7. Glucognesis, glucolisis y gluconeognesis en el feto y en el neonato.

7.1. Metabolismo de los carbohidratos en el feto.

La glucosa, el lactato y los aminocidos son los principales substratos para el metabolismo y el crecimiento fetal. La
glucosa de la circulacin materna se transfiere al feto por difusin facilitada a travs de la placenta, la concentracin de
glucosa en el feto es aproximadamente dos terceras partes de la concentracin plasmtica de glucosa en la madre.
Las enzimas gluconeognicas estn presentes en el feto
aproximadamente desde la dcima semana de gestacin. La
produccin neta de glucosa en el feto ha sido detectada en
corderos durante estrs crnico (hipoglicemia materna
crnica) y se ha observado en esos casos que la glucosa es
producida por gluconeognesis o glucogenolisis.
La glucosa utilizada por el feto est disponible para el
metabolismo oxidativo fetal y es una fuente de carbono para
almacenar glucgeno y para la sntesis de otros compuestos
orgnicos. Bajo condiciones normales, del 60% al 70% de la
glucosa utilizada por el feto es oxidada a dixido de carbono.
Varios factores regulan el metabolismo de glucosa fetal.
La glucosa umbilical tomada es afectada por el gradiente de
concentracin de glucosa materna/fetal y puede alterarse
cuando el flujo sanguneo del tero se reduce severamente.
La concentracin de insulina materna y fetal, no parecen
regular el consumo de glucosa placentaria y la transferencia
de glucosa placenta-feto. Algunos estudios sugieren que el
metabolismo de la glucosa placentaria es controlado por
cambios en la concentracin de glucosa fetal.
La insulina est presente en el pncreas del feto humano
desde la octava semana de gestacin, como la insulina no
atraviesa la placenta, el incremento de los niveles de insulina
en el ltimo trimestre de gestacin puede reflejar un
incremento de la liberacin pancretica fetal. Las
concentraciones de insulina fetal afectan el metabolismo de
la glucosa fetal pero es probablemente ms importante como factor de crecimiento. El pncreas fetal parece ser menos
sensible a los cambios de concentracin de glucosa que el pncreas de adulto. La secrecin de insulina se aumenta por la
hiperglicemia fetal aguda, este efecto se intensifica s se incrementa concomitantemente la transferencia de aminocidos al
feto. Un incremento agudo en la concentracin de insulina incrementa la utilizacin de glucosa fetal y la rata de oxidacin
de glucosa sin incrementar el consumo total de oxigeno fetal. Esto implica que la rata de oxidacin de otros substratos
como aminocidos se ve reducida haciendo ms disponible substratos para el metabolismo no oxidativo. El incremento de la
disponibilidad de substratos promueve la formacin de
tejidos y el crecimiento.
El glucagn est presente desde el comienzo del
segundo trimestre, aunque en un feto normal y con
concentraciones de glucosa materna normales no parece
tener una funcin reguladora significativa. Por ejemplo
Devaskar y colaboradores reportaron que la utilizacin
de glucosa fetal no se altera por cambios agudos en la
concentracin de glucagn fetal. La hipoglicemia aguda
no induce la secrecin de glucagn, aunque el
incremento de la concentracin de glucagn fetal se
mide en respuesta a hipoglicemia fetal crnica despus
de ayuno materno. Uno de los mecanismos responsables
de la produccin de glucosa fetal, son las
concentraciones elevadas de glucagn que inducen la
sntesis de enzimas gluconeognicas, respondiendo a la
hipoglicemia crnica.
El glucgeno es principal forma de almacenamiento de
carbohidratos en el feto. La sntesis de glucgeno
empieza al comienzo de la novena semana de gestacin
en el embrin humano, la mayor cantidad de glucgeno
se acumula durante ltimo 30% de la gestacin, en
varias especies se observa este patrn. Los niveles de
glucgeno en pulmn y msculo cardiaco declinan
suavemente cuando el feto ser acerca al termino. La
disminucin del almacenamiento pulmonar puede
reflejar el requerimiento de energa en procesos de
desarrollo tales como la sntesis de surfactante. El
almacenamiento de glucgeno cardiaco puede servir
como fuente de energa durante periodos de estrs, por
ejemplo la sobrevivencia despus de asfixia puede
relacionarse con el contenido de glucgeno cardiaco.
Los contenidos de glucgeno heptico y muscular
alcanzan al final de la gestacin de 3 a 5 veces los niveles de un adulto y forman un importante pool de almacenamiento de
energa para el feto y para el recin nacido. La alta relacin insulina/glucagn presente en el feto estimula
preferencialmente la sntesis de glucgeno y suprime la glucogenolisis por medio de un sistema regulador multienzimtico.
La sntesis de glucgeno heptico se controla por los niveles de las formas activas de las enzimas:
Glucgeno sintetasa
Glucgeno fosforilasa
El cortisol y la glucosa tambin activan la glucgeno sintetasa e inactivan la glucgeno fosforilasa. Un incremento de los
niveles de cortisol fetal y una adecuada concentracin de insulina parecen ser necesarias para inducir el incremento de la
relacin de sntesis de glucgeno durante el ltimo trimestre de la gestacin. La hipoglicemia por s sola no cambia la
cantidad de sintetasa activa presente, altas concentraciones de glucagn o catecolaminas estimulan la fosforilacin de las
enzimas, resultando en la inactivacin de la sintetasa, la activacin de la fosforilasa y la subsecuente glucogenolisis. As
cuando el feto est estresado, por ejemplo, durante la hipoxia o hipoglicemia crnica la glucogenolisis puede ser estimulada
y la glucogenesis inhibida.

7.2. Cambios en el metabolismo de carbohidratos despus del nacimiento.
La glucolisis y gluconeognesis en la etapa perinatal puede abordarse desde parmetros diferentes:
Cambios hormonales y enzimticos
Flujos metablicos
Regulacin de la expresin gnica
Patologas asociadas
En el momento del nacimiento, se interrumpe el suministro de glucosa por la placenta y la glucosa sangunea cae, como
respuesta a esto se presentan varios cambios hormonales y metablicos para mantener la homeostasis de la glucosa. El
glucagn comienza a aumentar, con un pico mximo en las dos primeras horas de vida y por ende cambia la relacin
insulina/glucagn.
Alta insulina/glucagn Aumenta glucagn
Aumenta catecolamina
Baja insulina/glucagn
Parto
El aumento de glucagn y catecolaminas altera la relacin de las dos formas activas de glucgeno sintetasa y glucgeno
fosforilasa, estimulando la glucogenolisis heptica. El cambio de la relacin insulina glucagn induce sntesis y activacin
de enzimas gluconeognicas.
CAMBIOS ENZIMTICOS GLUCOLISIS

ENZIMAS GLUCOLITICAS: En el hgado hay cuatro enzimas que catalizan la fosforilacin de hexosas.




GLUCOCINASA
HEXOCINASA
FRUCTOCINASA
GALACTOCINASA
Estudios realizados han demostrado que las enzimas mencionadas presentan cambios significativos durante el periodo
neonatal y tienen un papel importante en el control de las vas metablicas que utilizan hexosas.

Hexocinasa.
La actividad en el hgado fetal es 500% ms elevada que en adultos. La actividad va disminuyendo durante los ltimos
cinco das de gestacin, llegando a los valores del adulto aproximadamente a los 21 das despus del nacimiento, lo
anterior coincide con la aparicin de actividad de la glucocinasa.
En el hgado fetal hay dos tipos de hexocinasa:
Tipo I: Est en el hgado en las clulas hematopoyticas durante el desarrollo.
Tipo III: Est enzima es inhibida por glucosa 6 fosfato y glucosa.
En la glucolisis fetal, la hexocinasa juega un papel importante en la regulacin ya que ausencia de glucocinasa y
fructocinasa controla la acumulacin de glucgeno en hgado fetal.

Fructocinasa.
Esta ausente en hgado fetal de rata, conejo y cobayo, desarrollndose solo despus del nacimiento aproximadamente
entre los das 7 y 10.
Galactocinasa.
La actividad de esta enzima se aumenta despus del nacimiento. El hgado neonatal tiene mayor capacidad para utilizar
y oxidar galactosa que el hgado fetal y el hgado del adulto. A s mismo el hgado neonatal metaboliza galactosa mas
rpidamente que glucosa. Se han realizado estudios en varios sistemas animales para comprobar la existencia de dos
isoenzimas: Neonatal
Adulta
Pero los resultados muestran que no hay variaciones electroforticas entre las dos.
Glucocinasa.
No hay actividad de glucocinasa en hgado fetal, su actividad aparece slo despus del nacimiento, mientras los niveles
de galactocinasa tienen su pico mximo despus del nacimiento, los niveles de glucocinasa neonatal son bajos y en la etapa
del destete alcanzan su pico, coincidiendo con la ingestin de una dieta slida rica en glcidos.
Se ha demostrado que en neonatos alimentados con dietas ricas en carbohidratos se induce rpidamente glucocinasa
postnatal.
Se pens que la galactosa podra actuar como inhibidor de la expresin de glucocinasa, durante la lactancia, pero
estudios realizados en neonatos alimentados con niveles de galactosa tres veces superior a la de la dieta normal no se
observo dicho efecto inhibidor.
La insulina se necesita para la induccin de la enzima. En la lactancia las concentraciones plasmticas de insulina son
bajas y las de glucagn son altas. Cuando se induce la actividad de glucocinasa por glucosa o por dietas ricas en
carbohidratos, hay aumento en la concentracin de insulina, disminuyendo el cAMP.
Se ha podido establecer que para inducir la actividad de la glucocinasa se necesita tanto la insulina como la glucosa. En
estudios realizados en hepatocitos neonatales se analiz la regulacin hormonal de la activacin de la glucocinasa y se logr
demostrar que cada uno por separado no induca la actividad de la enzima. Para que se active, el efecto de la glucosa debe
ser anterior al de la insulina. Cuando se coloco insulina previa a la glucosa no se logr activar ptimamente la enzima.
Existen otras enzimas involucradas en el metabolismo de la glucosa, como la fosfofructocinasa y la piruvato cinasa.
Estas dos tiene un patrn de activacin muy similar al de la hexocinasa, ya que disminuyen vertiginosamente cinco das
antes del nacimiento y durante la lactancia sus actividades decrecen hasta alcanzar los niveles del adulto en el destete.
Fosfofructocinasa.
La enzima fetal parece ser la misma del adulto. Es fosforilable a travs de glucagn.
Piruvato cinasa.
Existen dos isoenzimas en el hgado fetal.
Tipo M. Forma mayoritaria en hgado fetal. No es regulable por fosforilacon, ni control alostrico. Disminuye
en la lactancia.
Tipo L. Forma mayoritaria del adulto, se regula por fosforilacin y control alostrico. Aumenta en la lactancia
hasta alcanzar los niveles normales del adulto.
Otras enzimas de la glucolisis como: fosfoglucosa isomerasa, gliceraldehido deshidrogenasa y triosafosfato isomerasa,
aumentan en el momento del nacimiento, disminuyendo en la lactancia.

Lactato deshidrogenasa.
La actividad es menor en higado fetal que en adulto. Durante la lactancia la enzima experimenta su mayor actividad,
alcanzando niveles normales con el destete del individuo.
Esta enzima cataliza reversiblemente la conversin de lactato a piruvato y se encuentra distribuida en todos los rganos
del cuerpo. Las isoenzimas de la LDH estn compuestas por dos subunidades: H y M.
Cada isoenzima tiene cuatro subunidades en diferentes combinaciones:
LDH1 HHHH
LDH2 HHHM
LDH3 HHMM
LDH4 HMMM
LDH5 MMMM
En el adulto la principal isoenzima en higado es la LDH5, mientras en higado fetal la forma mayoritaria es la LDH4,
mantenindose as hasta el destete, cuando se produce la inversin en la proporcin de estas dos isoenzimas.
El higado fetal sufre cambios en la oxigenacin durante la ultima fase de desarrollo fetal, hay una perfecta correlacin
entre el aumento de LDH4 y mayor disponibilidad de oxigeno, as como entre la disminucin de LDH5 y menor
disponibilidad de oxigeno. Lo que demuestra que hay cambios en la proporcin relativa de isoenzimas dentro de un mismo
tejido en funcin de disponibilidad de oxigeno. La sntesis de unidades H es dependiente de oxigeno.
CAMBIOS FLUJO GLUCOLITICO Los hepatocitos tienen baja capacidad respiratoria y est aumenta gradualmente durante
el desarrollo neonatal hasta alcanzar los niveles del adulto. La baja capacidad respiratoria se debe al bajo numero de
mitocondrias por clula heptica y a las menores actividades oxidativas del ciclo de Krebs, cadena transportadora de
electrones y fosforilacin oxidativa en el feto. La glucolisis anaerobia disminuye en el hgado a medida que madura el feto
y la mxima inhibicin se da entre las 8 a 24 primeras horas e vida. El descenso de la va anaerobia esta relacionado con la
disminucin de hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa: Este hecho tambin esta asociado con la aparicin de la
actividad de glucosa 6 fosfatasa en el hgado despus del nacimiento y con el desarrollo del metabolismo oxidativo en
mitocondria.
La fructosa 2-6 difosfato estimula la fosfructocinasa-1 (PFK-1) e inhibe la fructosa difosfatasa (FDAasa). Las
concentraciones de fructosa6 difosfato en el feto y en el neonato son menores a las del adulto. Durante la etapa fetal son
mayores que durante la lactancia.
En el perodo fetal, el flujo glucoltico esta aumentado, las concentraciones de fructosa 2-6 difosfato son bajas y la
actividad de fosfofructocinasa-2 (FPK-2) est aumentada en relacin con el adulto. La explicacin a este contradictorio
resultado es que durante la vida fetal, al final de la gestacin, hay anoxia parcial en el hgado fetal y estimula el flujo
glucoltico donde la fructosa 2-6 difosfato no juega un papel importante en la va glucoltica.
El flujo glucoltico en hepticos de rata de 20 das de vida intrauterina, no se afecta por el cambio de anaerobiosis a
aerobiosis. Este es independiente de oxigeno, aunque s se observa un cambio en la relacin ATP/AMP, aumentado el
primero y disminuyendo el segundo. La disminucin de la relacin en anaerobiosis podra ser el resultado del aumento de
la actividad de fosfofructocinasa y se da aumento del flujo glucoltico. Pero no se observa cambios en el flujo glucoltico,
lo que descarta la posibilidad de que la fosfofructocinasa y la piruvato cinasa regulen la glucolisis fetal.
7.3. Interrelaciones madre-feto.
La principal forma de obtencin de energa de los tejidos fetales es la glucolisis. El resultado del aumento de glucolisis
es la una alta produccin de lactato El 90% tiene como producto final el lactato y slo el 10% da origen a acetil-CoA. El
aumento de la disponibilidad de lactato como sustrato gluconeognico se acompaa por aumento en la capacidad
gluconeognica de la rata gestante, la cual es casi el doble de la encontrada en ratas vrgenes. El ltimo da de la gestacin
la actividad de fosfoenolpiruvato carboxilasa, de fructosadifosfatasa y LDH son mayores que las encontradas en ratas
vrgenes.
Durante el ltimo periodo de gestacin se produce el ciclo de cori entre la masa fetal y el higado de la gestante. La
aparicin del ciclo est mediada por:
Disponibilidad de lactato en los tejidos fetales y en la placenta.
Hipoglicemia originada en la ltima fase d la gestacin, causada por la demanda de glucosa para el
crecimiento fetal.
La disminucin de insulina y que permite la induccin heptica de fosfoenolpiruvato carboxicinasa.

7.4. Homeostasis de la glucosa.
Las dos reservas energticas acumuladas por los fetos son el glucgeno y los triglicridos.
El glucgeno se acumula en el higado y en msculo. El glucgeno heptico suministra glucosa a los tejidos neonatales,
por que tiene glucosa 6 fosfatasa. El msculo no tiene esa enzima y nicamente a porta lactato para su utilizacin.
Las reservas de triglicridos varan dependiendo de las especies, los recin nacidos tiene poca reserva de grasa.
El cambio de vida intrauterina a extrauterina se divide en dos etapas:
Prelactancia: Desde la interrupcin del aporte de nutrientes por la placenta hasta la lactancia. Duran aproximadamente las
seis primeras horas de vida y la fuente fundamental de energa son los precursores no lipdicos. La etapa de Prelactancia se
puede dividir en otras dos etapas:
Las dos primeras horas de vida: utilizacin de glucosa circulante, induccin de hipoglicemia, movilizacin de
glucgeno muscular.
Entre la segunda y la sexta hora de vida: Induccin de glucogenolisis heptica y de glucogenesis, para
restablecer la glicemia normal a las tres horas de vida.
Lactancia: Lactancia del neonato hasta el destete, prevalece la alimentacin grasa. Al cesar el suministro de sustratos por
la circulacin materna, la glucosa circulante del neonato cae y se produce una hipoglicemia postnatal.
La induccin de glucogenolisis heptica y gluconeognesis no se instaura inmendiatamente despues del nacimiento. La
induccin del proceso glucogenoltico en higado se retasa de una a dos horas, el proceso gluconeognico se encuentra
limitado por ausencia de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, comienza a desarrollarse, pero no contribuye a la produccin
de glucosa hasta la tercera hora de vida.
En las dos primeras horas de vida las concentraciones plasmticas de lactato presentan un dramtico descenso, por estar
siendo metabolizado. Durante las primeras horas de vida el destino metablico del lactato es la oxidacin por el ciclo de
Krebs y no la va gluconeognica.
El lactato se oxida por el cerebro fetal y neonatal, debido a la hipoglicemia. La homeostasis del recin nacido esta dada
por:
La utilizacin de lactato como sustrato alternativo a la glucosa durante las primeras horas de vida.
La movilizacin de la reserva de glucgeno muscular como fuente de lactato para utilizarlo en los tejidos
neonatales.
Despues de transcurridas las dos primeras horas de vida, se restablece la glicemia normal en el recin nacido, gracias a la
induccin de glucogenolisis heptica.
CAMBIOS GLUCONEOGENESIS NEONATAL
7.5. Cambios enzimaticos y hormonales.
La alta capacidad gluconeognica del higado neonatal se debe en las actividades de las enzimas importantes de esta va
durante el desarrollo neonatal de la rata. La piruvato carboxilasa, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, la fructosa bifosfatasa
y la glucosa 6 fosfatasa son superiores o similares a las del adulto en ayuno.
La accin hormonal juega un papel decisivo en la induccin de estas hormonas despues del parto. La administracin de
insulina al nacimiento inhibe el desarrollo de glucosa 6 fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Cuando se
administra glucagn dentro del tero aumenta la actividad de estas dos enzimas.
La actividad de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa despues del parto se debe a la induccin de la sntesis de la enzima. El
mRNA que codifica para esta enzima aparece por primera vez en el higado neonatal.
Las hormonas que estas implicadas en la induccin postnatal de fosfoenolpiruvato carboxicinasa en el nacimiento son:
glucagn, epinefrina, glucocorticoides e insulina. Despues del nacimiento se presenta aumento de las concentraciones
plasmticas de catecolaminas y glucagn y hay disminucin de insulina, lo anterior induce la sntesis de fosfoenolpiruvato
carboxicinasa.
7.6. Sustratos gluconeogenicos.
Estudios realizados con lactato radioactivo mostraban que la incorporacin de lactato a glucosa es superior en los primeros
das de vida a la del adulto.
El lactato es el principal sustrato gluconeognico durante
el primer da de vida. La fuente de lactato para la
gluconeognesis es el glucgeno extraheptico. La
gluconeognesis neonatal a partir de lactato es superior que
la de los adultos. La gluconeognesis a partir de
aminocidos no se aumenta, ya que el metabolismo de los
aminocidos se dirige preferencialmente hacia la sntesis de
protenas.
En personas adultas la alanina es el aminocido
gluconeognico, por su conversin en piruvato abriendo la
va gluconeognica, este aminocido es el mayoritario en el
pool libre de aminocidos de la leche.
Otro sustrato gluconeognico es el glicerol, su utilizacin
gluconeognica se da gracias a la glicerol cinasa que esta
presente durante la lactancia. La ingestin de glicerol
aumenta la concentracin plasmtica de glucosa en
neonatos. Las concentraciones plsticas de glicerol en la
etapa neonatal estn por encima del valor adulto y las
actividades de las enzimas gluconeognicas en higado y
rin estn tambin aumentadas en ese periodo, por ello el
glicerol es un potente sustrato gluconeognico.
7.7. Desordenes en el metabolismo de
carbohidratos.
La mayora de los desordenes neonatales del metabolismo de los carbohidratos son el resultado del dao en la
homeostasis de la glucosa. La homeostasis normal depende de un balance entre la glucosa heptica y la utilizacin de
glucosa perifrica.
Hay circunstancias en las que se aumenta la utilizacin de glucosa perifrica:
Hipoxia: Metabolismo anaerobio es menos eficiente que el aerbico.
Hiperinsulinemia: Aumenta la incorporacin de glucosa por tejidos insulino-sensibles.
Estrs por fro: Aumenta la rata metablica.

HIPOGLICEMIA
La hipoglicemia neonatal se define como concentraciones de glucosa sangunea en las primeras 72 horas de vida por
debajo de 35 mg/dl en nios a termino y menor de 25mg/dl en nios prematuros.
Los neonatos prematuros durante la etapa de prelactancia presentan hipoglicemias severas
y prolongadas, por lo que esto constituye un factor de morbilidad perinatal que esta asociado a
disfunciones neurolgicas. Los recin nacidos prematuros son neonatos de alto riesgo y se
debe corregir teraputicamente la hipoglicemia postnatal.
Las causas de hipoglicemia postnatal en prematuros son:
Hay menores reservas de glucgeno en higado.
Mayores velocidades de utilizacin de glucosa circulante.
Menores velocidades de produccin de glucosa.
La menor capacidad gluconeognica en prematuros se debe a menor actividad postnatal de fosfoenolpiruvato
carboxicinasa.
La mayora de los infantes son asintomticos. Cuando hay signos de hipoglicemia estos no son muy especficos y son
extremadamente variables. Los hallazgos generalmente encontrados son: llanto anormal, hipotermia, convulsiones,
hipotonia, irritabilidad, letrgia. Las alteraciones cardio-respiratorias incluyen: cianosis, taquipnea, apnea.
La administracin de glucagn en el momento del nacimiento evita que se de la hipoglicemia en recin nacidos
prematuros. En neonatos prematuros la normoglicemia conseguida mediante glucagn, se logra por gran estimulacin del
proceso gluconeognico, como resultado de una mayor induccin de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa. El tratamiento con
glucagn evita el riesgo de producir una hiperglicemia al tratar la hipoglicemia neonatal con infusin de glucosa. Para
prevenir la hipoglicemia no se debe hacer terapia con corticosteroides porque se produce un aumento en el catabolismo
proteico.

HIPERGLICEMIA
El criterio para diagnosticar hiperglicemia neonatal es la presencia de concentraciones de glucosa sangunea por encima
de 125 mg/dl. Es usualmente asintomtica y se diagnostica por concentraciones elevadas de glucosa en
sangre y presencia de glucosuria. Varios factores pueden contribuir al desarrollo de intolerancia a la glucosa
en los infantes, como bajos niveles de glucocinasa, elevacin de catecolaminas y glucocorticoides por
enfermedad pulmonar o infeccin. La mayora de los desordenes del metabolismo de los carbohidratos con
altos niveles de glucosa son resultado de errores innatos del metabolismo entre los cuales estn: intolerancia
a la fructosa y galactosemia entre otros.
REFERENCIAS
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