TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
ALGUNOS DATOS CLINICOS SOBRE LA RESPUESTA A LA MEDICACIN ANTIDEPRESIVA El ED especifica que este apartado no ser contenido de examen, pero que conviene leerlo con atencin. En efecto, es bastante interesante y nos ofrece algunos datos sobre la medicacin antidepresiva que es importante tener en cuenta, y que resumo a continuacin: Cuando el tratamiento con antidepresivos supone una mejora en torno al 50% sobre los sntomas (los pacientes estn mejor, pero no llegan a estar bien del todo) hablamos de respuesta. Los antidepresivos tienen una tasa de respuesta en torno al 67%, mientras que el 33% de los pacientes no responden. Si tratamos a los pacientes con placebo (pildoritas de azcar) el 33% responden, mientras el 67% no responde. Funcionan de hecho los antidepresivos mejor que el placebo? Buenosi, algo mejor, pero desde luego no es para tirar cohetes pese al dinero invertido por las farmacuticas en ensayos clnicos. De los aproximadamente 2/3 de pacientes que presentan respuesta a la medicacin, algunos (en torno a 1/3 del total) alcanzarn la remisin completa pero otros muchos tendrn sntomas residuales (insomnio, fatiga, desinters). El problema con los pacientes que presentan sntomas residuales es que la tasa de recaida (si el paciente vuelve a presentar los sntomas antes de haberse recuperado del todo, es decir antes de haber alcanzado al recuperacin completa) o recurrencia (si el paciente vuelve a presentar los sntomas despus de haber alcanzado temporalmente la remisin) es muy grande. Y desgraciadamente, la depresin es un circuito vicioso para la mente-cerebro; Cuantas ms veces se presente ms difcil es salir. Los clnicos intentan alcanzar la remisin total de los pacientes en el menor tiempo posible y con el menor nmero de recadas y lo intentan con ahnco, pero como veis la cosa est difcil. Quiz se pudieran evitar las altas tasas de recada y la taimada progresin de la enfermedad proponiendo un tratamiento agresivo al principio y esto es lo que deciden algunos clnicos: mediquemos intensamente, a ver si podemos terminar con esto pronto y bien. Sin embargo en algunos pacientes esto supone un riesgo adicional: el riesgo de suicidio. Se ha visto, en efecto que el tratamiento con antidepresivos puede aumentar el riesgo de suicidio en adolescentes. La ratio riesgo beneficio en el uso de antidepresivos ha de ser cuidadosamente evaluada entre los nios y adolescentes. Los pacientes de ms de 65 aos asimismo no respondern tan bien al tratamiento y posiblemente tengan ms efectos secundarios. En el resto de grupos de edad la medicacin es ms segura. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Se dice de este medicamento que pudo alcanzar las seis prescripciones por segundo, a cualquier hora y durante todo el da la aspirina? no, seores, el Prozac. En efecto los ISRS causaron autntico furor cuando salieron al mercado all por los 80 del pasado siglo y trascendieron las fronteras de la indicacin para la depresin siendo recetados para la ansiedad, los trastornos alimentarios, e incluso el sndrome premenstrual. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS ISRS Lo que tienen en comn los ISRS, es que inhiben la recaptacin de serotonina, bloqueando el transportador de serotonina T-SER y aumentando por tanto la disponibilidad de este neurotransmisor.
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El modo como actan estos frmacos es bastante ingenioso; Vayamos por partes: 1/ Tenemos que partir del supuesto terico de que en los pacientes con depresin existe un dficit de serotonina y que adems el nmero de receptores como compensacin es regulado al alza, incluyendo el autorreceptor somatodendrtico 5HT1A, que, como sabemos funciona como mecanismo regulador; Recordemos que cuando la serotonina se acopla a este autorreceptor, se frena la liberacin de serotonina por parte de la neurona. 1. Estado depresivo: dficit de serotonina. Receptores regulados al alza. 2/En esta coyuntura se aade el ISRS, la serotonina empieza a aumentar en el espacio somatodendrtico. Todava no se producen efectos terapeuticos pero el paciente percibe ya los efectos secundarios 2. Tras administrar el frmaco, la serotonina se incrementa en el rea somatodendrtica
3/El drstico incremento de serotonina provoca como reaccin celular una regulacin a la baja de los receptores, incluido el 1A. Si el 1A no inhibe la liberacin de serotonina, se libera ms serotonina, esta vez en el terminal axnico.
3. Con el 1A regulado a la baja, la serotonina es liberada. 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
Es en este momento cuando empiezan a notarse (de forma demorada) los efectos teraputicos del antidepresivo: es crucial por tanto la regulacin a la baja de los autorreceptores somatodendrticos 1A, que permitira la liberacin de serotonina all donde hace falta, en el rea presinptica. 4/ Por ltimo, tambin en la regin postsinptica el incremento masivo de serotonina, podra conducir a la larga a una regulacin a la baja de los receptores postsinpticos, producindose una reduccin an mayor de los efectos secundarios de la medicacin, es decir, mayor tolerancia al medicamento. En definitiva, parece que de forma aguda, los ISRS, al provocar aumento de serotonina que se une a sus receptores por as decirlo indiscriminadamente provocaran efectos secundarios no deseados, durante las 3-4 primeras semanas, que pueden incluir alguno o varios entre estos (Los sntomas motores y los relacionados con el sueo se asociaran a la accin de la 5TH en el receptor 2A, los gastrointestinales con el 3 y el 4 y los sexuales con el 2A y 2C) anhedonia apata nuseas / vmitos somnolencia dolor de cabeza bruxismo sueos muy vvidos o extrao mareo fatiga midriasis (dilatacin de la pupila) retencin urinaria cambios en el apetito cambios en el sueo prdida de peso / ganancia aumento del riesgo de fracturas seas y lesiones cambios en el comportamiento sexual, inhibicin del orgasmo/eyaculacin sentimientos de depresin y ansiedad (que a veces pueden provocar ataques de pnico) temblores (y otros sntomas de Parkinson en pacientes de edad avanzada vulnerables) disfuncin autonmica, incluyendo hipotensin ortosttica, aumento o reduccin de la sudoracin acatisia insuficiencia renal ideacin suicida (pensamientos suicidas) fotosensibilidad Parestesia El sndrome de hipersecrecin inadecuada de hormona antidiurtica 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
Pero pasadas unas 6-8 semanas, el efecto de la regulacin a la baja se empieza a percibir: disminuyen en gran medida los efectos secundarios y comienzan los efectos teraputicos. Los ISRS son muy buenos con la sintomatologa del espectro afecto negativo incrementado es decir se adaptan muy bien a los pacientes con perfil de culpa, inutilidad, agresividad, miedo, ansiedad y soledad (precisamente a los pacientes que pueden estar presentando un dficit de serotonina). Los ISRS no son tan buenos con respecto al afecto positivo disminuido y, de hecho, como hemos visto ms arriba pueden incluso provocar este tipo de sntomas como efecto secundario. No todos los pacientes se adaptan a este perfil afecto negativo incrementado y para determinados pacientes puede ser recomendable combinar el ISRS con un frmaco potenciador de NA o de DA, e incluso prescindir del ISRS y administrar un frmaco antidepresivo con otro tipo de accin. Debido a la tardanza en producir efectos terapeticos de los ISRS, el paciente inevitablemente ha de ser paciente y aguantar el tirn de estar sufriendo efectos secundarios durante un tiempo sin notar mejora (lo cual no debe ser fcil para una persona con depresin) PRINCIPALES ISRS Aunque los ISRC comparten como propiedad farmacolgica el bloqueo de TSER, poseen propiedades farmacolgicas secundarias y en este sentido, como pasaba con los frmacos antipsicticos, no hay dos ISRS iguales y el medicamento que le va bien a un paciente puede no irle bien a otro y viceversa. En los ensayos clnicos se tiende a tener en cuenta las caractersticas comunes de estos frmacos pero en la prctica clnica a menudo es necesario tener en cuenta sus diferencias. FLUOXETINA Es el principio activo del archifamoso Prozac. Aqu vemos su perfil:
Aparte de ser un ISRS, la fluoxetina se acopla al receptor de serotonina 2c; Si recordis el captulo anterior, cuando la serotonina se acoplaba a este receptor situado en interneuronas gabaergicas, se frenaba tanto la liberacin tanto de DA como de NA en el crtex. Si se bloquea a este receptor se fomentar por tanto la liberacin de ambos neurotransmisores. De manera que, con mayor circulacin de NA y de DA (aparte de la serotonina, claro est) el paciente se nota ms activado, atento y concentrado. Esto es muy bueno en algunos casos, pacientes con apata, fatiga hipersomnia pero no conviene administrarlo a pacientes que presenten depresin agitada o sntomas concomitantes de ansiedad, porque se puede dar el riesgo en estos ltimos de que se presenten ataques de pnico. 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
Si se administra fluoxetina a un paciente con trastorno bipolar que est en tratamiento con el frmaco olanzapina, la accin de ambos medicamentos puede sinrgicamente potenciar la elevacin de DA y NA mediante su accin en el receptor 2C y contribuir a alivio los sntomas bipolares depresivos (por tanto pueden ocasionalmente, administrarse juntos, si bien ninguno de los frmacos por separado, est aprobado para el tratamiento de la depresin bipolar) Parece ser que el hecho de que la fluoxetina se acople al 2C tambin puede disminuir el apetito por lo que puede ser de ayuda con los atracones bulmicos y de hecho es nico frmaco que est aprobado para trastornos alimentarios. La fluoxetina tambin inhibe el CYP3A4 y el CYP2D6, os preguntaris quines son estos muchachos de nombre tan encantador; Wikipedia nos informa: El Citocromo P450 3A4 (de forma abreviada CYP3A4), miembro del amplio sistema funcional de las oxidasas, es una de las ms importantes enzimas involucradas en el metabolismo de los xenobiticos en el organismo. Est involucrada en la oxidacin de una larga lista de sustratos, siendo la principal responsable de la metabolizacin de los frmacos, a pesar de no ser la enzima con mayor presencia en el hgado humano. Lgicamente al inhibir a estos CYP que se encargan de metabolizar los frmacos ( son una superfamilia con muchos miembros, a algunos de los cuales se acoplan la fluoxetina y otros ISRS), eso significa que lleva un tiempo prolongado limpiar los efectos del frmaco, que tiene una vida media de unos 2 o 3 das (y hasta de tres semanas si nos atenemos a su metabolito activo) SERTRALINA Aparte de ser ISRS, la sertralina inhibe la recaptacin de DA (es un DRI) y se acopla tambin a los receptores sigma. Los efectos de bloqueo del transportador de DA, provocan un aumento dbil de este neurotransmisor (que no se puede comparar al de estimulantes como el modafinilo o la coca) pero suficiente para que se perciban aumento de energa y activacin suaves en los pacientes. Algunos clnicos combinan este frmaco con otro antidepresivo que tiene efectos dbiles sobre la recaptacin de dopamina, el bupropin, como veremos ms adelante. En cuanto al receptor sigma 1, no se sabe muy bien con que neurotransmisor est relacionado. Al principio se le relacion con ligandos opioides, descartndolo posteriormente; ms tarde se observo que potentes alucingenos como la DMT se unan como agonistas a este receptor. No se le conoce por el momento ningn ligando endgeno, pero parece que las acciones sobre el sigma1 pueden explicar los efectos de la sertralina en ciertas depresiones con sntomas psicticos y delirantes, as como sus efectos ansiolticos. PAROXETINA Al unirse con el receptor muscarnico M1 la paroxetina tiene efectos sedativos por lo que suele administrarse a pacientes que presentan ansiedad concomitante con los sntomas depresivos. 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
Tambin es un inhibidor suave de la recaptacin de NA (un NRI); Ms adelante hablaremos de los frmacos inhibidores de la recaptacin de la noradrenalina y de sus efectos antidepresivos. Puede inhibir tambin el CYP2D6, del cual adems es sustrato, lo que junto a su efectos anticolinrgicos puede provocar un sndrome de retirada peor que el de otros ISRS, con nauseas, mareos, inquietud, si se discontina bruscamente. Adems se une a la encima oxido nitroso sintetasa, lo cual puede provocar sobretodo en los hombres, disfuncin sexual (porque el xido ntrico al parecer es necesario para que aquello se eleve digamoslo as de forma fina que no se escandalice nadie) FLUVOXAMINA Fue uno de los primeros ISRS que sali al mercado, aunque (en EEUU) no est indicado como antidepresivo, sino que se usa para el TOC y los trastornos de ansiedad. Aparte de ser un ISRS, se acopla como otros frmacos al CYP450 1A2 y 34A. Pero sus principales beneficios se asocian a sus propiedades ansiolticas y antipsicticas, por lo que se recomienda su uso en pacientes con este tipo de sntomas. Parece ser que estos efectos se deben a su acople al receptor sigma 1, cuya funcin fisiolgica sigue siendo un misterio como dijimos arriba (el enigma sigma) CITALOPRAM Como si se tratara de las gemelas de a travs del espejo (peli que os recomiendo si no la habis visto), citalopram tiene dos ismeros (dos formas de estructurarse los mismos tomos que componen la molcula) que son como imgenes especulares. La mezcla de estas dos formas (que veis en la figura) es conocida como citalopram racmico. La forma R (que rota al derecha: right en ingles), tiene propiedades antihistamnicas y se acopla al CYP450 2D6. Parece que es un frmaco muy bien tolerado y se ha encontrado til en el tratamiento de la depresin en ancianos. El problema es que R se comporta como un hermano envidioso y le hace el boicot a la forma S (s de siniestra para acordarse), de manera que interfiere con la habilidad de la forma S de inhibir al TSER. En definitiva, cuando los dos hermanos compiten, sus peleas hacen que no estn a lo que tiene que estar y la inhibicin de la recaptacin de serotonina se resiente, en definitiva se reduce la habilidad del frmaco para elevar los niveles se serotonina.
ESCITALOPRAM Existe una forma de escitalopram mejorada en la cual se ha eliminado al boicoteador hermano R. Escitalopram en este caso solo presenta la forma S y es considerado (por sus creadores) la 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
quintaesencia de los ISRS: el frmaco mejor tolerado y con las menores interacciones farmacolgicas mediadas por CYP450. El problema: es muy caro (50 eurazos al mes) y en estudios que no estn encargados por farmacuticas, sino por servicios pblicos de salud, no ha demostrado ser superior a otros medicamentos de su tipo mucho ms baratos (lo siento pero lo tengo que decir, ya est bien de hacer de la enfermedad un negocio) INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NOREPINEFRINA: I RSN DOS MECANISMOS MEJOR QUE UNO? Cuando salieron al mercado los ISRS, lo hicieron con la intencin de superar a los antidepresivos triciclicos (luego hablaremos de ellos) que por sus mltiples mecanismos de accin eran considerados sucios y productores de muchos efectos secundarios no deseados. El problema es que a veces, un frmaco tan selectivo no es deseable. Muchos casos difciles o resistentes a tratamiento requieren de diversos mecanismos de accin farmacolgica para paliar los sntomas. Por eso se est tendiendo de nuevo a disear frmacos con ms de un mecanismo de accin, como los IRNS que bloquean tanto el transportador de serotonina como el de noradrenalina, inhibiendo su recaptacin. Clnicos e investigadores discuten acerca de si las tasas de remisin son mayores con ISRS o con IRSN, y aunque parece que los datos se inclinan ligeramente por estos ltimos el objetivo en todo caso es tratar de lograr la remisin total del paciente, probando lo que haga falta (sin tampoco caer en la barra libre, claro est) porque ya hemos hablado de los peligros del circulo vicioso de la depresin. DOS MECANISMOS Y MEDIO En realidad, ms que hablar de dos mecanismos de accin, tendramos que hablar, en el caso de los IRSN, de dos mecanismos y medio porque los IRSN no solo estimulan la serotonina y de noradrenalina, sino tambin la dopamina, aunque en este ltimo caso la accin se limite al crtex prefrontal. Qu es lo que sucede en el CPF? All hay muy pocos transportadores de dopamina, lo que significa que como la DA no es recaptada, se difunde ms all de la sinapsis de referencia, expandiendo su radio de accin, hasta que encuentra una encima COMT que la degrada o hasta que encuentra un TNE, un transportador de NE, pero que tambin tiene alta afinidad con la DA y puede recaptarla. De manera que cuando bloqueamos el TNE, tendremos ms norepinefrina (o noradrenalina, como prefiris llamarla) circulando por el crtex prefrontal y adems, debido a que en esta zona el TNE tambin funciona como transportador de DA, su bloqueo conducir a un incremento de la DA. VIAS SEROTONINERGICAS, NORADRENERGICAS Y DOPAMINERGICAS Y LOS RECEPTORES COMO MEDIADORES DE LOS EFECTOS TERAPEUTICOS Y SECUNDARIOS DE LOS IRSN Como ya hemos explicado previamente el papel de los receptores de 5HT respecto a la accin teraputica y efectos secundarios de los ISRS, nos centraremos ahora en los mismos aspectos en relacin a la NE y la DA.
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EFECTOS TERAPEUTICOS En el capitulo anterior vimos como diferentes circuitos cerebrales que podan ser disfuncionales en la depresin estaban transitados por una u otra de nuestras monoaminas (o por dos de ellas, o por las tres). Recordemos que la serotonina estaba vinculada sobretodo al espectro de sntomas que llamamos afecto negativo incrementado. La NA, por su parte, participa tericamente en ms circuitos potencialmente disfuncionales en la depresin y puede estar asociada tanto al espectro sintomatolgico de afecto negativo incrementado como al de afecto positivo reducido. El hecho de que existan ms potenciales dianas en ms circuitos, puede explicar porque los IRSN funcionan mejor que los ISRS en algunos grupos de sntomas, reduciendo la fatiga, aumentando la concentracinSin embargo con frecuencia siguen fracasando con lo que respecta a los sntomas relacionados con la prdida de inters, la abulia, la ausencia de alegra y entusiasmo vital. Para mejorar estos sntomas quiz sea necesario aadir frmacos que acten sobre la DA (no solo en el CPF) o incrementar las dosis de IRSN. EFECTOS SECUNDARIOS Como pasaba cuando se inhiba la recaptacin de serotonina, cuando se inhibe el TNE, eso significa que hay ms NA circulando y lista para acoplarse a sus receptores en todo el cerebro y el cuerpo. Tendremos efectos teraputicos pero pagaremos su precio en posibles efectos secundarios: Activacin y temblores se dejaran notar con la estimulacin aguda de los receptores beta 1 y 2 en el cerebelo. Si se estimulan los receptores noradrenrgicos de la amgdala, el crtex lmbico o el CPFVM, el paciente puede mostrarse agitado y ansioso, y si se estimulan los receptores cardiovasculares de la mdula espinal, se puede alterar la presin arterial. Adems si se estimulan los receptores adrenrgicos alfa 1 del sistema simptico puede haber una reduccin indirecta del tono parasimptico (por el simple hecho de que no pueden estar pulsados al mismo tiempo el freno y el acelerador fisiolgicos) producindose sequedad de boca, estreimiento, retencin urinaria en definitiva un sndrome similar al que ocurrira si se estimulara directamente el tono parasimptico (por ejemplo bloqueando los receptores muscarinicos y generando mayor circulacin de acetilcolina) pero ms suave. PRINCIPALES IRSN VENLA FAXINA (Y DESVENLAFAXINA) Ampliamente recetada, sus acciones sobre la 5HT y la NE varan en funcin de la dosis, inhibiendo la recaptacin de serotonina a dosis bajas, mientras que se necesitan dosis ms altas para que el frmaco inhiba al TNE. La venlafaxina es un sustrato para el CYP4502D6 (recordemos que estos muchachos del CYP450 metabolizan los frmacos) que la transforma en desvenlafaxina, la cual tiene una inhibicin ms fuerte sobre el TNE que sobre el TSER. Ahora, los niveles en plasma de venlafaxina y desvenlafaxina en un paciente concreto, dependen de la dosis de frmaco que est tomando el paciente, de si lo combina con otros medicamentos e incluso de variante genticas del CYP450, que provocan que unos pacientes sean mejores metabolizadores que otros. Se ha desarrollado recientemente la desvenlafaxina como frmaco independiente, lo cual en teora implica una inhibicin ms potente del TNE con menos dosis de medicacin. Como adems la desvenlafaxina no es sustrato de las encimas del CYP, los niveles plasmticos y en consecuencia la 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
cantidad relativa de inhibicin del TNE frente al TSER, son tericamente ms fciles de regular que con la venlafaxina. Al parecer la desvenlafaxina ha sido probada tambin en el tratamiento de los sntomas postmenopusicos y de la fibromialgia. La administracin actual de la venlafaxina es en presentacin retard, lo que permite la toma en una dosis nica y reduce significativamente los efectos secundarios, aunque la reaccin de retirada puede ser bastante molesta, incluso con la formulacin retard, si se discontinua bruscamente o se lleva mucho tiempo en tratamiento. DULOXETINA Es un hecho bastantes habitual en la clnica observar que los pacientes con dolor pueden presentar depresin concomitante, as como que los pacientes con depresin presentan mltiples molestias y dolores fsicos. La duloxetina presenta una potente inhibicin del TNE (a diferencia de los frmacos anteriores que, aunque inhiben el TNE, presentan una inhibicin ms potente de TSER), y esto contribuye a su eficacia para el tratamiento de sntomas dolorosos asociados a depresin, as como de la fibromialgia o el dolor neuroptico asociado a diabetes. Su potente inhibicin del TNE la hace tambin buena con los sntomas cognitivos y es un buen candidato para el tratamiento de la depresin geritrica. Es, como otros IRSN un inhibidor del CYP4502D6, lo que provoca varias interacciones farmacolgicas, aunque tiene menor incidencia de hipertensin y menores reacciones de retirada que la venlafaxina. MILNACIPRAM Al igual que suceda con la duloxetina, la potente inhibicin del TNE del milnacipram le hacen especialmente buen candidato para el dolor neuroptico y para la fibromialgia, as como para tratar los sntomas cognitivos. Debido a sus potentes acciones proadrenrgicas en los receptores alfa-1 de la vejiga puede causar una fuerte retencin urinaria, de modo que hay que tener precaucin en pacientes con problemas de rin. OTROS IRSN La sibutramina, un inhibidor del apetito, tiene acciones IRSN, aunque todava no ha sidido aprobada para el tratamiento de la depresin. Otros frmacos que podran tener propiedades aadidas de inhibicin serotoninrgica y noradrenrgica, como la bificidina o la LuAA34893, estn actualmente en estudio. INHIBIDORES DE LA RECPTACIN DE NORADRENALINA Y DOPAMINA BUPROPION No se conocen con exactitud los mecanismos de accin de este frmaco. Tiene propiedades dbiles de inhibicin del TDA y del TNE, pero no parecen ser suficientes para explicar sus efectos farmacolgicos, por lo que se postula que posiblemente actu como un tipo de modulador adrenrgico. Se ha descubierto que es metabolizado en varios metabolitos activos que tienen propiedades ms potentes de inhibicin del TNE que el mismo bupropin; El ms conocido de estos metabolitos es la radafaxina. Por otra parte, el que este frmaco tenga efectos teraputicos con un mecanismo inhibidor dbil ha llevado a poner encima de la mesa 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
cuanta inhibicin se necesita para observar efectos antidepresivos eficaces. Con respecto a la ocupacin del TSER parece que se necesita que hasta un 80% o 90% de estos receptores sean ocupados por el frmaco para observar efectos antidepresivos. Sin embargo respecto a la ocupacin del TNE o del TDA demasiada estimulacin no parece ser buena. De hecho una ocupacin por encima del 50% como la que pueden presentar estimulantes como el metilfenidato o drogas de abuso como la coca no conduce en absoluto a efectos antidepresivos, por lo que parece que estos efectos podran producirse con niveles ms templados de bloqueo de los receptores. Adems el hecho de que el bupropin sea un frmaco eficaz para tratar la dependencia de nicotina sin causar l mismo dependencia es consistente con una ocupacin media del TDA en los centros de recompensa que genere por decirlo de una manera simple, suficiente dopamina para mitigar el ansia pero no demasiada como para provocar el abuso. El bupropin carece de accin sobre la serotonina, por lo cual es eficaz para pacientes que no tienen buena respuesta con los ISRS o que no toleran los efectos secundarios de estos frmacos (adems no produce la disfuncin sexual y erctil que se asocia a los inhibidores de TSER). Sus efectos sobre la dopamina le hacen bueno para los sntomas de afecto positivo reducido y puede ayudar a los pacientes a interesarse e involucrarse en actividades placenteras, por lo cual puede ser un buen frmaco complementario combinado con un ISRS o con un IRSN para cubrir el perfil sintomatolgico completo. Su presentacin inicial era en tres tomas ero ahora se ha desarrollado un frmaco retard que al presentar menos picos de dosis facilita el cumplimiento y la comodidad. OTROS INRD Estn en estudio los metabolitos activo del bupropin, radafaxina y SEP 227. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA Como hemos visto los frmacos mencionados en los apartados anteriores inhiben la recaptacin de norepinerfrina, lo que ocurre es que no lo hacen selectivamente, sino que tambin actan sobre la serotonina y/o la dopamina. Un inhibidor selectivo de la recaptacin de norepinefrina tiene mayor potencia de bloqueo de TNE, lo cual hace que pueda ser eficaz en determinados perfiles de depresin, pero sobretodo en otros trastornos que explicaremos ms adelante, como el TDAH. Lo ms conocidos frmacos inhibidores selectivos de la recaptacin de norepinefrina son la atomoxetina (en EEUU) y la reboxetina (en Europa)
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ANTAGONISTAS ALFA-2 COMO DESIHIBIDORES DE NA Y SER: MECANISMO DISN Todos los frmacos vistos hasta ahora inhiban de un modo u otro la recaptacin de una o varias de las tres monoaminas implicadas en los trastornos afectivos. Sin embargo existen otros posibles mecanismos de accin de los frmacos. Recordemos que el autorreceptor alfa-2 noradrenrgico actuaba como mecanismo de regulacin de la liberacin de noradrenalina, ya que cuando estaba ocupado se dejaba de liberar este neurotransmisor. Asimismo si se ocupaba el heteroreceptor alfa-2 de una neurona serotoninrgica se dejaba de liberar serotonina. Bien, cuando se administra un frmaco que bloquea el alfa-2, se revierten estas acciones, resultando una mayor liberacin de noradrenalina y de serotonina. Adems el hecho de que haya ms NA circulando provoca otro efecto aadido. Se incrementa la liberacin de NA en el locus coeruleus, esta NA se acopla a los heteroreceptores alfa-1 de las neuronas serotoninrgicas del rafe (como recordamos la estimulacin de estos receptores potencia la libracin de serotonina) con lo cual se aprieta el acelerador de la serotonina.
El bloqueo del receptor alfa-2, supone por tanto un efecto directo de cortar los frenos como uno indirecto de apretar el acelerador con lo cual se deshinibe la liberacin de serotonina y NA (mecanismo DISN)
MIRTAZAPINA Hay varios frmacos antipsicticos que tienen efectos sobre el estado de nimo y se debe precisamente a este antagonismo alfa-2 que acabamos de explicar. No obstante, no hay muchos antidepresivos que presenten este antagonismo alfa-2. El antidepresivo mirtazapina tiene como accin primaria el bloqueo 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
del alfa-2, pero tambin bloquea los receptores 5TH 2C, 2A y 3, por lo cual un antidepresivo especifico serotoninergico-noradrenergico (AESNa). Por ltimo bloquea los receptores histaminicos H1. Cuando la mirtazapina deshinibe la liberacin de serotonina mediante el bloqueo del receptor alfa-2, la serotonina est libre en mayor cantidad para acoplarse a sus receptores. Pero como el frmaco tambin bloquea los receptores de serotonina 2A, 2C Y 3, la serotonina no encuentra tantos sitios a los que acoplarse. Esto provoca que se acople en gran medida al receptor 1A, lo cual como sabemos estimula la liberacin de DA, mejorando potencialmente los sntomas cognitivos y relacionados con la motivacin. Por otra parte las acciones antagonistas sobre los receptores de serotonina 2A y 2C, podran contribuir al efecto ansioltico, y de restauracin del sueo, adems de evitar efectos secundarios de disfuncin sexual (hablaremos de cmo afectan estos receptores a estos aspectos en los captulos respectivos). Tanto la ocupacin del 2C como del 2A puede aumentar la liberacin de DA y de NA en el crtex, si bien en el caso de la mirtazapina, el antagonismo 2C est ms especficamente relacionado con la desinhibicin de NA y DA en el CPF. La mirtazapina, por lo tanto, funciona como DISN (desinhibidor de serotonina y norepinefrina) gracias a su antagonismo alfa-2 y como DIDN (desinhibidor de dopamina y norepinefrina) gracias fundamentalmente a su antagonismo 5HT 2C. Estas propiedades tambin pueden explicar las acciones antidepresivas de algunos antipsicticos atpicos y se estn tomando en consideracin para desarrollar nuevos frmacos antidepresivos. En cuanto a efectos secundarios parece que cuando se combina el antagonismo 5HT2C con el H1, se puede producir incremento de peso. La acin antagonista 5HT3 debera tericamente reducir las nauseas y los problemas gastrointestinales, mientras que la accin antihistamnica H1 debera tericamente revertir el insomnio y mitigar la ansiedad. Como vemos las propiedades farmacolgicas de este frmaco son complejas e interesantes, por lo cual merece la pena entender sus mecanismos y aadirla al arsenal teraputico de la depresin especialmente como agente potenciador para casos difciles. Hay otros frmacos antagonistas alfa2 que estn en el mercado como la mianserina o la yohimbina, aunque en el caso de estos frmacos sus propiedades de enlace al alfa1, cuya ocupacin provoca efectos opuestos, como sabemos, al alfa2 sobre la liberacin de serotonina, tienden a mitigar sus efectos elevadores de la serotonina, por lo cual estos frmacos elevan predominantemente la NA. Asimismo se estn desarrollando otros frmacos con antagonismo alfa2, pero no han demostrado por el momento suficiente eficacia antidepresiva y tienen ms efectos secundarios que la mirtazapina, por lo que habr que seguir investigando. INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN/ANTAGONISTAS SEROTONINERGICOS: IRAS Estos frmacos comparten las propiedades de bloquear los receptores serotoninrgicos 2A y 2C, y de inhibir la recaptacin de serotonina. 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
TRAZODONA La trazodona inhibe potentemente el receptor 5HT2A, adems del H1 y el alfa1 adrenrgicos, lo cual hace que a dosis bajas pueda utilizarse para tratar el insomnio. Sin embargo debido a sus ms dbiles propiedades inhibitorias del TSER y del 5HT2C, se necesitan dosis ms potentes para que funcione como antidepresivo. El insomnio acompaa a menudo a la depresin mayor y tratarlo mejora por aadidura sntomas de la propia depresin como la perdida de energa y la fatiga diurna, elevando las tasas de remisin. Para lograr potentes efectos antidepresivos en monoterapia con trazodona se necesitan dosis altas, por lo cual es aconsejable en caso de que se est prescribiendo como medicamento nico administrarlo por la noche, para que no se presente una desagradable y contraproducente sedacin diurna. Se est ensayando la presentacin retard para evitar picos de dosis. Otra alternativa es utilizar dosis bajas de trazodona junto a un buen inhibidor TSER (un ISRS o un IRSN). Abajo podemos observar las propiedades de enlace de dos IRAS: trazodona y nefazodona
A continuacin veremos cmo se sinergiza el antagonismo 5HT 2A y 2C con el bloqueo de TSER, para ayudar a mitigar otros sntomas depresivos, aparte del insomnio 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
EL ANTAGONISMO SEROTONINERGICO 2A POTENCIA LA INHIBICIN DE LA SEROTONINA SOBRE EL 1A Ya sabemos que los receptores serotoninergicos 1A y 2A tienen acciones opuestas. La ocupacin del 2A promueve la liberacin de serotonina, mientras que el 1A, acta como una especie de mecanismo de retroalimentacin, si est ocupado, se inhibe la liberacin de serotonina. Cuando un IRAS bloquea fuertemente el 2A se libera mucha serotonina, lo cual provoca que sta est disponible para acoplarse al 1A, lo cual reduce la accin de la serotonina en algunas reas que pueden estar sobreactivadas en pacientes depresivos fomentando que se reduzca por ejemplo la agitacin o la ansiedad. EL ANTAGONISMO SEROTONINERGICO 2A POTENCIA LA EXPRESION GNICA VINCULADA A LOS RECEPTORES 1A Aunque nos parezca bastante intrincado lo que estamos viendo sobre el mecanismo de accin de los frmacos, tened en cuenta que no nos hemos metido en lo que sucede en el interior de la clula. Cuando hay suficiente serotonina gracias al bloqueo de 2C del frmaco IRAS (o ms frecuentemente de un IRAS + un antidepresivo que acte sobre el TSER) la serotonina se acopla como vimos al 1A. Esto desencadena una serie de procesos a travs de segundos mensajeros que terminan por dar en la diana de los grandes directivos del ncleo: los genes, que codifican que hay que hacer y donde: de esta manera se generan receptores y/o factores neurotrficos asociados con mejoras en los sntomas de depresin. EL ANTAGONISMO SEROTONI NERGICO 2A POTENCIA LA ACCION INHIBITORI A 5HT1A SOBRE LA LIBERACION DE GLUTAMATOEN LAS NEURONAS PIRAMIDALES DEL CORTEX
Recordemos; Cuando la serotonina se acoplaba al 2A en las neuronas glutamatrgicas corticales actuaba como acelerador, y cuando se acoplaba al 1A actuaba como freno (justo al revs de lo que suceda cuando se acoplaba a neuronas dopaminrgicas). Cuando un IRAS se administra junto con un antidepresivo que acte como antagonista del TSER, se produce una cantidad de serotonina suficiente como para se acople al 1A en las neuronas corticales e inhiba a las neuronas glutamatrgicas, lo cual en el tratamiento de algunos sntomas afectivos concretos puede ser recomendable.
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POTENCIACION SEROTONINERGICA 2A/2C Y DESINHIBICION DE LA DA EN LOS 1A Si hemos ido siguiendo el hilo (lo cual no es fcil), esto no tiene mucho misterio. Recordaremos que cuando la serotonina se acoplaba a los receptores 2A de neuronas DA o NA en los ncleos del tronco cerebral o a los 2C insertados en interneuronas gabaergicas, resultaba una inhibicin de la liberacin de DA y NA en el crtex. Pues bien, si introducimos un frmaco con antagonismo 2C o 2A (si bien el antagonismo 2A es ms complejo e intrincado, como vimos en la esquizofrenia) y lo acompaamos con un antagonismo TSER, las acciones se desarrollarn segn hemos ido viendo hasta ahora. Habr ms serotonina circulando, se acoplar al 1A, lo cual inhibir su propia liberacin y por tanto habr menos serotonina circulando en las cercanas de la neurona NA y DA y gabargica, y como adems los receptores 2C y 2A de stas estarn ocupados por el frmaco, la poca serotonina que haya no podr actuar. Resultado: se potencia la liberacin de NA y DA en el crtex. S, es muy difcil seguir el hilo, abajo tenis la figurilla:
Adems de los IRAS, numerosos anti-psicticos atpicos as como diversos antidepresivos triciclicos (luego los veremos) presentan antagonismo 5HT 2A/2C, lo cual podra explicar sus efectos sobre el 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
estado de nimo por los mecanismos que hemos ido viendo. Existen actualmente frmacos en estudio que pretenden desarrollar estos mecanismos de accin. ANTIDEPRESIVOS CLSI COS. INHIBIDORES DE LA MAO Otro posible mecanismo de accin (de hecho el mecanismo de accin de los primeros frmacos antidepresivos) para aumentar la circulacin de las tres monoaminas es inhibir a la enzima que las degrada: la monoamina-oxidaxa (para acortar MAO, como el presidente de China). Los IMAO se descubrieron, como otras veces ha sucedido en la historia de la psicofarmacologa, por casualidad, cuando se vio que un medicamento antituberculoso, aliviaba los sntomas depresivos de pacientes que tenan depresin concomitante con su tuberculosis. A pesar de que hoy han cado en desuso como antidepresivos (aunque son buenos para el trastorno de pnico y la ansiedad) es conveniente tener informacin sobre ellos y poder utilizarlos como arsenal teraputico en caso de pacientes que no responden con otros frmacos. Se llam a los IMAO originales (y tiene razn Stahl en que no es una terminologa muy afortunada para referirse a frmacos antidepresivos) inhibidores suicidas, porque se unen de forma completa e irreversible a la MAO, induciendo a la MAO al suicidio. Debe ser sintetizada otra MAO (siguiendo las rdenes del ADN del ncleo) para restaurar el proceso de degradacin. Como dato curioso, comentar que la anfetamina es un inhibidor dbil de la MAO y del TDA, por lo que a veces se administra (con precaucin) en pacientes resistentes al tratamiento. SUBTIPOS DE MAO A dos subtipos de MAO, (los IMAO no son selectivos; se unen a las dos): la MAOA metaboliza preferentemente las monoaminas en s, mientras que la MAOB metaboliza preferentemente restos de aminas, como la fenetilamina. Se cree que las neuronas NA y DA, contienen la forma A y B, mientras que las serotoninrgicas, contienen nicamente la forma B. Fuera del cerebro, la MAOA es el subtipo mayoritario. La MAOA metaboliza la 5HT, la DA y la NA, por lo tanto su inhibicin eleva estas aminas; Sin embargo, el incremento de DA no es tan grande porque la MAOB puede continuar metabolizndola. Sin embargo los inhibidores selectivos de la MAOB no tienen efectos antidepresivos, porque solo metabolizan NA y 5HT cuando las concentraciones de estas son muy altas, es decir, que la participacin de la MAOB en el metabolismo de estas aminas es muy modesto. La inhibicin de la MAOB si incrementa la Da en cierta medida, aunque no con efectos antidepresivos, ya que la MAOA puede seguir metabolizndola. Sin embargo, la inhibicin de la MAOB puede incrementar la accin del precursor de DA levodopa y ser muy til en el tratamiento del parkinson. Cuando se inhiben simultneamente la MAO A y B se produce una triple y potente circulacin de las tres monoaminas. Esta es una de las pocas estrategias teraputicas disponibles para elevar la DA en la depresin y por tanto tratar los sntomas refractarios de afecto positivo disminuido, lo cual en la clnica es un problema bastante comn.
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IRMAS Con los inhibidores de la MAOA existe un peligro. Cuando consumimos la amina tiramina a travs de la dieta (por ejemplo, en alimentos como el queso) esta tiramina incrementa la liberacin da NA, lo cual en circunstancias normales no es peligroso puesto que la MAOA se encarga de evitar que se acumule en exceso. Ahora, cuando la MAOA esta inhibida, (incluida la que se encuentra en el hgado y la mucosa intestinal) ya hay mucha NA circulando, lo cual unido a la que pueda generarse cuando comemos alimentos ricos en tiramina, puede ocasionar riesgo cardiovascular (tensin alta, vaso constriccin) Con los IRMAS (inhibidores reversibles de la monoamino-oxidaxa) se evitan estos riesgos. El mecanismo d estos inhibidores reversibles consiste bsicamente en que pueden ser desplazados de la MAOA por competidores. De esta forma cuando la NA es liberada por la accin de la tiramina, puede desplazar al IRMA, permitiendo la destruccin normal de tiramina extra. Abajo podis observar la figura ADMINISTRACIN TRANSDERMICA DE UN IMAO Los i nhi bi dores de l a MAOB sol o ti enen efecto a dosi s l o sufi ci entemente al tas como para i nhi bi r tambi n a l a MAOA, pero, cuando se admi ni stra un i nhi bi dor de l a MAOB, como l a sel egi l i na, a estas dosi s, puede produci rse reacci n a l a ti rami na. La sol uci n es l a admi ni straci n medi ante parche transdermi co. As , se evi ta el pri mer paso a travs del h gado y l a mucosa i ntesti nal , l a acci n se centra en el cerebro, reduci endo as el ri esgo de vasocontri cci n o aumento de l a presi n arteri al . INTERACCIONES FARMACOLGICAS PELIGROSAS DESCONGESTIVOS Y FRMACOS QUE LIBERAN LAS AMINAS SIMPATICOMI MTICAS No es que un paciente con depresin que est tomando un IMAO, no pueda tomar anticongestivos para su resfriado. Lo que s es cierto es que deben evitarse agentes que estimulen de forma excesiva los receptores vasculares postsinpticos alfa1 o el exceso de NA nos causar problemas. Los anticongestivos como la fenilefrina, producen una vasoconstriccin leve en los vasos nasales, normalmente sin aumento 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
de la PA (presin arterial). Los IMAO por si solos tampoco suelen producir aumento de la PA, pero cuando se administran los dos agentes juntos, se multiplica el riesgo y se puede elevar la PA o incluso producir una crisis hipertensiva. Ni que decir tiene que administrar junto a IMAO, estimulantes como el metifenidato o las anfetaminas, que potencian la NE, a travs del bloqueo en su recaptacin, puede ser igualmente peligroso y hay que monitorizar muy bien a los pacientes y evaluar cuidadosamente el riesgo beneficio. COMBINANDO IMAO CON ISRS: PELIGRO! Esta combinacin s que puede llevar a peligros serios y hay que andarse con ojo, porque no solo Los ISRS, sino muchos IRSN, y en general cualquier agente con inhibicin potente de la recaptacin de serotonina, como los frmacos opioides que bloquean la recaptacin de serotonina (la metadona o el inocente jarabe para la tos, dextrometorfano, seran dos ejemplos) pueden provocar, cuando se combinan con IMAO un sndrome serotoninrgico fatal. Este sndrome puede llevar a hipertermia, convulsiones, coma, colapso cardiovascular e incluso la muerte.
ANTIDEPRESIVOS CLSI COS: ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Los ATC se llaman as debido a su estructura molecular, que contiene tres anillos. En sus inicios fueron diseados para tratar la esquizofrenia, sin embargo, no resultaron efectivos. Los que si observaron los clnicos sensibles, es que aliviaban los sntomas afectivos de pacientes esquizofrnicos, por lo cual 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
finalmente salieron al mercado (sobre los aos 50-60 del pasado siglo) como medicamentos antidepresivos. A continuacin podemos ver en los iconos que adems de bloquear a distintos niveles las bombas de recaptacin de NA y 5HT, en algunos casos tienen acciones antagonistas sobre los receptores 2C y 2A de serotonina, y ya sabemos que esta accin puede desinhibir la NA y la DA, contribuyendo a una mayor eficacia antidepresiva. El que los ATC hayan cado en desuso, no se debe, por tanto a su eficacia clnica (son frmacos bastante eficaces) sino a sus efectos secundarios problemticos, que tambin se explican por sus propiedades de enlace. El bloqueo de los receptores H1 puede provocar como sabemos somnolencia y aumento de peso. El antagonismo M1 el ya conocido sndrome anticolinrgico, con sequedad de boca, estreimiento y visin borrosa. Si se da el caso de que estos agentes bloqueen el M3, ya sabemos que existen riesgos cardiometablicos importantes. En cuanto al bloqueo del receptor alfa 1 produce mareo y bajada de tensin ortostatica. En cuanto al bloqueo del canal de sodio dependiente de voltaje, ah tenemos el efecto secundario ms peligroso, ya que en caso de sobredosis, se pueden producir convulsiones, arritmias cardacas e incluso la muerte. Debido a estos efectos secundarios, los ATC suelen considerarse agentes de segunda lnea. Sin embargo aun siguen siendo usados en la clnica para tratar pacientes que no responden a otros tratamientos.
DETALLES A TENER EN CUENTA: FARMACOCINTICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS. ANTIDEPRESIVOS Y CICLO HORMONAL FEMENINO FARMACOCINTICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS El asunto que nos traemos entre manos en esta asignatura es la farmacodinmica, es decir, como actan los medicamentos en el cuerpo (en el cerebro, en este caso). Sin embargo conviene dar unas pinceladas 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
de farmacocintica, es decir saber someramente como acta el cuerpo sobre los medicamentos, ya que pueden producirse algunas interacciones medicamentosas importantes. Aqu tenemos a los principales miembros del CYP450, una extensa familia de enzimas que se encargan de metabolizar los medicamentos. Estas enzimas se encuentran en la barrera intestinal y cuando el principio activo de un determinado frmaco llega hasta ellas como sustrato, la mayor parte de l es trasformado en otro producto, (que puede ser un metabolito activo o inactivo, segn los casos) aunque una pequea parte del frmaco se expulsa a la corriente sangunea tal cual entr. Veamos a continuacin interacciones farmacolgicas importantes a tener en cuenta cuando se administran antidepresivos.
CYP450 1A2 Algunos medicamentos son sustratos de esta enzima (la que aparece arriba en verde) por ejemplo la clormipramina. La enzima desmetila a este sustrato (desmetilar parece un asunto muy grave pero consiste simplemente en quitar una moleculilla: CH3, o sea eliminar un grupo metilo) Pero cuando sale como producto a la corriente sangunea sigue siendo un principio activo, la demetilclormipramina. Esto significa que estos frmacos no se metabolizan tan bien, lo cual hay que tener en cuenta. Por otra parte el ISRS fluvoxamina es un potente inhibidor de la 1A2, por lo cual si se emplean junto a ella otros frmacos o sustancias como la teofilina o la cafena, que sean sustratos de la 1A, no se metabolizarn bien. En estos casos habr que disminuir las dosis, si no queremos efectos secundarios indeseables. CYP4503A4 Lo ms importante para el clnico es saber que frmacos son sustratos y cuales inhibidores de la enzima, puesto que si se administran juntos, pueden subir los niveles plasmticos de los primeros. Varias benzodiacepinas, y algunos ansiolticos y antipsicticos son sustratos de la 3A4 y varios antidepresivos (fluvoxamina, fluvoxetina, nefazodona) son inhibidores. No hay que mezclar un inhibidor de la 34 con el sustrato pimozide o se pueden producir peligrosas arritmias. Asimismo hay otras interaciones peligrosas, con lo cual conviene estar al da.
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CYP4502D6
Los ATC son sustratos de la 2D6, la cual los inactiva hidroxilandolos (les mete un grupo hidroxilo HO, que les deja K.O). Varios ISRS son sustratos tambin de la 2D6 y algunos son sustratos e inhibidores. En la mayora de los casos los productos de la 2D6 resultan ser metabolitos inactivos, exceptuando el caso de la venlafaxina y su metabolito activo desvenlafaxina, que ya comentamos. En cualquier caso hay que tener precaucin si se administra a la vez un frmaco inhibidor y uno sustrato, ya que los niveles en plasma de este ltimo subirn, con lo cual habr que ajustar la dosis. Por ejemplo, si se administra un ATC junto a un ISRS, los niveles en plasma del primero, pueden subir. INDUCTORES DE LA CYP 450 Adems de poder ser inhibidores o sustratos de la CYP450, algunos frmacos pueden ser inductores, lo que significa que promueven que estas enzimas sean sintetizadas en mayor medida. Es lo que pasa, por ejemplo con el anticonvulsionante y antipsicotico carbamacepina que es sustrato de la 3A4 y tambin su inductor. Como la carbamacepina induce la CYP450, eso significa que, a la larga, habr ms enzimas, el frmaco se metabolizar mejor y ser, por tanto, necesario, subir la dosis del medicamento para conseguir los mismos efectos. Por otra parte si se discontinua la carbamacepina y se est dando simultneamente otro sustrato de la 3A4, los niveles plasmticos de este subirn. El tabaco es tambin un inhibidor de la CYP 450, de modo que hay que tener en consideracin si el paciente fuma, o si no fuma o si ha dejado de fumar, a la hora de ajustar las dosis. En definitiva, hay que aplicar la atencin y el sentido comn: las personas que recetan frmacos tiene que controlar estas interacciones farmacolgicas.
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LA REGULACIN ESTROGENICA Y LA DEPRESION MAYOR A LO LARGODEL CICLO VITAL DE LA MUJER Espero que esto no se tome como un comentario machista porque al menos en mi caso es una realidad como un templo: las hormonas afectan a mi estado de nimo (y al de muchas mujeres que conozco). Y eso es as por mucho que me fastidie oir el fatdico comentario no estars con la regla? Bueno. No es de extraar. Los estrgenos intervienen en muchos procesos cerebrales que no vamos a desarrollar: influyen en la neurotransmisin del glutamato, de la serotonina, e incluso en la expresin gnica y en la plasticidad cerebral. Conocemos el dato de que en las mujeres entre la pubertad y la menopausia la tasa de depresin es en torno al doble respecto a los hombres. Por supuesto que esto puede deberse a otros factores adems de los biolgicos, aqu nos vamos a centrar en los biolgicos. Veamos en primer lugar como el mayor riesgo de inicio de depresin (o recurrencia) aparece fuertemente asociado a fluctuaciones en el nivel de estrgenos, con dos momentos cruciales: el postparto y la perimenopausia. Tambin el denominado PMS (sndrome premenstrual) aparece asociado al desarrollo de futuros episodios o a recuperacin incompleta
Si comparamos las tasas de depresin de hombres y mujeres por grupos de edad, podemos ver que en los hombres, la incidencia de depresin sube despus de la pubertad, para mantenerse estable despus. En las mujeres, por su parte, la incidencia de depresin sube en la pubertad, cuando se producen los cambios hormonales, se mantiene ms alta que la de los hombres durante los aos frtiles, cuando la produccin de estrgenos vara de forma cclica y vuelve a caer en la menopausia, acercndose de nuevo a los niveles masculinos. Abajo podemos ver la relacin entre el nivel de estrgenos y su fluctuacin respecto a la incidencia de la depresin en las mujeres:
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EL TRATAMINETO DE LA DEPRESIN DURANTE EL PERIODO FERTIL Y LA PREGNANCIA Como vimos ms arriba los cambios estrognicos en la pubertad suponen el primer pico de riesgo de depresin. La tasa riesgo-beneficio de administrar antidepresivos antes de los 18 aos es alta, bastante ms alta de lo que sera deseable, sin embargo no tratar un episodio depresivo que se presenta en esta edad tambin conlleva riesgos, ya que sabemos que hay que atajar la depresin cuanto antes, mejor, para que no se produzca el circulo vicioso al que hemos aludido repetidas veces. Habr que evaluar la situacin cuidadosamente en cada caso. En general, las mujeres experimentamos ligeros cambios de humor antes (y a veces durante) los ciclos menstruales, es lo que se conoce como SPM, sndrome premenstrual. Generalmente esto no necesita ser tratado, pero si estos cambios son incapacitantes, pueden administrarse antidepresivos o anticonceptivos durante la fase lutea final. El mayor riesgo, no obstante es que exista un trastorno del humor previo y se de lo que se conoce como magnificacin menstrual, es decir que los sntomas empeoren entre la ovulacin y el primer da del sangrado menstrual Cuando una mujer con depresin se queda embarazada, el clnico tiene un gran dilema: tratar la depresin puede conllevar riesgos para el feto en desarrollo, pero no tratarla puede conllevar riesgos, asimismo. La decisin no es fcil. Los casos leves pueden tratarse suficientemente bien con psicoterapia y apoyo social, pero en lo casos graves habr que asumir riesgo/beneficio para la madre y el feto evaluando cada caso. RIESGOS DE ADMINISTRAR TRATAMIENTO RIESGOS DE NO ADMINISTRAR TRATAMIENTO -Prematuridad, anormalidades en el neurodesarrollo -Malformaciones cardiacas congnitas (paroxetina, primer trimestre) -Hipertensin pulmonar (ISRS tercer trimestre) -Sndrome neonatal de retirada (ISRS tercer trimestre) -Riesgo incrementado de suicidio por el uso de antidepresivos (mujeres menores de 25)
-Riesgo de suicidio, autolesiones, recurrencia, recaida -Pobres autocuidados -Pobre motivacin para el maternaje -Bajo peso al nacer, alteraciones y retraso en el desarrollo -Riesgo de daos a la infancia TRATAMIENTO EN EL POSTPARTO Y LACTANCIA Cuando los estrgenos caen en picado tras el parto, se produce uno de los picos ms altos de riesgo elevado de inicio o recurrencia de un episodio depresivo mayor, de un episodio psictico o de un episodio manaco bipolar. En madres que han pasado una depresin ya en remisin y estn ponderando el riesgo de recada frente al riesgo de exponer al bebe a restos de antidepresivos en la leche materna, la decisin puede ser difcil y no hay reglas fijas a seguir, sino que depende del estado actual de la mujer, su historia previa, su historia familiar No obstante no est de ms recordar que las mujeres con una depresin postparto previa que rechazan tomar antidepresivos en el siguiente embarazo, tienen un riesgo de recada del 67% y que el 90% de los episodios afectivos postparto, ocurren antes de transcurridas 4 semanas del abandono de la medicacin. Una madre siempre puede seguir decidiendo dar el pecho y exponer a su bebe a pequeas cantidades de antidepresivo, pero no debera dejar la medicacin. De todas formas yo fui criada con bibern debido a que mi madre tuvo una infeccin que fue tratada con antibiticos y no pudo darme el pechoY aqu estoy; Tuve una infancia muy feliz y mi madre me dio el bibe con muchsimo amor. Yo personalmente creo que mi madre adopt la decisin ms adecuada al darme bibern. 2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA
TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN DURANTE LA PERIMENOAUSIA La perimenopausia es un periodo que puede ser de larga duracin (hasta 5 o 7 aos) en el, debido a la fluctuacin irregular de los niveles de estrgenos, el riesgo de inicio o recurrencia de un episodio depresivo mayor es muy elevado. La clave que debemos comprender es que los estrgenos afectan a la regulacin trimonoaminergica y de esta forma contribuyen tanto a los efectos vasomotores (los celebres sofocos y sudoracin, que se deben a la desregulacin de las neurotransmisin serotoninrgica y noradrenrgica en los centros hipotalmicos que regulan la temperatura) como especficamente afectivos. Como sabemos, hay un solapamiento considerable entre los sntomas menopusicos y perimenopusicos y los sntomas de un trastorno afectivo y por tanto no es de extraar que los tratamientos para estas condiciones puedan asociarse tambin. En aos anteriores se solan tratar los sntomas de la perimenopusia con terapia de sustitucin estrognica. Sin embargo existen hoy bastantes recelos puesto que hay estudios que sugieren que esta terapia aumenta la incidencia del cncer de mama. Dado el solapamiento sintomtico del que hemos hablado antes, los antidepresivos (especialmente IRSN como la desvenlafaxina) pueden ayudar a reducir los sntomas vasomotores. Se necesita investigar ms para determinar si el tratamiento de los sntomas vasomotores perimenopusicos en las mujeres con depresin llevar a un mejor mantenimiento de la remisin o si el tratamiento de los mismos en mujeres que no tienen depresin pero que presentan riesgo puede ayudar a prevenir el inicio o la recaida en un episodio depresivo. En cualquier caso tiene sentido tratar los sntomas vasomotores con antidepresivos, puesto que se deben a una disregulacin monoaminrgica en los centros hipotalmicos termoreguladores. MENOPAUSIA Y POSTMENOPAUSIA Algunas mujeres siguen presentando sntomas vasomotores en la menopausia, aunque ya no existan fluctuaciones caticas de estrgenos. Parece ser que en estos casos la baja concentracin de estrgenos, afecta al trasporte de glucosa, lo cual causa la alarma en los centros hipotalmicos termoreguladores, que responden enviando una alarma noradrenrgica, incrementndose ante esta el flujo cerebral y compensndose el transporte de glucosa, pero incrementando tambin los sntomas vasomotores. Presumiblemente, el tratamiento con IRSN, podra reducir la hipereactividad hipotalmica y minimizar los sntomas vasomotores subsiguientes. En cuanto a las mujeres postmenopausicas que tienen depresin (aunque la incidencia de esta baja en la menopausia) parece ser que los ISRS funcionan mejor cuando hay estrgenos que cuando no los hay. Los IRSN no presentan este problema. De modo que a la hora de recetar un ISRS a una mujer postmenopausica conviene chequear si est presentado sntomas vasomotores y si est tomando terapia hormonal sustitutoria, para ver cmo andan sus niveles de estrgenos.
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LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA PRCTICA CLINI CA CMO ELEGIR UN ANTI DEPRESIVO? Despus de este largo recorrido a travs de la infinidad de opciones de tratamiento disponible, podemos observar en la figura cuales son los tratamientos de primera y segunda lnea, tanto para la depresin com para el trastorno bipolar que veremos en el siguiente captulo, as como las frmacos que se pueden utilizar para potenciar los efectos y las terapias complementarias al tratamiento farmacolgico (como la psicoterapia cognitiva, la interpersonal, la electro-convulsiva o la estimulacin nerviosa del vago)
Con tantas opciones disponibles el clnico se puede preguntar qu antidepresivo recetar. Se puede seguir un algoritmo basado en la evidencia de resultados en ensayos clnicos, o como muchos expertos han sugerido basndose en que las diferencias entre unos antidepresivos y otros no son realmente muy significativas, seguir un algoritmo basado en el coste (que es bsicamente el mismo pero recetando genricos de cada grupo) Para el que no entienda Ingles: swich options: opciones de cambio, augmentation opcin: opciones de potenciacin. Hay que tener en cuanta, no obstante que todos los tratamientos despus del primero parecen tener peores resultados a la hora de alcanzar o mantener la remisin.
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ELECCIONES DE ANTIDEPREIVOS BASADAS EN LOS SNTOMAS Obviamente, la mejor opcin para recetar un antidepresivo es ajustarse lo ms posible al perfil de sntomas del paciente ayudndonos del los conocimientos sobre el mecanismo de accin de los distintos frmacos y sobre la neurobiologa y circuitos de la depresin. La primera y ms general caracterizacin del paciente, implica ver si se aproxima ms al espectro de afecto negativo incrementado (lo cual hipotticamente implicara una disrregulacion de la 5HT y en menor medida de la NA), al de afecto positivo reducido (asociado hipotticamente a la disregulacin de NA y DA) o a ambos.
En una aproximacin ms precisa, trataramos de enfocarnos selectivamente en los sntomas residuales o especficos. Los ms comunes ( y que forman parte de los criterios diagnsticos) son los sntomas relacionados con el sueo, con la fatiga y la falta de concentracin.
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Pero no hay que olvidar que hay sntomas que, aunque no formen parte de los criterios diagnsticos de la depresin, son muy habituales y molestos y pueden interferir si persisten a la hora de que el paciente alcance la remisin. En la figura aparecen los mejores tratamientos especficos para determinados sntomas. Quisiera hacer especial hincapi en la hipersomnia, puesto que el trastorno de sueo que aparece ms frecuentemente asociado a la depresin es el insomnio, sin embargo, los pacientes presentan muy a menudo un tipo especial de hipersomnia, que no supone realmente un aumento de las horas de sueo diurnas, sino ms bien una especie de cansancio o somnolencia diurna crnicos, que pueden ser tratados con medicacin estimulante. A diferencia del DMS, donde los sntomas se agrupan en entidades nosolgicas ms estancas para ayudar a comunicarse a los clnicos y a fijar el diagnstico, en el terreno psicofarmacolgico se asume que los sntomas de diversos trastornos pueden solaparse y que, el tratamiento que va bien para tratar determinado sntoma en determinado trastorno, puede ir ben tambin para tratar el mismo sntoma en otro trastorno. Estos son los trastornos que se presentan ms a menudo junto a la depresin: Lo esencial es asumir que el paradigma de tratamiento de la depresin est cambiando. Como ya hemos dicho repetidamente se trata de alcanzar la remisin total y de evitar el peligro potencial de la progresin de la depresin, lo que significa que se prioriza atacar todos los sntomas que el paciente este presentado, aunque ello implique administrar distintos agentes farmacolgicos. En la pgina siguiente podemos ver las combinaciones ms usuales.
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POTENCIACIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS: AGONISMO PARCIAL 1A Vamos a hablar, por ltimo, de el mecanismo potenciador ms frecuentemente utilizado para potenciar el tratamiento con antidepresivos (sobretodo con ISRS): el APS 1A, que presentan frmacos, como por ejemplo el ansioltico buspirona, entre otros. Vamos a explicar cmo funciona 1. Imaginemos un contexto en que los niveles de serotonina estn muy reducidos, prcticamente agotados. En este contexto los ISRS no son efectivos bloquear el transportador no sirve si no hay serotonina!
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2. En esta coyuntura, aadimos un APS 1A. Acordmonos de que cuando este receptor estaba ocupado, no se liberaba serotonina. La serotonina puede entonces acumularse de nuevo en las vesculas.
3. Por ltimo, una vez la serotonina es replecionada, el bloqueo del transportador, ya efectivo, hace que se acumule suficiente serotonina como para que pueda funcionar el ISRS (haced caso omiso a la parte de arriba de la figura, no la puedo quitar)
Actualmente se estn probando otros frmacos con menos efectos secundarios que la buspirona, entre los que destaca la gepirona, que es un agonista ms completo que la buspirona que se metaboliza en varios metabolitos activos, entre los cuales hay un agonista completo 5HT 1A y antagonista alfa2