo"ilo livre, mas com a a>uda do fosfato inorg1nico. 8 aceitador de
!idrognios o /A*
C
, formando-se /A*0 C 0
C
.
D. A enzima fosfoglicerato quinase catalisa a transfer#ncia do fosforilo do grupo carbo"ilo
do 3,;-bifosfoglicerato para um A*%, !ormam-se 2 molculas de ATP e de -
!os!oglicerato. Esta reaco e a anterior >untas constituem um processo con>unto em que o
3,;-bifosfoglicerato o produto intermdio+ no total das 2 reaces, a reaco de
formao de A$% acaba por ser e"erg)nica E tipo de formao de A$% dita como
!os!orilao ao %vel do substrato 0intervm o o 3,;-bifosfoglicerato.
4. $roca entre o grupo fosforilo e o !idro"ilo do glicerato, formando-se ento 2-
!os!oglicerato, num processo que ocorre em 2 etapas com a a>uda a fosfoglicerato mutase.
F. /esta reaco, d(-se a desidratao do 2-fosfoglicerato a !os!oe%olpiruvato (%E%, por
aco da enolase+ !( a remoo de 3 molcula de (gua.
3G. /o 'ltimo passo da glic)lise, que tambm um importante ponto regulador de todo o
processo, a piruvato quinase desfosforila o fosfoenolpiruvato para o A*%, !orma%do-se
mais uma ve1 2 molculas de ATP e o produto final da glic)lise, o piruvato (num
primeiro momento formada a forma enol do piruvato, o enolpiruvato e s) depois adquire
a forma ceto - simplesmente piruvato.
;
Analisando o destino dos produtos finais da glic)lise, em condies aer)bias, a glic)lise
apenas a primeira etapa da degradao completa da glicose+
as 2 molculas de /A*0 vo ser reo"idadas na cadeia respirat)ria, na mitocHndria, o
que fornece a energia para a sntese de A$% por fosforilao o"idativa,
8 piruvato vai ser o"idado e transformado em acetato, que constituir( o grupo acetilo
da acetil-2oA. Esta segue para o ciclo de =rebs, sendo o"idada a B8
2
,
/o total, 3 a 2 molculas de ATP so formadas por cada molcula de glicose.
Em condies anaer)bias, o piruvato vai entrar em processos de !erme%tao l4ctica ou
alcolica.
/o caso da !erme%tao l4ctica, d(-se a reduo do piruvato a lactato+ o piruvato
aceita os electres do /A*0 e regenera /A*
C
, que permite a continuao da glic)lise,
/a !erme%tao alcolica. temos a converso do piruvato em etanol e BG
2
atravs de 2
passos. /o primeiro passo, !( uma descarbo"ilao irreversvel do piruvato formando-se
acetaldedo. /o 2I passo o acetaldedo reduzido a etanol, atravs da aco do (lcool
desidrogenase e do poder redutor do /A*0, formando-se ainda B8
2
,
<ormam-se 2 molculas de ATP.
A regulao do mecanismo de aco da glic)lise conseguida atravs de um comple"a
interaco entre os nveis ?A$%@7?A*%@ presentes na clula, regenerao de /A*0 e
regulao alostrica de v(rias enzimas, nomeadamente a !e"oquinase, %<=-3 e a piruvato
quinase (J bastante negativos em todas as reaces catalisadas por estas enzimas. %ara
alm disso, e"istem certos metabolitos que do a informao e a percepo se a clula est(
com energia em e"cesso ou se pelo contr(rio, necessita de uma activao do mecanismo da
glic)lise para se obter mais A$%.
8 piruvato, em condies aer)bias, pode ser o"idado originando o grupo acetil da
acetil-BoA (libertando-se di)"ido de carbono que ir( posteriormente entrar no ciclo de =rebs.
Esta descarboxilao oxidativa catalisada pelo complexo piruvato-desidroge%ase 0P#$5.
Este comple"o constitudo por m'ltiplas c)pias de tr#s enzimas distintas - E3 (piruvato
desidrogenase, E2 (di!idrolipoilo transacetilase e E; (di!idrolipoilo desidrogenase - e
necessita de . coenzimas+ tiamina pirofosfato ($%%, flavina adenina dinucle)tido (<A*,
Boenzima A (BoA, nicotinamida adenina dinucle)tido (/A* e Kipoato. Lo tambm
componentes vitais deste sistema em cada um destes grupos prostticos as vitaminas tiamina
(no $%%, riboflavina (no <A*, niacina (no /A* e pantotenato (na BoA.
A
A coenzima A formada por pantotenato, ;-fosfoadenosina difosfato (forma
fosforilada de A*% e M-mercato-etilamina qu possui um grupo tiol (-L0 muito reactivo que
fundamental no papel da BoA como transportadora de grupos acilo, como por e"emplo o
acetilo, que forma a acetil-coA. 8s grupos acetil ligam-se a este grupo tiol formando
tiosteres, >( o o lipoato possui dois grupos tiol podendo formar ligaes dissulfito atravs de
o"idao, sendo um bom transportador de 0C e de grupos acetil simultaneamente.
Analisando mais pormenorizadamente a estrutura do %*0 vemos que a enzima E2 tem
tr#s subunidades7domnios distintos, um o local de ligao do lipoato ao resduo de Kis desta
enzima, outro o local de ligao de E3 e E; e o terceiro o centro activo, acetiltransferase.
8 $%% liga-se ao centro activo de E3 e o <A* ao centro activo de E;.
A aco do comple"o %*0 um e"emplo de ca%ali1ao do substrato, a aco da
enzima sobre o substrato d(-se por NarrastoO, no !avendo libertao de produtos
intermedi(rios para fora do comple"o, reagindo assim mais rapidamente.
/o primeiro passo, d(-se a descarbo"ilao do piruvato pelo $%% da enzima E3, formando-
se !idro"ietilo $%%, sendo nesta reaco que o comple"o %*0 e"erce a sua funo de
especificidade de substrato. /o passo 2, !( o"idao do grupo !idro"ietilo a acetato que se
liga a um dos grupos tiol do lipoato, ficando o outro reduzido a L0. 8 lipoato transporta
ento o acetato at P coenzima A, ligando-se este ao grupo tiol desta coenzima. /os passos
A e . !( reo"idao dos grupos tiol do lipoato para este iniciar nova ronda de o"idao do
piruvato. Esta reo"idao dos grupos tiol d(-se por reduo do <A* (presente da E; e
posteriormente do /A*C.
A regulao da produo de acetil-BoA feita pelo produto, ou se>a A$%, acetil-BoA,
/A*0 e mesmo (cidos gordos de cadeia longa inibem o comple"o %*0. %elo contr(rio,
AQ%, BoA e /A*
C
activam o comple"o, dado que a sua maior concentrao indica um
flu"o menor de produo de acetil-BoA. *e um modo geral, a reaco de o"idao do
piruvato activada em situaes de maior e"ig#ncia energtica, encamin!ando mais acetil-
BoA para o Biclo de =rebs.
.
Em mamferos, esta regulao ainda complementada por modificao covalente da
estrutura proteica. 8 comple"o %*0 inibido por fosforilao de um resduo de Ler numa
das subunidades de E3 por uma protena cinase. A E3 activada novamente pela aco da
outra protena reguladora e"istente no comple"o, uma fosfoproteina que vai remover o grupo
fosforilo por !idr)lise, tendo portanto aco contr(ria P cinase. A aco destas protenas
regulada pela relao ?A$%@7?A*%@. Rma maior relao ?A$%@7?A*%@ activa a protena
cinase inibindo a produo de acetil-BoA e uma menor relao ?A$%@7?A*%@ activa a
fosfoprotena activando novamente o comple"o %*0.
9
2.6- )egulao da +liclise. Oxidao de $exoses.
7ia #as 8os!ope%totoses
9eca%ismos de regulao %o /ormo%al da gliclise
As oses, em particular a glicose, devem a sua import1ncia ao facto de a sua o"idao
fornecer aos organismos vivos grande parte da energia que l!es necess(ria.
A glic)lise processa-se no citosol e regulada por tr#s enzimas+ a primeira regula a
entrada de glicose na via glicoltica, >( que a enzima que catalisa a primeira reaco desta
via metab)lica, e as outras duas regulam a via propriamente dita.
& importante frisar que as tr#s enzimas reguladoras correspondem Ps enzimas que
catalisam reaces unidireccionais, isto , as enzimas que catalisam as reaces inversas
(gliconeognese no so as mesmas que catalisam as reaces na glic)lise.
Segulao da entrada de glicose na via glicoltica - $exoci%ase:
Esta enzima catalisa a fosforilao da glicose em glicose-9-fosfato.
As !e"ocinases T,TT e TTT so inibidas pelo produto da reaco, glicose-9-fosfato. Le a
metabolizao da glicose-9-fosfato menor que a sua sntese, esta acumula-se inibindo a
!e"ocinase.
%or outro lado, a !e"ocinase TU, predominante no fgado, no sofre regulao alostrica
pela Jlicose-9%, e possui um valor de =m mais elevado, pelo que a sua saturao ocorre para
nveis mais elevados de glicose, permitindo a sua efic(cia no metabolismo de altos nveis de
glicose. A sua regulao consiste na inibio por uma protena especfica, que pode ser
dissociada pela molcula de glicose (ficando a enzima activa. Baso !a>a uma bai"a
concentrao de glicose no sangue, ocorre inactivao da !e"ocinase TU pela frutose-9%
(atravs do transporte da enzima para o ncleo da clula onde se liga reversivelmente P
protena reguladora, uma vez restaurados os nveis de glicose, esta reverte o processo
anterior, dissociando a protena reguladora da !e"ocinase TU, que readquire a sua capacidade
cataltica.
Segulao da via propriamente dita+
8os!o!rutoci%ase--+
A fosfofrutocinase-3 um enzima muito comple"a que catalisa a fosforilao da frutose-9-
fosfato em frutose-3,9-bisfosfato - terceira etapa da via glicoltica.
A regulao alostrica desta enzima coordenada por v(rios activadores e inibidores.
Em relao aos activadores+ AQ%, A*% (indicadores de falta de molculas energticas E
A$%, e a frutose-2,9-bisfosfato (que no uma composto intermedi(rio da glic)lise, e pode
ser indicadora de uma fal!a em reaces de fosforilao, induzindo a produo de frutose-3,9-
bis%, que >( um intermedi(rio da glic)lise e possibilita a sua continuao .
D
Vuanto aos inibidores+ A$% (a sua abund1ncia relativa indica disponibilidade de energia,
frutose-3,9-bisfosfato e citrato (que indica a abund1ncia de intermedi(rios do ciclo de =rebs.
Piruvato-ci%ase+
A piruvato-cinase catalisa a 'ltima reaco da via, a converso de fosfoenolpiruvato em
piruvato.
A sua regulao alostrica consiste no activador frutose 3-9-bisfosfato, e numa srie de
inibidores+ A$%, Acetil-BoA, (cidos gordos de cadeia longa (indicadores da presena de
fontes de energia e a alanina (que pode ser sintetizada a partir do piruvato por
transaminao.
E"istem duas isoenzimas principais de piruvato-cinase+ K (fgado E liver), que possui
regulao !ormonal, e Q (m'sculo.
Oxidao de outras $exoses
<rutose+
A frutose pode ser obtida, na sua forma livre, pela ingesto de frutas, ou como
constuitunte do dissac(rido sacarose, a qual !idrolisada pela enzima sacarase (obtendo-se
uma molcula de frutose e outra de glicose. & incorporada na via glicoltica de duas formas
distintas, dependendo do local onde o seu metabolismo decorre.
8 primeiro passo ser( a fosforilao da frutose, pela enzima !e"ocinase+
<rutose C A$%
Qg2C
<rutose 9-fosfato C A*%
sendo o produto frutose 9-fosfato incorporado na via glicoltica (transformada em frutose 3,9-
bisfosfato, continuando a via metab)lica.
%or outro lado, se a fosforilao da frutose ocorrer no fgado, onde se encontra presente a
enzima frutocinase, a fosforilao ocorre no carbono B
3
da frutose, ao invs do carbono B
9
+
<rutose C A$%
Qg2C
<rutose 3-fosfato C A*%
A frutose 3-fosfato sofre clivagem em gliceraldedo e di-!idro"iacetona-fosfato pela
enzima frutose 3-fosfato aldolase+
<rutose 3-fosfato gliceraldedo C di-!idro"iacetona-fosfato
A di-!idro"iacetona-fosfato transformada em gliceraldedo ;-fosfato pela triose-fosfato
isomerase, e o gliceraldedo fosforilado pela enzima triose cinase, formando gliceraldedo ;-
fosfato.
As duas molculas de gliceraldedo ;-fosfato obtidas so incorporadas na glic)lise.
Jalactose+
A galactose obtida por !idr)lise da lactose (a'car do leite, catalisada pela enzima
lactase, da qual resulta uma molcula de galactose e uma de glicose.
A galactose comea por ser fosforilada, no fgado, pela enzima galactocinase+
Jalactose C A$%
Qg2C
Jalactose-3-fosfato C A*%
A converso da galactose 3-fosfato no epmero glicose-3-fosfato realizada na sua forma
con>ugada com o transportador uridina difosfato (R*%, que actua como coenzima de
transfer#ncia de grupos.
(3 A galactose-3-fosfato transformada em R*%-galactose, pela enzima galactose 3-
fosfato uridiltransferase E ocorre transfer#ncia do grupo R*%-glicose para a galactose-3-%.
4
(2 A R*%-galactose transformada em R*% glicose pela enzima R*%-glicose A-
epimerase, ocorrendo a o"idao do grupo 80 de B
A
, no qual resulta um grupo cetona, e
posterior reduo deste em !idro"ilo, com inverso da orientao (epimerizao. 8 /A* o
cofactor para a o"idao e para a reduo.
(; A R*%-glicose intervm na reaco (3, fornecendo o seu grupo R*% P galatose 3-
fosfato, e !avendo libertao de glicose 3-fosfato.
A glicose 3-fosfato obtida transformada em glicose-9-fosfato pela enzima
fosfoglicomutase, sendo a J9% incorporada na glic)lise.
Qanose+
A manose ingerida na forma de polissac(ridos ou de glicopotenas. 8 seu metabolismo
consiste na sua fosforilao pela enzima !e"ocinase+
Qanose C A$%
Qg2C
Qanose 9-fosfato C A*%
A enzima fosfomanose isomerase ser( a respons(vel pela transformao da manose 9-
fosfato em frutose 9-fosfato, que pode ser degrada pela via glicoltica.
A o"idao de monossac(ridos como a frutose, galactose e manose permite a obteno de
energia a partir de molculas alternativas P glicose, o que se revela e"tremamente vanta>oso
em situao de dfice de glicose. Assim como a glicose, a degradao da frutose, galactose e
manose requer o investimento de molculas de A$% na fosforilao destas molculas,
investimento esse que ser( compensado posteriormente, ocorrendo formao de molculas de
A$% e de molculas com poder redutor (/A*0 C 0
C
, que podero tambm ser utilizadas
para obteno de energia na cadeia respirat)ria.
& de salientar que o metabolismo das oses descrito possui uma regulao parcialmente
diferente da glic)lise, uma vez que os compostos que so incorporados na glic)lise no foram
alvo do primeiro passo de regulao da glic)lise+ regulao pela enzima !e"ocinase. $al facto
pode e"plicar a menor velocidade de metabolizao da glicose face P das outras oses.
F
7ia das 8os!ope%toses
/a maioria das clulas, o maior destino catab)lico da Jlicose-9-<osfato a glic)lise. /o
entanto, cerca de 3GW dessa molcula ser( tambm degradado pela Uia das <osfopentoses.
Esta via metab)lica ocorre em clulas de diviso r(pida (como a medula )ssea, a pele ou a
mucosa intestinal, em tecidos com e"tensa sntese de (cidos gordos (como o fgado, tecido
adiposo e gl1ndulas mam(rias em lactao, ou sntese activa de !ormonas ester)ides (como
as g)nadas.
As principais funes desta via metab)lica so+ a formao de */A e S/A, a sntese de
coenzimas como o A$%, /A*0, <A*0
2
e Boenzima A.
$odas as enzimas intervenientes na via das fosfopentoses encontram-se no citosol celular.
-; 8ase E <ase das reaces o"idativas e irreversveis ou fase das desidrogenases
Jlicose-9-<osfato

/A*%
C
/A*%0
9-<osfogliconolactona
0
2
8
9-<osfogliconato

/A*%
C
/A*%0
Sibulose-.-<osfato
Sibose-.-fosfato
3G
Enzima+ Jlicose-9-% *esidrogenase.
8 /A*%
C
reduzido.
& essencial a presena de Qg
2C
ou Ba
2C
para se dar
esta reaco
Enzima+ 9-fosfogliconolactonase (!idrolase
Apesar de esta reaco ser espont1nea (e"erg)nica, utilizada
esta enzima para garantir a total converso das molculas
reagentes nos produtos.
& libertada uma molcula de (gua (reaco de !idr)lise.
& essencial a presena de Qg
2C
, Qn
2C
ou Ba
2C
para se dar esta
reaco.

Enzima+ 9-<osfogliconato *esidrogenase

Seaco de o"idao e descarbo"ilao.

Seduo do /A*%
C

& essencial a presena de Qg

2C
, Qn
2C
ou Ba
2C
para
2
CO

Enzima+ pentose-fostato isomerase

Seaco de isomerizao.
2; 8ase E <ase das reaces reversveis no o"idativas
& importante referir que a reaco de isomerizao da ribulose-.-% em ribose-.-% ainda faz
parte da primeira fase desta via metab)lica.
)egulao da 7ia 9etablica
A regulao desta via metab)lica efectuada tanto a nvel da sntese das enzimas que
catalisam as reaces da via, como de regulao alostrica por parte dos substratos e
metabolitos.
Segulao por sntese de enzimas+
A regulao por sntese de enzimas consiste na regulao da transcrio dos genes que
codificam as enzimas catalticas desta via, aumentando ou diminuindo a sua produo em
funo das necessidades da clula.
*esidrogenases+ sntese induzida por !ormonas (insulina e tiro"ina
$ranscetolase+ sntese controlada pela Uitamina X3 na sua forma activa, $iamina
%irofosfato.
Segulao alostrica+
A regulao alostrica consiste na inibio da enzima glicose-9-fosfato desidrogenase por
parte do /A*%0. *ado que a glicose-9-% e"istente na clula direccionada para a glic)lise
ou para a via das fosfopentoses de acordo com as necessidades da clula, caso esta necessite
33
(ou no de produzir molculas redutoras de /A*%0. Assim sendo, faz sentido que esta
molcula se>a um regulador alostrico da enzima que catalisa a entrada da glicose-9-fosfato na
via das fosfopentoses (J9% desidrogenase. %ara altos nveis de /A*%0, ocorre inibio da
enzima J9% desidrogenase, e consequente inbio da pr)pria via das fosfopentoses, a glicose-
9-fosfato segue, portanto, a via glicoltica. %or outro lado, quando e"iste bai"a concentrao
de /A*%
C
no citosol, e"iste necessidade de produo de molculas de /A*%0, pelo que a
enzima J9% desidrogenase ir( ser estimulada alostericamente pelo /A*%
C
e ir( encamin!ar a
J9% para a via das fosfopentoses.
#esti%o 9etablico dos <%terve%ie%tes
Bom a realizao da via das fosfopentoses, so formados compostos que possuem diversas
funcionalidades na clula.
8 produto final da primeira fase desta via metab)lica, a ribose-.-fosfato, um percursor na
sntese de nucle)tidos para incorporao destes nos (cidos nucleicos.
8 /A*%0 formado na fase o"idativa possui um papel fulcral na manuteno de um
ambiente redutor no interior da clula+ a sua o"idao possibilita a reduo do glutatio, que
na sua forma reduzida, constitui uma eficiente proteco das protenas, lpidos e outros
compostos de elevada import1ncia biol)gica contra as molculas ou radicais o"idantes que
possam e"istir na clula, como o radical super)"ido e o !idro"ilo, ou a molcula de per)"ido
de !idrognio. Bomo e"emplo desta funo so os eritr)citos, nos quais e"istem grandes
quantidades de o"ignio molecular, que um forte o"idante, !avendo a necessidade constante
de prevenir e reverter o"idaes de biomolculas.
8 /A*%0 constitui ainda um elemento fundamental nas reaces de biossntese redutora
de (cidos gordos e outras molculas, actuando como agente redutor.
/a segunda fase da via das fosfopentoses, !( formao de compostos intermedi(rios da via
glicoltica+ frutose-9-fosfato e gliceraldedo-;-fosfato. Estes compostos podem incorporar-se
na via glicoltica, quer no sentido da realizao da glic)lise, quer no sentido da
gliconeognese, no qual !( formao de glicose-9-fosfato que poder( reintegrar novamente a
via das fosfopentoses.
32
2.,- 2atabolismo de =cidos +ordos e 2etog%ese
Rma vez que >( foram previamente abordados os conceitos b(sicos relativos aos lpidos,
assim como a sua digesto e transporte, vamos ento focar a o"idao dos (cidos gordos, um
con>unto de tr#s vias que tem como ob>ectivo final a obteno de energia. *e facto, o
catabolismo de (cidos gordos uma das fontes de energia mais importantes para muitos
organismos, estando respons(vel, por e"emplo, por cerca de 4GW das necessidades
energticas do corao e fgado dos mamferos.
Em primeiro lugar temos a >-oxidao, na qual os (cidos gordos sofrem
sucessivamente a remoo de pares de carbonos sob a forma de acetil-BoA, com incio no
terminal carbo"il da cadeia. Le pensarmos no caso do (cido palmtico, que possui dezasseis
carbonos, so necess(rias sete passagens pela cadeia o"idativa para que restem apenas dois
carbonos que so automaticamente convertidos em acetil-BoA, logo, obtm-se um total de
oito unidades de acetil-BoA. /ote-se que a formao de cada molcula de acetil-BoA implica
a remoo de quatro (tomos de !idrognio (A 0
C
e A e
-
.
/a segu%da fase apresenta-se o ciclo do 4cido ctrico, em que o facto mais importante,
neste caso, o de as molculas de acetil-BoA provenientes da M-o"idao serem o"idadas a
B8
2
, >untando-se Ps molculas derivadas da glicose (via glic)lise e o"idao do piruvato.
Estas duas fases t#m lugar na mitocHndria e reduzem os transportadores de electres
/A*0 e <A*0
2
.
%or 'ltimo, temos na terceira fase a cadeia respiratria, na qual os electres t#m como
aceitador final o 8
2
, dando-se a formao de 0
2
8 e A$%.
>-Oxidao de =cidos +ordos &aturados com "?mero Par de 2arbo%os
Embora a M-o"idao se altere naturalmente de organismo para organismo, o essencial
do processo mantm-se+ composta por quatro passos repetidos tantas vezes quantas
necess(rias. $rata-se de uma espcie de maneira elegante de quebrar uma ligao EB0
2
-,
relativamente est(vel por natureza. A preparao nos tr#s primeiros passos de uma ligao B-
B menos forte, com uma cetona, faz com que esta se>a um alvo mais f(cil para um ataque
nucleoflico pelo grupo EL0 da Boenzima A no passo final.
/o primeiro passo da M-o"idao, observa-se a desidroge%ao do grupo acil-2oA, o
que vai induzir a formao de uma ligao dupla entre os Barbonos Y e M, resultando num
novo composto designado trans-Z
2
-Enol-BoA (o Z
2
designa a posio da ligao dupla. Este
novo composto tem a configurao trans, embora normalmente as ligaes nos (cidos gordos
insaturados se>am cis.
3;
Esta reaco catalisada por tr#s isoenzimas da acil-BoA desidrogenase, cu>a utilizao
depende do taman!o da cadeia+ a Nver[-long-c!ain ac[l-BoA de![drogenaseO (UKBA*, que
actua em (cidos gordos que ten!am entre doze e dezoito carbonos, a Nmedium-c!ainO
(QBA*, para cadeias com quatro a catorze carbonos e a Ns!ort-c!ainO (LBA*, no caso de
cadeias com quatro a oito carbonos. Estas isoenzimas so flavoprotenas que possuem o <A*
como grupo prosttico. Rma vez este reduzido, ir( doar imediatamente os electres para a
cadeia respirat)ria, com o au"lio da Nelectron transferring flavoproteinO (E$<.
/este passo @u%ta-se 4gua A ligao dupla e%tre os carbo%os B e >, com o ob>ectivo
de formar o estereois)mero K do M-!idro"iacil-BoA, o ;-!idro"iacil-BoA. Esta reaco
catalisada pela
enol-BoA !idratase, sendo an(loga P reaco da fumarase no ciclo do (cido ctrico.
/o terceiro passo d(-se a desidroge%ao do C->-/idroxiacil-2oA a >-cetoacil-2oA.
A enzima interveniente a M-!idro"iacil-BoA desidrogenase, sendo o aceitador de electres o
/A*
C
. Esta reaco an(loga P que se d( na desidrogenao do malato no ciclo do (cido
ctrico.
8 quarto e 'ltimo passo catalisado por uma enzima que se c!ama vulgarmente tiolase,
mas cu>a designao correcta acil-BoA acetiltransferase. A funo da tiolase promover a
ligao do cetoacil-BoA a uma molcula livre de Boenzima A, o que quebrar( a ligao com o
terminal carbo"il, libertando-se um acetil-BoA e ficando o (cido gordo dois carbonos mais
curto. %ode fazer-se uma analogia entre esta reaco e a !idr)lise, uma vez que o M-cetoacil-
BoA clivado pelo grupo tiol da coenzima A.
8s tr#s 'ltimos passos da M-8"idao so catalisados por um con>unto diferente de
enzimas conforme o taman!o do (cido gordo em questo+ no caso de a cadeia ter mais de
doze carbonos, usada a protena trifuncional ($<%, que consiste num agregado de tr#s
protenas muito eficiente na sua funo devido P pro"imidade entre os centros activos das
protenas que o compem, para cadeias com at doze carbonos, e"iste um con>unto de quatro
enzimas sol'veis na matriz mitocondrial.
Lendo a M-o"idao a primeira parte do catabolismo dos (cidos gordos, esta
respons(vel pela produo de tr#s tipos de produtos+ acetil-BoA (um por cada passagem,
electres (dois pares por passagem, nos transportadores adequados, /A*0 e <A*0
2
e
caties 0
C
(quatro por passagem. 8 acetil-BoA pode ser o"idado a B8
2
e 0
2
8 no ciclo do
(cido ctrico, que ir( tambm implicar a libertao de electres. 8s 0
C
e os electres
provenientes tanto da M-o"idao como do ciclo do (cido ctrico prosseguem ento para a
cadeia respirat)ria, num processo que >( foi descrito em apresentaes anteriores, cu>os
produtos so (gua e energia sob a forma de A$%.
3A
2atabolismo dos 4cidos gordos i%saturados
A maior parte dos (cidos gordos presentes nos fosfolpidos e triacilglicer)is so
insaturados, tendo uma ou mais duplas ligaes. Estas ligaes esto em configurao cis, no
podendo portanto ser activados pela enol-BoA-!idratase, a enzima que catalisa a adio de
0
2
8 P dupla ligao do Z
2
-Enol-BoA durante a -o"idao. Assim, torna-se necess(rio
recorrer a duas enzimas+ uma isomerase e uma redutase.
Vualquer que se>a a conformao da cadeia de !idratos de carbono, a -o"idao
ocorre normalmente at P primeira dupla ligao encontrada.
%ara mel!or compreenso do mecanismo de o"idao iremos ilustrar com dois
e"emplos.
8 (cido oleico um (cido gordo mono-insaturado (B34+3 com uma dupla ligao
entre BF e B3G. Ap)s a sada dos primeiros tr#s pares de carbono como acetil-BoA forma-se o
cis-Z
;
-dodecenol-BoA. *evido P sua configurao cis torna-se um substracto inapropriado
para a enol-BoA-!idratase, que actua e"clusivamente em duplas ligaes de configurao
trans. Secorre-se ento P enzima
Z
;
-Z
2
-enol-BoA-isomerase que vai isomerizar o cis-Z
;
-enol-BoA em trans-Z
2
-enol-BoA, que
convertido pela enol-BoA-!idratase em trans-Z
2
-dodecenol-BoA. Este pode seguir depois a
via normal da -o"idao, formando mais seis molculas de acetil-BoA.
/os casos em que temos um (cido gordo poli-insaturado (como o caso do (cido
linoleico, de 34 carbonos outra enzima necess(ria. Este (cido gordo tem uma configurao
cis-Z
F
- cis-Z
32
. 8 (cido linoleicoEBoA segue a sequ#ncia inicial da -o"idao, originando
tr#s molculas de acetil-BoA e um (cido gordo insaturado com a configurao cis-Z
;
- cis-Z
9
.
Este no pode ser usado pelas enzimas da -o"idao, pois as duplas ligaes esto na
posio e configurao erradas. A aco combinada da enol-BoA-isomerase e do 2,A-dienol-
BoA-redutase vo permitir a reentrada do composto no seguimento da -o"idao, como est(
e"plicado na figura da p(gina seguinte.
A o"idao de (cidos gordos com ligaes duplas em carbonos mpares d(-se pela
cis-Z
2
-Enol-BoA-isomerase e em carbonos pares pela cis-Z
2
-Enol-BoA-isomerase (que vai
criar uma dupla ligao num carbono mpar e pela 2,A-*ienol-BoA-reductase, pelo
mecanismo e"plicado anteriormente
2atabolismo dos 4cidos gordos com %?mero mpar de 4tomos de carbo%o
A -o"idao dos (cidos gordos com n'mero mpar de (tomos de carbono d(-se
e"actamente da mesma forma que a -o"idao dos (cidos gordos com n'mero par de (tomos
de carbono. /o entanto, no 'ltimo passo desta via metab)lica, temos um (cido gordo com
3.
cinco carbonos. Ao ser o"idado vai originar uma molcula de acetil-BoA e outra de propionil-
BoA. 8 acetil-BoA pode entrar no ciclo do (cido ctrico, mas o propionil-BoA segue outra
via, que envolve tr#s enzimas. %ela propionil-BoA-carbo"ilase (ligada ao cofactor biotina
transforma-se em *-metilmalonil-BoA que, atravs da metilmalonil-BoA-epimerase forma o
seu estereois)mero K. Este sofre depois um rearran>o intramolecular para formar succinil-
BoA, catalisado pela metilmalonil-BoA-mutase (mais coenzima X
32
.
2etog%ese
Ao processo que consiste na formao de corpos cet)nicos a partir de (cidos gordos
d(-se o nome de cetognese.
8s corpos cet)nicos so produzidos sempre. /o entanto, quando se verifica uma
escassez tal de !idratos de carbono que a energia tem de ser obtida atravs da degradao de
(cidos gordos, a produo de corpos cet)nicos aumenta. Lo produzidos essencialmente nas
mitocHndrias das clulas !ep(ticas. 0( a quebra da cadeia de carbonos do (cido gordo em
segmentos que cont#m apenas 2 carbonos, segmentos esses que se encontram sob a forma de
acetil-BoA. /ormalmente o acetil-BoA o"idado no ciclo dos (cidos tricarbo"licos, mas, no
caso de no !aver glicose suficiente, vai-se verificar uma car#ncia de intermedi(rios deste
ciclo pelo que vai ocorrer a acumulao de acetil-BoA.
Assim, d(-se a converso do acetil-BoA em (cido acetoactico, que posteriormente se
poder( converter em (cido -!idro"ibutrico e acetona. 8 (cido -!idro"ibutrico no um
corpo cet)nico, de acordo com as regras da TR%AB (no tem grupo cetona. /o entanto,
considera-se como corpo cet)nico devido P sua quase instant1nea converso no organismo.
A cetognese d(-se em ; passos principais+
Bondensao de duas molculas de acetil-BoA em acetoacetil-BoA, por aco da
tiolase,
Bondensao do acetoacetil-BoA com um terceiro acetil-BoA por aco da 0QJ-BoA
sintetase, formando -!idro"i- -metilglutaril-BoA (0QJ-BoA. 8 mecanismo
base desta reaco semel!ante ao da condensao do o"aloacetato com acetil-Bo-A
para a produo de (cido ctrico, no ciclo de =rebs,
*egradao do 0QJ-BoA em (cido acetoactico (corpo cet)nico e acetil-BoA por
aco da 0QJ-BoA liase.
Ap)s a formao do (cido acetoactico, d(-se a sua reduo a (cido -!idro"ibutrico
por aco da -!idro"ibutirato-desidrogenase, sendo que tambm se pode verificar a
descarbo"ilao do (cido acetoactico a acetona e B8
2
.
8s corpos cet)nicos so facilmente transportados pelo sangue para as clulas que os
metabolizam.
39
*e forma a poderem ser utilizados pelas clulas, o (cido acetoactico activado por
transfer#ncia de um acetil-BoA a uma molcula de succinil-BoA. 8 (cido -!idro"ibutrico
normalmente o"idado a (cido acetoactico novamente antes da sua utilizao. /as clulas, !(
a converso dos corpos cet)nicos em acetil-BoA.
A produo de corpos cet)nicos regulada pela disponibilidade de acetil-BoA. Le a
mobilizao de (cidos gordos do tecido adiposo elevada, a -o"idao dos (cidos gordos
no fgado ir( ocorrer a uma ta"a elevada, assim como a sntese dos corpos cet)nicos a partir
do acetil-BoA resultante. A ta"a de produo de corpos cet)nicos aumenta se o indivduo
sofre de subnutrio. /o fgado, o acil-BoA formado no citosol pode seguir duas vias
distintas. %ode sofrer -o"idao por parte das enzimas nas mitocHndrias ou pode ser
convertido em triacilglicer)is ou fosfolpidos, sendo que a via a ser seguida depende da ta"a
de transfer#ncia da cadeia de acil-BoA para o interior de mitocHndria. Esta uma importante
forma de regulao dos processos envolvendo o catabolismo de (cidos gordos. A partir do
momento em que entram na mitocHndria, os (cidos gordos sero reduzidos a acetil-BoA. 8
malonil-BoA o primeiro intermedi(rio da biossntese de (cidos gordos no citosol, sendo que
a sua concentrao aumenta sempre que se verifica uma boa NreservaO de !idratos de carbono.
A inibio da carnitina-aciltransferase T pelo malonil-BoA inibe a o"idao dos (cidos gordos
sempre que !( um nvel de glicose suficiente no fgado. Selativamente Ps enzimas
intervenientes na -o"idao, sempre que a concentrao de /A*0 elevada relativamente
P de /A*
C
, a \!idro"iacil-BoA inibida, por outro lado, altas concentraes de acetil-BoA
inibem a aco da tiolase.
3D
-o"idao (tr#s ciclos
aco da isomerase
(passagem de cis-Z
;
para
trans-Z
2
-o"idao (um ciclo
aco da redutase atravs do
/A*%0
aco da isomerase (a dupla
ligao transferida para o
segundo carbono
-o"idao (quatro ciclos
2.D- 2ATAEOC<&9O #F P)OTFG"A& F
A9<"O=2<#O&. F H)FO+I"F&F
A prote%a tem muitas funes importantes no corpo+ o sangue necessita das protenas
para os gl)bulos vermel!os, gl)bulos brancos e numerosos compostos do plasma, a
imunidade do corpo tambm depende das protenas, que so necess(rias para a formao dos
anticorpos e dos gl)bulos brancos que combatem as doenas, as enzimas e as !ormonas (por
e"emplo a insulina tambm so protenas, etc. As protenas podem ser encontradas em
produtos animais como carne, pei"e, ovos, leite e seus derivados e em alimentos vegetais
como cereais, gros e sementes. $odas as fontes de protenas cont#m alguns dos amino(cidos
essenciais, mas em quantidades variadas.
A degradao das prote%as realizada, inicialmente, por enzimas que so sintetizadas
no estHmago, p1ncreas e intestino delgado. $anto o p1ncreas como o estHmago sintetizam
enzimas sob a forma inactiva (zimognios que so activadas por clivagem proteoltica. 8
intestino delgado, por outro lado, sintetiza as enzimas >( activas.
Rma das enzimas sintetizadas pelo estHmago o pepsinognio, forma inactiva. A sua
forma activa designa-se por pepsina. /este processo de activao esto envolvidas as
!ormonas+ gastrina, !istamina e acetilcolina. A gastrina produzida nas clulas J ao nvel do
antro g(strico que vai ser e"cretada para o sangue. Vuando a concentrao de gastrina
aumenta, esta vai actuar ao nvel das clulas parietais do estHmago. Estas clulas fazem com
que !a>a produo de 0Bl atravs de uma bomba 0
C
, 5
C
, A$%ase (bomba de protes. Assim,
o p0 no interior do estHmago diminui o que faz com que o pepsinognio se transforme em
pepsina (pepsina quebra as ligaes peptdicas.
8 suco pancre(tico contm o tripsinognio e o quimiotripsinognio, formas inactivas
cu>as formas activas designam-se por tripsina e quimiotripsina, respectivamente. A tripsina e a
quimiotripsina !idrolisam polipptidos, transformando-os em oligopptidos. Ao nvel do
duodeno, o tripsinognio entra em contacto com a enterocinase, enzima segregada pelas
clulas da mucosa intestinal, convertendo-se em tripsina, que por sua vez contribui para a
converso do precursor inactivo quimiotripsinognio em quimiotripsina, enzima activa.
E"istem duas vias para a degradao das protenas+ via proteoltica da ubiquitina
(dependente de A$% e via lisossomal (independente de A$%. Ambas resultam na quebra das
ligaes peptdicas entre os amino(cidos numa protena E pelas proteases.
Via da ubiquitina
Em geral, na via da ubiquitina, as protenas so degradadas por um comple"o de protease
29L (tambm designado por proteassoma que recon!ece as protenas a ser degradas pela
presena de ubiquitina nestas. A ubiquitina uma protena, presente em todas as clulas
eucari)ticas, que possui um importante papel na marcao de protenas para a sua degradao.
$r#s enzimas (E
3
, E
2
e E
;
participam na con>ugao de ubiquitina Ps protenas. Tnicialmente,
a enzima E
3
liga-se P ubiquitina tornando-a activa. A ubiquitina activada ento ligada P
enzima E
2
e posteriormente P enzima E
;
que catalisa a transfer#ncia da ubiquitina para a
protena E alvo. Esta protena ubiquitinada depois digerida por um comple"o de protease
29L. Esta protease energizada por A$% poupa a ubiquitina, que reciclada, desdobra a
protena e digere-a.
34
Via lisossomal
Kisossomas so vesculas repletas de enzimas !idrolticas em estado inactivo. 8 perfeito
funcionamento das enzimas lisoss)micas depende de um p0 pr)"imo de .. *entro destas
enzimas destacam-se as catepsinas X, B, *, 0, K, Ps quais se atribui a degradao de protenas
associadas P membrana celular e de diversas outras protenas em condies de privao
nutricional (em tecidos como o fgado, o rim e o m'sculo cardaco.
E"istem dois camin!os alternativos dos quais derivam os materiais a serem digeridos
pelos lisossomas+ auto!agia e e%docitose. A autofagia diz respeito P digesto gradual dos
componentes da pr)pria clula. 8 primeiro passo da autofagia um mecanismo de
envolvimento da protena a ser digerida por uma membrana do retculo endoplasm(tico, ou
membrana plasm(tica formando ento uma vescula designada por autofagossomo. Este
autofagossomo funde-se com os lisossomas ocorrendo digesto do seu conte'do. A endocitose
est( envolvida no processo de degradao de materiais estran!os vindos do e"tracelular (por
meio da endocitose, de protenas de membrana e componentes celulares envel!ecidos. Esta
prote)lise estimulada pelo >e>um no fgado. A prote)lise ocorre atravs de processos
selectivos e no selectivos. Entre os no selectivos esto a macroautofagia (fuso de
lisossomas com vac'olos origin(rios do comple"o de Jolgi e retculo endoplasm(tico liso e
a microautofagia (invaginao da superfcie lisossomal que leva P produo de vesculas cu>o
conte'do proteico sofre degradao no interior do lisossoma.
Ao processo contnuo de sntese e degradao das protenas d(-se o nome de reciclagem
ou re%ovao proteica. Em geral um adulto degrada 3-2W das suas protenas por dia. Berca
de D.-4GW dos amino(cidos libertados so usados para nova sntese proteica e os restantes
2G-2.W so degradados (e no armazenados.
A renovao proteica permite a sntese de protenas adequadas assim como a degradao
de protenas desnecess(rias. %ara alm disso, protege as clulas de acumulao de protenas
anormais (como por e"emplo erros na sntese proteica ou desnaturao espont1nea.
& de notar que a degradao das protenas em resposta ao stress, de!ici(%cias %utritivas
e ca%sao pode ser suprimida ou promovida. Em resposta ao stress, o corpo segrega a
epinefrina, a noreepinefrina, o cortisol e outras !ormonas. 8s glicocortic)ides (tais como o
cortisol t#m uma aco catab)lica, suprimindo, assim, a sntese de protenas e promovendo a
degradao destas em amino(cidos. Este processo necess(rio para neutralizar o stress. /o
entanto, se o processo for prolongado, o catabolismo resultante muito pre>udicial ao corpo
que pode resultar na supresso do sistema imunit(rio, dos orgos digestivos, das !ormonas de
crescimento e de outros sistemas importantes do corpo.
Vuando um corpo apresenta defici#ncias nutritivas, ou se>a, quando no pode metabolizar
correctamente a'cares, !idratos de carbono e gorduras que participam nos ciclos da glic)lise
e ciclo de 5rebs !aver( digesto das protenas end)genas a fim de produzir energia. 8 uso da
protena para a obteno de energia no necessariamente econ)mico para o corpo, porque a
manuteno, o crescimento, e o reparo dos tecidos so comprometidos para se encontrar
necessidades de energia. $ambm, a fatiga e outras condies da sa'de podem causar um
estado catab)lico superior.
8s amino(cidos, constituintes das protenas, podem ser usados como precursores de
molculas biol)gicas azotadas, pois t#m na sua constituio um grupo amina. 8 e"cesso de
amino(cidos da dieta no armazenado nem e"cretado mas sim convertido em piruvato,
o"alacetato e Y-cetoglutarato. Bonsequentemente, os amino(cidos podem tambm ser
3F
%rotenas
Amino(cidos
Lntese *egradao
considerados precursores da glicose, (cidos gordos e corpos cet)nicos. *este modo, podem
ser considerados Ncompostos energticosO.
8 maior local de degradao dos amino(cidos o fgado e neste processo est( envolvido
a eliminao do grupo amina dos amino(cidos a ser degradados. As principais reaces
envolvidas na eliminao do grupo amina so a transaminao e a desaminao o"idativa. A
uma transaminao acoplada a uma desaminao o"idativa d(-se o nome de
tra%sdesami%ao. /a tra%sami%ao !( transfer#ncia do grupo amina de um amino(cido
para um Y-ceto(cido, originando o Y-ceto(cido e amino(cido correspondentes+
amino(cido A C ceto(cido X amino(cido X C ceto(cido A
/a desami%ao oxidativa !( remoo do grupo amina de um amino(cido, catalisada
por uma aminotransferase com reduo de /A*
C
(ou /A*%
C
a /A*0 C 0
C
(ou /A*%0 C
0
C
+
amino(cido C /A*(%
C
C 0
2
8 ceto(cido C /A*(%0 C 0
C
C /0
A
C
As aminotransferases que catalisam este tipo de reaces so especficas para cada tipo
de amino(cidos originando Y-ceto(cidos correspondentes.
Assim, no decurso do seu catabolismo os amino(cidos perdem os seus (tomos de
azoto que, na sua maioria, so incorporados na ureia e e"cretados na urina.
8 amonaco (/0
;
forma-se em todos os tecidos, mas como um composto
e"tremamente t)"ico para o organismo incorporado em alguns compostos menos t)"icos. 8
amonaco pode ser transportado para o fgado sob a forma de glutamato, glutami%a ou
ala%i%a. Em meio aquoso o amonaco (/0
;
encontra-se sob a forma de io am)nio (/0
A
C
.
8 amonaco obtido a partir dos amino(cidos quando estes so necess(rios como
percursores da glicose ou para fornecer energia. 8 metabolismo bacteriano no l'men
intestinal tambm uma fonte importante de amonaco, sendo absorvido e transportado para o
fgado.
A glutamato desidrogenase catalisa a reaco em que se forma glutamato a partir da
incorporao de amonaco no -cetoglutarato. A reaco contr(ria catalizada pela mesma
enzima. 8 glutamato um dos amino(cidos que entram nas transaminaes e desaminaes
o"idativas. A glutamato desidrogenase regulada alostericamente por nucle)tidos de purinas.
Vuando os nveis de A*% e J*% so elevados, nessess(rio a o"idao de amino(cidos para
a obteno de energia e a glutamato desigrogenase aumenta a sua actividade no sentido de
degradar glutamato. %or outro lado quando os nveis de A$% e J$% so elevados estes so
activadores alostricos da sntese de glutamato.
A glutami%a representa metade dos amino(cidos em circulao e o seu grupo amina
um doador de azoto para v(rias classes de molculas como as bases p'ricas e o grupo amina
da citosina. /a presena da glutamina sintase e A$% o amonaco incorporado no glutamato
formando glutamina. Esta reaco ocorre em duas etapas. /uma primeira fase, o A$% doa um
grupo fosforil ao glutamato formando-se um composto intermedi(rio (]-glutamil-fosfato. /a
segunda fase, o amonaco reage com este composto intermedi(rio deslocando o fosfato
inorg1nico para produzir glutamina.
8 amonaco produzido na degradao dos amino(cidos nos m'sculos tambm
transportado para o fgado sob a forma de ala%i%a usando o ciclo glicose-alanina. /os
m'sculos o amonaco reage com o -cetoglutarato na presena da glutamato- desidrogenase
formando glutamato, que por sua vez na presena de alanina-transaminase transfere o seu
grupo amina para o piruvato formando alanina. A alanina no fgado transfere o seu grupo
amina para o -cetoglutarato por intermdio da alanina-transaminase.
Em condies de necessidade energtica as protenas que esto nas clulas musculares
so degradadas e os grupos amina so transferidos para produzir glutamina e alanina e
transportados para o rim e fgado.
2G
8 fgado o principal destino da glutamina e da alanina do sangue, onde o amonaco
libertado pela alanina aminotransferase, glutaminase e glutamato desidrogenase. A 'ltima
tambm produz /A*0 e -cetoglutarato, um intermedi(rio do glicognio.
*e uma forma geral, dos processos de degradao de amino(cidos resultam grupos
amina, que no sendo utilizados pelo organismo para sintetizar novos amino(cidos ou outros
produtos azotados, so modificados dando origem a um produto final que ser( e"cretado. 8
grupo amina removido a partir do amino(cido degradado forma ies am)nio. 8 io am)nio
e"tremamente t)"ico para os organismos da grande maioria dos mamferos terrestres e por
isso tem que ser convertida num composto no E t)"ico, e portanto toler(vel, por estes. Este
composto designa-se ureia. A ureia produzida a partir de v(rias reaces sequenciais que
constituem o Biclo da Rreia (Rreognese ou Biclo de =rebs-0enseleit e posteriormente
e"cretada na urina.
A formao de ureia - "$
2
2O"$
2
- ocorre nas clulas !ep(ticas, principais clulas
do fgado, a partir de dois compostos inorg1nicos, di)"ido de carbono E B8
2
e ies am)nio E
/0
A
C
. Estes ies t#m origem na remoo de grupos amina. %ara a remoo dos grupos amina
e"istem diferentes processos possveis. /um processo est( envolvida uma transdesaminao+
a transaminao envolvida na transfer#ncia do grupo amina de um amino(cido para o -
ceglutarato originando glutamato e por outro lado, a desaminao o"idativa catalisada pela
glutamato - desidrogenase, !avendo remoo do grupo amina do glutamato. 8 grupo amina
resultante entra no ciclo da ureia. Rm segundo processo inclui duas reaces de
transaminao. A primeira destas a transfer#ncia do grupo amina para o -cetaglutarato
resultando a formao do glutamato. A segunda, catalisada pela aspartato aminotransferase,
a transfer#ncia do grupo amina do glutamato para o o"aloacetato resultando ento a formao
de aspartato. 8 Aspartato formado entra no ciclo da ureia pela condensao com a citrulina.
*esta forma, um segundo grupo amina entra no ciclo, dando portanto origem a um segundo
(tomo de azoto que ser( utilizado na formao de ureia. Rma pequena parte dos ies am)nio
utilizada no ciclo da ureia pode ser originada pela o"idao de amino(cidos pelas bactrias
e"istentes na flora intestinal e transportada at ao fgado pela veia porta.
8 ciclo da ureia inclui cinco reaces principais que permitem a sntese do composto
org1nico ureia a partir de dois compostos inorg1nicos, di)"ido de carbono E B8
2
e ies
am)nio E /0
A
C
. As duas primeiras reaces do ciclo envolvido ocorrem nas mitocHndrias e as
restantes tr#s no citosol das referidas clulas.
8 ciclo inicia-se com a formao do Barbomoil <osfato. Esta reaco catalisada pela
carbomoil fosfato sintase T (B%LT e irreversvel, constituindo, assim, um local importante
de regulao do ciclo. Esta reaco implica o consumo de duas molculas de A$%. Legue-se a
a formao de citrulina na qual se d( a transfer#ncia do grupo carbomoil para a ornitina pela
ornitina transcarbo"imoilase. A ornitina uma molcula transportadora que permite a
progresso do ciclo pois au"ilia no transporte de citrulina do interior da mitocHndria para o
citosol. Legue-se a sntese de argininosuccinato, catalisada pela argininosuccinato sintetase, e
onde ocorre condensao da citrulina com o aspartato. Esta reaco desencadeada pela
clivagem de A$%, da qual resultam AQ% e pirofosfato. 8 pirofosfato rapidamente
!idrolisado originando dois fosfatos inorg1nicos. E"iste, assim, consumo de dois equivalentes
de A$%. A reaco que se segue a clivagem de argininosuccinato, catalizada pela
ariginosuccinato liase, da qual resultam fumarato e arginina. %or fim tem-se a clivagem de
arginina da qual resultam a ornitina e a ureia. A enzima que catalisa esta clivagem designa-se
arginase. Esta enzima e"iste e"clusivamente no fgado o que torna a produo de ureia
e"clusiva a este )rgo. E"istem, ainda, transportadores especficos para a ornitina na
membrana mitocondrial interna pelo que depois de originada esta transportada para o
interior da mitocHndria permitindo iniciar-se um novo ciclo. A ureia formada transportada
pelo sangue at aos rins para posteriormente ser e"cretada na urina.
8 fumarato formado no ciclo da ureia convertido em malato estando nesta reaco
envolvida a enzima fumarase. /o citosol, o malato pode por um lado ser convertido em
o"aloacetato que por sua vez pode ser convertido em aspartato ou por outro lado ser
transportado para o interior da mitocHndria e a entrar no ciclo do (cido ctrico. 8s /A*0
23
formados em ambas as situaes podem ser o"idados pela cadeia transportadora de electres
dando, cada molcula de /A*0, origem a 2,. molculas de A$%.
%or outro lado, o fumarato tambm um interveniente no ciclo do (cido ctrico. 8s ciclos
esto assim interligados. Apesar disto, estes ciclos ocorrem independentemente e a
comunicao entre ambos depende do transporte de intermedi(rios entre a mitocHndria e o
citosol. U(rias enzimas do ciclo do (cido ctrico incluindo a fumarase (fumarato !idratase e a
malato desidrogenase esto presentes como isoenzimas no citosol. 8 fumarato originado a
partir da sntese no citosol de arginina pode ser convertido em malato no citosol e estes
intermedi(rios podem ser depois metabolizados no citosol ou transportados para o interior da
mitocHndria para serem usados no ciclo do (cido ctrico. 8 aspartato formado na mitocHndria
por transaminao entre o o"aloacetato e o glutamato pode ser transportado para o citosol
onde funciona como dador de azoto no ciclo da ureia.
A regulao do ciclo da ureia pode ser considerada a dois nveis. A regulao principal
do ciclo da ureia realizada pelo /-acetil glutamato (formado a partir da acetil-BoA e do
glutamato que activa alostericamente a carbomoil fosfato sintase T (B%LT. $al como >( foi
mencionado esta enzima cataliza a primeira reaco do ciclo sendo por isso determinante na
sua regulao global. Le for seguida uma dieta rica em protenas, os amino(cidos e"cedentes
so desaminados. *isto resulta um aumento da concentrao de glutamato e portanto de /-
acetil glutamato. 8 /-acetil glutamato activa a B%LT, e desta forma, promove o desenrolar do
ciclo da ureia com o ob>ectivo de compensar o e"cesso de azoto e"istente. E"iste um outro
tipo de regulao do ciclo, s) que este a longo prazo. Labe-se que alteraes na dieta podem
induzir ou inibir a transcrio das enzimas envolvidas no ciclo da ureia. %or e"emplo, em
>e>um, !( um aumento da degradao das protenas constituintes de alguns tecidos o que
induz a sntese de enzimas intervenientes no ciclo da ureia, de forma a compensar o e"cesso
de io am)nio originado.
22
2.J- +lico%eog%ese
/a aus#ncia de glicose, a manuteno da glicemia faz-se a partir da sntese de glicose
a partir de percursores no glicdicos. *efine-se glico%eog%ese como a formao de glicose
a partir de material no glicdico.
8 fgado e os rins so denominados stios de gliconeognese, e compensam a sua fraca
capacidade glicoltica com a elevada capacidade gliconeognica (processos realizados em
clulas diferentes. /estes stios os precursores seguem vias especiais, dando genericamente e
directa ou indirectamente piruvato, que segue a via comum.
Lo os amino(cidos, os lpidos e o lactato que seguem as vias especiais. /os
amino(cidos a via faz-se apenas utilizando amino(cidos glicoformadores, que a partir de
aminaes ou transaminaes originam piruvato, Y-cetoglutarato, o"aloacetato ou Luccinil-
BoA. /os lpidos, apenas o glicerol se converte em di!idro"icetona fosfato, um interveniente
da glic)lise7gliconeognese.
8 lactato, como se sabe, produzido constantemente nos eritr)citos e tambm nos
m'sculos sob e"erccio intenso. Bomo no e"istem nestes locais as enzimas necess(rias para
fazer o processo inverso, ento tem que ser transportado at ao fgado (ou rim que atravs do
ciclo de Bori o"idado a piruvato.
A via comum ou final por assim dizer o processo inverso da glic)lise, em tudo
igual, e"cepto em tr#s reaces, as de regulao.
*e uma maneira ou de outra, todos os produtos das vias especiais do origem a
piruvato, que ento convertido em o"aloacetato que origina fosfoenolpiruvato. 8 que sucede
que o o"aloacetato formado dentro da mitocHndria e o fosfoenolpiruvato fora desta, ento,
como o o"aloacetato no consegue atravessar a membrana, tem de ser convertido em malato
para poder ser transportado para fora da mitocHndria e voltar a
o"aloacetato para originar fosfoenolpiruvato, no primeiro e
segundo passos da gliconeognese (um dos passos de
regulao.
%ode-se ver no esquema a representao das duas vias
antag)nicas glicolise7gliconeognese, e as enzimas
intervenientes.
A regulao deste processo metab)lico feita pelas
enzimas dos passos de regulao. As duas primeiras, a piruvato
carbo"ilase e a fosfoenolpiruvato carbo"icinase so
estimuladas pelo acetil-BoA, e so passos com grande energia
de activao, sendo altamente desfavor(veis (como se pode ver
2;
gasta-se um A$% e um J$%, molculas que cedem a energia necess(ria para ultrapassar esse
obst(culo. /o por acaso que os passos de maior energia de activao so os de regulao,
faz sentido que assim se>a, de modo a garantir a perman#ncia de apenas um sentido de cada
vez.
A frutose-3,9-bisfosfatase estimulada pelo citrato e inibida pelo AQ% (que estimula a
glic)lise, fazendo sentido inibir a gliconeognese e pela frutose-2,9-bifosfato, molcula
controlada pelo sistema !ormonal insulina7glicagina. %or ultimo, e na regulao da ultima
reaco da gliconeognese, encontramos a glicose-9-fosfatase que apesar de no ser
controlada alostericamente varia apro"imadamente de uma maneira linear com a concentrao
de substrato.
Bomo se pode ver pelo esquema, a gliconeognese um processo que requer muita
energia, de modo que um processo de recurso quando no !( mais nada que fornea glicose
de uma maneira mais f(cil, no sentido de aumentar a glicemia.
2atabolismo dos ami%o4cidos glicog%icos
Vuanto ao destino dos produtos que adv#m do seu metabolismo, os amino(cidos
podem dividir-se em glicog%icos, que originam metab)litos que so incorporados como
intermedi(rios no Biclo de =rebs e no metabolismo da glicose (piruvato, alfa-cetoglutarato,
succinil-BoA, fumarato e o"aloacetato, e cetog%icos, que originam metab)litos que so
incorporados no metabolismo dos lpidos, podendo formar (cidos gordos ou corpos cet)nicos
(acetil-BoA ou acetoacetil-BoA.
& importante referir que e"istem amino(cidos que, no decurso do seu catabolismo,
originam acetil-BoA e intermedi(rios do Biclo de =rebs ou da glic)lise, sendo classificados
como simultaneamente glicognicos e cetognicos. Actualmente, a leucina tido, por muitos,
como o 'nico amino(cido e"clusivamente cetognico.
*e seguida, ir-se-( e"plicar mais a fundo o catabolismo de alguns dos amino(cidos
glicognicos. /o demais referir que o facto de os amino(cidos poderem gerar piruvato e7ou
intermedi(rios do ciclo de =rebs e7ou acetil-BoA permite compreender que, ao serem
o"idados a B8
2
, podem contribuir para a sntese de A$% sendo, a par com os glcidos e os
lpidos, compostos potencialmente energticos.
%ara se compreenderem os mecanismos presentes no catabolismo dos amino(cidos,
necess(rio ter, pelo menos, estas duas noes b(sicas+
Tra%sami%ao - consiste na transfer#ncia reversvel do grupo amina de um
amino(cido para um alfa-ceto(cido, na presena da transaminase, produzindo o
amino(cido correspondente ao alfa-ceto(cido, e o alfa-ceto(cido correspondente ao
2A
amino(cido original. Jeralmente, o aceitador do grupo amina o alfa-cetoglutarato,
que convertido em glutamato
#esami%ao oxidativa - por aco da glutamato desidrogenase, d(-se a remoo do
grupo amina, sob a forma de io am)nio livre, a partir do glutamato proveniente,
sobretudo, das reaces de transaminao. 8 /A*C funciona como aceitador de
electres, isto quando o p0 de F.G, pois caso este suba para F.., o aceitador de
electres ser( o /A*%C.

- A asparagina !idrolisada, por aco da asparaginase, originando aspartato e ies am)nio.
Leguidamente, o aspartato sofre uma transaminao (aspartato C alfa-ceto(cido
glutamato C o"aloacetato originando o"aloacetato.

- A serina sofre uma desaminao, originando piruvato, sendo que o grupo amina libertado
como io am)nio, ao invs de ser transferido para outro composto.

- A cistena convertida a piruvato por um processo que liberta io am)nio e en"ofre, que
advm da o"idao do grupo tiol da cistena. E"iste outro processo alternativo de catabolismo
da cistena, processo este em que no !( perda do grupo azotado formando-se, em vez de
piruvato, taurina (que , em 'ltima an(lise, eliminada na urina.
2.

- Aquando da transaminao do aspartato e da alanina forma-se, para alm de,
respectivamente, o"aloacetato e piruvato, glutamato.

- 8 glutamato pode, por desaminao, originar alfa-cetoglutarato (intermedi(rio do Biclo de
=rebs e, por outro lado, pode tambm dar origem a alfa-cetoglutarato por aco da glutamato
desidrogenase. Esta reaco d( tambm origem ao io am)nio.
8 alfa-cetoglutarato pode seguir dois camin!os distintos, sendo utilizado como intermedi(rio
no Biclo de =rebs ou, pelo contr(rio, numa outra transaminao.

- A treonina um e"emplo de amino(cido simultaneamente glicognico e cetognico, uma
vez que forma acetil-BoA e glicina. A acetil-BoA precursora de corpos cet)nicos e a glicina
potencialmente glicognica, dado que pode ser convertida a serina por aco da serina-
!idro"imetiltransferase.
(ver, na apresentao, a figura-resumo da relao entre o catabolismo dos amino(cidos e o
Biclo de =rebs 7 Jliconeognese.
8s ies am)nio, formados por transaminao7desaminao o"idativa e por outras reaces
so e"portados dos tecidos e"tra-!ep(ticos para o fgado atravs de dois mecanismos de
29
transporte+ a sntese de glutamina e o ciclo glicose-alanina (sendo que e dar( mais import1ncia
ao primeiro, uma vez que o mais NutilizadoO.
- &%tese da +lutami%a+
%rimeira reaco E sntese da glutamina, por parte da maioria dos tecidos, a partir do
glutamato, como forma de armazenamento tempor(rio no t)"ico e transporte de am)nio para
o fgado ou para os rins.
Legunda reaco E a glutamina !idrolisada, no fgado e rim, a glutamato e am)nia, pela
aco da enzima glutaminase.
- A partir da ultima reaco+
/o fgado E o /0
;
utilizado na sntese da ureia,
/o rim E o glutamato sofre desaminao o"idativa, dando origem
a alfa-cetoglutarato, sendo e"cretadas, na urina, dois ies am)nio para cada glutamina
transformada em alfa-cetoglutarato. /os t'bulos renais, o amonaco protonado a ies
am)nio, que neutralizam os (cidos metab)licos na urina.
9etabolismo do glicog%io
A glicose pode ser armazenada, no nosso organismo, sob a forma de glicog%io.
Este , ento, um polissacardeo originado por polimerizao da glicose. 8 glicognio muito
ramificado, possuindo ligaes glicosdicas Y-3,A ao longo de um mesmo ramo, e ligaes Y-
3,9 nos pontos de derivao de novos ramos, assim como terminais no redutores, na sua
maioria.
As reservas de glicognio esto centradas no fgado e no tecido muscular esqueltico,
onde este aparece sob a forma de gr1nulos citos)licos, >untamente com a generalidade das
enzimas necess(rias ao seu metabolismo.
/o que diz respeito a esse mesmo metabolismo, t#m-se os processos de glicogen)lise,
catab)lico, que visa a obteno de glicose-9-fosfato (J-9-% a partir do glicognio, e de
glicognese, sntese 7 alongamento de molculas de glicognio, anab)lico.
/a glicogen)lise, por aco da glicognio-fosforilase, um resduo de glicose
removido de um terminal no redutor da cadeia de glicognio. A ligao Y-3,A atacada por
2D
um fosfato inorg1nico, originando-se glicose-3-fosfato (J-3-%, e encurtando-se a cadeia E
<osfor)lise. A actividade desta enzima sucessivamente repetida, e cessada quando esta
atinge um ponto P dist1ncia de A resduos de uma ramificao (ligao Y-3,9. A, necess(ria
a enzima desramificante, para se poder continuar o processo.
Em primeiro lugar, a enzima desramificante actua como transferase, transferindo um
bloco de ; resduos de glicose para um terminal no redutor, formando-se uma ligao Y-3,A.
%osto isto, o 'nico resduo restante na ramificao removido pela aco de glicosidase desta
enzima, soltando-se uma molcula de glicose simples, e assim se obtm de novo uma cadeia
apelativa P actividade da fosforilase.
Legue-se a aco da fosfoglicomutase, que catalisa a reaco reversvel entre a J-3-% e
a J-9-%. Tnicialmente fosforilada, a enzima cede o seu grupo fosfato P J-3-%, formando-se
glicose-3,9-difosfato. Esta cede o seu fosfato-3 de novo P enzima, que se fosforila novamente,
originando-se J-9-%.
/o tecido muscular esqueltico, o glicognio de consumo local E A J-9-% obtida
entra directamente na glic)lise, que conduzir( P produo de energia necess(ria P contraco
muscular. 6( no fgado, o ob>ectivo 'ltimo , sim, a libertao de glicose para o sangue,
nomeadamente em perodos em que a glicmia tende a bai"ar, como em >e>um, para
restabelecer os nveis desta. E"iste ento, apenas no fgado, a J-9-fosfatase. Esta enzima
protena integrante da membrana do retculo endoplasm(tico, tendo o seu centro activo na
face interna da mesma membrana. $al facto implica a e"ist#ncia de transportadores
especficos para mover a J-9-% para o interior do retculo, e para conduzir os produtos da sua
!idr)lise, glicose e fosfato inorg1nico, de volta ao citosol. A glicose ento encamin!ada P
corrente sangunea por outro transportador (JKR$2.
Vuando se verifica uma elevada glicmia, ou em perodos de repouso, no m'sculo, todo este
processo cessado e tem incio a glicognese.
A glicognese inicia-se com a aco inversa da fosfoglicomutase, obtendo-se, a partir
de J-9-%, J-3-%, que por sua ver reage com o R$% para originar R*%-glicose, o substrato do
alongamento da molcula de glicognio. A enzima glicognio-sintase vai catalisar este
processo, transferindo resduos de glicose da R*%-glicose para um terminal no redutor do
glicognio, formando-se uma ligao Y-3,A. A enzima ramificante vai, depois da adio de
diversos resduos pela sintase, transferir um fragmento de 9-4 resduos para longe do
terminal, formando-se uma ligao Y-3,9, e uma nova ramificao.
Em resposta P incapacidade da glicognio-sintase de sintetizar uma molcula de
glicognio a partir do zero, surge a glicogenina, que para alm de ser a molcula onde os
primeiros resduos de glicose se vo ligar, tambm a enzima que catalisa estas mesmas
24
ligaes, com a sua actividade intrnseca de glicosiltransferase. B!egando aos 4 resduos de
comprimento, inicia-se ento a aco da glicognio-sintase.
Lumarizando a regulao no !ormonal dos processos metab)licos do glicognio,
temos, a regulao por fosforilao reversvel das enzimas glicognio-fosforilase e
glicognio-sintase, da responsabilidade das cinases (fosforilao e da fosfatase-3
(desfosforilao. A fosforilao vai activar a fosforilase, e inactivar a sintase, favorecendo a
glicogen)lise, enquanto que a desfosforilao tem o efeito oposto, contribuindo para a
ocorr#ncia de glicognese. As cinases e a fosfatase-3 podem ainda ser, tambm, reguladas por
fosforilao.
/o m'sculo, a glicognio-fosforilase ainda activada e inibida alostericamente pelo
AQ% e A$%, respectivamente, e a cinase da fosforilase activada alostericamente pelo
comple"o c(lcio-calmodulina. A glicognio-sintase activada por ligao P J-9-%, uma vez
que esta facilita a sua desfosforilao.
8s transportadores de glicose do fgado, JKR$2, permitem um equilbrio entre a
concentrao de glicose no sangue e nos !epat)citos. A glicose, quando em grande
quantidade, vai activar a fosfatase-3, que por sua vez inactiva a fosforilase, inibindo-se a
degradao do glicognio.
2F
2.-3- &%tese de =cidos +ordos
a5 Eioss%tese de 4cidos gordos
8s (cidos gordos so sintetizados sempre que !( e"cesso cal)rico na dieta, em
diversos )rgos, como se>am o fgado, crebro, rim, pulmo, tecido adiposo, entre outros.
8 local desta sntese no citoplasma da clula, sendo que a principal origem do
carbono para esta via proveniente dos glcidos da dieta alimentar. A glicose convertida em
piruvato (via glic)lise, que entra para a mitocHndria, formando acetil-BoA e o"aloacetato.
Bomo a sntese de (cidos gordos ocorre no citoplasma, ao passo que a sntese de acetil-BoA
ocorre na mitocHndria necess(rio transportar a acetil-BoA para o citoplasma. Tsto feito
pelo sistema de transporte dos (cidos tricarbo"licos, tambm c!amado ciclo do citrato+ o
citrato formado na mitocHndria por condensao do acetil-BoA com o"aloacetato difunde-se
para o citoplasma, onde clivado pela citrato-liase em acetil-BoA ( fonte dos carbonos
utilizados na sntese e o"aloacetato, que depois reduzido a malato pela malato
desidrogenase, que se pode difundir de volta para a mitocHndria ou originar piruvato (reduo
do malato a piruvato pela enzima m(lica, que pode ser uma fonte de /A*%0, como
referido mais P frente, que tambm se difunde para a mitocHndria.
-K Passo L carboxilao da acetil-2oA a malo%il-2oA
& um processo irreversvel, no ocorrendo, portanto, na M-o"idao. A reaco
catalizada pela acetil-BoA carbo"ilase. Esta protena, que na clula animal constitui um
polipptido multifuncional, necessita da biotina e constituda por ; regies funcionais+
E protena transportadora de biotina, que est( ligada covalentemente P biotina por uma
ligao amida,
E biotina carbo"ilase, respons(vel pela activao do B82 (proveniente do io
bicarbonato, e sua transfer#ncia para a biotina, numa reaco dependente de A$%,
E transcarbo"ilase, respons(vel pela transfer#ncia do B82 da biotina para a acetil-
BoA, produzindo o malonil-BoA.
2omplexo multie%1im4tico da s%tese de 4cidos gordos
Este comple"o constitudo por um dmero, em que cada mon)mero consiste numa
cadeia polipeptdica que contm as setes actividades enzim(ticas da sntese+ M-cetoacil-AB%
sintetase, acetil-BoA-AB% transacetilase, malonil-BoA-AB% transferase, tioesterase, M-
cetoacil-AB% redutase, enoil-AB% redutase e M-!idro"iacil-AB% desidratase.
;G
&%tese de 4cidos gordos
A AB% (protena transportadora de acil uma pequena protena que contm um grupo
prosttico, A:-fosfopantetana. 8 grupo EL0 pertencente a este grupo prosttico o local de
ligao do grupo malonilo (BoA libertada durante a sntese, atravs da malonil-BoA-AB%
transferase. 8 grupo acetilo (proveniente da acetil-BoA, BoA libertada necess(rio para a
primeira reaco do primeiro ciclo da sntese, ligando-se ao grupo E L0 da M-cetoacil-AB%
sintetase, ligao esta promovida pela acetil-BoA-AB% transacetilase.
As cadeias de (cidos gordos so formadas a partir de repetidas sequ#ncias (ciclos de A
passos+
E 3^ reaco+ condensao do grupo acetilo e do grupo malonilo formando o
acetoacetil-AB%, atravs da M-cetoacil-AB% sintetase, por cada passagem pelo ciclo,
a cadeia aumentada em 2 carbonos e libertada uma molcula de B82 do grupo
malonilo, a qual foi adicionada aquando da carbo"ilao da acetil-BoA a malonil-
BoA,
E 2^ reaco+ reduo do acetoacetil-AB%, formando-se o M-!idro"ibutiril-AB%, sendo
catalisada pela cetoacil-AB% reductase, o /A*%0 o"idado a /A*%
C
,
E ;^ reaco+ remoo do elemento (gua (desidratao do M-!idro"ibutiril-AB%,
formando-se o trans-Z
2
-butenoil-AB%, atravs da M-!idro"iacil-AB% desidratase,
forma-se uma dupla ligao entre o B2 e o B;,
E A^ reaco+ a dupla ligao do trans-Z
2
-butenoil-AB% reduzida (saturada,
formando-se butiril-AB%, reaco catalisada pela enoil-AB% reductase. Aqui o
dador de electres, tal como na 2^ reaco, o /A*%0, que o"idado a /A*%
C
.
%osteriormente, o grupo butiril-AB% transferido do grupo EL0 do AB% para o grupo
EL0 da M-cetacil-AB% sintetase, de forma a se poder ligar mais um grupo malonilo P AB%, e
assim se poder reiniciar um novo ciclo de A reaces.
As reaces de condensao e reduo param, geralmente, ap)s D ciclos, com a
formao do composto saturado palmitil-AB% (39 carbonos. /uma reaco de !idr)lise
(quebra da ligao entre o palmitato e a AB%, catalisada pela tioesterase, ocorre a libertao
do palmitato do AB%.
Seaco geral do processo+
4 acetil-BoA C DA$% C 3A/A*%0 C 3A0
C
%almitato C 4BoA C DA*% C D%i C
3A/A*%
C
C 90
2
8
;3
A activao prvia dos (cidos gordos consiste numa reaco catalisada pela acil-BoA
sintetase+ os (cidos gordos reagem com o A$% e BoA gerando-se como produtos AQ%,
pirofosfato (%%i e acil-BoA ((cido gordo C BoA C A$% _ acil-BoA C AQ% C %%i.
8o%tes de "A#P$
As principais fontes de /A*%0 para as redues ocorridas durante a sntese so+
E a enzima m(lica, na reaco de converso do malato a piruvato,
E a via das fosfopentoses, que decorre igualmente no citoplasma,
E a enzima desidrogenase isoctrica, que catalisa a formao Y-cetoglutarato a partir
do isocitrato, durante o ciclo de =rebs.
b5 Alo%game%to e reduo dos 4cidos gordos si%teti1ados
8 destino metab)lico do palmitato formado ser tioesterificado com a BoA formando
palmitil-BoA (acil-BoA sintetase que pode estar na origem de triacilglicer)is e outros lpidos
(esteri!icao, isto , os (cidos gordos reagem com (lcoois produzindo steres,
particularmente importante no tecido adiposo, fgado, gl1ndula mam(ria activa e intestino
delgado, de (cidos gordos com maior n'mero de carbonos (alo%game%to, de (cidos gordos
insaturados (dessaturao ou sofrer,
eventualmente, -o"idao (os (cidos gordos
transportados para a mitocHndria pela carnitina
so, atravs da -oxidaao , degradados em
acil-BoA e acetil-BoA, que por sua vez so
intervenientes no ciclo de =rebs. /este
trabal!o apenas vamos focar o alongamento e a
dessaturao.
Alo%game%to
8 palmitato, que o principal produto
da sntese de (cidos gordos nas clulas animais,
o percursor das cadeias longas de (cidos
gordos. %ode ser alongado para formar estearato
(34+G (estearato (34B forma-se por adio de 2
(tomos de carbono ao palmitato (39B ou
mesmo maiores (cidos gordos saturados, por
sucessivas adies de unidades de 2 carbonos
;2
(do malonil-BoA P acil-BoA, atravs da aco dos sistemas de alongamento dos (cidos
gordos presentes no retculo endoplasm(tico liso e na mitocHndria.
8 sistema de alongamento mais activo do reticulo endoplasm(tico estende a cadeia de
palmitoil-BoA, formada por 39 carbonos, a mais 2 carbonos, formando o estearoil-BoA.
8 palmitato o percursor do estearato e dos (cidos gordos saturados de cadeia longa,
como o palmitoleato e o oleato. 8s mamferos no podem converter oleato em linoleato ou
em Y-linolenato, os quais so fundamentais na dieta alimentar, pois so (cidos gordos
essenciais. A converso do linoleato a outros (cidos gordos polinsaturados e eicosan)ides est(
esboada na figura. 8s (cidos gordos insaturados esto indicados com o n'mero de carbonos
seguidos do n'mero de ligaes duplas e este seguido da posio dessas ligaes duplas.
#essaturao
Bada dessaturao consiste em acrescentar 3 ligao dupla ao (cido gordo, mantendo
o n'mero de carbonos. 8u se>a o (cido gordo dei"a de ser saturado e passa a ser insaturado.
Separemos na dessaturao do palmitato a palmitoleato+ mantm o mesmo n'mero de
carbonos (39 mas acrescenta uma ligao dupla na posio F.
8 palmitato e o estearato so os percursores dos (cidos gordos monoinsaturados mais
comuns do tecido animal+ o palmitoleato, 39+3(Z
F
, e o oleato, 34+3(Z
F
. A ligao dupla
introduzida dentro da cadeia do (cido gordo por uma reaco de o"idao catalizada pela acil-
BoA dessaturase, que uma o"idase. /esta reaco, dois substratos diferentes, o (cido gordo
e o /A*0 ou /A*%0, so simultaneamente o"idados. 8 tra>ecto do flu"o do electro inclui
um citocromo b. e uma flavoprotena (citocromo b. redutase, os quais, tal como a acil-BoA
desaturase, esto no reticulo endoplasm(tico.
/os mamferos no !( sntese de (cidos gordos polinsaturados, apenas de
monoinsaturados+ o palmitoleato e o oleato. 8s !epat)citos dos mamferos podem introduzir
ligaes duplas na posio Z
F
dos (cidos gordos, mas no podem introduzir ligaes duplas
adicionais entre o carbono 3G e o metil terminal. %ortanto, os mamferos no conseguem
sintetizar linoleato, 34+2(Z
F,32
, ou Y-linolenato, 34+;(Z
F,32,3.
.
As plantas, contudo, podem sintetizar tanto (cidos gordos polinsaturados como (cidos
gordos monoinsaturados. %elo facto de serem os percursores necess(rios para a sntese de
outros produtos, o linoleato e o linolenato so (cidos gordos essenciais para os mamferos,
mas como estes no os conseguem sintetizar, devem ser obtidos a partir de vegetais. Rma vez
ingerido, o linoleato deve ser convertido em certos (cidos polinsaturados, particularmente, o
]-linolenato, o eicosatirenoato e o araquidonato. 8 araquidonato, 2G+A(Z
.,4,33,3A
um percursor
essencial P regulao dos lpidos, dos eicosan)ides.
;;
)egulao da &%tese de 4cidos gordos
8 citrato forma-se dentro da mitocHndria, no ciclo de =rebs, quando o o"aloacetato reage
com o acetil-BoA e por aco da enzima citrato sintase forma o citrato. Vuando a
concentrao de acetil-BoA e A$%, na mitocHndria, aumenta, o citrato transportado para
fora da mitocHndria. A, vai activar a enzima acetil-BoA carbo"ilase, que por sua vez vai
catalisar a formao do malonil-BoA. %ortanto, a activao desta enzima constitui a etapa
limitante da biossntese de (cidos gordos.
8 citrato inibe a actividade da fosfofrutocinase-3, reduzindo o flu"o de carbono
atravs da glic)lise. 8 citrato um activador alostrico, uma vez que quando se liga P enzima
acetil-BoA carbo"ilase (num stio diferente do seu centro activo, vai provocar uma alterao
conformacional desta enzima, o que faz aumentar a actividade enzim(tica. %ortanto, o Uma"
da reaco aumenta. 8 citrato tem um papel muito importante no metabolismo celular na
medida que impede que o combustvel metab)lico se>a consumido e em vez disso
armazenado como (cidos gordos.
%ara alm do citrato, a acetil-BoA carbo"ilase pode ser activada pela !ormona insulina
que vai provocar uma desfosforilao da enzima. /a sua forma activada a acetil-BoA
carbo"ilase polimeriza-se em longos filamentos.
Esta enzima tambm regulada por modificaes covalentes. A fosforilao,
provocada pelas !ormonas epinefrina e glicagina, inactiva a enzima e reduz a sua capacidade
P activao pelo citrato, retardando assim a sntese de (cidos gordos, a fosforilao
acompan!ada pela sua dissociao em subunidades monomricas e pela consequente perda de
actividade.
/os vertebrados, o palmitoil-BoA, que o produto principal da sntese de (cidos gordos, um
inibidor retr)grado da enzima.
A enzima pode ainda ser inactivada por molculas de acil-BoA de cadeia longa.
Le a sntese de (cidos gordos e a M-o"idao se dessem ao mesmo tempo, os 2
processos constituiriam um ciclo f'til, perda de energia. Assim durante a sntese de (cidos
gordos, a produo do primeiro intermedi(rio, o malonil-BoA, no permite a M-o"idao ao
nvel da membrana mitocondrial interna.
Vuando uma clula ou organismo tem mais NcombustvelO metab)lico do que o
necess(rio para as suas necessidades energticas, este e"cesso convertido em (cidos gordos
e armazenado como lpidos.
0( uma relao inversa entre lipognese !ep(tica e a concentrao de (cidos gordos
livres. Vuando ingerimos e"cesso de (cidos gordos insaturados a e"presso dos genes que
codificam muitas enzimas lipognicas no fgado suprimida. Esta regulao da actividade enz
;A
2.--- &%tese dos Cpidos
Eios%tese dos Triacilgliceris
8 triacilglicerol ($AJ um ster derivado dos (cidos gordos e de um 'nico (lcool, o
glicerol. & assim formado pela unio de tr#s (cidos gordos a uma molcula de glicerol,
substituindo estes os tr#s grupos !idro"ilo (-80 do glicerol pelos seus, formando molculas
de (gua durante o processo. & normalmente identificado como um )leo ou gordura e
produzido e armazenado nos organismos vivos para fins de reserva alimentar. 8s
triacilglicer)is constituem cerca de FGW dos lpidos ingeridos na alimentao e no organismo
os seus locais de sntese incluem o retculo endoplasm(tico liso e algumas enzimas
localizadas no citosol e na mitocHndria. Lo compostos essencialmente apolares, pois as
regies polares dos seus precursores desapareceram na formao das ligaes do tipo ster.
%or isso constituem molculas muito !idrof)bicas que so insol'veis em (gua e sol'veis em
solventes org1nicos, como o (lcool, benzeno, ter e clorof)rmio. 8s triacilglicer)is podem ser
!idrolisados, libertando com isso (cidos gordos e glicerol.
8 principal precursor dos triacilglicer)is o glicerol-;-fosfato. Este pode ser obtido
principalmente de duas formas+ atravs da glic)lise, a glicose sofre a aco da enzima
glicerol-;-fosfato desidrogenase citoss)lica que se encontra ligada ao /A* ou ento atravs
da enzima glicerol cinase em processos que ocorrem no fgado e no rim, sendo que neste caso
o glicerol proveniente do metabolismo dos quilomicrons transformado directamente em
glicerol-;-fosfato.
/uma primeira fase, so removidos os dois primeiros grupos !idro"ilo livres do
glicerol-;-fosfato e adicionados dois (cidos gordos aos pontos respectivos de esterificao por
duas molculas de acil BoA sintetase, sendo que esta reaco ocorre na presena da
aciltransferase e"istente na mitocondria. *esta primeira fase resulta a molcula de (cido
fosfatdico (dois (cido gordos e um grupo fostato ligados a uma molcula de glicerol. /este
ponto a via pode seguir para a formao de triacilglicerol ou de glicerofosfolipdio, como
veremos adiante. %ela via do triacilglicerol e"istem mais 2 passos. /o primeiro, o grupo
fosfato !idrolisado pela fosfatidato fosfatase presente no citosol para formar um 3,2-
diacilglicerol. *e seguida o diacilglicerol convertido em triacilglicerol por transesterificao
com um terceiro acido gordo na presena da enzima aciltransferase.
8s triacilglicer)is seguem nessa altura 2 vias+ aqueles que so ingeridos so
transportados para os tecidos atravs de lipoprotenas especficas, os quilomicrons, enquanto
que os formados no fgado pelo processo acima enunciado so transportados para os tecidos
e"tra-!ep(ticos (muscular e adiposo pelas Nver[ lo` densit[ lipoproteinsO (UK*K.
;.
Eios%tese dos 8os!olpidos
A sntese dos fosfolpidos (que como >( sabemos se dividem principalmente em
glicerofosfolpidos e esfingolpidos ocorre principalmente no retculo endoplasm(tico liso -
nas clulas eucariotas - e pode-se dividir em A passos+
3-Lntese da molcula que vai ser a Nespin!a dorsalO do fosfolpido (glicerol ou
esfingosina
2-Kigao de (cidos gordos a essa estrutura por ligao ster ou amida
;-Adio de uma cabea !idroflica atravs duma ligao fosfodister
A-Alterao ou troca do grupo !idroflico para termos a estrutura final
(este 'ltimo passo s) acontece em alguns casos
/os glicerofosfolpidos os passos 3 e 2 so comuns P via dos triacilglicerois+ dois
(cidos gordos so esterificados no B3 e B2 do K-glicerol-;-fosfato. /ormalmente, mas no
necessariamente, e"iste um (cido saturado em B3 e um (cido insaturado em B2. 8 ;I passo E
a adio da cabea !idroflica E o passo fulcral+ quando o diacilglicerol (o principal
percursor da sntese dos glicerofosfolpidos se liga a cabea !idroflica. 8s dois grupos
!idro"ilo ao reagirem com o (cido fosf)rico formam um ster.
E"istem duas estratgias para formar essa ligao fosfodister. 8 B*% (citidina
difosfato pode estar ligado ou ao diacilglicerol ou P cabea !idroflica. 8s organismos
procariotas utilizam e"clusivamente a primeira estratgia, enquanto que os organismos
eucariotas podem usar ambas
8 primeiro passo da sntese da cardiolipina e da fosfatidiletanolamina em E. coli um
e"emplo da primeira estratgia para ligao entre a cabea e o B*%-diacilglicerol+ 8 ataque
nucleoflico pelos grupos !idro"ilo da serina e do glicerol ;-fosfato originam respectivamente
a fosfatidilserina e o fosfatidilglicerol ; fosfato (que s) depois perder( esse grupo fosfato
formando-se o fosfatidilglicerol A fosfatidilserina por descarbo"ilao transforma-se ento
na fosfatidiletanolamina. *uas molculas de fosfatidilglicerol podem-se >untar e, com a
eliminao de um glicerol, originar cardiolipina.
Baso o organismo em questo se>a um eucariota a sntese da cardiolipina ser(
diferente+ fosfatidilglicerol ir( >untar-se ao B*%-diacilglicerol e no a outra molcula de
fosfatidilglicerol. /um organismo eucariota o fosfatidilinositol sintetisado pela reaco do
B*%-diacilglicerol com o inositol. 8 <osfatidilinositol poder(, por cinases especficas,
originar compostos derivados que sero muito importantes na transduco de sinal.
As leveduras podem produzir a fosfatidiletanolamina por descarbo"ilao da
fosfatidilserina. Tmportante o facto da fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina serem
interconvertveis por uma reaco de troca de cabeas. %or metilao poder( ser obtida a
partir desta 'ltima a fosfatidilcolina
;9
%or outro lado, nos mamferos, o processo inverso+ a fosfatidilserina provem da
reaco de interconverso com a fosfatidiletanolamina, sendo que a sntese desta um dos
e"emplos da segunda estratgia anteriormente referida.
/os mamferos e"iste um processo de reutilizao da colina, sendo esta convertida em
B*%-colina e produzindo-se depois a fosfatidilcolina. %or um processo an(logo a etanolamina
recuperada tranformando-se em B*%-etanolamina e posteriormente em
fosfatidiletanolamina.
As clulas dos mamferos t#m processos semel!antes aos das bactrias e"cepto para
sintetizar a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina. /estes organismos, esta converso
apenas ocorre no fgado
A sntese dos plasmognios envolve o %A<(platelet-activating factor que um
plasmognio especfico que funciona como mediador biol)gico poderoso. Esta sntese inicia-
se na di!idro"iacetona-fosfato, envolve a formao de uma ligao ter, seguida da ligao de
uma cabea !idroflica e por 'ltimo a formao de uma ligao dupla por uma desaturase.
Vuanto P sntese dos esfingolpidos esta ocorre em A fases+
3- Lntese da amina de 34 carbonos E esfinganina a partir da serina e do palmitil-coA
2- Kigao do (cido gordo por uma ligao de amida
;- <ormao da ceramida a /-acil-esfingosina
A- Kigao da cabea !idroflica+ um composto glicosdico ou uma fosfatidilcolina,
obtendo-se respectivamente um cerebr)sido ou uma esfingomielina.
8s fosfolpidos ap)s serem sintetizados no S.E.Kiso vo ser transportados para as
membranas celulares especficas por vesculas de transporte e protenas especficas, no sendo
transportados por difuso simples, porque no so !idrosol'veis.
Eioss%tese do 2olesterol e Fsterides em geral
8 colesterol desempen!a um papel crucial como componente das membranas celulares
e como percursor de !ormonas ester)ides e (cidos (sais biliares. & uma molcula essencial
em muitos animais, incluindo os !umanos, mas no requerida na dieta dos mamferos, pois
todas as clulas (mas principalmente as !ep(ticas podem sintetiz(-lo a partir de um simples
percursor+ o acetato.
Este facto foi demonstrado por =onrad Xloc!, em 3FAG, que ao marcar com is)topos
os carbonos do acetato (B0
;
-B88
-
e fornec#-lo como alimento a ratos, verificou que o
colesterol (2D Barbonos produzido possua esses carbonos marcados.
8utra pista importante foi a descoberta do esqualeno (;G Barbonos e das unidades
isopren)ides (cada uma com . carbonos.
;D
Leparemos ento a sntese do colesterol em A passos que passo a e"plicar+
3 E %artindo de ; molculas de acetil-BoA, formamos o mevalonato (B9+
*uas molculas de acetil-BoA, por aco de uma tiolase, formam acetoacetil-BoA,
que >unto com mais um acetil-BoA, por aco da enzima 0QJ-BoA-sintase forma o
intermedi(rio 0QJ-BoA (0QJ-BoA a 0idro"imetilglutaril-BoA. <inalmente, por aco da
0QJ-BoA redutase, com 2/A*%0 C 20
C
, obtemos o mevalonato.
2 E 8 segundo passo consiste em converter o mevalonato nos isoprenos activos+
A partir do mevalonato, por aco da mevalonato .-fosfotransferase, e
fosfomevalonato cinase, ; grupos fosfato so transferidos de A$% para a molcula formando
os intermedi(rios+ .-fosfomevalonato, .-pirofosfomevalonato e ;-fosfo-.-
pirofosfomevalonato, que por sua vez sofre uma descarbo"ilao, e perdendo um fosfato,
surge o isopentenil-pirofosfato, que por uma isomerase, transforma-se tambm em dimetilalil-
pirofosfato (que so ambos os isoprenos activos.
; E Bondensao das seis unidades isopren)ides para formar o esqualeno+
8s dois is)meros mencionados anteriormente condensam-se NcabeaO com NcaudaO, e
por libertao de um pirofosfato formam geranil-pirofosfato (B3G. Este por sua vez,
condensa, tambm NcabeaO com NcaudaO com um isopentenil-pirofosfato, libertando novo
pirofosfato e formando farnesil-pirofosfato (B3.. *uas molculas de farnesil-pirosfato
condensam, desta vez NcabeaO com NcabeaO formando assim, com libertao de ambos os
grupos pirofosfato, o esqualeno (B;G e linear.
A E 8 'ltimo passo consiste na ciclizao do esqualeno para formar o colesterol+
/a presena de o"ignio molecular (8
2
, vemos que a enzima esqualeno-
mono"igenase usa um desses (tomos para formar o esqualeno-2,;-ep)"ido, enquanto o 8
restante reduzido pelo /A*%0 em 0
2
8. Tsto acontece num sistema comple"o que envolve
por e"emplo o citocromo %-A.G. %or aco de ciclases, forma-se o intermedi(rio lanosterol,
que ap)s uma srie de reaces (principalmente migraes e remoes de grupos metilo se
converte finalmente em colesterol. /o caso das plantas, partindo do esqualeno-2,;-ep)"ido,
teramos o estigmasterol e nos fungos, o ergosterol. *e notar que partindo do esqualeno (B;G
se obtm o colesterol (B2D, em que os carbonos perdidos se devem P formao dos anis do
n'cleo ester)lico.
%ara alm do colesterol e seus derivados (!ormonas ester)ides, sais biliares e vitamina
*, a partir de intermedi(rios como o isopentenil-pirofosfato conseguimos formar outros
compostos (vitaminas lipossol'veis+ A,E,=, borrac!a natural, caroten)ides, componentes da
clorofila, transportadores da cadeia electr)nica como a ubiquinona e a plastoquinona, entre
outros.
;4
Estudando as !ormonas ester)ides, conclui-se que a sua formao a partir do
colesterol deve-se por o"idao e clivagem das suas cadeias laterais, dependendo de um
sistema comple"o, com citocromo %-A.G, adrenodo"inas, presena de /A*%0 e 8
2
. Lo
efectivas em concentraes mnimas, e comparativamente aos sais biliares, consomem pouco
colesterol.
<orma-se primeiramente a pregnenolona, a partir da qual se formam as restantes
!ormonas+ no c)rte" das gl1ndulas supra-renais E mineralocortic)ides (controlo da reabsoro
de ies inorg1nicos como /a
C
, Bl
-
e 0B8
;-
pelos rins e glicocortic)ides (regulao da
gliconeognese e reduo da resposta inflamat)ria. E nas g)nadas, a formao das !ormonas
se"uais (progesterona (regulao do ciclo reprodutor feminino, andrognios e estrognios
(regulao dos caracteres se"uais secund(rios masculino (testosterona e feminino (estradiol,
respectivamente.
8 'ltimo t)pico ento a formao dos sais biliares, pois o organismo s) consegue
e"cretar o colesterol na sua forma original ou como (cidos biliares. Estes podem ser+
prim(rios, se forem produzidos no fgado (como o (cido c)lico e quenodeso"ic)lico, ou
secund(rios, se formados no intestino (caso do (cido deso"ic)lico e litoc)lico.
%or comparao das estruturas de sais biliares e colesterol, concluiu-se que para
formar os primeiros a partir do segundo ocorrem principalmente o desaparecimento da ligao
dupla, bem como !idro"ilaes sucessivas por mono"igenases (dependentes tambm do
citocromo %-A.G, /A*%0 e 8
2
.
)egulao da bioss%tese dos triacilglicridos
*epois de clarificados os processos de biossntese de triacilglicerois, fosfolpidos, e do
colesterol e seus derivados, importa perceber as vias, pelas quais estes processos vo ser
regulados, de forma proveitosa para o organismo.
Lendo os (cidos gordos produtos iniciais de v(rias vias metab)licas, importante
perceber o que provoca o desencadeamento de algumas destas em detrimento das restantes,
assim, para uma determinada concentrao de (cidos gordos, a formao preferencial de
reservas energticas, na forma de triacilglicerois, ou a de lpidos de membranas vai depender
do estado de maturao do organismo em questo. Bomo e"emplo, temos o caso de uma
clula em crescimento, que passa por processos de diviso celular, e na qual a concentrao
de (cidos gordos vai ser preferencialmente usada para a formao de fosfolpidos, utilizados
como constituintes das membranas celulares em formao. Esta regulao processa-se
tambm a nvel !ormonal, assumindo a insulina, neste campo, um papel fundamental. %or
observao da figura seguinte, podemos verificar que esta interveno se processa a 2 nveis.
;F

8igura - L )egulaao da bioss%tese dos triacilglicerois pela i%suli%a
Assim, a insulina estimula a biossntese de triacilglicerois, quer pela estimulao da
glic)lise, quer pela transformao do acetil-coA a (cidos gordos, daqui, f(cil perceber, que
em doenas que envolvam a desregulao funcional da insulina, como a Diabetes Mellitus, o
acetil-coA proveniente da glic)lise vai ser preferencialmente usado em vias alternativas P
formao de triacilglicerois, como a formao de corpos cet)nicos.
*epois da formao de (cidos gordos, entramos noutro nvel de regulao+ o ciclo
sistmico de regulao dos triacilglicerois, ilustrado na figura seguinte+

8igura 2 L 2iclo sistmico de regulao dos triacilglicerois
Labe-se que D.W dos (cidos gordos libertados pela lip)lise so re-esterificados a
triacilglicerois, no seguimento deste ciclo, em vez de serem utilizados como combustvel. Este
facto mantm-se praticamente inalterado mesmo em condies de >e>um. 8 funcionamento
deste ciclo, perante condies de necessidade energtica, consiste na libertao de (cidos
gordos do tecido adiposo para a corrente sangunea, onde 2.W dos mesmos, sero utilizados
em processos o"idativos para a produo de energia. A nvel !ormonal, esta libertao de
AG
(cidos gordos estimulada pela glicagina e pela epinefrina. A utilidade deste ciclo
question(vel, e"istindo no entanto uma vantagem evidente que reside no facto, deste
constituir uma reserva de energia que permite uma resposta muito r(pida. 8 facto da razo de
re-esterificao de (cidos gordos se manter apro"imadamente constante, mesmo em >e>um,
leva P necessidade de e"ist#ncia de uma via que permita manter a concentrao de glicerol-
;% constante. Esta via a gliceroneognese, que permite a transformao do piruvato a
di!idro"iacetona (*0A%, que ser( posteriormente transformada a glicerol-;%, a sua
import1ncia reside no controlo da ta"a de (cidos gordos libertados para o sangue. A
gliceroneognese controlada enzimaticamente pela e"presso da %E%B= (%E% carbocinase
que estimula esta via metab)lica. A regulao transcripcional da %E%B= feita por enzimas
glicocortic)ides (cortisol e de"ametasona. Bomo pode ser observado na figura bb, estas
enzimas actuam de forma antagonista no fgado e tecido adiposo, assim, as glicocorticoides
vo activar a %E%B= no fgado, e como tal, estimular a sntese e e"portao de
triacilglicerois, e inibir a e"presso da %E%B= no tecido adiposo diminuindo a reciclagem de
(cidos gordos e, assim aumentar a sua concentrao no sangue.
Lendo a biossntese do colesterol um processo comple"o e que envolve o gasto de
energia (A$%, vanta>oso regular este processo em con>unto com a ingesto di(ria. Bomo foi
referido atr(s, o passo limitante na via do colesterol a converso do 0QJ-coA a
mevalonato, esta reaco catalisada pela 0QJ-coA reductase, que regulada
transcripcionalmente e a nvel !ormonal. Ao nvel da transcrio, o gene que a codifica
regulado pela famlia de protenas LSEX%s (sterol binding element-binding proteins. Estas,
aquando da sua sntese, localizam-se no retculo endoplasm(tico (SE. Lendo que, apenas o
terminal amina funciona como activador transcripcional, logo a activao do gene da 0QJ-
coA reductase s) ocorre ap)s a clivagem proteoltica e posterior migrao para o n'cleo, do
terminal amina. %erante nveis elevados de colesterol, a LSEX%s permanecem inactivas
formando um comple"o com a LBA% no SE. Vuando os nveis de colesterol bai"am vai !aver
libertao deste comple"o e posterior dupla clivagem proteoltica que permite a activao do
gene, e posterior produo de colesterol. A nvel !ormonal, vamos ter um controlo
proporcionado pela insulina que favorece a forma activa da enzima atravs duma
desfosforilao, e pela glicagina que atravs duma fosforilao produz a forma inactiva.
E"istem ainda outros mecanismos+ elevados nveis de colesterol intracelular activam a ABA$
que promove a transformao do colesterol em steres de colesterol, e por fim, elevados
nveis de colesterol e"tracelular diminuem a transcrio do gene codificador dos receptores de
K*K, que, por endocitose promovem o uptake de colesterol para dentro da clula.
A3
.-- 2atabolismo e Eioss%tese de 4cidos %ucleicos.
%ucletidos e %uclesidos
8s (cidos nucleicos so constitudos por nucle)tidos que so compostos, por sua vez,
por uma base azotada, uma pentose e um grupo fosfato.
E"istem bases p'ricas e pirimdicas, que so derivadas da purina e da pirimidina
respectivamente.
As bases p'ricas so a adenina ( 9Eaminopurina , a guanina ( 2EaminoE9Eo"ipurina
, a !ipo"antina ( 9-o"ipurina e a "antina ( 2,9-dio"ipurina . As bases pirimdicas so a
citosina ( A-amino-2-o"ipirimidina , o uracilo ( 2,A-dio"ipirimidina , a timina ( .-metil-2,A-
dio"ipirimidina , o (cido or)tico ( 2,A-dio"i-9-carbo"ipirimidina .
As nucleoprotenas que so ingeridas na dieta sofrem a aco de proteases e so
degradadas em protenas e (cidos nucleicos. 8s 'ltimos so transformados em nucle)tidos
pela aco de nucleases.
E"istem dois tipos de nucleases+
- Endonucleases+ cindem ligaes no interior da cadeia polinucleotdica e podem originar
nucle)tidos .:-fosfoterminais ( por e"emplo, as deso"irribonucleases no p1ncreas, por
ciso de ligaes ;:-.: ou nucle)tidos ;:-fosfoterminais ( por e"emplo, as
deso"irribonucleases no bao, por ciso de ligaes entre um grupo fosfato e o carbono
.: ,
- E"onucleases+ cindem ligaes fosfodister nas e"tremidades da cadeia polinucleotdica.
8s nucle)tidos so ento desfosforilados por !idr)lise em nucle)sidos ( por aco de
nucleotidases .
8s nucle)sidos p'ricos ( adenosina e guanosina sofrem catabolismos diferentes+
- A adenosina desaminada por aco da adenosina desaminase formando-se inosina. Em
seguida, esta sofre a aco de uma enzima E a nucleosidase E perdendo a sua pentose
( ribose ou deso"irribose e origina-se !ipo"antina, a qual o"idada pela aco da "antina
o"idase ( o aceitador de electres o o"ignio molecular formando-se "antina.
- A guanosina perde a sua pentose atravs da actuao de uma nucleosidase, formando-se
guanina. Esta desaminada ( por aco da guanina desaminase ocorrendo formao da
"antina.
- A "antina um composto comum P degradao da adenosina e guanosina e o"idada a
(cido 'rico por aco da "antina o"idase.
A2
8 produto final do catabolismo de purinas o (cido 'rico, que o produto de e"creo
dos seres !umanos.
8s nucle)sidos pirimdicos ( citidina, uridina e timidina so degradados a ureia,
(cido propi)nico, actico, amonaco e di)"ido de carbono da seguinte forma+
- 8 nucle)sido !idrolisado por aco de uma nucleosidase, perdendo a sua pentose e
originando a base pirimdica correspondente,
- A citosina pode ser desaminada e originar uracilo ou ento pode ser metilada, formando-se
metil-citosina, a qual desaminada e d( origem P timina,
- 8 uracilo reduzido, por o"idao do /A*%0 e forma-se di-!idrouracilo, sendo este
transformado em ureia e -alanina ( sendo esta degradada a B8
2
, /0
;
e (cido actico ,
- A timina igualmente reduzida por o"idao do /A*%0, formando-se di-!idrotimina,
que origina ureia e -aminoisobutirato ( que transformado em B8
2
e (cido
propi)nico .
Sesumidamente+
- /as purinas o anel p'rico mantido no produto final do seu catabolismo, o (cido
'rico.
- /a pirimidinas o anel pirimdico destrudo, da o aparecimento de amino(cidos e
outros produtos.
Eioss%tese das puri%as e derivados:
8s nucle)tidos cont#m resduos de (cido fosf)rico, de um a'car (em geral uma pentose e de
uma base p'rica (ou pirimdica. Vuer as bases p'ricas, quer as pirimdica so anis
!eterocclicos contendo (tomos de azoto e carbono. As bases p'ricas podem ser entendidas
como constitudas por um anel de pirimidina (anel com seis (tomos, quatro de carbono e dois
de azoto ligado a um anel de imidazol (anel com cinco (tomos, tr#s de carbono e dois de
azoto. Lo bases p'ricas a adenina, a guanina, a !ipo"antina e a "antina.
%or !idr)lise dos nucle)tidos p'ricos, geram-se os respectivos nucle)sidos . Estes resultam da
unio entre uma purina e um a'car em que a ligao envolve o (tomo /F da base.
E"istem dois tipos de via que levam P sntese de nucle)tidos. Lo elas a via N*e novoO e via
de reaproveitamento ou Nsalvage pat!`a[O. Esta segunda via, cu>as reaces so catalisadas
pelas transferases de fosforibosilo e pelas cinases de nucle)sidos, permite recuperar bases e
nucle)sidos a nucle)tidos. 8 anel de purina construdo passo a passo. Este processo comea
com a .-fosforibosilamina. 8s amino(cidos glutamina, glicina e aspartato, fornecem todos os
(tomos de azoto do anel da purina.
A;
/a sntese de novo das purinas os intermedi(rios cont#m ribose-.:-fosfato e o primeiro
nucle)tido formado a inosina-.:-fosfato (TQ% cu>a base a !ipo"antina (9-o"ipurina. /a
primeira reaco a ribose-.-%, formada na via das fosfopentoses, funciona como aceitador dos
grupos fosfato - do A$% que se ligam no carbono 3 da ribose gerando-se %S%%, esta reaco
catalisada pela %S%% sntase. /a segunda reaco ocorre ruptura da ligao formada na
primeira reaco e transfer#ncia do azoto do grupo amida da glutamina para o carbono 3 da
ribose formando-se .-fosforibosilamina, catalisada pela amido-fosforibosil-transferase da
glutamina. 8 azoto /F do anel purina deriva assim da glutamina. Lucessivamente vo-se
incorporando a glicina (BA, B. e /D, uma unidade monocarbonada cedida pelo /3G-formil-
0A-folato (B4, outro azoto do grupo amida da glutamina (/;, o B8
2
(B9, o grupo amina do
aspartato (/3 e outra unidade monocarbonada cedida pelo /3G-formil-0A-folato (B2. 8
processo mostra que a formao de alguns dos intermedi(rios fosforibosilo da via metab)lica
est( acoplada com a rotura de ligaes fosfoanidrido do A$%.
& a partir do TQ% que se formam quer o AQ% (por aminao do carbono 9 quer o JQ%
(o"idao dependente do /A*
C
e posterior aminao do carbono 2. 8 dador do grupo 9-
amina do AQ% o aspartato, na formao do AQ% a partir do TQ% intervm a sintetase de
adenilosuccinato (TQ% C aspartato C J$% adenilosuccinato C J*% C %i. 8 dador do
grupo 2-amina do JQ% a glutamina, na formao do JQ% a partir do TQ% intervm uma
desidrogenase (desidrogenase do TQ%+ TQ% C /A*
C
cQ% C /A*0 que origina cQ%,
o intermedi(rio que funciona como aceitador do grupo amina da glutamina. A regulao deste
processo feita por feedbac5 negativo. Assim, a transformao de TQ% em AQ% requer J$%
e a transformao de TQ% em JQ% requer A$%, o que permite o estabelecimento de um
equilbrio. *e qualquer forma, quando !( AQ% ou JQ% em e"cesso, !( uma inibio parcial
do processo e no total (e"cesso de JQ% nao afecta formao de AQ%.
8s nucle)sidos monofosfato so convertidos em nucle)sidos trifosfato por reaces de
fosforilao enzim(tica. A fosforilao de AQ% a A*% promovida pela adenilato cinase. 8
A*% formado posteriormente fosforilado a A$% por fosforilao o"idativa ou por enzimas
glicolticas.
/a via de reaproveitamento (Nsalvage pat!`a[O, as bases p'ricas livres, so reutilizadas para
formar novos nucle)tidos. A base (adenina livre liga-se ao %S%% (3. por aco da %S%%
transferase e ocorre combinao do composto formado em 3. com a fosforibose para dar
origem ao nucle)sido que fosforilado.
Adenina C %S%% AQ% C %%i
8s ribonucle)tidos so precursores dos deso"irribonucle)tidos. Estes 'ltimos derivam
directamente dos ribonucle)tidos correspondentes por reduo directa no (tomo de carbono
B2 da ribose.
AA
.2- &%tese de ami%o4cidos %o esse%ciais
+lutamato
8 glutamato formado nas mitocHndrias dos !epat)citos, atravs de uma transaminao E o Y
amino grupo de um amino(cido transferido para o carbono Y do cetoglutarato.
& dador do io am)nio dentro da clula.
+lutami%a
A glutamina formada, normalmente, quando !( e"cesso de /0
A
C
nos tecidos. d um
transportador no t)"ico deste io e forma-se nos rins, fgado e intestino, sendo tambm uma
fonte de grupos amina em v(rias vias.
A glutamina formada a partir do glutamato que reage com A$%, formando-se
glutamilfosfato, que ao perder um fosfato inorg1nico e
com a adio de mais um grupo amina origina ento a
glutamina. Estas duas reaces so sintetizadas pela
enzima glutamina sintetase.
/o fgado e nos rins e"iste uma enzima, a glutaminase,
que permite a formao de glutamato a partir da
glutamina.
Proli%a
A prolina tambm se forma a partir do glutamato.
3 - 8 carbono ] do glutamato reage com o A$%
originando o ] E glutamilfosfato. A reaco catalisada
pela enzima glutamato-cinase.
2 E 8 ] E glutamilfosfato, atravs da enzima glutamato
desidrogenase reduzido pelo /A*(%0, originando,
ap)s a perda de um fosfato inorg1nico, o glutamato ] E
semialdedo. Esta reaco catalisada pela enzima
glutamato desidrogenase.
; - glutamato ] E semialdeido, por um processo r(pido e
no enzim(tico, sofre uma ciclizao originando o %.B,
que ap)s reduo por uma molcula de /A*(%0,
origina a prolina.
&eri%a
A serina formada a partir do ; E fosfoglicerato, um composto
intermedi(rio da via da glic)lise.
3 E 8 grupo !idro"ilo do ; E fosfoglicerato, o"idado pela molcula de
/A*C, atravs da fosfoglicerato desidrogenase, originando ; E
fosfo!idro"ipiruvato.
2 E Atravs de uma transaminao o glutamato perde o grupo amina,
originando a ; E fosfoserina que !idrolisada pela fosfoserina fosfatase,
originando-se serina.
; E A serina o percursor da glicina. A serina perde um carbono, atravs
da enzima !idro"imetiltransferase, que aceite pelo tetra!idrofolato,
originando-se glicina.
A.
2iste%a
8s mamferos sintetizam cistena atravs de dois amino(cidos+ a
metionina, que fornece o (tomo de en"ofre, e a serina que fornece
o esqueleto de carbonos.
A metionina convertida em !omocistena que reage com a
serina, formando-se a cistationina ], atravs da enzima
cistationina Msintetase. A cistationina, origina a cistena e o Y E
cetobutiraro.
A enzima cistationina ] liase, interfere nesta 'ltima reaco, e
necessita de um cofactor, o %K% (fosfato perido"al, um cofactor
que interfere em descarbo"ilaes, transaminaes e
desaminaes.
Aspartato:
8 aspartato sintetizado atravs do o"aloacetato
(intermedi(rio do ciclio de =rebs com uma transaminao
do glutamato. 8corre no fgado, rins e corao.
Asparagi%a:
A asparagina sintetizada pela amidao do aspartato com a
glutamina a doar /0
A
C
.
Ala%i%a:
A alanina sintetizada atravs do
piruvato por transaminao do glutamato.
Tirosi%a
A tirosina obtida atravs da fenilalanina com a !idro"ilao do
carbono quatro do grupo fenilo, pela enzima fenilalanina
!idro"ilase.
$idroxiproli%a e $idrolisi%a
0idro"iprolina e 0idrolisina mant#m a estrutura tridimensional do colagnio, principalmente
logo ap)s a sua formao.
A !idro"iprolina formada atravs da prolina com a >uno de um grupo !idro"ilo. (reaco
catalisada pela %rolil-A-!idro"ilase.
A !idro"ilisina formada atravs da lisina com a >uno de um grupo !idro"ilo. (reaco
catalisada pela Kisil-A-!idro"ilase.
Produtos derivados de algu%s ami%o4cidos
&eri%a
Lelenocistena E Ao contr(rio do que o nome possa sugerir, formada a partir
da serina. Bontm um (tomo de selnio (ligado a outro de !idrognio no
lugar onde estaria o grupo !idro"ilo na serina.
<osfoserina E Em reaces que ocorrem ap)s a traduo, a serina (na forma
de resduo de amino(cido pode ser fosforilada por diversas cinases. A fosforilao ocorre no
A9
grupo !idro"ilo e constitui um ponto de regulao para diversos mensageiros celulares e
enzimas.
9etio%i%a L & um precursor da !omocisteina,
referida anteriormente na sntese da cistena.
Tnicialmente combina-se com o A$% formando
L-adenosilmetionina. Lob esta forma perde um
grupo metilo, formando-se L-adenosil-
!omocisteina. A ligao entre a adenosina e a
!omocisteina ento !idrolisada, formando-se
assim os compostos finais.
<mportM%cia do 4cido !lico
8 (cido f)lico tem a sua actividade sob a forma
reduzida de tetra!idrofolato, este funciona como
dador de carbono. 8 carbono pode ser obtido pela
formao da glicina a partir da serina ou por adio
directa de formato (B088
-
, sendo para esta 'ltima
reaco necess(rio o gasto de uma molcula de
A$%. 8 carbono pode ser cedido sob a forma de
diversos grupos funcionais. Esses grupos por ordem
crescente de estado de o"idao so+ metilo (-B0
;
,
!idro"ilo (-B0
2
80, forminino (-Ba/0 e
carbo"ilo (-B08.Rm e"emplo de uma reaco em
que o tetra!idrofolato participa a metilao da
!omocisteina a metionina.
Tirosi%a L & um percursor da dopamina, norepinefrina e epinefrina. %ara a
produo de dopamina adicionado um grupo !idro"ilo ao anel fenilo da
tirosina, neste passo a tetra!idrobiopterina actua como cofactor da tirosina
!idro"ilase. <orma-se assim di!idro"ifenilalanina (dopa. A dopamina surge por
descarbo"ilao da dopa, catalisada por uma descarbo"ilase dos AA arom(ticos.
A norepinefrina surge por meio de uma nova adio de um grupo !idro"ilo,
desta vez ao carbono M da dopamina, atravs da dopamina M-!idro"ilase. A
epinefrina obtm-se por metilao do grupo amina da norepinefrina atravs da
feniletanolamina /-metiltransferase.
A dopamina e a norepinefrina so neurotransmissores e a epinefrina uma
!ormona. Estes produtos so denominados por catecolaminas.
Treo%i%a L $al como a serina, a treonina pode tambm ser
fosforilada sob a forma de resduo de amino(cido, constituindo um importante
ponto de regulao para diversas protenas. /este caso a fosforilao ocorre com
a substituio do grupo !idro"ilo.
AD
Argi%i%a L A arginina utilizada como fonte de um (tomo de azoto para a sintese do
mon)"ido de azoto, um importante vasodilatador, que e"erce a sua actividade rela"ando os
endotlios dos vasos sanguneos. A arginina reage
com o o"ignio e utilizado /A*%0 como
redutor, numa reaco catalisada pela mono"ido de
azoto sintase. Bomo produtos obt#m-se o
mon)"ido de azoto e citrulina, que ter( como
destino o ciclo da ureia.
Or%iti%a L A ornitina pode ser utilizada como uma outra via para a
obteno da prolina. /um primeiro passo, por aco de
uma e-aminotransferase, o grupo amina do radical da
ornitina transferido para o Y-cetoglutarato. <orma-se
glutamato-]-semialdeido, que sofre uma ciclizao no
enzim(tica e, por uma reaco de reduo (/A*(%0 o"idado
catalisada pela pirrolina carbo"ilato redutase, forma-se ento a prolina.
Tripto!a%o E %or adio de um grupo !idro"ilo ao anel fenilo, atravs da
triptofano !idro"ilase, e por posterior descarbo"ilao, por acco da
descarbo"ilase dos amino(ciso arom(ticos, o triptofano d( origem P
serotonina, um neurotransmissor com propriedades antidepressivas.
2iste%a - /um passo p)s traduo, a cistena,
sob a forma de resduo de amino(cido, pode
reagir com outro resduo !om)logo, formando uma ponte dissulfito
entre as respectivas cadeias polipeptdicas. 8s dois resduos de
cistena, ligados pela ponte dissulfito denominam-se por cistina.
Estas podem conferir uma grande rigidez Ps protenas em que esto
integradas, sendo respons(veis pela grande resist#ncia mec1nica de protenas como a
queratina presente, por e"emplo, nas un!as e cabelo !umanos.
8ormao de produtos de ami%o4cidos
2reati%a
/a formao da creatina esto envolvidas a glicina e a
arginina. A arginina (por aco de uma amidinotransferase
transfere um grupo amida para a glicina dando origem ao
guanidinoacetato. A creatina o produto da metilao do
guanidinoacetato, atravs de uma metiltransferase, que
transforma a adenosilmenitionina (dador do grupo metilo
em adenosil-!omocistena.
A fosfocreatina usada para armazenar energia. 8 fosfato do
A$% transferido para a creatina, formando a fosfocreatina
atravs da aco da fosfocinase. A reaco reversvel e o seu sentido depende das
necessidades energticas da clula, sendo que o
equilbrio est( fortemente deslocado no sentido da
formao da fosfocreatina. $anto a creatina como
a fosfocreatina podem ser encontradas no
m'sculo, crebro e sangue.
A4
2reati%i%a
A creatinina formada no m'sculo a partir da fosfocreatina por uma desidratao no
enzim(tica e perda de um fosfato inorg1nico. A creatinina e"cretada pelos rins e a depurao
uma medida da funo renal.
+ama-ami%obutirato 0+AEA5
8 JAXA um neurotransmissor inibit)rio. & formado por
descarbo"ilao do glutamato atravs da aco de uma
glutamato descarbo"ilase.
+lutatio
8 glutatio formado a partir de tr#s amino(cidos+ glutamato,
cistena e glicina. Tnicialmente o glutamato liga-se P cistena
(o grupo ]-carbo"lico do glutamato activado pelo A$%
formando acilfosfato que depois NatacadoO pelo grupo Y-
amina da cistena, por aco da ]-glutamil cistena sintetase,
formando o ]-Jlu-Bis. Leguidamente por aco da glutatio
sintetase a glicina ligada aos dois pptidos iniciais (o grupo
Y-carbo"lico da cistena activado pelo A$% permitindo a ligao com a glicina.
8 glutatio funciona como anti-o"idante (particularmente importante no ambiente o"idante
dos eritr)citos, est( envolvido no transporte de a.a atravs das membranas celulares, serve
como cofactor em algumas reaces enzim(ticas e participa no rearran>o das ligaes
dissulfito nas protenas.
A forma o"idada do glutatio consiste em duas molculas do mesmo ligadas por uma ligao
dissulfito. A glutatio reductase utiliza /A*%0 como cofactor para reduzir o glutatio.
Poliami%as
/a sntese de poliaminas esto envolvidas, entre outros, a putrescina (catabolito da ornitina e
a L-adenosil metionina, como dador de dois resduos de propilamina. A funo da ornitina
descarbo"ilase produzir putrescina (A carbonos a partir de ornitina (. carbonos, enquanto a
L-adenosil metionina descarbo"ilase (cu>a actividade estimulada pela putrescina, NretiraO o
grupo carbo"ilo da L-adenosil metionina.
A adenosil metionina descarbo"ilada >untamente com a putrescina e por aco de propil-
aminotransferase T do origem P
espermidina e a uma
metiltioadenosina. Rm segundo
resduo propilamina adicionado P
espermidina por aco da propil-
aminotransferase TT dando origem P
espermina e a outra
metiltioadenosina.
As poliaminas so altamente
cati)nicas e tendem a ligar-se aos
(cidos nucleicos. Bom base neste
facto acredita-se que as poliaminas
participem na sntese de */A, ou
na regulao desse processo.
AF
.- &%tese e degradao das por!iri%as e /eme.
meca%ismos reguladores e derivados
0a5 Eioss%tese
As porfirinas so uma classe de molculas org1nicas derivadas de um macrociclo formado
por quatro anis pirrol (BA0./ - arom(tico ligados por ligaes metnicas (aB0-. Lo
pigmentos de cor p'rpura, devido ao car(cter arom(tico do ciclo.
Este macrociclo, tendo os A (tomos / voltados para o interior, possui no seu centro um
espao apropriado para acomodar um io met(lico (estabilizando-o por resson1ncia.
*esignam-se por porfirinas livres ou ligadas caso possuam ou no este io. E"emplos de
porfirinas ligadas incluem o grupo !eme (<e2C e a clorofila (Qg2C. Estes compostos
comportam-se frequentemente como compostos de coordenao, em que o io met(lico pode
ter capacidade de ligar mais um ou dois grupos qumicos no ei"o perpendicular ao plano do
anel da porfirina. /o caso do grupo prosttico !eme, a funo a desempen!ar varia com a
protena que o contm+
f 0emoglobina, Qioglobina - ligao de 82 ou B8 ao io <e2C.
f Batalase E alterao do estado de o"idao do io <e;C, catalisando a dismutao do
per)"ido de !idrognio.
f Bitocromos- transporte electr)nico atravs do io <e;C7<e2C.
A biossntese das porfirinas em !umanos ocorre principalmente nas clulas !ep(ticas e da
medula )ssea, embora possa ocorrer em todas as clulas do organismo, e tem incio com a
formao de eE aminolevulinato (e -AKA. /a mitocHndria, o amino(cido glicina
(proveniente do citosol reage com succinil- BoA (intermedi(rio do ciclo de =rebs formando
Y- amino- M- cetoadipato, sendo este descarbo"ilado a e-AKA. As 2 reaces so catalisadas
pela AKA (aminolevulinic acid sintase.
As molculas de e-AKA >untam-se 2 a 2, (enzima+ porfobilinognio sintase7 AKA
desidratase, saindo da mitocHndria e originando por desidratao molculas de
porfobilinognio, um derivado do anel pirrol. %or cada A destas molculas forma-se, atravs
de desaminao, (enzima+ porfobilinognio desaminase7 uroporfirinognio sintase uma
molcula de pr-uroporfirinognio, sendo esta desidratada (enzima+ uroporfirinognio TTT
cosintase a uroporfirinognio TTT, a primeira porfirina. *e seguida ocorre descarbo"ilao dos
A substituintes acetilo da molcula anterior (enzima+ uroporfirinognio TTT descarbo"ilase,
formando-se coproporfirinognio TTT. 8 mesmo entrar( de novo na mitocHndria, originando
protoporfirinognio (enzima+ coproporfirinognio o"idase por descarbo"ilao7o"idao de
dois dos A substituintes propionilo do macrociclo (tornam-se vinilo. A o"idao de 2 (tomos
.G
/ do macrociclo (enzima+ protoporfininognio o"idase d( origem P molcula de
protoporfirina, que por aco da enzima ferroquelatase vai incorporar no centro do macrociclo
um io <e2C vindo do citosol. $emos ento a molcula !eme, produto final da via de sntese,
pronta a sair da mitocHndria a fim de se ligar a cadeias polipeptdicas (e"+ cadeias de globina
formando !emoprotenas. Em !umanos, defeitos genticos podem causar a desregulao deste
sistema por defici#ncia de uma das enzimas da via de sntese de porfirinas, causando a
acumulao de um dos intermedi(rios. As doenas deste grupo (uma para cada enzima so
con!ecidas por porfrias. Em eucariotas superiores, o principal regulador da via a
concentrao de !eme na clula, actuando por um mecanismo de regulao retr)grada. A
concentrao de <e2C, por outro lado, actua por retroaco positiva na transcrio da enzima
AKA sintase, 3^ enzima. /o caso dos !epat)citos, em que a sntese de !eme ocorre para
incorporao em citocromos (%A.G, c, entre outros, a !emina (!eme na forma o"idada E
<e;C, constituinte dos citocromos que participam na fosforilao o"idativa inibe a enzima
AKA sintase, bem como a sua sntese e transporte para a mitocHndria. /os precursores dos
eritr)citos, o ob>ectivo da biossntese de !eme a formao de !emoglobina, pelo que apenas
se d( aquando da diferenciao e maturao celular, perodo em que sintetizada a
!emoglobina. /este perodo, a concentrao de !eme estimula tambm a sntese proteica.
0b5 #egradao e pigme%tos biliares
#egradao das por!iri%as
/o ser !umano, a maioria das porfirinas utilizada sob a forma de grupos !eme em
molculas como a !emoglobina, a mioglobina, a catalase e os citocromos. A degradao
desses grupos !eme, principalmente da !emoglobina, envolve processos que decorrem
principalmente no bao, na medula )ssea e tambm no fgado. /estes )rgos, os eritr)citos
danificados ou em final de vida so destrudos, libertando as suas molculas de !emoglobina,
que so rapidamente fagocitadas por macr)fagos (ou pelas clulas de =upfer, no fgado. /o
seu interior, as componentes proteicas (globina so decompostas em amino(cidos, e os
grupos !eme podem ento ser degradados para fornecer ies <e
;C
e, posteriormente,
bilirrubina. Tsto pode ser feito pelos macr)fagos em todo o tipo de tecidos, atravs de uma via
metab)lica de dois passos+ no primeiro, catalisado pela enzima !eme o"igenase, d(-se a
converso de um grupo !eme em biliverdina, um derivado do tetrapirrol de cadeia linear
(ocorrendo portanto a clivagem do anel porfrico. 8bt#m-se tambm como produtos um io
<e
2C
livre e uma molcula de B8, sendo esta a 'nica reaco con!ecida que produz B8 no
organismo !umano. 8 ferro, por um lado, rapidamente captado pela transferrina, para
reaproveitamento. 8 B8 ir( ligar-se P !emoglobina para eventualmente ser e"pulso nos
.3
pulmes. 8 segundo passo da via consiste na converso da biliverdina em bilirrubina,
catalisada pela enzima biliverdina redutase (que utiliza uma molcula de /A*%0 como fonte
de poder redutor. A molcula de bilirrubina tambm uma cadeia aberta de quatro grupos
pirrol, cu>a conformao se pode alterar na presena de luz.
Pigme%tos biliares
$al como as molculas de porfirina propriamente ditas, a biliverdina e a bilirrubina so
compostos com propriedades )pticas particulares, nomeadamente cores caractersticas. Tsto
pode ser observado facilmente numa simples contuso+ a danificao dos capilares provoca
derrame e coagulao de sangue, e consequente degradao local de eritr)citos, que libertam
!emoglobina. Bom o tempo, a zona afectada, inicialmente negra ou ro"a, passa a apresentar
uma cor esverdeada (devido P produo de biliverdina e posteriormente amarelada (devido P
sua converso em bilirrubina. Estes dois compostos so designados por pigmentos biliares.
A bilirrubina muito pouco sol'vel, pelo que s) entra na corrente sangunea depois de
associada P albumina srica (ainda na forma no-con>ugada. Rma vez c!egada ao fgado,
grande parte da bilirrubina recm-formada entra nos !epat)citos e, no seu interior, desliga-se
da albumina e associa-se a comple"os intermdios, que a transportam para o retculo
endoplasm(tico liso. Aqui, por aco da enzima glicuronil-bilirrubina transferase, a bilirrubina
convertida principalmente em bilirrubina diglicuronato, um produto >( suficientemente
sol'vel para ser integrado na blis e secretado para o intestino delgado. B!egada ao intestino,
a forma con>ugada da bilirrubina pode ser convertida, por intermdio de enzimas bacterianas,
em v(rios outros compostos, principalmente urobilinognio. Rma parte deste produto
(altamente sol'vel reabsorvida para a circulao, sendo a maior parte captada e ree"cretada
pelo fgado para o intestino. /o entanto, uma fraco de cerca de .W transportada para os
rins, onde o"idada em urobilina (que d( P urina a sua cor amarelada e e"cretada. %or outro
lado, o urobilinognio que permanece no intestino pode ser convertido em estercobilina (que
por sua vez confere Ps fezes a sua cor castan!o-avermel!ada e prosseguir ao longo do tracto
intestinal. $odos estes produtos derivados da bilirrubina so tambm considerados pigmentos
biliares.
F!eitos %ocivos dos pigme%tos biliares
%roblemas no funcionamento do fgado ou na secreo da blis podem provocar fugas de
bilirrubina para a corrente sangunea, resultando numa condio con!ecida por ictercia, que
se caracteriza por uma amarelamento da pele, ol!os e mucosas devido ao aumento acentuado
da concentrao de bilirrubina no sangue (!iperbilirrubinemia. Tsto tambm ocorre por vezes
em recm-nascidos que ainda no possuem nveis suficientes da enzima glicuronil-bilirrubina
.2
transferase, necess(ria para o processamento da bilirrubina no fgado. Em condies normais,
pouco pre>udicial e desaparece com o a>ustamento fisiol)gico p)s-natal, ainda que, em
condies de maior fragilidade, possa verificar-se a acumulao e"cessiva e pre>udicial do
pigmento em certas regies cerebrais.
Rm mtodo de tratamento tradicional envolve a e"posio a l1mpadas fluorescentes
(fototerapia, que induzem reaces fotoqumicas que levam P converso da bilirrubina em
compostos mais sol'veis e mais f(ceis de e"cretar.
<mportM%cia da degradao das por!iri%as
8s produtos da degradao dos grupos !eme t#m um papel bastante importante na regulao
de certas funes celulares e na proteco das clulas contra danos o"idativos. 8 B8
produzido pela !eme o"igenase de facto t)"ico quando em concentraes elevadas, mas
quando produzido em bai"os nveis, como na degradao dos grupos !eme, parece
desempen!ar certas funes de regulao e sinalizao, e actuar como vasodilatador ou como
regulador de processos de neurotransmisso.
A bilirrubina, por outro lado, o antio"idante mais abundante nos tecidos dos mamferos,
actuando na proteco contra os danos o"idativos provocados por radicais livres e formas
activas de o"ignio (S8L, principalmente nos lpidos e protenas membranares. Vuando
o"idada, passa a biliverdina, mas rapidamente reconvertida em bilirrubina pela enzima
biliverdina redutase. Essa rapidez torna-a um antio"idante bastante poderoso, e de facto mais
eficaz que o glutatio (que requer a interaco com duas enzimas diferentes para ser o"idada e
novamente reduzida.
)egulao da degradao das por!iri%as
*ada a grande variedade de funes dos produtos resultantes da degradao dos grupos
!eme, esta via est( su>eita a mecanismos de regulao bastante especficos, principalmente ao
nvel do primeiro passo da degradao. E"istem, no ser !umano, pelo menos ; tipos de
isozimas da !eme o"igenase. A 08-3 altamente regulada, sendo a sua produo induzida
por v(rios factores tpicos de ambientes de stress celular. A 08-2, por outro lado, encontra-se
principalmente no crebro e testculos, onde continuamente produzida em condies
!omeost(ticas. A 08-; no se encontra ainda bem caracterizada.
.;
0c5 2omposio e meca%ismo de aco do citocromo P463 %a destoxi!icao
/ep4tica
<mportM%cia Eiomdica
Quitas drogas, poluentes e carcinognios qumicos ("enobi)ticos so metabolizados
por o"igenases (incorporam o"ignio numa srie de substratos, atravs de uma reaco em
que o o"ignio se liga P enzima no sitio activo, e posteriormente reduzido, con!ecidas por
citocromo %A.G.
8 nome de citocromo %A.G vem do seu pico de absoro de aos A.G nm. d um dos bio-
catalisadores mais vers(teis con!ecidos pelo !omem. As diferentes isoformas do citocromo
%A.G constituem uma famlia de enzimas contendo 0eme.
3 *ado o grande n'mero de is)meros (cerca de 3.G, !ouve a necessidade de criar uma
nomenclatura sistem(tica+
Bg% 3A3 (primeiro n'mero famlia (AGW de semel!ana estrutural, letra subfamilia
(..W de semel!ana estrutural, segundo n'mero identifica dentro da famlia
2 $al como a !emoglobina, so !emeprotenas
; Encontram-se presentes em maior quantidade no fgado e no intestino delgado. E"iste
uma elevada concentrao no retculo endoplasm(tico liso.
A estrutura do citocromo %A.G semel!ante P de outros citocromos, apresentando cadeias
proteicas, e a presena de um grupo 0eme.
As monoo"igenases (o"idases de funo mista incorporam somente um (tomo de o"ignio
molecular no substrato. 8 outro (tomo de o"ignio reduzido a (gua. %ara tal, necess(rio
um doador adicional de electres, ou um co-substrato.
<ormula geral da reaco+
A-0C8
2
Ch0
2
-i A-80 C 0
2
8 C h
Estes sistemas de monoo"igenases microssomais e citocromo %A.G so importantes para a
!idro"ilao de muitas drogas, e actuam ao nvel do fgado, >untamente com o citocromo b
.
.
8 /A*0 e o /A*%0 participam na reduo destes citocromos, os quais por sua vez so
o"idados pelos substratos numa srie de reaces enzim(ticas con!ecido como ciclo das
!idro"ilases.
.A
*S8JA-0 C 8
2
C 2<e
2C
(citocromo %A.G C 20
C
*S8JA-80 C 0
2
8 C 2<e
;C
(citocromo
%A.G
Entre os diferentes tipos de droga encontram-se o benzopireno, aminopirina, anilina,
morfina, benzoafetamina.
8s citocromos %A.G tambm esto relacionados com a biossintese de !ormonas ester)ides,
mas essa funo foge do 1mbito do nosso trabal!o.
9etabolismo de xe%obiticos
cenobi)tico+ Bomposto qumico estran!o ao organismo. %ara serem e"cretados, t#m de sofrer
alteraes qumicas, que ocorrem principalmente ao nvel do fgado.
<mportM%cia biomdica
8 con!ecimento a respeito do metabolismo dos "enobi)ticos fundamental para o
entendimento racional da farmacologia e terap#utica, to"icologia, pesquisa do cancro e vcio
em f(rmacos. $odas estas (reas envolvem e"posio a "enobi)ticos.
8 metabolismo dos "enobi)ticos ocorre em 2 fases+
/a fase T, a principal reaco a !idro"ilao, catalizada pelos citocromos %A.G.
/a fase TT, os compostos !idro"ilados so convertidos por enzimas especficas em v(rios
metabolitos polares, atravs da con>ugao com diversas subst1ncias. A fase TT respons(vel
pelo aumento da solubilidade (polaridade e desta forma facilitar a e"creo pelo organismo.
Tsto sucede pois "enobi)ticos muito !idrof)bicos persistiriam no tecido adiposo quase que
indefinidamente, se no fossem convertidos em formas mais polares.
8 termo Ndesto"ificaoO no o mais apropriado, pois as reaces a que os "enobi)ticos
so su>eitos aumentam, por vezes, a sua to"icidade aumentando a sua actividade biol)gica.
..
.4- Prote%as 2elulares
A sntese proteica e um processo comple"o que ocorre no citosol, mais precisamente
nos ribossomas. Estes so constituidos por protenas e S/A ribossomal organizados em duas
subunidades, uma 9GL e outra AGL. /ao vamos falar do processo de sintese em si mas dos
destinos das protenas que daqui adv#m.
As protenas destinadas a secreo, integrao nas membranas plasmaticas ou incluso
em lisossomas partil!am os primeiros passos de uma mesma via, que se inicia no retculo
endoplasmatico, e"plicada mais detal!adamente de seguida. As protenas destinadas Ps
mitocHndrias, cloroplastos ou n'cleo usam mecanismos separados que tambm iro ser
abordados. %ara alm destas e"istem outras protenas que simplesmente se mantm no local
de sntese (citosol.
A sequ#ncia sinal o elemento mais importante em muitas destas vias permitindo
NmarcarO as protenas consoante o seu destino. %ara muitas protenas esta removida ap)s a
c!egada ao destino ou mesmo durante o transporte. Em protenas com destino Ps mitocondrias
ou retculo endoplasm(tico esta sequ#ncia localiza-se no residuo /-terminal da sequ#ncia
polipeptdica.
Analisando especificamente a sequ#ncia sinal que encamin!a protenas para o SE
temos que a composio das sequ#ncias mais ou menos sempre a mesma, tendo um ou mais
resduos aminoacidos carregados positivamente pro"imos do /-terminal da sequ#ncia que
precedem a cadeia !idrof)bica de cerca de 3G a 3. resduos. 8 B-terminal da sequ#ncia
composto por resduos polares, terminando no local de clivagem por onde a sequ#ncia vai ser
separada da cadeia.
8 primeiro passo do direccionamento das protenas para o SE comea com a sntese
proteica nos ribossomas, com o aparecimento da sequ#ncia sinal logo numa fase inicial, no
residuo /-terminal (por onde se inicia a sntese. Ao emergir do ribossoma, a sequ#ncia sinal
e o pr)prio ribossoma ligam-se P LS% (partcula de recon!ecimento de sinal. A LS% >unta-se
ao J$% ligando-se de seguida a receptores na membrana do SE. 8 peptido jrecebido: pelo
comple"o de translocao peptdica sendo no passo seguinte o LS% desligado do ribossoma
(dando-se a !idr)lise do J$%. Bontinua o alongamento do peptido com o comple"o a pu"(-
lo para dentro do SE (8 A$% permite este processo ate a protena estar completamente
sintetizada. A sequ#ncia sinal removida dentro do SE por uma sinal peptidase, dando-se a
dissociao e posterior NreciclagemO do ribossoma.
/o l'men do SE as protenas continuam a sua modificao, !avendo para alm da
remoo de sequ#ncias sinais, alterao da conformao dos polipeptidos, formao de
ligaes dissulfito entre as cadeias e glicosilao de protenas que ir( ser abordada mais P
frente.
*e seguida, as protenas so transportadas para o comple"o de golgi em vesculas de
transporte onde, para alm de !averem mais modificaes a nvel das glicoprotenas, vai
!aver distino e envio das protenas para os respectivos destinos (por meios ainda no muito
bem compreendidos. A nvel deste comple"o, as protenas que vo para as membranas,
secrees ou lisossomas t#m de ser distinguidas por an(lise estrutural, >( que >( no e"istem as
sequ#ncias sinal. Este processo mel!or compreendido no caso das !idrolases destinadas aos
lisossomas, que so NmarcadasO por fosforilao dos seus resduos de manose.
%ara direccionar as protenas mitocondriais e dos cloroplastos tambm so necess(rias
sequ#ncias sinal, mas este direccionamento s) se inicia depois de uma protena precursora ser
sintetizada e libertada do ribossoma. Esta protena est( ligada a protenas c!aperone do
citosol, sendo jentregue: P membrana do respectivo organito. *epois disto, mecanismos de
translocao especializados transportam a protena ate ao seu destino sendo a sequ#ncia sinal
removida >( no destino final.
Em relao ao n'cleo, sabemos que as protenas ribossomais so sintetizadas nos
ribossomas, vo para o n'cleo para serem agrupadas em subunidades ribossomais,
regressando depois ao citosol. %or outro lado, os ribossomas sintetizam diversas protenas
.9
nucleares (S/A e */A polimerases, !istonas, topoisomerases etc que t#m de ser importadas
para o nucleo. Este tr(fego modulado por um sistema comple"o de sinais moleculares e
protenas de transporte.
Labemos que o envelope nuclear rebenta em cada diviso celular e que ap)s o
restabelecimento deste, as protenas t#m de ser reimportadas. Lendo assim, a sequ#ncia sinal
que permite que isto acontea, a /KL (sequ#ncia de localizao nuclear constituida por A a 4
resduos de aminoacidos no removida quando as protenas c!egam ao seu destino e pode
estar localizada em qualquer sitio da proteina. A importao das protenas ao n'cleo
mediada por muitas protenas, como as importinas beta e alfa e uma J$%ase (mais c!amada
de San. Rm dmero de importinas alfa e beta funciona como um receptor de protenas
destinadas ao nucleo, ligando-se ao /KL das protenas que estao no citosol. Este comple"o
translocado atravs do envelope nuclear por um mecanismo dependente da San J$%ase. As
importinas alfa e beta dissociam.se, separando-se a protena da importina alfa >( dentro do
n'cleo.
E"istem protenas como a K*K, as !ormonas peptdicas, as protenas destinadas a
degradao entre outras que se ligam directamente a receptores endocticos situados em
invaginaes da membrana. <orma-se uma vescula (endossoma com as protenas e os
receptores, !avendo posteriormente separao destes sendo o seu destino vari(vel.
As glicoprotenas so protenas que apresentam cadeias de oligossac(ridos, Ps quais
esto ligadas covalentemente. Estas fazem parte de uma classe c!amada glicocon>ugados. As
cadeias de oligossac(ridos ligadas as protenas so pequenas mas com uma grande
diversidade estrutural. 8utra caracterstica das cadeias oligossac(ridos que amplamente
aceite de que dependendo dos seus constituintes em a'cares e das suas sequ#ncias e
conformaes este codificam informao biol)gica. %or e"emplo, os resduos de manose 9-
fosfato dirigem as enzimas lisossomais recm sintetizadas aos lisossomas.
E"istem cerca de 2GG monossac(ridos na natureza, mas apenas 4 so usualmente
encontradas nas cadeias de oligossac(ridos das glicoprotenas, e so elas+ a galactose, a
glicose, a manose, o (cido /-acetilneuramnico, a fucose, o /-Acetilgalactosamina, o /-
acetilglicosamina e a "ilose. A maioria das reaces de glicosilao envolvidas na biossntese
de glicoprotenas utiliza os a'cares nucleotdicos, e no os a'cares Nsozin!osO. Tsto porque
a natureza anidrido da ligao entre o grupamento fosfato e os a'cares do tipo de alta-
energia e de potencial elevado de transfer#ncia do grupo. 8s a'cares deste compostos
encontram-se portanto NactivadosO, podendo ser transferidos para receptores especficos,
desde que e"istam transferases apropriadas.
Bomo muitas reaces de glicosidao ocorrem no l'men do comple"o de Jolgi,
necess(rio !aver sistemas que transportem os a'cares nucleotdicos atravs da membrana.
Rm desses sistemas o antiporte, o aflu"o de um a'car nucleotdico contrabalanado pelo
eflu"o do nucle)tido correspondente.
E"istem tr#s tipos principais de glicoprotenas, consoante a natureza das suas ligaes, que
so+ as O-ligadas, as N-ligadas e as que esto ligadas a um amino(cido carbo"il terminal de
uma protena, via um resduo de fosforiletanolamina unido a um oligossac(rido, que por sua
vez est( unida a um fosfatidilinositol por uma glicosamina. %ara alm destas tr#s classes
principais tambm e"istem outras protenas que contm mais de um tipo de ligao.
As ligaes O-glicosdicas so feitas entre o grupo !idro"ilo da serina ou treonina e
um a'car. Lendo que o a'car a que se vai estabelecer a ligao mais predominante o /-
Acetilgalactosamina. 8s a'cares so doados pelos respectivos a'cares nucleotdicos,
reaces que so catalisadas pelas glicosiltransferases. A montagem das cadeias 8-ligadas
envolvem estas enzimas que esto distribuidas sequencialmente na membrana do comple"o de
Jolgi, principalmente no compartimento do trans-Jolgi. Rm e"emplo de glicoprotenas com
este tipo de ligaes so as mucinas.
As ligaes N-glicosdicas so feitas entre o nitrognio amida da asparagina e a /-
Acetilglicosamina. A sua biossntese envolve o processo intermdio de formao do
oligossac(rido-pirofosforildolicol (Jlc
;
Qan
F
Jlc/Ac
2
-%-%-*ol, que posteriormente faz uma
.D
ligao N-glicosdica com um ou mais resduos de asparagina. 8correndo por fim o
processamento da cadeia de oligossac(rido. *ependendo donde p(ra esse processamento, e
como ocorre, podem !aver tr#s classes de oligossac(ridos+ comple"as, ricas em manose ou
!bridas.
/o caso das cadeias ricas em manose, apenas os resduos de glicose acrescidos de
determinados resduos de manose so removido, sendo que o processamento da cadeia acaba
a, apresentando normalmente 2 a 9 resduos de manose. As cadeias comple"as contm
geralmente resduos terminais (cido /-acetilneuramnico e resduos sub>acentes de galactose
e /-acetilglicosamina, sendo primeiro removidos no retculo endoplasm(tico os resduos de
glicose e os quatro de manose. %or fim, as cadeias !bridas cont#m caractersticas das duas
classes.
8 processo de N-glicosilao pode ser dividido em duas etapas. /a primeira etapa
e"iste a formao do oligossac(rido-%-%-*olicol atravs de um lpido c!ave que actua como
receptor de a'cares. /a segunda etapa e"iste o processamento da cadeia de oligossac(rido
(que no ser( abordado neste trabal!o.
8 dolicol um poliseprenol que utilizado pelos tecidos eucariotas na biossntese das
ligaes anteriores. Este ap)s a borrac!a o !idrocarboneto mais longo de ocorr#ncia natural
e de unidades simples. Antes de participar na biossntese o dolicol fosforilado a dolicol-
fosfato. *epois de fosforilado ele participa na reaco em que se forma o Jlc/Ac-
pirofosforil-dolicol (o lpido c!ave. Esta reaco ocorre na membrana do retculo
endoplasm(tico.
*epois da obteno do lpido seguem-se quatro passos em que e"iste adio de
a'cares ao lpido, at se obter o oligossac(rido-%-%-dolicol. /o caso especfico em que se
obtm Jlc;QanFJlc/Ac2-%-%-*ol, seguem-se os seguintes passos+ no primeiro e"iste a
adio do segundo Jlc/Ac, usando o R*%-Jlc/Ac como doador, a seguir cinco resduos de
manose so adicionados utilizando J*%-Qanose, depois e"iste a adio de mais quatro
resduos de manose mas desta vez o doador o *ol-%-Qan, por fim e"iste a adoo de tr#s
resduos de glicose perifrica que so doados pelo *ol-%-Jlc.
*epois de ser formado, o oligossac(rido-%-%-*olicol transferido em bloco para a
superfcie luminal da membrana do retculo endoplasm(tico, onde se vai ligar por uma ligao
N-glicosdica P asparagina. Esta reaco catalisada pela oligossac(rido+ protena transferase.
Rm outro produto da reaco o dolicol-%-%, que pode ser convertido em dolicol fosfato por
uma fosfatase, podendo ser utilizado novamente para o inicio da formao do oligossac(rido.
A biossntese descrita anteriormente do tipo enzim(tica, sendo controlada por
diversos factores, entre os quais+ o nvel tecidual de dolicol-fosfato e a actividade da
oligossac(rido transferase.
E"iste ainda a biossntese de ligaes N-glicosdicas do tipo no enzim(tica E
glicao. Vuando e"istem grandes concentraes de a'cares redutores, estes podem sofrer
uma reaco de adio nucleoflica com os grupo amino livres das protenas formando iminas.
Este o passo inicial da reaco de Qaillard, onde e"iste ento a formao da ligao N-
glicosdica (fig. seguinte E o 0
2
/S a protena+
& natural que as glicoprotenas, sendo agregados de cadeias oligossac(ridas e de
polipptidos, ten!am a capacidade de desempen!ar v(rias funes e ter v(rias aces de
1mbitos v(rios.
%ara comear, a pr)pria ligao covalente da protena a um ou mais oligossac(ridos induz
v(rias alteraes na mesma+
.4
f A parte glicoltica modula propriedades fsico-qumicas da protena, propriedades
essas que podem ser muito variadas (taman!o, estabilidade ao calor ou tempo de semi-
vida em circulao
f %ara alm disso, as glicoprotenas tendem a proteger as protenas a que esto
con>ugadas da aco das proteases, evitando assim a sua prote)lise.
/o entanto, as funes das glicoprotenas no se restringem P aco que t#m sobre a parte
proteica, e a cadeia oligossac(rida por si, tem capacidades mais amplas. Esta funciona como
um c)digo, um c)digo de a'cares, que pode incluir informao sobre processos como
i%teraco e%tre clulas, dese%volvime%to de tecidos e processame%to de si%ais extra-
celulares e, dentro da clula, tem papel fundamental no desti%o e processame%to de
prote%as i%tracelulares %o complexo de +olgi.
*e uma forma mais geral, as glicoprotenas podem ainda desempen!ar as seguintes
funes+
f 2oagulao do sa%gue+ tem um papel na resposta imunit(ria, os anticorpos so
glicoprotenas,
f %odem ter uma !u%o estrutural. formando o colagnio, que grande parte do
tecido con>untivo no nosso corpo,
f 8u%o /ormo%al+ !( !ormonas que so glicoprotenas, como e o caso da !ormona
estimulante da tir)ide,
f 8u%o e%1im4tica+ um e"emplo e a fosfatase alcalina, e"istente em v(rios )rgos,
f As glicoprotenas podem ser parte i%tegra%te de membra%as celulares+ as cadeias
de carbo-!idratos podem ligar-se Ps protenas integrantes da membrana e formar
glicoprotenas que depois t#m um papel fundamental nas interaces entre clulas ou
entre a clula e a matriz e"tra-celular.
f %odem funcionar como agentes lubrificantes e protectores, no caso das muci%as. Estas
vo ser respons(veis pelo bloqueio da interaco entre bactrias ou qualquer outro tipo
de NataqueO com a superfcie da clula a que esto ligadas, num mecanismo que
acontece, por e"emplo, no estHmago. A produo de muco impede a auto-digesto por
parte das v(rias enzimas presentes e o ataque do meio (cido.
As glicoprotenas t#m ainda a capacidade de interagir com lecti%as e selecti%as, que l!es
confere funes bastante mais especficas e abrangentes. A parte de carbo-!idratos que se liga
a uma protena contem informao importante que intervm em variados processos, como >(
foi referido. Essa informao est( altamente organizada, muito comple"a e como tal,
necessita de algo que a saiba NlerO e interpretar, P semel!ana do que acontece com o c)digo
gentico. Uo ser as lecti%as que vo ser respons(veis por essa interpretao e vo-se ligar P
cadeia oligossac(rida com grande afinidade e especificidade. *epois da interpretao deste
c)digo, vo ser capazes de mediar ou desencadear uma grande variedade de processos e
funes intra e e"tra-celulares. Bomo e"emplos de aplicao das lectinas, e s) a ttulo de
e"emplo, temos que estas interv#m no mecanismo de renovao dos eritr)citos (nos
mamferos, na absoro de galactose nos !epat)citos e na interaco de vrus e bactrias com
as clulas !ospedeiras.
*entro da famlia destas lectinas, e"istem as selecti%as.
Lituadas na membrana plasm(tica, as selectinas mediam o
recon!ecimento entre clulas e adeso celular no 1mbito de
v(rios processos, como o movimento de clulas
imunit(rias, os linf)citos $, do sangue para o stio
especfico que se encontra infectado ou inflamado.
Assim, um linf)cito $ livre, circulando num capilar,
sofre interaces nos ligandos de glicoprotenas da sua
superfcie, aco das selecti%as que se encontram no
endotlio dos capilares. Estas interaces vo atrasar o
movimento do linf)cito e fazem-no rolar pela superfcie
.F
e"terna do capilar, quanto mais perto o linf)cito est( do local-alvo, mais fortes vo ser as
interaces at ao momento em que o ligando na superfcie do linf)cito $ promove a adeso
celular. /esse momento, a clula $ p(ra, e sobre a influ#ncia de sinais vindos do pr)prio local
de inflamao, comea o processo de e"travaso+ o linf)cito entra atravs da parede do
capilar.
As lectinas tambm agem em processos dentro da clula, um destes e"emplos foi a >(
falada distribuio de protenas recentemente sintetizadas no comple"o de Jolgi. Rm resduo
de ma%ose de um oligossac(rido de uma glicoprotena fosforilado atravs de uma enzima
que o recon!ece, e, preferencialmente no fim da cadeia de carbo-!idratos, catalisa a reaco
de manose a ma%ose-,-!os!ato. 8 resduo fosforilado vai ser depois recon!ecido atravs de
uma lectina no lado luminal do comple"o de Jolgi. Esta NetiquetaoO das protenas vai
permitir depois a sua transfer#ncia para os lisossomas.
Este processo envolve o processamento da grande maioria das enzimas de degradao, as
!idrolases.
9G
.6- Prote%as Plasm4ticas
Origem. Tipos Pri%cipais e 8u%*es
8 plasma sanguneo constitudo apro"imadamente por FGW de (gua e 3GW de solutos, de
entre os quais DGW correspondem a protenas plasm(ticas, estas podem ser protenas simples,
glicoprotenas (quase na totalidade ou lipoprotenas.
8s tipos principais de protenas plasm(ticas so+ albumi%a. globuli%as. lipoprote%as e
!ibri%og%io.
A grande maioria das protenas plasm(ticas sintetizada no fgado, sendo as restantes
produzidas em clulas plasm(ticas (]-globulinas ou noutros tecidos, como as clulas
endoteliais. A sntese destas protenas ocorre em polirribossomas ligados P membrana do
retculo endoplasm(tico rugoso, ficando ligadas ao sistema membranar. As protenas seguem
ento para o retculo endoplasm(tico liso, depois para o comple"o de Jolgi, no qual so
incorporadas em vesculas secretoras, e finalmente eliminadas para o plasma. Jeralmente, as
protenas so sintetizadas na sua forma zimognio, sofrendo depois modificaes P medida
que so transportadas para o e"terior da clula, para adquirirem actividade biol)gica
especfica. As protenas plasm(ticas apresentam, frequentemente, polimorfismo.
A albumi%a a protena mais abundante no plasma sanguneo. & sintetizada na sua forma
zimognio E prealbumina, sofrendo clivagem peptdica P medida que transportada para o
plasma. A sua concentrao um factor determinante na manuteno da distribuio de
fludos entre o sangue e o espao intersticial tecidular, atravs do equilbrio entre as presses
!idrost(tica vascular e osm)tica. 8 facto de ser carregada negativamente de e"trema
import1ncia, pois evita que se>a filtrada a nvel dos glomrulos de Qalpig!i, cu>a membrana
basal tambm carregada negativamente. %ossui uma parte apolar, a qual permite a ligao de
molculas como (cidos gordos de cadeia longa, bilirrubina, f(rmacos, !ormonas ester)ides,
vitaminas, e ainda ies como Ba
2C
e Qg
2C
, actuando como transportador destes compostos
pelo sangue.
As globuli%as abrangem uma vasta gama de protenas globulares. %odem ser divididas em
quatro classes+ B
-
. B
2
. > e N. As globulinas Y
3
, Y
2
e M esto envolvidas no transporte de lpidos,
!ormonas, vitaminas e ies met(licos. 8 grupo ] consiste nas imunoglobulinas, molculas
centrais dos mecanismos de aco do sistema imunit(rio (incluem os v(rios tipos de
anticorpos e os receptores de membrana dos linf)citos.
93
2lasse B
-
:
2lasse B
2
:
2lasse >:
Prote%as 8u%o
K*K $ransporte de lpidos
$ransferrina $ransporte de ies de ferro
Jlobulina de ligao de !ormonas
se"uais
$ransporte de testosterona e estradiol
$ranscobalamina $ransporte de vitamina X32
%rotena B-reactiva Activao do sistema complemento
2lasse N:
Prote%as 8u%o
TgJ Tmunidade mediada por anticorpos
TgA %reveno da infeco de mucosas
TgQ Tmunidade mediada por clulas X
Tg* Seceptores membrares das clulas X
TgE Sesposta alrgica
92
Prote%as 8u%o
Antitripsina Tnibio da tripsina e outras proteases
Antiquimotripsina Tnibio da quimotripsina
0*K $ransporte de lpidos
%rotrombina %recursor da trombina
$ranscortina $ransporte de cortisol, progesterona e
corticosterona
Jlicoprotena (cida $ransporte de progesterona
Jlobulina de ligao da tiro"ina $ransporte de iodotironinas
Prote%as 8u%o
Beruloplasmina $ransporte de ies cobre
Antitrombina TTT Tnibio da coagulao
0aptoglobina Kigao da !emoglobina, diminuindo
a sua actividade o"idativa para
posterior degradao no sistema
reticuloendotelial
Bolinesterase Biso de steres de colina
%lasminognio %recursor da plasmi%a E fundamental
na degradao de protenas
plasm(ticas
Qacroglobulina Kigao de proteases e transporte de
ies zinco
%rotena de ligao do retinol $ransporte de vitamina A
As lipoprote%as presentes no sangue so o meio de transporte para os lpidos que no so
transportados dissolvidos no plasma nem ligados P albumina. As lipoprotenas so agregados
esfricos ou disc)ides de lpidos e apoprotenas. Bonsistem num n'cleo de molculas apolares
envolto numa monocamada lipdica de molculas anfip(ticas. A sua classificao baseia-se na
sua densidade+ quanto maior a quantidade de lpidos apolares no seu n'cleo, menor a sua
densidade. E"istem . tipos de lipoprotenas (por densidade crescente+ quilomicra, UK*K,
T*K, K*K, 0*K. A quantidade de apoprotenas aumenta com a densidade (maior nas 0*K, e
t#m a funo de marcadores superficiais.
8s quilomicra transportam sobretudo triacilglicer)is (da a sua bai"a densidade do
intestino delgado para os tecidos, as UK*K, T*K e K*K (so formadas como UK*K,
adquirindo gradualmente densidade transformando-se em T*K e depois K*K so
especializadas no transporte de colesterol, fosfolpidos e triacilglicer)is (em menor quantidade
que os quilomicra de uns tecidos para outros, por 'ltimo as 0*K so respons(veis pela
mobilizao do e"cesso de colesterol dos tecidos para o fgado, onde armazenado.
8 !ibri%og%io uma glicoprotena sintetizada nos !epat)citos e nos megacari)citos
(clulas da medula )ssea respons(veis pela produo de plaquetas sanguneas, sol'vel em
(gua, e consiste na forma precursora da fibrina (insol'vel, respons(vel pela formao de
co(gulos sanguneos. A protena trombina respons(vel pela converso do fibrinognio em
fibrina, em situao de ruptura do vaso sanguneo.
9etabolismo do 8erro
8 ferro um mineral indispens(vel ao organismo, visto ser o constitunte central dos
grupos !eme, permitindo o transporte de o"ignio, e de citocromos, que interv#m em reaces
de o"idao-reduo. & ainda constitunte de muitas enzimas, ou actua como cofactor destas.
8 metabolismo do ferro mais importante nas mul!eres do que nos !omens, devido P
menstruao, lactao e gestao. Berca de 2G mK de eritr)citos so catabolizados por dia, o
que resulta em 2.mg de ferro. %orm, o sistema reticuloendotelial capaz de reciclar a sua
maioria para formar novos gl)bulos vermel!os.
/o e"iste mecanismo fisiol)gico para a e"creo do ferro, d(i a e"trema import1ncia da
regulao da absoro para controlo das quantidades de ferro no organismo. A 'nica e"creo
feita (e mesmo assim, quase insignificante atravs da sudao, escamao de pele e
menstruao.
Tra%s!erri%a
A tra%s!erri%a uma glicoprotena do plasma sintetizada pelo fgado,que tem como
funo o transporte do ferro para os locais onde este necess(rio. Vuando no est( ligado a
esta molcula, o ferro, por ser tanto receptor como dador de electres (muito reactivo, tem
tend#ncia a transformar o per)"ido de !idrognio em radicais livres (elementos altamente
pre>udiciais P vida celular.
A esta molcula podem ligar-se dois ies frricos (<e
;C
.
A sua concentrao no plasma de ;GGmg7dK. /ormalmente, encontra-se a um tero da
saturao m("ima. A capacidade total de ligao do ferro do plasma de ;GG kg7dK.
E"istem, na superfcie de muitas clulas, receptores ($fS sensveis P transferrina. Vuando
e"istem formao do comple"o transferrina-$fS, a transferrina passa para dentro da clula por
endocitose mediada por receptor. 8 p0 (cido e"istente no lisossoma, ir( promover a
dissociao do ferro. Este vai para o citoplasma atravs de um $ransportador de Qetais
*ivalentes, o *Q$3, e a apotransferrina retorna P membrana plasm(tica, dissocia-se do
receptor, reentra no plasma e liga-se a outro io de ferro.
Absoro do !erro a %vel do i%testi%o delgado
9;
*iariamente, o 0omem ingere cerca de 3G a 2G mg de ferro. %orm, somente 3 a 2mg
absorvido no intestino, mais concretamente, no duodeno pro"imal e, em menor quantidade, no
>e>uno superior. A absoro ao nvel dos enter)citos pode ser na forma de ies ou grupos
!eme.
/a superfcie dos enter)citos, e"iste uma enzima, a ferriredutase (por vezes a vitamina B
tambm pode adquirir esta funo, que catalisa a reaco+
Bom a a>uda de um $ransportador de Qetais *ivalentes
(*Q$3, o io ferro passa para dentro do eritr)cito. A, ou se liga P ferritina ou transferido
atravs da membrana basolateral do enter)cito para o plasma. Esta passagem permitida por
uma ferroportina, uma protena reguladora (TSEJ3, que interage com a 0efastina (esta
contm cobre e permite a reaco inversa da ferriredutase. 8 io frrico vai posteriormente
ser transportado pela tranferrina.
Vuando o ferro e"tracelular se encontra associado a um grupo !eme, este grupo passa para
dentro da clula atravs de uma $ransportadora de 0eme e, dentro do enter)cito, a enzima
!eme o"idase remove-l!e o io ferroso.
Vuando >( foi ingerido suficiente ferro, o enter)cito bloqueia a absoro do mesmo
(mecanismo de controlo da absoro. Este acontecimento tambm pode surgir em resposta P
necessidade ou no de ferro para realizar a eritropoiese.
8erriti%a
Rma molcula de ferritina capaz de armazenar entre AGGG e A.GG ies de ferro. E
encontra-se no citoplasma Em mdia, armazena cerca de 2;W do ferro corporal (a grande
maioria encontra-se ligada a grupos !eme. E"cepto em situaes patol)gicas, e"istem em
pequena quantidade no plasma.
A 0emossiderina - ferritina parcialmente degradada ainda ligada a ies de ferro tambm
pode estar presente, a sua concentrao aumenta nos tecidos em situaes patol)gicas.
Patologias associadas
Anemia por dfice de ferro
%ode ser devida a+ !(bitos alimentares pobres, perda, m( absoro ou utilizao indevida
de ferro.
0emocromatose
*oena autoss)mica recessiva
E"iste um e"cesso de ferro nos tecidos (acima de 3.g quando o normal entre
2,. e ;,.
A concentrao de ferritina muito elevada, em especial no fgado e bao.
8 ferro em e"cesso comea a atacar os organelos celulares, nomeadamente as
mitocHndrias, produzindo danos que podem levar a dano e mesmo morte celular.
A quantidade de !emosiderina aumenta nos tecidos.
0emocromatose secund(ria+ pode ocorrer ap)s transfuses sanguneas ou
consumo e"cessivo de ferro.
9A
+ +

2 ;
Fe Fe
<mu%oglobuli%as
Lo glicoprotenas que conferem imunidade !umoral ao ser !umano. $ambm c!amadas
de Anticorpos, representam 3.-2GW das protenas plasm(ticas. As Tmunoglobulinas so
sntetizadas e e"cretadas por clulas plasm(ticas, derivadas de linfocitos X, no sistema
retculoendotelial.
Estrutura+
Lo molculas simtricas, formadas por A cadeias polipeptdicas+ 2 leves (K e 2
pesadas (0.
$em uma regio constante, e uma regio vari(vel (sequ#ncia vari(vel de
amino(cidos que o local de ligao do antignio.
As A pontes dissulfureto a>udam a manter a estrutura quatern(ria, enquanto que as
outras ligaes, intracadeias (de Bl2 a BlA e de Bl3 a UK, mant#m a estrutura terci(ria
das cadeias. <ormando uma protena globular em forma de g.
/a parte constante, a regio Bl2 delimitada por duas pontes dissulfureto c!amada de
)egio $i%ge, que permite a mobilidade dos braos, sendo sensvel P prote)lise pela
pepsina e papana,

0( cinco classes de imunoglobulinas com funo de anticorpo+
<g9 L a primeira imunoglobulina a ser e"pressa na membrana do linf)cito X durante
o seu desenvolvimento. /a membrana das clulas X, a TgQ est( na forma monomrica e
no plasma sanguneo apresenta-se como pent1mero. & o primeiro anticorpo a ser
produzido numa resposta imunit(ria prim(ria.
<gA L a imunoglobulina predominante nas secrees mucosserosas (saliva, nasais,
l(grimas, leite, etc.. 8 principal papel da TgA proteger o organismo da invaso viral
ou bacteriana. Qais de 4GW aparece sobre a forma monomrica no sangue e apresenta
forma dimrica nas restantes secrees.
<g+ L a imunoglobulina mais abundante no plasma (DGW-D.W e est( distribuda
uniformemente entre os espaos intra e e"travasculares (possui mobilidade atravs das
paredes dos vasos capilares. Lendo a mais importante da resposta imunit(ria
9.
secund(ria, a unica com capacidade de atravessar a barreira placent(ria, conferindo
um alto grau de imunidade passiva ao feto e recm-nascido.
<gF L encontrada nas membranas superficiais dos mast)citos e bas)filos em todos os
indivduos. Esta classe de imunoglobulinas sensibiliza as clulas nas superfcies das
mucosas con>untiva, nasal e brHnquica. Sespons(vel pelas manifestaes fisiol)gicas da
alergia, nesta situao aumenta a sua frequ#ncia no plasma.
<g# L tendo funo descon!ecida encontra-se em menos de 3W no plasma. %resente na
superfcie de quase todas as clulas X maduras.
.,- $emostase. /emoglobi%a e tra%sporte de gases
pelo sa%gue
99
Prote%as da $emostase
8 termo /emostase est( relacionado com a jestase: do sangue, isto , com a manuteno
do mesmo em circulao, tanto pela preveno da e"travaso E perda E de sangue, como pelo
impedimento da formao de trombos7co(gulos indese>ados. *e facto, sempre que ocorre a
ruptura de um vaso, com o ob>ectivo de atingir a !emostase, recorre-se a quatro mecanismos+
constrio vascular, formao de um rol!o de plaquetas, formao de um co(gulo sanguneo
e, por 'ltimo, o crescimento de tecido fibroso (que pode no ser necess(rio.
8 processo de coagulao consiste numa srie de reaces qumicas que culminam na
formao da dita rede de fibrina. %ara alm das plaquetas, os factores de coagulao mais
importantes podem designar-se atravs da numerao romana, como factores T a cTTT (no
e"iste o UT, que se iro activar mutuamente (passando a ter um ja: agregado ao nome neste
caso, numa cascata de reaces (ver tabela 3. /ote-se que o n'mero associado a cada factor
no est( relacionado com a ordem de actuao dos mesmos, mas sim apenas pela ordem por
que foram descobertos.
A coagulao d(-se em tr#s fases (ver esquema+
3. <ormao do Activador da %rotrombina E pode dar-se pela via e"trnseca ou
pela via intrnseca,
2. A protrombina
activada em trombina,
;. A trombina, por sua vez,
converte o fibrinognio sol'vel
(outra protena plasm(tica
formada no fgado em fibrina
insol'vel, que formar( a parte
mais e"terior do co(gulo.
$abela 3 - Listema numrico de
nomenclatura dos factores de
coagulao
8actor "ome 2omum
T <ibrinognio
TT %rotrombina
TTT <actor $issular ($<
TU Ba
2C
U %ro-acelerina
UTT %ro-convertina
UTTT Jlobulina anti-!emoflica
(A0J
Tc Bomponente
$romboplastina do %lasma
(%$B
c <actor Ltuart-%ro`er
cT Antecedente da
$romboplastina do %lasma
9D
(%$A
cTT <actor 0ageman
cTTT <actor Estabilizador da
<ibrina (<L<
0( duas vias iniciais para a formao do co(gulo sanguneo. /a via i%tr%seca, mais
lenta e comple"a, o contacto do sangue com as fibras de colagnio afectadas, em con>unto
com as plaquetas activadas, que activa os factores de coagulao. A via comea com a jfase
de contacto:, na qual a precalicrena (%=, o cininognio (0= e os factores cTT e cT so
e"postos a uma superfcie activante carregada negativamente. 8 factor cTT activado em cTTa
por prot)lise pela calicrena, e, por sua vez, induz a transformao de precalicrena em
calicrena, num processo de activao recproca. %or outro lado, o factor cTTa activa o factor
cT, com a libertao de bradicinina (um nonapptido de forte poder vasodilatador, a partir do
cininognio. /a presena de Ba
2C
, o factor cTa activa o factor Tc numa serina-protease que,
por sua vez, cliva uma ligao Arg-Tle no factor c, activando-o numa serina-protease de dupla
cadeia, ca. %ara esta 'ltima reaco, formado o comple"o tenase na superfcie das plaquetas
activadas, que t#m na sua superfcie e"terna os fosfolpidos (%K carregados negativamente,
fosfatidilserina e fosfatidilinositol (normalmente na superfcie plasm(tica interna. /ote-se
que, em todas as reaces envolvendo zimognios que conten!am ]-carbo"iglutamato, os
terminais amina servem como locais de ligao com muita afinidade para o Ba
2C
. 8 factor
UTTT, uma glicoprotena, um cofactor que funciona como um receptor na superfcie das
plaquetas dos factores Tca e c. Este activado pela trombina em UTTTa que, por sua vez,
inactivado pela degradao da trombina.
A via extr%seca, mais r(pida e directa, tem este nome porque so as clulas
subendoteliais afectadas pela ruptura que libertam a protena $< (factor TTT, para a corrente
sangunea. Bom a a>uda de factores de coagulao e de Ba
2C
(factor TU, essenciais para todo o
processo, a $< convertida em protombinase. A via comea ento com a interaco entre o
$< e o factor UTT, produzido no fgado, que activado no processo em UTTa. 8 $< actua como
um cofactor para o factor UTTa (formando o comple"o factor tissular, mel!orando a
actividade enzim(tica deste, de activao do factor c, por clivagem da ligao Arg-Tle
(an(loga P aco do comple"o tenase na via intrnseca. A activao do factor c um elo de
ligao importante entre as duas vias de formao do activador da protrombina. %ara alm
deste, temos que a comple"ao do factor tissular com o factor UTTa vai tambm activar o
factor Tc na via intrnseca, sendo, por isso, considerado o passo-c!ave da coagulao em seres
vivos.
8 $<%T (tissue actor pat!"a# in!ibitor um inibidor da coagulao muito importante.
$rata-se de uma protena que circula no sangue associada a lipoprotenas e que inibe
directamente o factor ca por ligao P enzima no local activo. 8 comple"o factor ca-$<%T,
por sua vez, inibe o comple"o factor UTTa-$<.
8s eventos que se do abai"o do factor ca so designados via !i%al comum. $anto as
vias e"trnseca e intrnseca, como a via final comum envolvem uma srie de protenas
diferentes, que podem ser classificadas em cinco tipos (ver tabela 2+ (3 zimognios de
proteases serina-dependentes, que se tornam activas durante o processo, (2 cofactores,
(; fibrinognio, (A transglutaminase, que estabiliza a rede de fibrinas, e (. protenas
reguladoras e outras.
$abela 2 E <unes das protenas envolvidas na coagulao do sangue
Oimog%ios de &eri%a Proteases
<actor cTT Kiga-se P parede endotelial da superfcie afectada, carregada negativamente,
activado pelo cininognio e calicrena (elevados pesos moleculares
94
<actor cT Activado pelo factor cTTa
<actor Tc Activado pelo factor cTa na presena de Ba
2C
<actor UTT $rombina activada na presena de Ba
2C
<actor c Activado na superfcie das plaquetas activadas pelo comple"o tenase (Ba
2C
,
factores UTTTa e Tca e pelo factor UTTa na presena de $< e Ba
2C
<actor TT Activado na superfcie das plaquetas activadas pelo activador da protrombina
"ota+ os factores TT, UTT, Tc e c so zimognios que cont#m ]-carbo"iglutamato
2o!actores
<actor UTTT Activado pela trombina, o factor UTTTa o cofactor na activao do factor c
pelo factor Tca
<actor U Activado pela trombina, o factor Ua o cofactor na activao da protrombina
pelo factor ca
$< (<actor
TTT
Rma glicoprotena e"istente na superfcie endotelial das clulas afectadas,
que funciona como cofactor para o factor UTTa
8ibri%og%io
<actor T Blivado pela trombina para formar o co(gulo sanguneo
Tra%sglutami%ase #epe%de%te do Tiol
<actor cTTT Activado pela trombina na presena de Ba
2C
, estabiliza as fibras de
fibrina por criao de ligaes cruzadas
Prote%as )eguladoras e Outras
%rotena B Activada em protena Ba pela ligao da trombina P trombomodulina,
degrada os factores UTTTa e Ua
%rotena L Actua como cofactor da protena B, ambas possuem resduos de
]-carbo"iglutamato
$rombomodulina Encontra-se na superfcie das clulas endoteliais, agrega-se P trombina,
que por sua vez activa a protena B
8 activador da protrombi%a, tambm designado comple"o protrombinase,
constitudo por fosfolpidos carregados negativamente, protrombina, c(lcio e factores Ua e
ca. 8 activador da protrombina tem a funo que o seu nome indica, convertendo a
protrombina em trombina (que tem uma actividade protoltica importantssima, na superfcie
das plaquetas activadas. & o contacto das plaquetas com as fibras de colagnio que
desencadeia uma srie de processos bioqumicos que activam a scramblase, respons(vel pelo
transporte dos ditos fosfolpidos, que vo permitir a formao do activador da protrombina.
A protrombi%a (factor TT uma protena plasm(tica, formada continuamente no fgado
com o au"lio da vitamina =. Bomo se trata de uma protena inst(vel, divide-se facilmente em
compostos mais pequenos, como o caso da trombina.
8 !ibri%og%io (factor T uma glicoprotena plasm(tica constituda por tr#s cadeias
polipeptdicas diferentes (AY,XM]
2
, todas sintetizadas no fgado, ligadas covalentemente por
pontes dissulfito. 8s tr#s genes estruturais respons(veis encontram-se no mesmo cromossoma,
sendo a sua aco regulada coordenadamente nos !umanos. As pores A e X das cadeias AY
e XM (respectivamente fibrinopptidos A, <%A, e fibrinopptidos X, <%X possuem no
9F
terminal amina carga negativa, que se deve P presena de resduos de aspartato e glutamato,
assim como de tirosina 8-sulfato na <%X. & esta carga negativa que vai contribuir para a
solubilidade do fibrinognio no plasma, assim como para prevenir a agregao de v(rias
molculas de fibrinognio, atravs de repulso electroest(tica.
A trombi%a formada actua ento sobre o fibrinognio (factor T, provocando a !idr)lise,
por molcula, de quatro ligaes Arg-Jl[ entre os fibrinopptidos e as pores Y e M (das
cadeias AY e XM do fibrinognio, originando mo%meros de !ibri%a. A remoo dos
fibrinopptidos torna e"postos locais de ligao, o que induz a polimerizao de v(rios destes
mon)meros, formando-se !ibras de !ibri%a lo%gas.
A !ibri%a uma protena bastante fle"vel, de cor esbranquiada, insol'vel, constituinte
essencial do co(gulo sanguneo. /os estados iniciais da polimerizao, os mon)meros apenas
se encontram ligados por ligaes covalentes de !idrognio, pouco fortes. & ento necess(ria
a aco do factor estabilizador da fibrina (factor cTTT, uma transglutaminase, presente em
pequena quantidade nas globulinas plasm(ticas e tambm libertado pelas plaquetas. A
trombina tem como funo adicional a activao deste factor, que, ento, favorece a formao
de cada vez mais ligaes covalentes, assim como de ligaes cruzadas entre os v(rios
mon)meros, tornando a rede de fibrina numa estrutura tridimensional muito mais forte e
compactada, o que provoca uma reteno por aglutinao dos elementos figurados do sangue
(eritr)citos, plaquetas, leuc)citos granulares e agranulares.
A concentrao da trombina formada no processo de !emostase tem de ser
cuidadosamente controlada, por duas formas, de forma a evitar e"cessiva formao de fibrina
e activao de plaquetas. %or um lado, a trombina circula no sangue sob a sua forma
precursora (inactiva, protrombina, sendo que a cascata de reaces que precede a activao
deste zimognio possui um delicado equilbrio activao7inibio. %or outro lado, temos a
inactivao da trombina em si, que conseguida atravs de inibidores presentes na circulao,
sendo o mais importante a protrombina TTT, uma Y-globulina (respons(vel por cerca de D.W
do controlo. %ara alm deste, actuam tambm a Y
2
-macroglobulina, a !eparina cofactor TT e a
Y
3
-antitripsina.
*urante a formao de um co(gulo, 4.-FGW da trombina formada adsorvida pelas
fibras de fibrina ou combinada com a antitrombina TTT, prevenindo a e"tenso do co(gulo em
demasia, pelo bloqueamento do efeito da trombina sobre o fibrinognio. A a%titrombi%a <<<
inibe os efeitos dos factores Tca, ca, cTa, cTTa e UTTa (comple"ado com o $< na via
intrnseca da coagulao. A aco desta protena pode ter uma efic(cia ainda muito mais
elevada pela sua combinao com a !eparina, um anticoagulante importantssimo, que se vai
ligar P trombina TTT num local cati)nico, originando uma alterao conformacional que
promove a ligao desta P trombina e a outras subst1ncias. Assim, a trombina p(ra de
estimular a fragmentao do fibrinognio, dei"ando de se formar os mon)meros de fibrina e,
em 'ltimo caso, o co(gulo.
E"istem ainda outros factores que contribuem para o sistema anticoagulante, tais como+
3. 8 facto da parede endotelial ter uma superfcie lisa, que previne a activao das
plaquetas,
2. 8s glicoc(lices do endotlio, superfcie e"terna da membrana plasm(tica, que
repelem as plaquetas e os factores coagulantes,
;. A trombomoduli%a, uma protena ligada P membrana endotelial, que adere P
trombina, tornando o processo de coagulao mais lento e activando a protena B.
Esta, combinando-se com a protena L, forma a A%B (activated protein C, degrada os
factores Ua e UTTTa, limitando a sua aco coagulante.
*ada ento a aco protectora dos anticoagulantes, tanto a fibrina no utilizada como a
pertencente ao co(gulo (uma vez cumprida a sua funo, so lisadas, atravs do meca%ismo
!ibri%oltico. Lendo as enzimas activadoras deste mecanismo as serina-proteases, os
inibidores do mesmo so, naturalmente, os serpin (serine-proteinase in!ibitor, que se
acoplam P enzima alvo.
DG
8 principal agente da aco fibrinoltica a plasmi%a, serina-protease de dupla cadeia,
enzima principalmente respons(vel pela degradao da fibrina e do fibrinognio. Esta tem a
sua origem no plasminognio, onde actuam activadores de dois tipos+ alteplase (t-%A e
urocinase (u-%A. A funo comum destes clivar a ligao Arg-Ual, produzindo a plasmina
A alteplase, assim como o seu inibidor, %AT, so sintetizados e secretados pelas clulas
endoteliais, cu>as superfcies t#m afinidade tanto para o t-%A como para o plasminognio, que
activado a plasmina, fi"ada na superfcie da fibrina (fase s)lida. /ote-se que a activao do
plasminognio cerca de cem vezes superior na fase s)lida, relativamente P lquida (sangue
circundante. A alteplase libertada na circulao em casos de formao de feridas ou sob
stress, no e"ercendo qualquer actividade se no se encontrar ligada P fibrina. Assim, a
alteplase est( relacionada com a !ibri%lise, processo respons(vel pela dissoluo de
co(gulos.
A urocinase, de origem urin(ria, respons(vel por fen)menos de migrao celular e
remodelao tecidular (degradao de matriz e"tracelular. A prourocinase o precursor da
urocinase, que sintetizada por mon)citos, macr)fagos, fibroblastos e clulas epiteliais.
Tra%sporte de Oxig%io pelo &a%gue
A circulao sangunea respons(vel pelo fornecimento de o"ignio a todos os tecidos
do corpo. /o pulmo o o"ignio difunde-se dos alvolos para o sangue dos capilares. Este
depois bombeado do corao para os tecidos. 8 o"ignio maioritariamente (FDW
transportado em associao com a !emoglobina presente nos eritr)citos segundo um
mecanismo >( estudado anteriormente. 8 restante transportado dissolvido no plasma
sanguneo. & apenas atravs desta associao que se consegue fornecer todo o o"ignio
necess(rio ao bom funcionamento dos tecidos.
A difuso deste g(s ocorre quando !( diferenas de presso parcial de o"ignio (%o
2

entre duas zonas. /os alvolos %o

2
de 3GA mm 0g enquanto nos capilares que c!egam com
sangue venoso de AG mm 0g. 8 sangue que c!ega aos tecidos tem uma %o
2
de F. mm 0g
enquanto os tecidos apresentam uma %o
2
vari(vel, em mdia de
2; mm 0g. 8 o"ignio liberta-se da !emoglobina e difunde-se para os tecidos, saindo o
sangue venoso com uma %o
2
de AG mm 0g, igual P %o
2
do interstcio.
%or 3GG ml de sangue temos 3.g de !emoglobina e cada grama de !emoglobina
consegue-se ligar a 3.;A ml de o"ignio. Assim, temos que 3GG ml de sangue conseguem
transportar cerca de 2G ml de o"ignio, se a !emoglobina estiver 3GGW saturada.
A capacidade de associao entre o
o"ignio e a !emoglobina pode ser quantificada. 8
o"ignio liga-se reversivelmente ao grupo !eme da
!emoglobina. Esta ligao favorecida quando %o
2
alta e quebra-se quando %o
2
bai"a. A curva de
dissociao o"i-!emoglobina mostra o grau de
saturao da !emoglobina pelo o"ignio. A uma %o
2
de F. mm 0g (ao sair do pulmo a !emoglobina est(
FDW saturada com o"ignio enquanto aos AG mm 0g
(sangue venoso tem um grau de saturao de
apenas D.W. %odemos ainda considerar o valor %
.G
como uma nova medida de afinidade relativa
entre o o"ignio e a !emoglobina. 8 %
.G
o valor de %o
2
para o qual metade da !emoglobina
est( saturada de o"ignio. A curva de dissociao tem uma forma sigm)ide. Tsto deve-se P
estrutura tetramrica da !emoglobina, que permite que ela transite entre uma conformao de
estado $ (de pouca afinidade para uma de estado S (de grande afinidade P medida que o
o"ignio se vai ligando.
A curva de dissociao o"i-!emoglobina afectada por diversos factores,
nomeadamente p0, ?B8
2
@, temperatura e ?X%J@ (2,;-bifosfoglicerato. A concentrao de
protes, de di)"ido de carbono e de X%J afectam na medida em que estes so efectores que
D3
promovem a libertao de o"ignio, favorecendo a forma deso"igenada da !emoglobina.
Apesar de no ocuparem o stio de ligao do o"ignio P !emoglobina, a sua ligao implica
mudanas conformacionais na !emoglobina que vo afectar a capacidade de ligao do
o"ignio. Rma vez que estes efectores alostricos se ligam a stios especficos da
!emoglobina os seus efeitos so cumulativos.
A concentrao de B8
2
e o valor de p0 na !emoglobina esto directamente
relacionados, como veremos mais P frente. Vuando o sangue fica ligeiramente mais (cido,
diminuindo do valor normal de p0 de D.A para D.2 verifica-se um desvio da curva de cerca de
3.W para a direita. Rm aumento de p0 desvia a curva para a esquerda. %erto dos tecidos (por
estarem metabolicamente activos a concentrao de di)"ido de carbono e de protes
elevada. Vuando o sangue c!ega aos capilares favorecida a ligao destes efectores e, como
tal, a afinidade da !emoglobina para o o"ignio menor (%
.G
diminui, favorecendo a sua
libertao. 8 resultado geral que o o"ignio tem maior facilidade em se libertar da
!emoglobina para o plasma sanguneo e da para a mioglobina presente nos tecidos. Ao
regressar aos pulmes a concentrao de protes e a presso parcial de Bo
2
bai"a, o que
favorece a sua libertao da !emoglobina, aumentando a afinidade desta para o o"ignio. Este
efeito con!ecido como o efeito de Xo!r, e pode ser e"plicado pela seguinte reaco+
$$b
P
P O
2
$bO
2
P $
P
, onde 00b
C
uma forma protonizada da
!emoglobina.
Rm dos grandes contributos para o efeito de Xo!r provocado pelo 0is
3A9
da sub-
unidade . Este resduo, quando ligado ao 0
C
a>uda a estabilizar a !emoglobina no estado $,
diminuindo portanto a sua afinidade para o o"ignio e, consequentemente, o valor de %
.G
.
Assim, podemos dizer que P medida que a concentrao de protes ligados P !emoglobina
aumenta verifica-se uma transio para o estado $, que favorece a libertao de o"ignio. A
protonizao de outros resduos tem um efeito semel!ante.
8 X%J con!ecido por diminuir a afinidade da !emoglobina para o o"ignio,
desviando a curva de dissociao o"i-!emoglobina para a direita. $al como o di)"ido de
carbono e o 0
C
, a ligao do o"ignio e do X%J P !emoglobina est( inversamente
relacionada, e pode ser e"plicado pela seguinte reaco+
$bEP+ P O
2
$bO
2
P EP+
8 X%J uma pequena molcula sintetizada nos eritr)citos, que se liga a uma pequena
cavidade da !emoglobina deso"igenada (estado $. /a !emoglobina o"igenada (estado S
esta cavidade demasiado pequena para que a X%J se ligue. Vuando a X%J est( ligada P
!emoglobina deso"igenada estabiliza a sua conformao $, diminuindo a sua capacidade de
se ligar ao o"ignio e facilitando a libertao deste para os tecidos. Em situaes de !ipo"ia
prolongadas (por e"emplo a altitudes elevadas, onde %o
2
bai"a a concentrao de X%J
aumenta. Este a>uste tem um efeito relativamente pequeno na ligao do o"ignio P
!emoglobina nos pulmes, mas nos tecidos libertado muito mais o"ignio. %or isso que
atletas que treinem nestas condies conseguem aumentar temporariamente a sua capacidade
aer)bica.
Rm aumento da temperatura corporal tambm se traduz num desvio da curva de
dissociao para a direita, diminuindo a afinidade da !emoglobina para o o"ignio e
favorecendo a libertao deste para os tecidos. Tsto muito importante, por e"emplo, em caso
de e"erccio fsico, onde a temperatura corporal aumenta e necess(rio um maior
fornecimento de o"ignio.
Tra%sporte de #ixido de 2arbo%o pelo &a%gue
Uerifica-se que, em condies normais de repouso, Aml de B8
2
so transportados para
os pulmes por cada 3GGml de sangue, transporte esse que ocorre com o referido g(s sob tr#s
formas+ dissolvido (DW, como bicarbo%ato atravs de /idratao (DGW e em combi%ao
com a /emoglobi%a (2;W.
Selativamente ao transporte de B8
2
dissolvido no plasma, em condies normais apenas
G.; ml desse g(s so transportados dessa forma por cada 3GG ml de sangue.
D2
%ara que ocorra o transporte de B8
2
sob a forma de io bicarbonato, este sofre uma
reaco de !idratao em que o B8
2
dissolvido no sangue reage com a (gua, por aco da
a%idrase carb%ica, que e"iste e actua no interior dos gl)bulos vermel!os, formando (cido
carb)nico+
8 (cido carb)nico formado imediatamente dissociado em !idrognio e ies
bicarbonato+
A anidrase carb)nica acelera a reaco do B8
2
com a (gua cerca de .GGG vezes. Assim,
esta reaco atinge o equilbrio em meras fraces de segundo. Esta reaco d(-se ainda antes
de o sangue abandonar os capilares >unto ao tecido onde o B8
2
foi recol!ido. 8s ies 0
C
resultantes da reaco combinam-se com a !emoglobina. 8s ies bicarbonato difundem-se
dos gl)bulos vermel!os para o plasma. *e forma a manter a electroneutralidade, ies cloreto
so transferidos para o interior dos eritr)citos para ocuparem o lugar dos ies que sairam, o
que requer a presena de uma protena transportadora.
Esta a forma mais importante de transporte de B8
2
no sangue (verifica-se que por
aco de um inibidor da anidrase carb)nica, a acetazolamida, a ta"a de transporte de B8
2
dos
tecidos para os pulmes to bai"a que a p
B82
nos tecidos passa dos normais A.mm0g para
4Gmm0g.
<inalmente, o B8
2
pode tambm ser transportado por combinao com a !emoglobina,
reagindo com os radicais amina desta molcula, formando a carbami%o-/emoglobi%a
0carbami%o $b5, e protenas plasm(ticas (a sua quantidade no plasma apenas um quarto da
de !emoglobina, no sendo o transporte efectuado desta forma muito significativo. A
formao da carbamino-!emoglobina uma reaco reversvel com formao de uma ligao
fraca que facilmente NdestrudaO para que o B8
2
se liberte para os alvolos pulmonares,
onde a p
B82
menor que nos capilares.
0( um efeito caracterstico no transporte de B8
2
no sangue e que ocorre principalmente
nos pulmes, o e!eito de $alda%e, onde se verifica que a ligao de 8
2
P !emoglobina causa
a menor afinidade desta para com as molculas de B8
2
(a !emoglobina torna-se mais (cida.
Uerifica-se assim uma dissociao do B8
2
da !emoglobina e a libertao do e"cesso de ies
0
C
da !emoglobina (os produtos libertados vo levar ao processo inverso da formao do
(cido carb)nico, obtendo-se (gua e B8
2
.
Uerifica-se tambm o e!eito de Eo/r, segundo o qual as altas concentraes de 0
C
e de
B8
2
no sangue causam uma diminuio da afinidade da !emoglobina para com o 8
2
(o B8
2
liga-se a !emoglobina impedindo que o 8
2
o faa. Em tecidos em r(pida metabolizao, tais
como o m'sculo em contraco, muito B8
2
e (cido so produzidos. A presena de maiores
nveis de B8
2
e 0
C
nos capilares de tal tecido metabolicamente activo promove a libertao de
8
2
da o"i-!emoglobina. Este importante mecanismo para enfrentar a maior necessidade de
o"ignio nos tecidos metabolicamente activos foi descoberto por B!ristian Xo!r, em 3FGA.
Este efeito verifica-se maioritariamente >unto dos tecidos.
8s ies formados a quando do transporte, nomeadamente 0
C
, levam a uma dimi%uio
do valor do p$ do sangue, em parte contrariada pela aco de tampes que diminuem ?0
C
@
(diminuio do p0 de D.A3 para D.;D quando o B8
2
entra em circulao.
.D- 9Q&2HCO F 2O"T)A2RSO 9H&2HCA)
A unidade de organizao !istol)gica do m'sculo esqueltico a !ibra muscular, uma clula
larga e cilndrica, multinucleada. Jrupos de fibras musculares agrupam-se formando
D;
fascculos que, finalmente, se associam para formar os diferentes tipos de m'sculos. 8
interior da fibra muscular est( ocupado maioritariamente por miofibril!as de 3 a 2 m de
di1metro. Bada fibra pode conter, desde v(rias centenas, at muitos mil!ares de mio!ibril/as.
%or sua vez, cada miofibril!a apresenta cerca de 3.GG filamentos de miosi%a e ;GGG de
acti%a, dispostos lado a lado. Em cortes longitudinais pode ser observada a estriao
transversal to caracterstica das miofibril!as. Esta estriao devida P presena de actina e
miosina, as duas principais protenas contr(cteis do m'sculo. A ba%da < apresenta-se mais
clara porque a luz polarizada atravessa facilmente os finos filamentos de actina que a
constituem. A ba%da A apresenta-se mais escura por ser composta por actina e espessos
filamentos de miosina, o que dificulta a passagem da luz. 8 comprimento relativo das bandas
varia consoante o m'sculo e"aminado se encontre em posio de repouso ou contraco. 8
comprimento da banda A permanece constante em todas as fases de contraco, mas a banda T
maior na posio de repouso e menor no m'sculo contrado. /o meio de cada banda T e"iste
uma lin!a transversal escura - li%/a O, que une miofibril!as ad>acentes. 8s filamentos de
actina esto ligados P lin!a h, estendendo-se para cada lado dessa membrana para interagirem
com os filamentos de miosina. A unidade estrutural a que se referem todos os fen)menos
morfol)gicos do ciclo contr(ctil o sarcmero, que se define como sendo o segmento
compreendido entre duas lin!as h consecutivas, incluindo uma banda A e a metade de duas
bandas T contguas. Bada fibra muscular est( revestida por uma membrana - sarcolema. 8s
n'cleos da clula muscular estriada so numerosos e o seu n'mero depende do comprimento
da fibra. 8 sarcoplasma de uma fibra muscular pode definir-se como o conte'do do
sarcolema quando se e"cluem os n'cleos. 8 retculo sarcoplasm4tico (SL um sistema
contnuo de sarcot'bulos limitados por membranas, que se estende por todo o sarcoplasma
formando uma rede tubular de mal!a fina que envolve cada miofibril!a. 8s t'bulos
longitudinais distribuem-se em intervalos regulares ao longo das miofibril!as, confluindo em
canais orientados transversalmente e de calibre maior - cister%as termi%ais. %ares paralelos
de cisternas terminais distribuem-se transversalmente entre as miofibril!as ligando-se a um
elemento intermdio de menor di1metro - t?bulo T. 8s t'bulos terminais longitudinais e as
cisternas terminais do SL esto intimamente relacionados com a libertao dos ies Ba
2C
.
As diferenas observadas nas fibras musculares so resultado da diversidade das protenas que
as constituem. 8s componentes contr(cteis b(sicos da fibra muscular so quatro protenas
agregadas em dois componentes multimoleculares, os filamentos grossos de miosina e os
filamentos !i%os de actina, tropomiosina e troponina. /en!uma protena por si s) apresenta
propriedades contr(cteis.
8 filamento de miosi%a composto por cerca de ;GG molculas de miosina. A
molcula individual de miosina constituda por seis cadeias polipeptdicas, ou se>a, por duas
DA
cadeias pesadas e quatro cadeias leves. E"istem dez isoformas diferentes das cadeias pesadas
de miosina. As isoformas t#m actividade biol)gica semel!antes, mas so constitudas por
diferentes amino(cidos. %ara cada um dos tipos de cadeias leves de miosina tambm e"istem
isoformas (lentas e r(pidas. As duas cadeias pesadas formam uma dupla !lice, em que cada
cadeia se apresenta com uma das e"tremidades enrolada, formando con>untamente duas
massas de protena globular, designadas por cabeas de miosina. *este modo, e"istem duas
cabeas livres, lado a lado, numa das e"tremidades da dupla !lice da molcula de miosina.
As cabeas das molculas de miosina so ainda constitudas pelas quatro cadeias leves (duas
por cabea, que a>udam no controlo da funo das cabeas durante o processo de contraco
muscular. 8 local respons(vel pela actividade enzim(tica da molcula de miosina e pela
afinidade com a actina so as cabeas. %or outro lado na cauda da molcula de miosina que
se encontram os locais de afinidade desta para com as restantes molculas ad>acentes de
miosina. A cauda composta pela restante poro em dupla !lice das cadeias pesadas de
miosina. %elo agrupamento das caudas das molculas de miosina forma-se o corpo do
filamento de miosina. As cabeas de miosina pro>ectam E se para o e"terior deste filamento.
E"iste uma pequena parte da poro em dupla !lice de cada molcula de miosina que se
afasta identicamente do corpo do filamento acompan!ando a cabea e constituindo um brao
que possibilita o afastamento das cabeas de miosina relativamente ao corpo do filamento. 8
brao e a cabea de miosina designam-se con>untamente por po%te tra%sversa 0PT5.
U(rias centenas destas molculas de miosina encontram-se agrupadas em fei"es, com
as cabeas viradas numa direco ao longo de metade do filamento, e na direco oposta na
outra metade, dei"ando uma regio mdia livre e isenta de pro>eces numa dist1ncia de
apro"imadamente G.2 m. Assim, as cabeas de miosina pro>ectam-se para fora na direco
dos filamentos de actina e so os 'nicos elos de ligao, estruturais e mec1nicos, entre os
filamentos grossos e finos. 8 filamento de acti%a tambm um filamento comple"o,
composto por tr#s partes distintas+ actina, tropomiosina e troponina. E"istem v(rias isoformas
de tropomiosina e de todos os tr#s componentes da troponina, contudo con!ece-se apenas uma
forma de actina. A actina a principal componente deste filamento e as troponina e
tropomiosina so con!ecidas como protenas reguladoras.
A parte central do filamento de actina uma molcula proteica constituda por uma
dupla fita de actina < enrolada em !lice. Bada fita da dupla !lice de actina < composta de
molculas polimerizadas de actina J (mon)meros. E"istem cerca de 3; dessas molculas por
cada volta, de cada fita, da !lice. A cada uma das molculas de actina J encontra-se fi"a uma
molcula de A*%, constituindo assim os locais activos dos filamentos de actina, com os quais
interagem as pontes transversas dos filamentos de miosina para promoverem a contraco
muscular.
D.
8 filamento de actina contm tambm duas fitas adicionais de protena que so
polmeros de molculas de tropomiosi%a. %ensa-se que cada fita de tropomiosina est(
fracamente ligada a uma de actina <. Assim, no estado de repouso, cobre os locais activos da
actina impedindo a interaco actomiosnica e consequentemente a contraco muscular.
E"iste tambm um comple"o de tr#s molculas proteicas globulares, denominado
tropo%i%a. Rma dessas protenas globulares tem grande afinidade pela actina - tropo%i%a <,
outra pela tropomiosina - tropo%i%a T, e a terceira pelos ies Ba
2C
- tropo%i%a 2. Este
comple"o fi"a a tropomiosina P actina funcionando como um interruptor, lligandol ou
ldesligandol o filamento de actina. A grande afinidade da troponina pelos ies Ba
2C
inicia o
processo de contraco.
E"istem outras protenas adicionais que desempen!am diversos papis na estrutura e
funo musculares+ titina, nebulina, -actinina, desmina e calcioneurina.
A contraco muscular consiste, essencialmente, na ligao e deslizamento das
cabeas de miosina sobre os filamentos de actina <. A ligao da actina P miosina implica
alteraes na conformao, que so muito importantes, sobretudo na cabea de miosina. Estas
alteraes dependem do nucle)tido presente (A*% ou A$%. As alteraes conformacionais
promovem o impulso de fora respons(vel pelo movimento dos filamentos de actina em
relao aos de miosina. A energia envolvida neste processo fornecida, em 'ltima inst1ncia,
pela !idr)lise do A$% a A*% e %i. 8 impulso de fora por si pr)prio ocorre como
consequ#ncia de alteraes na conformao da cabea de miosina, quando o A*% se desliga
da mesma.
8s principais eventos bioqumicos durante um ciclo de contraco e rela"amento
muscular podem ser representados por cinco etapas. /a fase de relaxame%to da contraco
muscular, a cabea de miosina !idrolisa A$% a A*% e %i. Estes compostos permanecem
ligados. 8 comple"o A*%-%i-miosina resultante energtico e encontra-se por isso numa
conformao de elevada energia. /o incio desta fase o Ba
2C
sarcoplasm(tico bombeado
para o SL por A$%ases. /o interior deste o Ba
2C
liga-se a uma protena especfica -
calse'uestri%a. *esta ligao resulta uma diminuio da concentrao de Ba
2C
livre no SL
associada a uma diminuio da energia necess(ria para a remoo destes ies do sarcoplasma
para o SL.
Vuando o impulso nervoso que percorre o neur)nio motor atinge a >uno
neuromuscular, !( libertao de acetilcolina (AB0 para a fenda sin(ptica. Bom efeito, a AB0
liga-se a locais especficos (receptores nicotnicos na membrana da clula muscular,
induzindo uma alterao conformacional na superfcie dos canais i)nicos. Bom a abertura
destes canais apenas os ies de /a
C
fluem e despolarizam a membrana da clula.
%aralelamente, ocorre uma propagao desse potencial de aco, atravs do sistema $, para o
D9
interior da clula. $al acontecimento provoca a libertao de ies Ba
2C
(armazenados nas
cisternas terminais para o sarcoplasma que contacta com as miofibril!as. Estes ies
libertados ligam-se ento a locais reguladores especficos nas troponinas B presentes nos
filamentos de actina, de facto, a cada molcula de troponina B ligam-se quatro ies Ba
2C
. Esta
ligao do Ba
2C
P troponina provoca uma alterao conformacional no comple"o troponina-
tropomiosina-actina, removendo a inibio mec1nica que impedia a interaco entre a actina e
a cabea da miosina. %ortanto, quando a contraco do m'sculo estimulada a actina torna-
se acessvel e a cabea de miosina liga-se a esta. <orma-se ento o comple"o actina-miosina-
A*%-%i. A formao deste comple"o promove a libertao de Pi, que inicia o impulso de
fora. Legue-se a libertao de A#P. Associada a estes acontecimentos !( uma alterao
significativa na conformao da cabea de miosina relativamente P cauda. A cabea de
miosina pu"a a actina cerca de 3Gnm na direco do centro do sarc)mero. Estes passos
constituem o impulso de fora. A miosina encontra-se agora num estado de bai"a energia,
incorporando o comple"o actina-miosina. %osteriormente uma outra molcula de ATP liga-se
P cabea de miosina originando a formao do comple"o actina-miosina-A$%. 8 comple"o
miosina-A$% tem pouca a!i%idade para com a actina, pelo que esta libertada do comple"o
inicial. Esta 'ltima etapa muito importante no processo de rela"amento pois dependente da
ligao de uma molcula de A$% ao comple"o actina-miosina. Bomea ento um novo ciclo
com a !idr)lise de A$%, formando-se de novo a conformao de energia elevada.
A !idr)lise de A$% utilizada como po%to de regulao do ciclo descrito. As regies
em dobradia (regies de fle"ibilidade da molcula permitem a grande amplitude do
movimento da cabea de miosina, bem como o contacto entre as cabeas de miosina e a
actina. Le os nveis intracelulares de A$% diminurem (por e"emplo ap)s morte, este no est(
disponvel para se ligar P cabea de miosina e por isto a actina no se dissocia do comple"o e
consequentemente no !( rela"amento. Esta a e"plicao para o rigor mortis.
A contraco muscular depende da energia fornecida pelo A$%. A concentrao de A$%
na fibra muscular apenas suficiente para manter a contraco por 3 a 2 segundos no
m("imo. *este modo, para uma actividade muscular mais intensa necess(rio sintetizar A$%.
As principais fontes de produo de A$% so a fosfocreatina, glicognio e respirao celular.
E"istem pelo menos dois tipos distintos de fibras no m'sculo esqueltico, uma
predominantemente activa em condies aer)bias (fibras vermel!as e outra em condies
anaer)bias (fibras brancas. As fibras vermel!as (ricas em mioglobina utilizam sobretudo a
respirao celular distintamente das fibras brancas que utilizam a fermentao l(ctica. Ambas
utilizam o A$% pree"istente na fibras e as reservas de fosfocreatina.
A !os!ocreati%a a fonte a partir da qual a sntese de A$% mais r(pida. Esta contm
ligaes fosfato de alta energia. A sua clivagem liberta energia que promove a fi"ao do io
DD
fosfato ao A*%, reconstituindo A$%. /o entanto, a quantidade de fosfocreatina na fibra
muscular muito pequena E apenas . vezes maior que a de A$% E pelo que a energia
combinada do A$% armazenado com a fosfocreatina e"istente no m'sculo s) capaz de
promover uma contraco muscular m("ima por apenas . a 4 segundos. A segunda fonte de
energia que usada para reconstituir tanto o A$% como a fosfocreatina o glicog%io
previamente armazenado no sarcoplasma das clulas musculares. A libertao de glicose a
partir de glicognio dependente de uma glicognio fosforilase muscular especfica, que pode
ser activada por Ba
2C
, epinefrina e AQ%. /o sentido de gerar glicose-9-fosfato para a glic)lise
no m'sculo esqueltico, a glicognio fosforilase b deve ser activada em glicognio
fosforilase, catalisada por uma fosforilase b cinase. 8 Ba
2C
promove a activao desta
fosforilase b cinase tambm por fosforilao. Assim, o Ba
2C
tanto inicia a contraco muscular
como activa uma via para fornecer a energia necess(ria. 8 AQ%, produzido pela degradao
de A*% durante o e"erccio muscular, pode tambm activar a glicognio fosforilase b, sem
e"istir fosforilao. A epinefrina tambm activa a glicogen)lise no m'sculo. A degradao do
glicognio a piruvato e lactato, liberta energia que ser( utilizada para converter o A*% em
A$%. Este A$% ser( usado directamente para NenergizarO a contraco muscular ou para
NrefazerO as reservas de fosfocreatina. %or outro lado, a import1ncia do mecanismo da
glic)lise dupla+ alm das reaces glicolticas poderem ocorrer na aus#ncia de o"ignio
(razo pela qual a contraco muscular pode ser mantida por muitos segundos mesmo quando
no se dispe de o"ignio, o ritmo de formao de A$% deste processo mais r(pido que a
formao de A$% quando os nutrientes celulares reagem com o o"ignio. Bontudo,
acumulam-se muitos produtos terminais da glic)lise nas clulas musculares de modo que a
glic)lise inibida, perdendo-se a capacidade de preservar a contraco muscular m("ima ap)s
cerca de 3 minuto. Legue-se a respirao celular 0)25, na presena de o"ignio, ou
fermentao do lactato, na aus#ncia de o"ignio. A SB ocorre na mitocHndria e engloba uma
srie de reaces envolvendo produo de A$%. As fibras musculares t#m duas fontes de
o"ignio+ (a o"ignio que difunde do sangue para as fibras, (b o"ignio libertado pela
mioglobina no sarcoplasma. A mioglobina a 'nica protena que se liga ao o"ignio nas
fibras musculares. /a presena de o"ignio, o piruvato entra na mitocHndria onde
completamente o"idado em reaces que originam A$%, B8
2
e 0
2
8. A SB fornece a maioria
do A$% necess(rio nas actividades mais intensas. Vuando os nveis de o"ignio se encontram
bai"os como resultado de uma intensa actividade muscular, a maior parte do piruvato
produzido na glic)lise convertido em lactato, num processo designado por !erme%tao
l4ctica. Assim a SB envolve maior produo de A$%, cerca de ;9 A$% por cada molcula de
glicose relativamente P glic)lise anaer)bia.
D4
A contraco prolongada e vigorosa de um m'sculo leva ao estado con!ecido de
fadiga muscular. Rm factor importante da fadiga muscular a reduo da libertao de ies
Ba
2C
do retculo sarcoplasm(tico, resultando num declnio de Ba
2C
no sarcoplasma. 8utros
factores que contribuem para a fadiga muscular incluem o esgotamento da fosfocreatina,
escasso o"ignio, insufici#ncia de glicognio e de outros nutrientes, acumulao de lactato e
de A*%, e fal!a nos impulsos nervosos. Rma vez que o aumento dos nveis de lactato
promovem uma diminuio no p0 nos fluidos do corpo, a fadiga muscular pode ser ver vista
como um mecanismo !omeost(tico que impede que o p0 caia para valores mais bai"os que o
aceit(vel.
*o ponto de vista anat)mico, o m'sculo liso, distinto do esqueltico por no
apresentar estrias. A actina e a miosina esto presentes e deslizam uma sobre a outra para
produzir a contraco. Em vez das lin!as h, e"istem corpos densos no citoplasma ligados P
membrana celular e aos filamentos de actina (ligados pela -actinina. 8 m'sculo liso
contm, identicamente ao esqueltico, tropomiosina. Bontudo a troponina est( ausente. Em
geral, as fibras do m'sculo liso t#m poucas mitocHndrias e por isso dependem muito da
glic)lise para responder Ps suas necessidades metab)licas.
8 Ba
2C
est( envolvido no incio da contraco do m'sculo liso, tal como no
esqueltico. Rma vez que os retculos endoplasm(ticos so pouco desenvolvidos o aumento
da concentrao intracelular de Ba
2C
que inicia a contraco deve-se principalmente P entrada
do Ba
2C
proveniente do lquido e"tracelular pelos canais de Ba
2C
regulados por voltagem.
Alm disso, a miosina do m'sculo liso precisa de ser fosforilada para que possa e"istir
activao da A$%ase da cabea de miosina. /o m'sculo esqueltico tambm e"iste
fosforilao e desfosforilao da miosina, contudo a fosforilao no necess(ria para a
activao da A$%ase. /o m'sculo liso, o Ba
2C
liga-se P calmoduli%a. A calmodulina contm
3A4 resduos de amino(cidos e tem quatro domnios de ligao ao Ba
2C
. Vuando a
calmodulina se liga ao Ba
2C
adquire a capacidade de activar cinco cinases diferentes. Rma
destas a cinase da cadeia leve de miosina. As restantes so a fosforilase cinase, as
Ba
2C
7calmodulina cinases T, TT e TTT. Rma outra protena tambm activada pela calmodulina a
calcineurina. Esta fosfatase inactiva os canais de Ba
2C
desfosforilando-os.
/o m'sculo liso, da ligao da calmodulina ao Ba
2C
, resulta um comple"o que activa a
cinase da cadeia leve de miosina dependente da calmodulina. Esta enzima cataliza a
fosforilao do resduo de serina na posio 3F da cadeia leve de miosina. Esta fosforilao
aumenta a actividade da A$%ase, distintamente do que ocorre no m'sculo esqueltico e
cardaco em que a contraco iniciada pela ligao do Ba
2C
P troponina B. A miosina
desfoforilada pela fosfatase da cadeia leve da miosina da clula. & de notar que a
desfosforilao da cinase da cadeia leve de miosina no resulta necessariamente no
DF
rela"amento do m'sculo liso porque e"istem outros mecanismos envolvidos. Rm destes o
mecanismo de ponte trancada, no qual as ligaes cruzadas de miosina permanecem ligadas P
actina por algum tempo mesmo depois da diminuio da concentrao do Ba
2C
sarcoplasm(tico, permitindo uma contraco sustentada com pouco gasto energtico. Esta
contraco sustentada importante no m'sculo liso vascular. 8 rela"amento do m'sculo
ocorre quando se d( a dissociao total do comple"o Ba
2C
- calmodulina ou quando outro
mecanismo entra em aco. 8 A9P cclico participa em reaces que envolvem a
fosforilao da cinase da cadeia leve de miosina. Esta fosforilada e"ibe uma actividade
significamente menor para com o comple"o Ba
2C
- calmodulina e desta forma menos
sensvel P activao. Assim, um aumento do AQ% cclico inibe a resposta de contraco do
m'sculo liso, mesmo quando os nveis de Ba
2C
intracelular aumentam. Este mecanismo
molecular e"plica o rela"amento do m'sculo por estimulao -adrenrgica. A caldesmo%a
tambm desempen!a um papel importante na regulao da contraco deste m'sculo. Em
concentraces reduzidas de Ba
2C
, a caldesmona liga-se ao comple"o tropomiosina-actina,
impedindo a interao actomiosnica e consequentemente a contraco. %ara concentraces
elevadas de Ba
2C
, a caldesmona desliga-se da actina por ligao ao comple"o Ba
2C
-
calmodulina. *este modo a actina fica livre para se ligar P miosina permitindo a contraco.
%or outro lado, a caldesmona tambm esta su>eita a fosforilao7 desfosforilao. Vuando
fosforilada no se pode ligar P actina permitindo assim a interaco actomiosnica e
consequentemente a contraco.
As estrias do m?sculo cardaco so semel!antes Ps do m'sculo esqueltico e as lin!as
h tambm esto presentes. E"istem mitocHndrias alongadas em contacto directo com as
miofibril!as musculares. /o ponto em que a e"tremidade de uma fibra entra em contacto com
outra, as membranas de ambas ficam paralelas, formando uma srie e"tensa de dobras. Estas
(reas so designadas por discos intercalares e localizam-se nas lin!as h. 8s discos intercalares
possibilitam uma unio firme entre as fibras, mantendo a coeso intracelular permitindo que a
traco de uma unidade contr(ctil possa ser transmitida longitudinalmente para a seguinte. 8
m'sculo cardaco funciona como se fosse um sinccio, mesmo no e"istindo pontes
protoplasm(ticas entre as clulas.
A base molecular de contraco do m'sculo cardaco , de forma geral, semel!ante P
do m'sculo esqueltico, uma vez que tambm nesta esto envolvidas a actina, miosina,
tropomiosina e troponina e o mecanismo o >( descrito anteriormente. 8 m'sculo cardaco,
distintamente do m'sculo esqueltico, e"ibe ritmicidade intrnseca e mi)citos individuais que
se comunicam entre si devido P natureza de sinccio. 8 sistema tubular $ mais desenvolvido
no m'sculo cardaco, enquanto o retculo sarcoplasm(tico menos e"tenso. %or esta razo o
fornecimento intracelular de Ba
2C
para a contraco menor. 8 m'sculo cardaco depende,
4G
portanto, do Ba
2C
e"tracelular para a contraco. 8 AQ% cclico desempen!a um papel crucial
no m'sculo cardaco. Este controla os nveis intracelulares de Ba
2C
, atravs de activaes de
cinases. Estas cinases activadas fosforilam v(rias protenas de transporte no sarcolema e
retculo sarcoplasm(tico, assim como do comple"o regulador troponina-tropomiosina,
afectando os nveis intracelulares de Ba
2C
ou as respostas a ele. E"iste uma correlao entre a
fosforilao da troponina T e o aumento da contraco do m'sculo cardaco, induzida por
catecolami%as.
Bomo descrito acima, o Ba
2C
e"tracelular desempen!a um papel importante na
contraco do m'sculo cardaco. A entrada e sada de Ba
2C
regulada por processos que
envolvem tr#s protenas transmembranares. 8s ca%ais de 2a
2P
constituem a principal via de
entrada de ies Ba
2C
para o meio intracelular. A principal via de entrada o canal lento de Ba
2C
regulado por voltagem. E"istem tambm canais r(pidos de Ba
2C
(presentes no plasmalema
que, apesar de em menor n'mero, contribuem para o aumento inicial de Ba
2C
mioplasm(tico.
Este aumento promove a abertura do canal de libertao de Ba
2C
do SL. 8 permutador 2a
2P
-
"a
P
a principal via de sada de Ba
2C
intracelular. Em repouso contribu para a manuteno de
um nvel bai"o de Ba
2C
intracelular livre, atravs da troca de um Ba
2C
por tr#s /a
C
. A energia
para o movimento contra gradiente de Ba
2C
para fora da clula provm do movimento a favor
do gradiente do /a
C
para dentro da clula. Esta troca contribui para o rela"amento, mas para
ocorrer na direo inversa durante a contraco. A 2a
2P
ATPase situada no sarcolema tambm
contribui para a sada destes ies, mas desempen!a um papel relativamente menor quando
comparado ao papel do permutador Ba
2C
- /a
C
.
.J- +lbulos 7ermel/os
-. 9embra%as. grupos sa%gu%eos.
composio e !u%cio%alidade
8s gl)bulos vermel!os (ou eritr)citos so as
clulas sanguneas mais abundantes, tendo-se num
mm
;
de sangue, . a 9 mil!es destas clulas num
43
indivduo do se"o masculino, e A a . mil!es no se"o feminino. 8s gl)bulos vermel!os
t#m a forma de discos bicHncavos, so anucleados e amitocondriais, apontando-nos este
'ltimo facto para a ocorr#ncia de fermentao l(ctica, para reo"idao do /A*0 reduzido
na glic)lise e produo de A$%, ainda que em regime aer)bio. A deformabilidade da
estrutura do gl)bulo vermel!o uma propriedade fundamental P passagem deste pelos
capilares sanguneos mais finos, para que no !a>a ruptura da membrana. Esta
fle"ibilidade assegurada pela densa rede citosqueltica que e"iste no interior da clula,
ligada P membrana em diversos pontos. Ao nvel da bicamada fosfolipdica, podemos
encontrar protenas transmembranares como a banda ;, trocadora de anies, aquaporinas,
associadas ao movimento de 0
2
8 e as glicoforinas. /o citoesqueleto propriamente dito,
surge a espectrina como principal componente desta rede, formando filamentos que unem
os comple"os >uncionais. Estes comple"os so constitudos por actina, associada P
tropomiosina e P tropomodulina, que previnem a sua despolimerizao. A banda A.3 e a
aducina, tambm do comple"o >uncional, estabilizam a ligao entre a espectrina e a
actina, embora a banda A.3 promova tambm a ligao do comple"o P glicoforina na
membrana. $em-se ainda a anquirina, que vai ligar a pr)pria espectrina a uma banda ;
membranar, facto que sugere uma eficaz interaco entre o citosqueleto e a membrana,
sendo esta no s) ao nvel dos comple"os >uncionais, como tambm no seio dos
filamentos de espectrina isolados.
8s grupos sanguneos do sistema AXG so determinados pela presena ou aus#ncia de
antignios A e7ou X, na membrana dos gl)bulos vermel!os (e de outros tipo de clulas
sanguneas. Estes antignios so oligossac(ridos ligados covalentemente a lpidos ou
protenas, formando glicolpidos ou glicoprotenas. $odas as pessoas possuem a c!amada
subst1ncia 0 ou NantignioO 8 para alguns autores. Esta subst1ncia, sendo produzida por
indivduos de qualquer tipo sanguneo, no na verdade um antignio, porque no
susceptvel de desencadear uma resposta imunit(ria. 8 grupo sanguneo A vai ser ento
identificado pela presena da enzima glicosiltransferase que permite adicionar /-
acetilgalactosamina P subst1ncia 0, para formar o antignio A. /o caso do grupo X, fala-se de
uma glicosiltransferase capaz de adicionar um resduo de galactose a esta mesma subst1ncia
0, produzindo-se um antignio X. Rm indivduo que se>a do grupo AX possui ambas estas
enzimas, logo ambos os antignios.
/o que diz respeito a transfuses sanguneas, tem-se que o grupo G pode
dar sangue a todos os outros grupos, por e"emplo, e subentende-se que cada
grupo possa dar a si pr)prio. Tsto deve-se ao facto de se proceder P produo de
anticorpos contra os antignios ine"istentes no grupo em questo. Assim, o
grupo G produzir( anticorpos Anti-A e Anti-X, o grupo A produzir( Anti-X, o
grupo X, Anti-A, e o grupo AX, nen!um deles. Assim se >ustificam as relaes
ilustradas na figura ao lado.
/o sistema S!esus, um indivduo pode ser identificado como S! C ou S! E
conforme ten!a ou no nas membranas dos seus gl)bulos vermel!os o antignio S! *. Este
antignio uma protena, ao contr(rio dos do sistema AXG. Rm indivduo S! E produzir(
anticorpos Anti-* na presena do antignio, pelo que no pode receber sangue S! C. /o
entanto, o inverso pode suceder.
Rm gl)bulo vermel!o constitudo maioritariamente por !emoglobina, protena
globular que l!es confere a sua cor caracterstica. & composta por A cadeias polipeptdicas
(duas Y e duas M, cada uma delas com um grupo prosttico 0eme. Bada um destes grupos
0eme possui um (tomo de ferro no centro, ao qual se pode ligar uma molcula de 8
2
para o
processo de transporte. Jozando desta caracterstica, os gl)bulos vermel!os t#m como
principal funo o transporte de 8
2
dos pulmes para os tecidos, sendo que a percentagem de
8
2
sanguneo associado P !emoglobina atinge os FDW. *e entre as suas outras
funcionalidades, destaca-se o transporte associado de B8
2
, apro"imadamente 2;W do
movimento de B8
2
, dando-se DGW deste mesmo movimento sob a forma de io bicarbonato
(0B8
;
-
dissolvido no plasma. Ainda aqui !( interveno dos gl)bulos vermel!os, uma vez
que a enzima anidrase carb)nica, presente nestes, que catalisa a reaco B8
2
C 0
2
8 m 0
C
C
42
0B8
;
-
, ou se>a, o B8
2
tem de entrar no gl)bulo vermel!o para se transformar em io
bicarbonato, que depois conduzido ao plasma. 8 0
C
pode ser aceite pela parte proteica da
!emoglobina, facto que associa ainda aos gl)bulos vermel!os a regulao do p0 sanguneo.
2. 8actores de crescime%to e produo de glbulos vermel/os
8s gl)bulos vermel!os comeam a sua vida na medula )ssea a partir de uma clula estaminal
!ematopoitica pluripotencial (%0LB, clula essa que pode origem a todos os tipos de clulas
sanguneas. Aquando da diviso celular desta, e consequente diferenciao, !( uma pequena
poro destas clulas (%0LB que se mant#m inalteradas, de modo a garantir a perman#ncia
do processo.
8 crescimento e reproduo das diferentes clulas estaminais so controlados por
m'ltiplas protenas, c!amadas indutoras ou factores de crescimento. 8s factores de
crescimento celular so genericamente divididos em dois subgrupos+ citoquinas e
interleucinas. As citoquinas so molculas moduladoras da proliferao e maturao das
clulas !ematopoiticas. As interleucinas so protenas que transmitem sinais de comunicao
entre diferentes tipos de clulas. A eritropoietina pertence ao subgrupo das citoquinas. A
formao dos factores de crescimento controlada fora da medula )ssea. /o caso dos
gl)bulos vermel!os, a e"posio do sangue a bai"as concentraes de o"ignio leva ao seu
aumento em n'mero.
8 processo natural de produo de eritr)citos denomina-se
eritropoiese. Especificamente ocorre a partir dos proeritroblastos,
que so grandes clulas com nuclolos e citoplasma discretamente
disformes. A partir desta clula originam-se por reproduo celular o
eritroblasto bas)filo, que ap)s 2A7A4 !oras se transforma por
maturao em eritroblasto policromat)filo. Esta clula vive em
mdia 2A !oras e diferencia-se em eritroblasto ortocrom(tico que 32
!oras depois, perde o seu n'cleo e d( origem ao reticul)cito. 8
reticul)cito um eritr)cito grande e imaturo, com S/A riboss)mico
em varias quantidades no seu citoplasma. Este reticul)cito tem um
perodo de vida mdio de ; dias, ap)s o que se transforma em
eritr)cito e libertado da medula )ssea para o sangue circulante. 8
eritr)cito maduro, por esta altura, contm cerca de ;A W de
!emoglobina (cerca de FGW em peso seco e no possui organitos,
tendo desde >( consigo todas as subst1ncias de que vai precisar ao
longo da sua vida (32G dias, apro"imadamente.
$odo este processo desencadeado e acelerado
fundamentalmente por uma !ormona, um factor de crescimento >( referido, a eritropoietina. A
eritropoietina , quimicamente, uma glicoprotena, produzida principalmente no rim e, em
menor quantidade, no fgado, circulando livremente no sangue. A !ip)"ia (deficiente
o"igenao sangunea o estmulo principal para a sua produo, qualquer que se>a a sua
causa (por e"emplo, insufici#ncia respirat)ria ou cardaca, anemia, etc., detectada por
sensores de o"ignio nos aparel!os >ustaglomerulares renais que, como resposta, aumentam a
produo de eritropoietina que, a nvel da medula )ssea, estimula a sntese e diferenciao de
eritroblastos.
. 9etabolismo do glbulo vermel/o
Antes de mais, importante referir que os gl)bulos vermel!os t#m um tempo 'til de
vida de apro"imadamente 32G dias. *evido ao desgaste na sua membrana plasm(tica,
provocado pela sua circulao ininterrupta ao longo dos vasos, tornam-se ineficazes, dando-se
a sua destruio essencialmente no bao, mas tambm no fgado e na medula )ssea vermel!a.
Qacr)fagos, nesses locais, fagocitam esses gl)bulos vermel!os vel!os e fragilizados (e7ou
com rupturas, evitando um grande n'mero de doenas.
4;
8s gl)bulos vermel!os sofrem fagocitose por aco dos macr)fagos e, atravs das
enzimas lisoss)micas e"istentes nos vac'olos dos ditos macr)fagos, os componentes
qumicos dos gl)bulos vermel!os separam-se. A !emoglobina , ento, separada em globina e
grupo 0eme, seus componentes. A globina degradada nos seus amino(cidos constituintes,
podendo estes seguir duas vias+ ser reutilizados, sendo NaproveitadosO para a sntese proteica,
ou ser libertados na corrente sangunea.
8 ferro removido, nas clulas fagocit(rias, do grupo 0eme. Vuando no
armazenado pelos macr)fagos, o ferro libertado na corrente sangunea podendo, no plasma,
con>ugar-se com a protena transportadora transferrina, que o transporta at P medula
vermel!a. Rma vez l(, esse ferro utilizado, pelas clulas precursoras de gl)bulos vermel!os,
na sntese de !emoglobina. 8 ferro em e"cesso pode ser armazenado na medula )ssea e no
fgado, sendo que algum tambm NperdidoO na blis, sendo que essa uma das razes pelas
quais devemos incluir sempre alimentos ricos em ferro na nossa alimentao.
A vitamina X32 tambm usada na sntese de !emoglobina. 8 factor intrnseco,
glicoprotena produzida pelas clulas parietais do estHmago, fundamental na absoro da
Uitamina X32. 8s amino(cidos, quando na medula )ssea, so utilizados para sintetizar a
poro globina da !emoglobina,
A eritropoietina, !ormona produzida pelos rins, e cu>a produo aumentada em
situaes de !ip)"ia (defici#ncia de o"ignio, circula atravs do sangue at P medula )ssea
onde vai estimular a eritropoiese.
A eritropoiese e a degradao dos gl)bulos vermel!os procedem, normalmente, ao
mesmo ritmo. Le a capacidade de transporte de o"ignio decresce, devido P eritropoiese no
acompan!ar o ritmo de degradao dos gl)bulos vermel!os, a produo destes aumenta
(atravs do mecanismo de <eedbac5 negativo >( e"plicado.
Vuando o ferro removido do grupo !eme, a parte no ferrosa deste reduzida a
biliverdina (pigmento verde. A biliverdina, por aco da biliverdina redutase, de seguida
reduzida a bilirrubina (pigmento amarelo-alaran>ado. Essa bilirrubina recm-formada circula,
na forma no con>ugada, no sangue ligada P albumina srica, sendo transportada pelo sistema
porta at o fgado onde, ap)s se con>ugar com (cido glicur)nico, tornando-se na forma
con>ugada (sol'vel em (gua, secretada para a blis.
A bilirrubina con>ugada, presente na blis, vai para o intestino delgado e, de seguida,
para o intestino grosso onde, ap)s l!e ser removido o (cido glucur)nico, se torna, por aco
de bactrias, em urobilinognio. Rma pequena poro do urobilinognio formado
reabsorvido pelo intestino e, seguidamente, e"cretado pelo rim onde o"idado a urobilina
(pigmento amarelo que d( a cor P urina, ou seguindo de novo para o fgado. Qas a grande
maioria do urobilinognio no reabsorvido, permanecendo no intestino grosso onde
o"idado a estercobilina (pigmento castan!o, sendo desta forma eliminado nas fezes (cu>a cor
acastan!ada advm da estercobilina.
Cipidmia
a5 8ormao e desti%os metablicos das lipoprote%as
8s lpidos so transportados no plasma na forma de lipoprotenas.
As A maiores classes de lpidos esto presentes nas lipoprotenas so+ triacilglicer)is,
fosfolpidos, colesterol, $c!olester#l esters% e uma fraco muito pequena de (cidos
gordos livres ( a forma mais activa dos lpidos plasm(ticos. As quantidades de cada um
destes lpidos varia de lipoprotena para lipoprotena.
8s A maiores grupos de lipoprotenas so+
- Tuilomicra+ so formadas no intestino. *erivam da absoro intestinal dos
triacilglicer)is ou outros lpidos. Lo as lipoprotenas menos densas.
- 7C#C 0verU loV de%sitU lipoprotei%s5: formadas no fgado. Kpidos predominantes+
triacilglicer)is.
4A
- <#C 0i%termediate de%sitU lipoprotei%s5: derivam do UK*K (tambm so c!amadas
UK*K remanescente. *epois de formado, convertido em K*K. Kpidos predominantes+
triacilglicer)is.
- C#C 0loV de%sitU lipoprotei%s5: correspondem P fase final do catabolismo das UK*K.
Kpidos predominantes+ colesterol.
- $#C 0/ig/ de%sitU lipoprotei%s5: so formadas no fgado e no intestino. Esto
envolvidas no metabolismo dos Vuilomicra e das UK*K e tambm no transporte de
colesterol. Lo as lipoprotenas mais densas. A sua funo principal mobilizarem o
e"cesso de colesterol dos tecidos para o fgado, onde armazenado. Kpidos
predominantes+ fosfolpidos e colesterol.
Fstrutura das lipoprote%as:
As lipoprotenas so formadas por um %?cleo apolar
(constitudo principalmente por triacilglicer)is e
$c!olester#l esters%, uma 'nica camada superficial de
lpidos a%!ip4ticos (fosfolpidos e molculas de colesterol
livre e uma parte proteica. $#m uma forma
apro"imadamente esfrica, devido, precisamente, P sua
estrutura (com os grupos !idroflicos na superfcie e os
grupos !idrof)bicos no interior.
A parte proteica da lipoprotena c!amada
apoprote%a. & a distribuio das apoprotenas que
caracteriza a lipoprotena. Em cada lipoprotena pode estar
presente uma ou mais apoprotenas. A quantidade desta parte
proteica presente em cada lipoprotena muito diferente, por
e"emplo, nas 0*K constitui cerca de DGW da molcula, enquanto que nos quilomicra
constitui apenas 3W. As funes das apoprotenas so+ serem cofactores enzim(ticos ou
inibidores enzim(ticos, fazerem a ligao entre a lipoprotena e os receptores lipoproteicos
nos tecidos.
F%1imas e prote%as de tra%sporte:
A maioria dos sistemas enzim(ticos participantes no metabolismo lipoproteico
participa na !idr)lise das lipoprotenas ricas em triacilglicerol ap)s as refeies e t#m uma
diminuta actividade durante o >e>um.
lipoprote%a lipase (KpK+ sintetizada pelos adip)citos, mi)citos (no m'sculo cardaco e
esqueltico e macr)fagos, activada pela apoB-TT (e fosfolpidos, determina a !idr)lise
do triacilglicerol (perda de FGW, o que leva P libertao de (cidos gordos para os tecidos
(utilizados como fonte de energia nos m'sculos ou na sntese !ep(tica de UK*K e
acumulados, como triacilglicerol, no tecido adiposo, origina a perda da apo B dos
quilomicra e das UK*K, interactua com quilomicra e UK*K em circulao+ leva P
formao de quilomicra e UK*K remanescentes, que so ricos em colesterol e
$c!olester#l esters% (devido P perda de triacilglicerol.
lipase /ep4tica (K0+ sintetizada pelos !epat)citos, relacionada com o processamento
final dos remanescentes de quilomicra, promove a !idr)lise do triacilglicerol e dos
fosfolpidos em e"cesso na sua membrana, favorece a interaco das lipoprotenas
remanescentes com o receptor KS%, acelera o metabolismo das T*K at K*K.
leciti%a-colesterol aciltra%s!erase 0C2AT5+ sintetizada no fgado, circula no plasma
associada Ps 0*K (que so o seu principal substrato, catalisa a esterificao do colesterol
livre, ao promover a transfer#ncia de (cidos gordos da lecitina para o colesterol (com
formao de steres de colesterl e lisofosfatidilcolina, cofactor+ apoA-T, mas outras
apoprotenas (ATT, A-TU, B-T, * e E podem tambm activar a enzima.
prote%a de tra%s!er(%cia dos cholesteryl esters 02FTP5: no uma enzima, mas sim
uma protena produzida pelo fgado, promove a transfer#ncia de $c!olester#l esters% das
4.
0*K para as UK*K, T*K e remanescentes e de triacilglicerol em sentido inverso,
>untamente com a KBA$, a BE$% est( envolvida no metabolismo das 0*K.
)eceptores celulares e%volvidos %o metabolismo lipoproteico:
receptor C#C 0C#C)5: glicoprotena constituda por cinco domnios funcionais,
e"presso na maioria das clulas com n'cleo (em especial no fgado, envolvido na
captao das lipoprotenas com apo X e7ou apo E (K*K, Vuilomicra remanescente, T*K e
0*K
3
e, consequentemente, na regulao do conte'do intracelular de colesterol.
C)P 0C#Creceptor related protei%5: receptor de membrana multifuncional,
estruturalmente compar(vel a quatro receptores K*K (com ;3 domnios funcionais,
e"presso, primariamente, no fgado, mas tambm no crebro (neur)nios e na placenta,
envolvido na captao !ep(tica de remanescentes (de Vuilomicra e UK*K ricos em apo
E.
receptor 7C#C: estruturalmente semel!ante ao K*KS (com oito domnios funcionais,
abundante nos !epat)citos, adip)citos e L/B, capaz de fi"ar lipoprotenas com apoE.
receptores $#C: papel central no transporte reverso do colesterol, presente nos
!epat)citos, medeia a captao selectiva de colesterol e $c!olester#l esters% das 0*K,
contribuindo de forma importante para a !omeostasia global do colesterol no organismo,
presente tambm nas clulas produtoras de ester)ides onde facilita a captao do
colesterol necess(rio P sntese !ormonal.
Boncludo a apresentao dos diversos elementos presentes, podemos mais facilmente
compreender a formao de lipoprotenas e o metabolismo lipoproteico.
8ormao de Tuilomicra e 7C#C
8s quilomicra so produzidas pelas clulas intestinais. As UK*K so produzidas nas
clulas !ep(ticas. 8 mecanismo de formao dos quilomicra e das UK*K semel!ante.
8s quilomicra encontram-se no quilo. Lo formadas apenas pelo sistema linf(tico que
drena o intestino. Lo respons(veis pelo transporte de todos os lpidos na circulao.
As UK*K so o meio de transporte de triacilglicerol desde o fgado at aos tecidos
e"tra!ep(ticos.
Vuando os quilomicra e as UK*K so formadas contm apenas uma pequena
quantidade de apoprotenas B e E, o complemento todo obtido a partir das 0*K na
circulao.
A apo X essencial para a formao tanto dos quilomicra como das UK*K.
$anto no caso dos quilomicra como no caso das UK*K, a apo X sintetizada no
retculo endoplasm(tico rugoso. %osteriormente, incorporada nas lipoprotenas no
retculo endoplasm(tico liso, que o principal local da sntese de triacilglicerol. *epois da
adio de resduos de !idratos de carbono no comple"o de Jolgi, os quilomicra so
libertadas para o sistema linf(tico. Vuanto Ps UK*K, so secretadas dentro do espao de
*isse (espao entre o !epat)cito e o sinus)ide, que contm o plasma sanguneo e depois
dentro dos sinus)ides !ep(ticos (pequenos vasos sanguneos semel!antes a capilares mas
que contm endotlio fenestrado, sendo depois libertadas no l'men dos capilares
sanguneos.
8 triacilglicerol transportado a partir do intestino nos quilomicra e a partir do fgado
nas UK*K.
9etabolismo lipoproteico
A principal funo do metabolismo lipoproteico o transporte dos triacilglicerol e
colesterol do intestino e do fgado para os locais de reserva e utilizao metab)lica.
%or isso, globalmente, pode ser entendido como ; vias+
- via exgena, que compreende a absoro e o transporte das gorduras da dieta at ao fgado
(e aos tecidos,
- via endgena, que abarca o transporte (e o metabolismo das UK*K produzidas no fgado,
49
- transporte reverso do colesterol, que est( relacionada com a conduo do colesterol,
possivelmente em e"cesso, dos tecidos perifricos para o fgado.
0-5 7ia exge%a 09etabolismo dos 'uilomicra5
As gorduras alimentares, depois
de emulsionadas e misturadas com os
sais biliares e com as lipases
pancre(ticas, so absorvidas no
>e>uno. /os enter)citos, os (cidos
gordos e o colesterol derivados da
dieta so esterificados, de modo a
reconstituir o triacilglicerol e a
formar, con>untamente com a apoX-
A4, sintetizada no intestino, os
quilomicra nascentes, que entram na
circulao (vindas do sistema
linf(tico.
*urante a passagem pela
circulao sistmica os quilomicra
adquirem, das 0*K, apoE e apoB-T, B-TT e B-TTT, constituindo os quilomicra propriamente
ditos. *epois, os triacilglicer)is so !idrolisados, pela KpK em (cidos gordos livres, que
so depois armazenados nos tecidos perifricos (de novo, sob a forma de triacilglicerol,
utilizados como fonte energtica ou reutilizados na sntese de outras lipoprotenas pelo
fgado. *este processo resultam os quilomicra remanescentes, mais pobres em
triacilglicerol e mais ricas em colesterol e >( sem a apo A e apo B (que regressam Ps 0*K
nascentes, contribuindo assim para a permanente reciclagem e remodelagem das
lipoprotenas no plasma. *epois disto, os quilomicra vo para o fgado (onde se ligam ao
KS% ou ao receptor 0*K, onde so convertidas em (cidos gordos e colesterol.
025 7ia e%dge%a 09etabolismo das 7C#C e C#C5
As UK*K, sintetizadas no fgado a
partir dos triacilglicer)is e fosfolpidos,
entram na circulao e sofrem um processo
semel!ante ao descrito para os quilomicra.
*esde a sua constituio E ou
adquiridas na circulao E as UK*K t#m
apoX-3GG, apoE e v(rias formas de apoB,
importantes para a modulao do seu
metabolismo (por e"emplo, a apoE o
ligando crtico de recon!ecimento pelos
receptores KS% e K*K, enquanto que
apoB-TT um elemento central no
metabolismo das UK*K ao co-activar a
KpK.
/a circulao, as UK*K so !idrolisadas pela KpK (e tambm pela lipase !ep&tica do
triacilglicerol) e so progressivamente convertidas em partculas cada vez mais pequenas e
mais ricas em colesterol (as '(D( remanescentes ou )D(, que podem seguir 2 vias+ ser
depuradas pelo fgado (via receptor K*K ou ser convertidas em (D(.
As K*K resultantes apenas cont#m colesterol e a apo X-3GG. Uo, ento, ser captadas pelo
fgado e pelos tecidos perifricos, via receptor K*K (K*KS.
05 Tra%sporte reverso do colesterol 09etabolismo das $#C5
4D
As 0*K so um con>unto !eterogneo de lipoprotenas, diversas do ponto de vista
estrutural e funcional. %odem ter origens diferentes+ serem segregadas pelo fgado,
sintetizadas directamente pelo intestino (num e noutro caso sob a forma de 0*K nascentes ou
0*K
;
, derivarem dos NrestosO redundantes do catabolismo das lipoprotenas ricas em
triacilglicerol ou resultarem da interconverso das 0*K
2
e 0*K
;
E pela aco da BE$%, da
%K$% ou da lipase !ep(tica.
As 0*K nascentes t#m uma forma
de disco, constitudo por fosfolpidos e
colesterol, encontrando-se ligada a apo
A-3 e a enzima KBA$. Esta enzima
permite a converso do colesterol em
$c!olester#l esters% e lisolecitina. Ao
mesmo tempo, a molcula de 0*K
recebe dos tecidos colesterol, levando P
formao da 0*K
;
, que tem uma forma
esfrica, com os lpidos apolares
($c!olester#l esters% no interior e os
lpidos polares (colesterol e
fosfolpidos no e"terior e contendo
ainda a apo A-3 ligada e a enzima
KBA$, que vai novamente converter o colesterol em $c!olester#l esters% e lisolecitina. Ao
mesmo tempo, a 0*K
;
vai receber dos tecidos (atravs do receptor AXB-3 (*+,-binding
cassette transporter-- mais colesterol, levando P formao de uma molcula com maiores
dimenses, a 0*K
2
, que >( no tem a KBA$ ligada. *epois disto, a 0*K
2
pode seguir 2 vias+
ser reconvertida a 0*K
;
ou ser destruda. /esta 'ltima via, a apo A-3 separa-se da
lipoprotena e pode ir directamente para o rim (onde destruda ou incorporar a %reM-0*K,
que a forma mais potente de 0*K, enquanto isso, os $c!olester#l esters% vo-se ligar ao
receptor LS-X3 (scavenger receptor class .-, no fgado. 8 colesterol e os fosfolpidos que
constituam a 0*K
2
tambm vo para o fgado.
b5 8ormao e mobili1ao dos depsitos lipdicos
Jrandes quantidades de lpidos podem ser armazenadas no tecido adiposo. Alm do
armazenamento de triacilglicer)is, o tecido adiposo desempen!a funes como isolante
trmico e de proteco mec1nica.
8ormao de depsitos lipdicos
/a formao dos dep)sitos lipdicos encontramos 2 possveis fontes de triacilglicer)is+
fgado ( a principal, alimentao (engloba os lpidos absorvidos ao nvel do intestino e a
glicose que possibilita a sntese dos triacilglicer)is no tecido adiposo.
8s triacilglicer)is so formados a partir da esterificao de acil-BoA e glicerol ;-fosfato. 8
glicerol ;-fosfato utilizado nesta esterificao, e uma vez que no tecido adiposo no se
encontra presente a enzima glicerol cinase, sintetizado a partir da glicose, via glic)lise,
sendo o resultado da reduo da di!idro"iacetona fosfato. A enzima envolvida na reaco de
reduo a glicerol ;-fosfato desidrogenase. A acil-BoA pode ter ; proveni#ncias+
8s quilomicra (provenientes do intestino e as UK*K (provenientes do fgado
sofrem a aco de uma enzima, a lipoprotena lipase, que se encontra na face luminal
da membrana das clulas endoteliais dos capilares do tecido adiposo, que catalisa a
!idr)lise dos triacilglicer)is em tr#s (cidos gordos e glicerol. 8s (cidos gordos livres
resultantes entram na sua maioria para os adip)citos e, por aco da acil-BoA
sintetase, na presena de BoA e A$% ( por cada (cido gordo activado gasta-se um
A$%, do origem a acil-BoA. Alguns destes (cidos gordos podem no entrar nos
adip)citos, ficando na corrente sangunea e sendo transportados em con>unto com a
albumina.
44
A glicose que entra para os adip)citos pode ter v(rios destinos metab)licos+ via das
fosfopentoses, sendo o"idada a B8
2
, via glic)lise, originando acetil-BoA, ciclo de
=rebs, importante na produo de /A*%0, que utilizado na obteno de acil-BoA,
a partir de acetil-BoA (glic)lise.
8s (cidos gordos provenientes da lip)lise podem seguir 2 vias+ circulao sangunea,
sendo transportados com a albumina ou podem dar origem novamente a acil-BoA,
atravs da acil-BoA sintetase.
A esterificao dos triacilglicer)is ocorre em 2 fases. /a primeira fase+
Semoo dos dois primeiros grupos !idro"ilo livres do glicerol ;-fosfato e
adio de 2 (cidos gordos nesses pontos. Esta reaco catalisada pela acil-
BoA sintetase, na presena da acil-transferase,
A molcula resultante desta fase o (cido fosfatdico,
/uma segunda fase+
8 grupo fosfato do (cido fosfatdico !idrolisado pela fosfatidato
fosfatase, formando o 3,2-diacilglicerol,
8 diacilglicerol transesterificado com um terceiro (cido gordo, atravs da
aciltransferase, originando o triacilglicerol.
/o citoplasma dos adip)citos e"iste (em todos os estados metab)licos um ciclo de !idr)lise
(catalisada pela lpase !ormono-sensvel e sntese (esterificao de triacilglicer)is.
/o tecido adiposo, a seguir Ps refeies a actividade da lpase de lipoprotenas est(,
relativamente ao estado de >e>um, aumentada promovendo a !idr)lise dos triacilglicer)is dos
quilomicra. A activao da lpase de lipoprotenas deve-se, sobretudo, P aco da insulina que
estimula a sua sntese nos adip)citos e a sua migrao para o endotlio. Alm desta aco, a
insulina inibe a lip)lise e favorece o processo de esterificao, estimulando a sntese de acil-
transferase do glicerol ;-fosfato, a primeira enzima no processo da sntese dos triacilglicer)is.
8s quilomicra, via activao da sntese e libertao de uma citocina dos adip)citos tambm
estimulam a sntese de triacilglicer)is, nos adip)citos.
8 consumo dos (cidos gordos na esterificao favorece a sua captao para dentro dos
adip)citos. /o perodo que se segue a uma refeio o processo de captao de (cidos gordos e
esterificao , portanto, mais r(pido que o de !idr)lise, ocorrendo acumulao de gordura
nos adip)citos.
9obili1ao dos depsitos lipdicos
A lip)lise (degradao dos triacilglicer)is, nos adip)citos, mediada pela lipase !ormono-
sensvel (inibida pela insulina e estimulada pelas catecolaminas, que promove a libertao
dos tr#s (cidos gordos e do glicerol. 8s (cidos gordos resultantes podem contribuir
novamente para a formao de triacilglicer)is, ou ento ser libertados para a corrente
sangunea, onde so transportados con>untamente com a albumina, com destino a tecidos
consumidores como o m'sculo e o fgado, onde os (cidos gordos se separam da albumina
para entrarem nas clulas e sofrerem M-o"idao. 8 glicerol resultante vai para a circulao e
segue para tecidos, como o fgado ou rins, onde est( presente a enzima glicerol cinase que
permite a regenerao da glicose, via gliconeognese.
Em condies de necessidades energticas (por e"emplo em situaes de >e>um ou
e"erccio fsico, o ciclo de lip)lise-esterificao no tecido adiposo tambm ocorre mas, como
a lip)lise mais r(pida que a esterificao, o somat)rio dos dois processos corresponde P
libertao de (cidos gordos livres dos adip)citos para o plasma. /o >e>um no !( quilomicra,
a insulina plasm(tica est( bai"a e os adip)citos t#m maior sensibilidade P aco lipoltica das
catecolaminas. /estas condies, os (cidos gordos livres esto aumentados no plasma e so
usados como NcombustveisO pelos tecidos nomeadamente os m'sculos e o fgado.
c5 2o%trolo metablico da lipidmia e utili1ao metablica tecidual
dos lpidos
4F
As reservas de triacilglicer)is no tecido adiposo esto constantemente a sofrer lip)lise e
reesterificao. Estes dois processos so vias completamente distintas, envolvendo diferentes
substratos e enzimas. Tsto permite que os dois processos se>am regulados separadamente por
diversos factores nutricionais, metab)licos e !ormonais. 8 resultante destes dois processos
determina a quantidade de (cidos gordos livres presentes no tecido adiposo, e
consequentemente, a concentrao destes em circulao no plasma.
$riacilglicerol formado a partir da esterificao de acil-BoA e glicerol-;-fosfato.
*ado que no tecido adiposo no est( presente a enzima glicerol cinase, o glicerol-;-fosfato
tem de ser sintetizado a partir da glic)lise, mais concretamente da reduo di!idro"iacetona
fosfato.
/o entanto, a glicose que entra no tecido adiposo tem outros destinos metab)licos, tais
como a o"idao a B8
2,
na via das fosfopentoses ou ciclo de =rebs, e produo de /A*%0,
que essencial na produo de acil-BoA partindo de acetil-BoA (obtido atravs da glic)lise.
Assim, um aumento da utilizao metab)lica da glicose (i.e. necessidades energticas,
vai-se traduzir numa diminuio da libertao de (cidos gordos para a circulao. Tsto porque
a glicose vai ser preferencialmente o"idada a B8
2
, fazendo com que se forme menos
quantidade de glicerol ;-fosfato, o que implica uma menor ta"a de esterificao. 8s (cidos
gordos formados por lip)lise de triacilglicer)is so utilizados para regenerar acil-BoA (devido
P enzima acil-BoA sintase, e este d( origem a acetil-BoA que posteriormente entra no ciclo
de =rebs, sendo o"idado a B8
2.
*este modo verifica-se uma diminuio de (cidos gordos
livres no adip)cito, o que se traduz numa diminuio da lipidmia. & importante referir que
nesta situao, a ta"a de libertao de glicerol (formado a partir da !idr)lise de
triacilglicer)is para a circulao se mantm constante, pelo que possvel inferir que a
glicose no actua por diminuio da ta"a de lip)lise.
8utro aspecto a referir em relao ao efeito da glicose sobre a lipidmia, que em
situaes de >e>um verifica-se uma diminuio da glicmia e consequentemente e"iste uma
diminuio da ta"a de esterificao e formao de triacilglicer)is. *este modo constata-se
uma acumulao de (cidos gordos no adip)cito, e consequentemente, um aumento da
concentrao destes em circulao. %or outro lado, um aumento de glicose no sangue traduz-
se num aumento da ta"a de esterificao, o que leva P acumulao de triacilglicer)is no
interior do adip)cito.
A ta"a de libertao de (cidos gordos livres do tecido adiposo afectada por diversas
!ormonas que influenciam, tanto a ta"a de esterificao como a de lip)lise.
A insulina inibe a libertao de (cidos gordos dos adip)citos, o que se traduz numa
diminuio da lipidmia. Ela aumenta a lipognese e sntese de acilglicerol, e tambm a
o"idao da glicose a B8
2
pela via das fosfopentoses. $odos estes efeitos esto dependentes
da presena de glicose e podem ser e"plicados pelo facto de a insulina aumentar o flu"o de
glicose para o adip)cito, atravs do transportador JKR$ A. /o entanto, a principal aco da
insulina no tecido adiposo inibir a actividade da lipase !ormono-sensivel, reduzindo a ta"a
de lip)lise e consequentemente a libertao de (cidos gordos livres e glicerol. Uerifica-se
ainda que a insulina diminui a ta"a de lip)lise por outras vias. Rma delas inibir a actividade
da adenilato-ciclase, que respons(vel pela converso de A$% em cAQ%, que se traduz numa
diminuio da concentrao de cAQ% na clula. *ado que a lipase !ormono-sensvel passa da
sua forma inactiva para a forma activa atravs de uma fosforilao catalisada por uma
protena cinase dependente de cAQ%, uma diminuio deste causa uma menor quantidade de
lipase activa, diminuindo assim a ta"a de lip)lise. 8utra via estimular a enzima
fosfodiesterase, respons(vel pela converso de cAQ% em .: AQ%. Rma maior actividade
desta enzima implica uma menor concentrao de cAQ%, que se traduz numa diminuio da
ta"a de lip)lise pelo processo acima descrito. A insulina activa ainda a enzima lipase
fosfatase, que respons(vel pela converso da lipase !ormono-sensivel da sua forma activa,
para a inactiva, atravs de uma desfosforilao. Tsto faz com que !a>a menos lipase activa e
consequentemente, menor ta"a de lip)lise. $odas estas vias de diminuio da libertao de
(cidos gordos para a circulao, so vias directas. Alm de actuar sobre estas, a insulina inibe
ainda uma via indirecta independente de cAQ%, a via de produo da lipase !ormono-
FG
sensivel. Tsto faz com que !a>a uma diminuio da sntese de lipase e consequentemente, uma
menor ta"a de lip)lise.
8utras !ormonas respons(veis pela diminuio da libertao de (cidos gordos livres
so a prostaglandina E3 e (cido nicotnico, que inibem a adenilato-ciclase diminuindo a
lip)lise pelo processo >( descrito (actuam sobre a adenilato-ciclase de forma an(loga P
insulina.
8utras !ormonas aceleram a libertao de (cidos gordos livres do tecido adiposo,
aumentando a ta"a de lip)lise e aumentando assim a lipidmia. As que actuam rapidamente na
promoo de lip)lise incluem as catecolaminas (epinefrina e norepinefrina, AB$0, $L0,
J0, e actuam por estimulao da adenilato-ciclase, aumentando a converso de A$% em
cAQ%, e consequentemente, a quantidade de lipase !ormono-sensvel activa, aumentando a
degradao de triacilglicer)is a (cidos gordos e glicerol. As metil"antinas (i.e. cafena inibem
a actividade da enzima fosfodiesterase, causando uma diminuio na converso de cAQ% em
.: AQ% e portanto, mantendo a ta"a de lip)lise elevada. 8s glicocorticoides (que so
!ormonas esteroides e portanto derivadas do colesterol, difundem facilmente atravs da
membrana celular dos adip)citos, ligando-se a receptores especficos do n'cleo, aumentando
a sntese de lipase !ormono-sensivel, por uma via independente de cAQ%. $odas estas
!ormonas t#m efeitos antag)nicos P insulina.
<alando agora da utilizao metab)lica dos lpidos. 6( foi falado que os triacilglicer)is
so transportados em circulo, incorporados em lipoprotinas (quilomicra e UK*K, que
ap)s a aco da lipoprotena lipase libertam (cidos gordos e glicerol. 8s (cidos gordos entram
nos tecidos atravs de uma protena transportadora que actua por co-trasnporte mediado pelo
/a
C
. Bonsoante o tecido, os (cidos gordos tero diferentes aplicaes. /o caso do m'sculo
(esqueltico e cardaco, os (cidos gordos sofrem principalmente M-o"idao, visto serem a
principal fonte de energia destes tecidos em situao de >e>um. /o caso do tecido adiposo, os
(cidos gordos so utilizados principalmente para reesterificao de triacilglicer)is, atravs da
sntese de acil-BoA. & importante referir que o m'sculo tem muito maior afinidade para os
(cidos gordos do que o tecido adiposo, captando praticamente a totalidade libertada pela
aco da K%K, enquanto que o tecido adiposo apenas capta cerca de 27;. 8s (cidos gordos
restantes ligam-se P albumina e so transportados para outros tecidos, nomeadamente o
fgado. Esta diferena de afinidade importante em situaes de >e>um, fazendo com que o
m'sculo (principalmente o cardaco ten!a assegurada a quantidade necess(ria de (cidos
gordos para o seu funcionamento.
8utras duas classes de lpidos com elevada import1ncia metab)lica so o colesterol e
os fosfolpidos. Embora o colesterol possa ser sintetizado por quase todos os tecidos, a sua
principal fonte a alimentao. & um elemento essencial nas membranas celulares,
conferindo-l!es fluidez. & tambm o precursor das !ormonas ester)ides e vitamina *, que
desempen!am um papel fundamental no nosso organismo, actuando das mais diversas formas.
8s fosfolpidos, devido a serem molculas anfip(ticas so os principais constituintes das
membranas celulares (bicamada fosfolipdica. Lo essenciais nas lipoprotenas, formando
uma monocamada, permitindo a formao de um n'cleo !idrof)bico, fundamental no
transporte de lpidos em circulao. & de referir que alguns fosfolpidos de membrana cont#m
o (cido araquid)nico, libertando-o por aco da fosfolipase A2, em resposta a sinais
!ormonais (a fosfolipase A2 cliva a ligao ster entre o (cido araquid)nico e o glicerol. 8
(cido araquid)nico o precursor dos eicosan)ides, que desempen!am um papel essencial no
nosso metabolismo.
.--- +licmia
8ormao e mobili1ao da glicose e glicog%io: W%os /epatocitosX vs W%o
m?sculoX
F3
8 fgado o )rgo fundamental na regulao da glicmia (concentrao de glicose no
sangue, tendo assim a funo de NglicostatoO+ mantm a glicmia numa gama de valores
normal, sendo esta nos mamferos de A..-... mmol7K.
8 mecanismo principal da !omeostase da glicose ser( ento a troca entre processos de
utilizao (glic)lise, formao de reservas (glicognese e formao de nova glicose a partir
de substratos no glicdicos (gliconeognese.
Ap)s ingesto, as molculas de glicose absorvidas no intestino c!egam ao fgado pela
veia porta e so captadas pelos !epatocitos por difuso facilitada, uma vez que no so
capazes de se difundirem simplesmente pela membrana. %ara isso, utilizam o transportador
predominante JKR$-2.
Bomo possveis destinos da glicose, vamos ter ento+
- *egradao para fornecimento de energia de clulas (glic)lise, ciclo de 5rebs.
- Lntese de glicognio para reserva (at 3GW do peso total do fgado pela
glicognese.
- Em e"cesso, tambm para reserva, formao de triacilglicer)is, a partir de acetil-
BoA.
- Uia das fosfopentoses, para formao de transportadores (/A*%0 e nucle)tidos.
7iso +eral dos processos e%volvidos:
+liclise+ como >( vimos, com o intuito de fornecer energia Ps clulas, mas tambm para
fornecer esqueletos de carbono para vias de sntese. *e notar que ao degradar sac(ridos com
pelo menos duas unidades, temos de transformar todo os monossac(ridos resultantes em
glicose para prosseguir a via. Tsso faz-se atravs de uma srie de reaces, em que interv#m
enzimas como uridiltransferase, epimerases e o intermedi(rio R*%-Jlicose para finalmente
formar a Jlicose-3-fostato. /ote-se que a passagem de glicose a glicose-9-fosfato fectuada
no fgado pela !e"ocinase TU enquanto no m'sculo as enzimas intervenientes so a
!e"ocinase T e TT.
+lico%eog%ese+ para formar ento a nova glicose, a partir de percursores como+ piruvato,
lactato, glicerol e produtos do catabolismo de alguns amino(cidos, que entram no ciclo em
pontos diferentes. A glicose produzida nos !epat)citos ento e"portada para outros tecidos
quando as reservas de glicognio esto (praticamente esgotadas. Em estado recm-
alimentado poder( conduzir tambm P sntese de glicognio. %ara e"portar ento a glicose,
temos o transporte da Jlicose-9-fosfato do citosol para o l'men do retculo endoplasm(tico
do !epatocito (pelo transportador $3. A, por aco da enzima glicose-9-fosfatase (enzima
esta ine"istente no m'sculo, temos ento a molcula de glicose, lanada novamente para o
citosol, >unto com o fosfato restante (respectivamente pelos transportadores $2 e $;, e
finalmente, pelo JKR$-2, a glicose lanada na corrente sangunea, aumentando a glicmia.
Bomparando as duas vias, verifica-se que so o inverso uma da outra (em termos de sentido,
porque as enzimas actuantes so outras, como se sabe, e portanto conclui-se que quando a
glic)lise est( muito activada, a gliconeognese est( muito inibida.
8 glicognio representa uma menor percentagem do m'sculo do que representa no
fgado, mas devido P maior massa do m'sculo, a que se encontra a sua maioria, servindo
como NcombustvelO, como fonte de reserva de glicose para as pr)prias clulas musculares.
Tsto deve-se ao facto das clulas musculares no terem a glicose-9-fosfatase, ou se>a tendo
incapacidade de passar a glicose para o sangue.
%ara os processo envolvidos na formao e mobiliazao do glicognio, temos+
+licog%ese+ sntese do glicognio (reserva, a partir de molculas de glicose (a enzima
fundamental a glicognio sintase. A glicose transformada em glicose-9-fosfato pela
!e"ocinase correspondente e a glicose-9-fostato, por uma glicomutase, forma a glicose-3-
fosfato, que por sua vez transformada em R*%-glicose pela R*%-glicose-pirofosforilase. A
partir de uma unidade iniciadora (NprimerO e com o Nau"ilioO da glicogenina, forma-se, por
adio sucessiva de unidades de R*%-glicose, em que posteriormente o R*% libertado, uma
cadeia linear, de ligaes alfa-3,A. %osteriormente, por aco da enzima ramificante, formam-
se ligaes alfa-3,9, dando a conformao final ramificada do glicognio.
F2
+licoge%lise+ a degradao do glicognio de modo a obter molculas de glicose, em caso
de necessidade. %or aco da glicognio fosforilase, reduz a cadeia de glicognio a menos
uma unidade, formando tambm uma molcula de Jlicose-3-fosfato. /o o inverso do
processo anterior, essencialmente porque temos neste caso um processo directo, sem o
intermedi(rio R*%-Jlicose.
As fosforilases !ep(ticas so dimricas E a e b, diferenciadas pelo facto de a primeira
ser fosforilada (fosfoserina e de a segunda no (serina.
/os lisosomas a ciso do glicognio faz-se por !idr)lise e no por fosfor)lise, por uma
maltase (cida.
8 ciclo de Bori engloba os v(rios processos que ocorrem quer no m'sculo quer no
fgado. /o m'sculo a glicose proveniente do sangue entra em processo de glic)lise, com a
libertao de 2 A$%:s. As duas molculas de (cido pir'vico formadas entram ento num
processo de fermentao l(ctica, durante o qual o /A*0 re-o"idado, regenerando o /A*C,
algo essencial para que a glic)lise se continue a processar. 8 lactato produzido ir( ento entrar
na corrente sangunea, estando disponvel para a outra parte do ciclo de Bori - no fgado, que
engloba as reaces anteriormente referidas. Este ciclo bastante importante porque, apesar
de ter um fraco rendimento energtico, previne a acidose l(ctica no m'sculo sob condies
anaer)bias. E"iste um ciclo an(logo ao de Bori ainda menos produtivo que o ciclo da
alanina. /este ciclo, no m'sculo a partir do piruvato produzida alanina por transaminao,
que depois atravs do sangue ir( c!egar ao fgado onde sofrer( a reaco inversa.
Fm termos de regulao, temos por e"emplo a aco especfica da glicagina no fgado (onde
tambm actua com o mesmo efeito a epinefrina, que, via AQ%c, inibe a glic)lise, e ser(
ento importante em situaes de necessidade energtica, como veremos adiante.
Ainda na glic)lise, sabe-se que a falta de A$%, ou predomin1ncia de AQ% estimula o processo,
tal como o faz a frutose-2,9-bisfosfato, que como >( vimos, inibiro a gliconeognese,
estimulada por sua vez, pelo citrato e acetil-BoA. %ara referir a regulao da
glicognese7glicogen)lise, a glicagina tambm desempen!a um papel importante, uma vez
que activa a glicogen)lise (para obter glicose, estimulando as %=A:s, que ao fosforilarem a
glicognio fosforilase, activam-na, inibindo tambm a glicognese ao fosforilarem
(inactivando a glicognio sintase. /uma via no dependente de AQ%c, temos de libertar
c(lcio (que promove a fosforilao, estimulando tambm a glicogen)lise+ !ormonas como a
vasopressina e a epinefrina, ao se ligarem a receptores especficos da membrana, activam o
T%; (fosfatidilinositol-A,.-trifosfato e o 3,2-diacilglicerol, em que o T%; promove a libertao
do c(lcio do retculo endoplasm(tico e activa a fosforilase cinase, e o segundo activa a
protena cinase.
/o m'sculo, no e"iste glicagina apenas a epinefrina que ir( estimular os receptores
adrenrgicos M favorecendo a transformao de A$% em AQ%c. 8 AQ%c ir( activar as %=A:s,
estimulando a glicogen)lise e inibindo da glicognese.
Ainda no m'sculo o aumento de Ba
2C
alm de estimular a contraco muscular, estimula
tambm um dado tipo de cinases protecas E Nas cinases proteicas dependentes da
calmodulinaO que iro ter o mesmo efeito+ a estimulao da glicogen)lise e inibio da
glicognese.
8utra !ormona muito importante, referida tambm adiante, a insulina, que por um processo
inverso ao anterior, estimula a glicognese e inibe a glicogen)lise.
)egulao da +licemia em estado alime%tado
A glicemia varia consoante o estado fisiol)gico do organismo, dependendo de factores como a
alimentao ou o e"erccio fsico, entre outros. Quitas formas de stress intenso e trauma,
AUB, ataque cardaco e cirurgia podem aumentar temporariamente os nveis de glicose. A
glicemia pode tambm variar com o uso de certas drogas, aumentando com o uso de anti
depressivos, corticosteroides, diurticos, estrognios, ltio,etc ou diminuindo com o uso de
outras, como (lcoois, ester)ides, paracetamol,etc. refira-se por curiosidade que a doena mais
F;
associada ao aumento cr)nico da glicemia a Ndiabetes metillusO. Qas vamos nos focar na
regulao da glicemia ap)s a alimentao, em que !( um aumento tempor(rio dos nveis de
glicose, atingindo uma concentrao de 9.. a D.2 mmol7K.
8 p1ncreas essencial na regulao do metabolismo energtico do organismo, ao secretar e
lanar na corrente sangunea as !ormonas peptdicas essenciais P mesma, sendo a insulina e a
glucagina as principais. A insulina uma !ormona polipeptdica fabricada nas clulas M dos
il!us de Kanger!ans no p1ncreas que regula o metabolismo dos !idratos de carbono. & o
principal agente na !omeostase dos !idratos de carbono. A quantidade de insulina em
circulao tem efeitos e"tremos espal!ados por todo o corpo. Boncentraes elevadas de
glicose como as que ocorrem logo ap)s a alimentao estimulam a secreo de insulina. *este
modo a percebe-se que a regulao da glicemia neste estado e feita principalmente atravs da
insulina.
A regulao da sntese de insulina efectuada atravs dos seguintes mecanismos+ a glicose
entra nas clulas beta pelo transportador de glicose JKR$2, depois passa pela glic)lise e pelo
ciclo respirat)rio, onde so produzidas molculas de A$%. Ento os canais de pot(ssio como
so controlados pelo A$% vo-se fec!ar e a membrana celular vai ser despolarizada. Lob
despolarizao, os canais de c(lcio (Ba2C controlados pela voltagem elctrica abrem-se e os
ies de c(lcio difudem-se para dentro das clulas. 8 aumento do nvel de c(lcio causa a
activao da fosfolipase B, que corta o fosfolipdeo da membrana fosfatidil inositol A,.-
bifosfato em 3,A,.-trifosfato e diacilglicerol. 8 inositol A,.-bifosfato liga-se Ps protenas
receptoras no retculo endoplasm(tico. Tsto aumenta ainda mais a concentrao de c(lcio no
interior da clula. 8 aumento significativo de c(lcio na clula produz a libertao de insulina
previamente sintetizada, que tin!a sido armazenada em vesculas secretoras. 8 nvel de c(lcio
tambm controla a e"presso do gene de insulina via protena Kigante de Elemento
Sesponsivo a B(lcio (em ingl#s, BSEX
<alta ento e"plicar de que forma e que a insulina promove a diminuio da glicemia+ A
insulina liga-se ao seu receptor na membrana do !epat)cito e do m'sculo desencadeando
cascatas de activaes enzmicas que desembocam na activao da fosfatase-3 de protenas e
na inactivao da cnase-; da sntase do glicognio. A activao da fosfatase-3 de protenas
vai provocar um con>unto de desfosforilaes (na sntase do glicognio, na cnase da
fosforlase e na fosforlase do glicognio que promovem a glicognese e travam a
glicogen)lise, fazendo com que a glicose se>a temporariamente armazenada sob a forma de
glicognio. A cnase-; da sntase do glicognio uma das enzimas envolvidas na inactivao
da sntase de glicognio+ a inactivao desta cnase tambm contribui para a promoo da
glicognese. A insulina suprime tambm a produo de glucagina e, consequentemente, reduz
a produo !ep(tica de glicose, sendo assim bastante eficaz na reduo da glicemia.
A regulao da secreo de insulina um processo delicado que condicionado por muitas
vari(veis. *e algumas >( fal(mos, por e"emplo a subida da glicemia estimula a produo e a
descida inibe. Adicionalmente, parte da sntese e libertao de insulina pode ocorrer na
aus#ncia de glicose ou carbo!idratos , e as clulas beta so tambm ainda influenciadas de
alguma forma pelo sistema nervoso aut)nomo. A acetilcolina, e>ectada das terminaes
nervosas do sistema nervoso parassimp(tico, a colecistocinina, difundida por clulas
enteroend)crinas da mucosa intestinal, e o peptdeo inibit)rio gastrointestinal so algumas
subst1ncias que estimulam tambm a libertao de insulina. 8 sistema nervoso simp(tico
(agonistas adrenrgicos alfa-2 pode por seu turno inibir a libertao de insulina. A libertao
de insulina fortemente inibida pela !ormona relacionada com o stress, a epinefrina, e o
e"erccio fsico ao consumir bastante glicose tambm inibe a produo de insulina. %or fim,
quando a glicemia se estabelece nos valores fisiol)gicos normais, cessa ou diminui a
produo de insulina a partir das clulas beta. Le a glicemia cai abai"o desses valores
normais, especialmente a valores perigosamente bai"os, a libertao de !ormonas
FA
!iperglicemiantes vai induzir P disponibilizao de glicose ao sangue, como vamos ver a
seguir.
)egulao da +licemia em @e@um
8 cen(rio oposto ao estado alimentado corresponde ao estado de >e>um, neste, vai
ocorrer uma queda dos nveis de glicmia, para valores entre os ;.; e os ;.Fmmol7K, o que
desencadeia um estado de !ipoglicmia. Este estado de !ipoglicmia, se prolongado, vai levar
P utilizao e possvel esgotamento das reservas energticas do fgado, o que tem
consequ#ncias muito graves a nvel cerebral, podendo as disfunes cerebrais iniciais evoluir
para um estado de coma, que pode levar P morte.
A regulao dos nveis de glicmia na situao de >e>um, processada
maioritariamente a nvel !ormonal, destacando-se a glicagina como !ormona principal desta
via de regulao da glicmia. A glicagina produzida na poro end)crina do p1ncreas,
nomeadamente nas clulas Y dos il!us de Kanger!ans, apresentando aces antagonistas Ps
da insulina, o que faz sentido pelo facto de serem libertadas como resposta a nveis opostos de
glicmia. 8 esquema seguinte ilustra de uma forma geral os mecanismos de aco da
glicagina perante nveis bai"os de glicmia, como em situao de >e>um+


Aco da glicagi%a
Leguindo o esquema, observamos que perante uma descida dos nveis de glicmia, vai
!aver libertao de glicagina que vai, por via da adenilato ciclase, gerar AQ%c que activa a
proteina cinase 3(%=A. Esta vai ser mediadora de todos os efeitos da glicagina, atravs de
v(rios processsos de fosforilao. A inibio da glic)lise conseguida por duas vias
diferentes, pela fosforilao e inactivao directa da enzima glicoltica piruvato cinase e pela
inactivao da %<=-3 atravs da fosforilao da protena bifuncional %<=-27<X%ase-2 e
consequente activao da <X%ase-2, que diminui a concentrao de <rutose 2,9- bifosfato.
Estas aces da glicagina levam, no s) P inibio da glic)lise, como tambm, P estimulao
da gliconeognese. %or sua vez, a estimulao da glicogen)lise conseguida atravs da
activao da fosforilase b cinase, que vai activar a forma activa da fosforilase (forma a por
fosforilao de uma forma menos activa (forma b, o que vai levar P formao de glicose 9-
fosfato. /o fgado, este composto pode ser transformado em glicose devido P presena de
glicose 9-fosfatase, e posteriormente libertado para a corrente sangunea com o intuito de
aumentar os nveis de glicmia. *e referir ainda, o facto, da fosforilase a ter dois locais
alostricos de ligao a glicose, o que a leva funcionar como um sensor de glicose no fgado.
%or fim, a inactivao da glicognese, conseguida atravs da diminuio da
desfosforilao da glicognio sintetase b (inactiva e pela fosforilao da glicognio sintetase
a (activa. Estas aces privilegiam a forma b da glicognio sintetase, inactivando, desta
forma o processo de glicognese.
F.
.-2- #F)<7A#O& C<PG#<2O& F&PF2<A<&
0a5 &i%ais metablicos de %ature1a lipdica-estrutura.s%tese e actividade
E"istem diversas classes de lpidos no nosso organismo. 8s lpidos de reserva e
estruturais so importantes constituintes celulares+ lpidos de membrana constituem cerca de
F9
.W-3GW da massa total de grande parte das clulas, enquanto que os lpidos de reserva
c!egam a constituir mais de 4GW da massa total do adip)cito. E"cluindo algumas importantes
e"cepes, estas classes lipdicas desempen!am um papel passivo na clula. 8utro grupo de
lpidos, presentes em muito menores quantidades, tem um papel activo, funcionando como
potentes sinais intra e e"tracelulares.
Rm grupo muito importante de sinais intracelulares de natureza lipdica so os
glicerofosfolipidos (nomeadamente o fosfatidilinositol, cu>a estrutura geral a seguinte+
atravs de ligaes ster, encontram-se ligados ao carbono 3 e 2 do glicerol um (cido gordo
saturado e um insaturado, respectivamente. Ao carbono ; encontra-se ligado um grupo
substituinte, atravs de uma ligao fosfodister (no caso do fosfatidilinositol, o grupo
substituinte o inositol.
8 fosfatidilinositol encontra-se na membrana plasm(tica sob a forma de
fosfatidilinositol A,.- bisfosfato, que actua em resposta a um sinal !ormonal que c!ega P
membrana celular e liga-se a um receptor especfico, causando a converso do J*% em J$%
da protena J
q
, causando a dissociao desta do receptor. Ela vai activar a fosfolipase B que
actua sobre o fosfatidilinositol A,.- bisfosfato, clivando a ligao fosfodister entre o inositol
A,. E bisfosfato e o glicerol, originando dois mensageiros secund(rios+ diacilglicerol e inositol
3,A,.-trifosfato (T%;. Este 'ltimo difunde para o citosol, ligando-se a receptores especficos
do retculo endoplasm(tico, abrindo canais de Ba
2C
, aumentando a concentrao deste io no
citoplasma. Entretanto, devido P sua natureza lipdica, o diacilglicerol movimenta-se
livremente na zona !idrofobica da membrana celular, onde se vai ligar P protena cinase B, e
em con>unto com o aumento da concentrao de Ba
2C
vai activa-la. Baso o c(lcio libertado
pelo retculo endoplasm(tico no se>a suficiente, o T%; desencadeia a abertura dos canais de
Ba
2C
da membrana celular. %or fim a protena cinase B vai fosforilar resduos Ler e $!r de
protenas alvo, desencadeando assim a resposta celular. Este mecanismo c!ama-se cascata dos
fosfoinositois.
8utro grupo de sinais metab)licos de natureza lipdica so os eicosanoides, que
funcionam como !ormonas par(crinas e aut)crinas, ou se>a, actuam ou na clula que os
produz ou nas clulas ad>acentes, em vez de serem libertados para a circulao. Estes
derivados de (cidos gordos t#m uma grande variedade de efeitos dram(ticos nos tecidos+ esto
envolvidos no processo de reproduo, na inflamao, febre e dor associados a doena ou
leso, na coagulao e regulao da presso sangunea, na secreo (cida entre outras.
Lo todos derivados do (cido araquid)nico, libertado por fosfolpidos de membrana,
por aco da fosfolipase A2, em resposta a sinais !ormonais. Lo compostos de 2G carbonos e
e"istem ; classes+ %rostaglandinas, $rombo"anos e Keucotrienos. A formao dos dois
primeiros inibida por drogas anti-inflamat)rias no-esteoides, por inibio da enzima
cicloo"igenase, que cataliza um dos primeiros passos da formao destes dois compostos.
As %rostaglandinas cont#m um anel de . carbonos, originado pela ligao dos carbonos 4 e 32
do (cido araquid)nico. E"istem dois grupos de %rostaglandinas+ %JE (sol'vel em ter e %J<
(sol'vel em tampo fosfato, cada um destes contendo numerosos subtipos. Actuam em
numerosos tecidos por regulao da sntese de cAQ%, e dado que este composto o mediador
da aco de diversas !ormonas, as %rostaglandinas afectam uma grande variedade de funes
celulares tais como a contraco do m'sculo liso do 'tero, elevao da temperatura corporal
(febre e causam inflamao e dor.
8s trombo"anos t#m um anel de 9 membros, contendo um ter, formado pela ligao dos
carbonos 4 e 32 do (cido araquid)nico. Lo produzidos pelas plaquetas e actuam na formao
de co(gulos sanguneos e na reduo do flu"o de sangue para o local de coagulao.
8s Keucotrienos t#m uma srie de ligaes duplas con>ugadas. <oram inicialmente
descobertas nos leuc)citos e so potentes sinais biol)gicos, com diversas aces,
nomeadamente a contraco dos m'sculos que envolvem as vias respirat)rias, podendo causar
ataques asm(ticos, por e"cesso de produo.
8s esfingolpidos de membrana tambm funcionam como fonte de sinais intracelulares. A
estrutura de um esfingolpido consiste na ligao de um (cido gordo ao carbono 2 da
esfingosina, e ao carbono ; encontra-se ligado um grupo substituinte, por uma ligao ster.
FD
8s esfingolpidos originam-se atravs de reaces da ceramida (o grupo substituinte um
(tomo de 0. /omeadamente, a esfingomielina (constituinte das bain!as de mielina que
revestem o a")nio, forma-se atravs da reaco da ceramida com a fosfatidilcolina,
originando tambm diacilglicerol, um importante segundo mensageiro como >( foi falado (o
grupo substituinte da esfingomielina a fosfocolina. A ceramida e a esfingomielina so
reguladores potentes de protenas cinases, e a primeira est( envolvida na regulao da diviso,
diferenciao e migrao celular, e tambm na apoptose.
%or fim falando de !ormonas ester)ides. Lo produzidas essencialmente nas g)nadas e supra-
renal, sendo libertadas para a circulao sangunea, onde se ligam a transportadores proteicos,
sendo assim transportadas para os tecidos alvo. Lo derivados do colesterol, mais
concretamente da pregnolona. *ada a sua natureza lipdica (as !ormonas esteroides mant#m o
n'cleo esterol do colesterol difundem facilmente atravs da bicamada fosfolipdica, ligando-
se a receptores especficos do n'cleo, desencadeando mudanas na e"presso gentica e
metabolismo. *ada a sua elevada especificidade para esses receptores, apenas quantidades
mnimas destas !ormonas so produzidas.
b 2o%verso e%1im4tica do colesterol em precursores
e /ormo%as esteroides-estimulao. etapas. locali1ao celular e
caracteri1ao dos produtos
A sntese de !ormonas ester)ides tem como precursor principal o
colesterol, composto por vinte e sete (tomos de carbono
numerados segundo a ordem apresentada no diapositivo 3;, esta
ordem bastante importante para perceber os mecanismos de
formao deste tipo de !ormonas.
8s locais de sntese destas !ormonas so principalmente+
gl1ndulas supra-renais, g)nodas, fgado, pele e rins.
A nvel celular os processos so id#nticos nos v(rios locais de sntese, o colesterol para
esse processo provm em grande parte da poro deste que se encontra em circulao e da
converso do piruvato atravs de um processo comple"o que envolve o melonovato. A
estimulao do processo de sntese de !ormonas ester)ides da responsabilidade de
!ormonas proteicas !ipofis(rias, K0 (Kuteotropic !ormone no caso das g)nodas e AB$0
(adrenocorticotropic !ormone no caso das gl1ndulas supra-renais e a angiotensina TT, um
pptido derivado da angiotensina que estimula especialmente a via dos mineralocortic)ides. A
sntese desta classe de !ormonas no se d( apenas num organelo celular, normalmente esto
envolvidos mitocHndria e retculo endoplasm(tico, como tal o colesterol (molcula
!idrof)bica tem que atravessar regies em soluo aquosa (espao inter-membranar
mitocondrial, para tal um comple"o proteico denominado de LtAS (steroidogenic acute
regulator[, cu>a sntese influenciada positivamente pelos factores estimulantes liga-se ao
colesterol tornando assim possvel a sua difuso atravs desses meios desfavor(veis.
8 mais comple"o e principal )rgo de produo so as gl1ndulas supra-renais. /estas
estruturas mais precisamente no seu cort" so sintetizados v(rios tipos de !ormonas
ester)ides+ mineralocortic)ides (mais abundantemente na zona glomerular do cort"
glicocortic)ides e andrognios (principalmente nas zonas reticular e
fasciculada, pode tambm !aver formao de estrognios sendo esta a
principal fonte deste tipo de !ormonas ap)s a menopausa.
8 primeiro passo na sntese de !ormonas ester)is a converso de
colesterol em pregnenolona, esta reaco mediada pelo comple"o
enzim(tico citocromo %A.Gscc (side c!ain clivage na membrana interna
da mitocHndria, esta reaco envolve duas !idro"ilaes e uma clivagem
F4
Uia dos mineralocortic)ides E
Uia dos glicocortic)ides E
Uia dos andrognios E
da sequ#ncia linear do colesterol, formando a pregnenolona uma molcula de 23 carbonos
percursora de todas as !ormonas ester)ides.
Bomo >( referimos e"iste uma especializao das regies do cort" supra-renal, na
zona glomerular d(-se a sntese de mineralocortic)ides, que tem reaces em comum com os
glicocortic)ides que por sua vez t#m com os andrognios. A verdade que no podemos
distinguir claramente tr#s vias, mas sim um sistema comple"o em que mesmo subprodutos
t#m actividade, sendo os produtos finais apenas compostos mais activos resultantes de
reagentes menos activos, como o caso da corticosterona que tem mais car(cter de
glicocortic)ide que de mineralocortic)ide, mas que o percursor da aldosterona. $omando
mesmo este e"emplo, podemos ver que atravs do comple"o enzim(tico ;M E (80L* e a Z
.,A
isomerase a pregnenolona transformada em progesterona que depois !idro"ilaes nos
carbonos 33, 23, no sendo possvel seguir a via dos glicocortic)ides porque a zona
glomerular no possui o comple"o enzim(tico citocromo %A.G B3D capaz de !idro"ilar o
carbono 3D, respons(vel pelo car(cter de glicocortic)ide da molcula. %orm esta zona possui
um comple"o mitocondrial, aldosterona sintase capaz de !idro"ilar o carbono 34 convertendo
assim a corticosterona num mineralocortic)ide mais
poderoso. Vuanto P zona fasciculada e P zona reticular sabemos que possuem uma estrutura
enzim(tica con!ecida como citocromo %A3D B3D, constitudo por uma liase e !idro"ilase que
actuam no carbono 3D da molcula, estas enzimas vo ser cruciais tanto na via dos
andrognios como na via dos glicocortic)ides, formando cortisol o glicocortic)ide mais
potente na espcie !umana e o principal percursor de andrognios supra-renal a
desidroepiandrosterona. /ormalmente a via dos glicocortic)ides predomina em relao P dos
andrognios, mas problemas a nvel de umas das enzimas da segunda podem provocar
e"cesso de produo de andrognios, os andrognios supra-renais so normalmente
transformados na mais potente testosterona atravs da reduo do seu percursor,
androstenediona, no carbono 17, apenas pequenas quantidade so produzidas nos nas supra-
renais sendo a maioria nos testculos.
A nvel testicular a sntese d(-se nas clulas de Ke[dig, o mecanismo P bastante
parecido com que ocorre nas supra-renais, sendo o estimulador neste caso a K0, a nvel
testicular a formao de testosterona pode seguir duas vias, a Uia da %rogesterona ou Z
A
via da desidroepiandrosterona ou Z
.
, sendo a segunda preferencial. Bomo produto final da
testosterona temos que do seu metabolismo pode resultar a *i!idrotestosterona (*0$, ou
3D-cetoester)is, os segundos acontecem no fgado e so compostos com muito menos
poder que o seu percursor, no entanto o primeiro muito mais potente que a testosterona
sendo ali(s a sua forma activa em locais como a pr)stata, )rgos genitais e certas zonas da
pele. A reaco mediada pela .-Y reductase com /A*0 envolvido.
FF
8s estrognios so uma famlia de !ormonas derivadas dos andrognios por
aromatizao, podem ser produzidos nas gl1ndulas supra-renais, clulas adiposas, fgado,
placenta e nas mul!eres em idade frtil nos folculos. A origem dos estrognios perifricos
(fora das g)nodas aromatizao de testosterona e seus percursores, sendo de principal
import1ncia em indivduos que no possuem por alguma razo esteroido-gnese folicular.
Em termos foliculares a proveni#ncia dos estrognios resulta de uma interaco entre as
clulas da teca e da camada granulosa na qual as primeiras produzem andrognios, em
especial testosterona que as segundas sintetizam em estrognios em especial o 3DM-
estradiol.
3GG