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2.

TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA



ALGUNOS DATOS CLINICOS SOBRE LA RESPUESTA A LA MEDICACIN
ANTIDEPRESIVA
El ED especifica que este apartado no ser contenido de examen, pero que conviene leerlo con
atencin. En efecto, es bastante interesante y nos ofrece algunos datos sobre la medicacin
antidepresiva que es importante tener en cuenta, y que resumo a continuacin:
Cuando el tratamiento con antidepresivos supone una mejora en torno al 50% sobre los sntomas (los
pacientes estn mejor, pero no llegan a estar bien del todo) hablamos de respuesta. Los antidepresivos
tienen una tasa de respuesta en torno al 67%, mientras que el 33% de los pacientes no responden. Si
tratamos a los pacientes con placebo (pildoritas de azcar) el 33% responden, mientras el 67% no
responde. Funcionan de hecho los antidepresivos mejor que el placebo? Buenosi, algo mejor, pero
desde luego no es para tirar cohetes pese al dinero invertido por las farmacuticas en ensayos
clnicos.
De los aproximadamente 2/3 de pacientes que presentan respuesta a la medicacin, algunos (en torno a
1/3 del total) alcanzarn la remisin completa pero otros muchos tendrn sntomas residuales
(insomnio, fatiga, desinters). El problema con los pacientes que presentan sntomas residuales es que
la tasa de recaida (si el paciente vuelve a presentar los sntomas antes de haberse recuperado del todo,
es decir antes de haber alcanzado al recuperacin completa) o recurrencia (si el paciente vuelve a
presentar los sntomas despus de haber alcanzado temporalmente la remisin) es muy grande. Y
desgraciadamente, la depresin es un circuito vicioso para la mente-cerebro; Cuantas ms veces se
presente ms difcil es salir. Los clnicos intentan alcanzar la remisin total de los pacientes en el menor
tiempo posible y con el menor nmero de recadas y lo intentan con ahnco, pero como veis la cosa est
difcil.
Quiz se pudieran evitar las altas tasas de recada y la taimada progresin de la enfermedad
proponiendo un tratamiento agresivo al principio y esto es lo que deciden algunos clnicos: mediquemos
intensamente, a ver si podemos terminar con esto pronto y bien. Sin embargo en algunos pacientes esto
supone un riesgo adicional: el riesgo de suicidio. Se ha visto, en efecto que el tratamiento con
antidepresivos puede aumentar el riesgo de suicidio en adolescentes. La ratio riesgo beneficio en el uso
de antidepresivos ha de ser cuidadosamente evaluada entre los nios y adolescentes. Los pacientes de
ms de 65 aos asimismo no respondern tan bien al tratamiento y posiblemente tengan ms efectos
secundarios. En el resto de grupos de edad la medicacin es ms segura.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA
Se dice de este medicamento que pudo alcanzar las seis prescripciones por segundo, a cualquier hora y
durante todo el da la aspirina? no, seores, el Prozac. En efecto los ISRS causaron autntico furor
cuando salieron al mercado all por los 80 del pasado siglo y trascendieron las fronteras de la indicacin
para la depresin siendo recetados para la ansiedad, los trastornos alimentarios, e incluso el sndrome
premenstrual.
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS ISRS
Lo que tienen en comn los ISRS, es que inhiben la recaptacin de serotonina, bloqueando el
transportador de serotonina T-SER y aumentando por tanto la disponibilidad de este neurotransmisor.

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El modo como actan estos frmacos es
bastante ingenioso; Vayamos por
partes: 1/ Tenemos que partir del
supuesto terico de que en los pacientes
con depresin existe un dficit de
serotonina y que adems el nmero de
receptores como compensacin es
regulado al alza, incluyendo el
autorreceptor somatodendrtico 5HT1A,
que, como sabemos funciona como
mecanismo regulador; Recordemos que
cuando la serotonina se acopla a este
autorreceptor, se frena la liberacin de
serotonina por parte de la neurona.
1. Estado depresivo: dficit de serotonina.
Receptores regulados al alza.
2/En esta coyuntura se aade el ISRS, la serotonina empieza a aumentar en el espacio somatodendrtico.
Todava no se producen efectos terapeuticos pero el paciente percibe ya los efectos secundarios
2. Tras administrar el frmaco, la serotonina se
incrementa en el rea somatodendrtica





3/El drstico incremento de serotonina provoca como reaccin celular una regulacin a la baja de los
receptores, incluido el 1A. Si el 1A no inhibe la liberacin de serotonina, se libera ms serotonina, esta
vez en el terminal axnico.

3. Con el 1A regulado a la baja, la serotonina es liberada.
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Es en este momento cuando empiezan a notarse (de forma demorada) los efectos teraputicos del
antidepresivo: es crucial por tanto la regulacin a la baja de los autorreceptores somatodendrticos 1A,
que permitira la liberacin de serotonina all donde hace falta, en el rea presinptica.
4/ Por ltimo, tambin en la regin postsinptica el incremento masivo de serotonina, podra conducir a
la larga a una regulacin a la baja de los receptores postsinpticos, producindose una reduccin an
mayor de los efectos secundarios de la medicacin, es decir, mayor tolerancia al medicamento.
En definitiva, parece que de forma aguda,
los ISRS, al provocar aumento de serotonina que se une a sus receptores por as decirlo
indiscriminadamente provocaran efectos secundarios no deseados, durante las 3-4 primeras
semanas, que pueden incluir alguno o varios entre estos (Los sntomas motores y los relacionados con el
sueo se asociaran a la accin de la 5TH en el receptor 2A, los gastrointestinales con el 3 y el 4 y los
sexuales con el 2A y 2C)
anhedonia
apata
nuseas / vmitos
somnolencia
dolor de cabeza
bruxismo
sueos muy vvidos o extrao
mareo
fatiga
midriasis (dilatacin de la pupila)
retencin urinaria
cambios en el apetito
cambios en el sueo
prdida de peso / ganancia
aumento del riesgo de fracturas seas y lesiones
cambios en el comportamiento sexual, inhibicin del orgasmo/eyaculacin
sentimientos de depresin y ansiedad (que a veces pueden provocar ataques de pnico)
temblores (y otros sntomas de Parkinson en pacientes de edad avanzada vulnerables)
disfuncin autonmica, incluyendo hipotensin ortosttica, aumento o reduccin de la sudoracin
acatisia
insuficiencia renal
ideacin suicida (pensamientos suicidas)
fotosensibilidad
Parestesia
El sndrome de hipersecrecin inadecuada de hormona antidiurtica
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Pero pasadas unas 6-8 semanas, el efecto de la regulacin a la baja se empieza a percibir: disminuyen en
gran medida los efectos secundarios y comienzan los efectos teraputicos. Los ISRS son muy buenos con
la sintomatologa del espectro afecto negativo incrementado es decir se adaptan muy bien a los
pacientes con perfil de culpa, inutilidad, agresividad, miedo, ansiedad y soledad (precisamente a los
pacientes que pueden estar presentando un dficit de serotonina). Los ISRS no son tan buenos con
respecto al afecto positivo disminuido y, de hecho, como hemos visto ms arriba pueden incluso
provocar este tipo de sntomas como efecto secundario.
No todos los pacientes se adaptan a este perfil afecto negativo incrementado y para determinados
pacientes puede ser recomendable combinar el ISRS con un frmaco potenciador de NA o de DA, e
incluso prescindir del ISRS y administrar un frmaco antidepresivo con otro tipo de accin.
Debido a la tardanza en producir efectos terapeticos de los ISRS, el paciente inevitablemente ha de ser
paciente y aguantar el tirn de estar sufriendo efectos secundarios durante un tiempo sin notar
mejora (lo cual no debe ser fcil para una persona con depresin)
PRINCIPALES ISRS
Aunque los ISRC comparten como propiedad farmacolgica el bloqueo de TSER, poseen propiedades
farmacolgicas secundarias y en este sentido, como pasaba con los frmacos antipsicticos, no hay dos
ISRS iguales y el medicamento que le va bien a un paciente puede no irle bien a otro y viceversa. En los
ensayos clnicos se tiende a tener en cuenta las caractersticas comunes de estos frmacos pero en la
prctica clnica a menudo es necesario tener en cuenta sus diferencias.
FLUOXETINA
Es el principio activo del archifamoso Prozac. Aqu vemos su perfil:

Aparte de ser un ISRS, la fluoxetina se acopla al receptor de serotonina 2c; Si recordis el captulo
anterior, cuando la serotonina se acoplaba a este receptor situado en interneuronas gabaergicas, se
frenaba tanto la liberacin tanto de DA como de NA en el crtex. Si se bloquea a este receptor se
fomentar por tanto la liberacin de ambos neurotransmisores. De manera que, con mayor circulacin
de NA y de DA (aparte de la serotonina, claro est) el paciente se nota ms activado, atento y
concentrado. Esto es muy bueno en algunos casos, pacientes con apata, fatiga hipersomnia pero no
conviene administrarlo a pacientes que presenten depresin agitada o sntomas concomitantes de
ansiedad, porque se puede dar el riesgo en estos ltimos de que se presenten ataques de pnico.
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Si se administra fluoxetina a un paciente con trastorno bipolar que est en tratamiento con el frmaco
olanzapina, la accin de ambos medicamentos puede sinrgicamente potenciar la elevacin de DA y
NA mediante su accin en el receptor 2C y contribuir a alivio los sntomas bipolares depresivos (por
tanto pueden ocasionalmente, administrarse juntos, si bien ninguno de los frmacos por separado, est
aprobado para el tratamiento de la depresin bipolar)
Parece ser que el hecho de que la fluoxetina se acople al 2C tambin puede disminuir el apetito por lo
que puede ser de ayuda con los atracones bulmicos y de hecho es nico frmaco que est aprobado
para trastornos alimentarios.
La fluoxetina tambin inhibe el CYP3A4 y el CYP2D6, os preguntaris quines son estos muchachos de
nombre tan encantador; Wikipedia nos informa:
El Citocromo P450 3A4 (de forma abreviada CYP3A4), miembro del amplio sistema funcional de las oxidasas, es una de las ms
importantes enzimas involucradas en el metabolismo de los xenobiticos en el organismo. Est involucrada en la oxidacin de una
larga lista de sustratos, siendo la principal responsable de la metabolizacin de los frmacos, a pesar de no ser la enzima con
mayor presencia en el hgado humano.
Lgicamente al inhibir a estos CYP que se encargan de metabolizar los frmacos ( son una superfamilia
con muchos miembros, a algunos de los cuales se acoplan la fluoxetina y otros ISRS), eso significa que
lleva un tiempo prolongado limpiar los efectos del frmaco, que tiene una vida media de unos 2 o 3
das (y hasta de tres semanas si nos atenemos a su metabolito activo)
SERTRALINA
Aparte de ser ISRS, la sertralina inhibe la recaptacin de DA (es
un DRI) y se acopla tambin a los receptores sigma.
Los efectos de bloqueo del transportador de DA, provocan un
aumento dbil de este neurotransmisor (que no se puede
comparar al de estimulantes como el modafinilo o la coca) pero
suficiente para que se perciban aumento de energa y
activacin suaves en los pacientes. Algunos clnicos combinan
este frmaco con otro antidepresivo que tiene efectos dbiles
sobre la recaptacin de dopamina, el bupropin, como veremos ms adelante.
En cuanto al receptor sigma 1, no se sabe muy bien con que neurotransmisor est relacionado. Al
principio se le relacion con ligandos opioides, descartndolo posteriormente; ms tarde se observo que
potentes alucingenos como la DMT se unan como agonistas a este receptor. No se le conoce por el
momento ningn ligando endgeno, pero parece que las acciones sobre el sigma1 pueden explicar los
efectos de la sertralina en ciertas depresiones con sntomas psicticos y delirantes, as como sus efectos
ansiolticos.
PAROXETINA
Al unirse con el receptor muscarnico M1 la paroxetina tiene efectos sedativos por lo que suele
administrarse a pacientes que presentan ansiedad concomitante con los sntomas depresivos.
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Tambin es un inhibidor suave de la recaptacin de NA (un NRI);
Ms adelante hablaremos de los frmacos inhibidores de la
recaptacin de la noradrenalina y de sus efectos antidepresivos.
Puede inhibir tambin el CYP2D6, del cual adems es sustrato, lo
que junto a su efectos anticolinrgicos puede provocar un
sndrome de retirada peor que el de otros ISRS, con nauseas,
mareos, inquietud, si se discontina bruscamente.
Adems se une a la encima oxido nitroso sintetasa, lo cual
puede provocar sobretodo en los hombres, disfuncin sexual
(porque el xido ntrico al parecer es necesario para que aquello se eleve digamoslo as de forma fina
que no se escandalice nadie)
FLUVOXAMINA
Fue uno de los primeros ISRS que sali al mercado, aunque (en EEUU) no est indicado como
antidepresivo, sino que se usa para el TOC y los trastornos de ansiedad. Aparte de ser un ISRS, se acopla
como otros frmacos al CYP450 1A2 y 34A. Pero sus principales beneficios se asocian a sus propiedades
ansiolticas y antipsicticas, por lo que se recomienda su uso en pacientes con este tipo de sntomas.
Parece ser que estos efectos se deben a su acople al receptor sigma 1, cuya funcin fisiolgica sigue
siendo un misterio como dijimos arriba (el enigma sigma)
CITALOPRAM
Como si se tratara de las gemelas de a travs del espejo (peli que os recomiendo si no la habis visto),
citalopram tiene dos ismeros (dos formas de estructurarse los mismos tomos que componen la
molcula) que son como imgenes especulares. La mezcla de estas dos formas (que veis en la figura) es
conocida como citalopram racmico. La forma R (que rota al derecha: right en ingles), tiene
propiedades antihistamnicas y se acopla al CYP450 2D6. Parece que es un frmaco muy bien tolerado y
se ha encontrado til en el tratamiento de la depresin en ancianos. El problema es que R se comporta
como un hermano envidioso y le hace el boicot a la forma S (s de siniestra para acordarse), de manera
que interfiere con la habilidad de la forma S de inhibir al TSER.
En definitiva, cuando los dos hermanos compiten, sus
peleas hacen que no estn a lo que tiene que estar y
la inhibicin de la recaptacin de serotonina se
resiente, en definitiva se reduce la habilidad del
frmaco para elevar los niveles se serotonina.


ESCITALOPRAM
Existe una forma de escitalopram mejorada en la cual se ha eliminado al boicoteador hermano R.
Escitalopram en este caso solo presenta la forma S y es considerado (por sus creadores) la
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quintaesencia de los ISRS: el frmaco mejor tolerado y con las menores interacciones farmacolgicas
mediadas por CYP450. El problema: es muy caro (50 eurazos al mes) y en estudios que no estn
encargados por farmacuticas, sino por servicios pblicos de salud, no ha demostrado ser superior a
otros medicamentos de su tipo mucho ms baratos (lo siento pero lo tengo que decir, ya est bien de
hacer de la enfermedad un negocio)
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NOREPINEFRINA: I RSN
DOS MECANISMOS MEJOR QUE UNO?
Cuando salieron al mercado los ISRS, lo hicieron con la intencin de superar a los antidepresivos
triciclicos (luego hablaremos de ellos) que por sus mltiples mecanismos de accin eran considerados
sucios y productores de muchos efectos secundarios no deseados. El problema es que a veces, un
frmaco tan selectivo no es deseable. Muchos casos difciles o resistentes a tratamiento requieren de
diversos mecanismos de accin farmacolgica para paliar los sntomas.
Por eso se est tendiendo de nuevo a disear frmacos con ms de un mecanismo de accin, como los
IRNS que bloquean tanto el transportador de serotonina como el de noradrenalina, inhibiendo su
recaptacin.
Clnicos e investigadores discuten acerca de si las tasas de remisin son mayores con ISRS o con IRSN, y
aunque parece que los datos se inclinan ligeramente por estos ltimos el objetivo en todo caso es tratar
de lograr la remisin total del paciente, probando lo que haga falta (sin tampoco caer en la barra libre,
claro est) porque ya hemos hablado de los peligros del circulo vicioso de la depresin.
DOS MECANISMOS Y MEDIO
En realidad, ms que hablar de dos mecanismos de accin, tendramos que hablar, en el caso de los
IRSN, de dos mecanismos y medio porque los IRSN no solo estimulan la serotonina y de noradrenalina,
sino tambin la dopamina, aunque en este ltimo caso la accin se limite al crtex prefrontal.
Qu es lo que sucede en el CPF? All hay muy pocos transportadores de dopamina, lo que significa que
como la DA no es recaptada, se difunde ms all de la sinapsis de referencia, expandiendo su radio de
accin, hasta que encuentra una encima COMT que la degrada o hasta que encuentra un TNE, un
transportador de NE, pero que tambin tiene alta afinidad con la DA y puede recaptarla. De manera que
cuando bloqueamos el TNE, tendremos ms norepinefrina (o noradrenalina, como prefiris llamarla)
circulando por el crtex prefrontal y adems, debido a que en esta zona el TNE tambin funciona como
transportador de DA, su bloqueo conducir a un incremento de la DA.
VIAS SEROTONINERGICAS, NORADRENERGICAS Y DOPAMINERGICAS Y LOS
RECEPTORES COMO MEDIADORES DE LOS EFECTOS TERAPEUTICOS Y SECUNDARIOS
DE LOS IRSN
Como ya hemos explicado previamente el papel de los receptores de 5HT respecto a la accin
teraputica y efectos secundarios de los ISRS, nos centraremos ahora en los mismos aspectos en
relacin a la NE y la DA.

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EFECTOS TERAPEUTICOS
En el capitulo anterior vimos como diferentes circuitos cerebrales que podan ser disfuncionales en la
depresin estaban transitados por una u otra de nuestras monoaminas (o por dos de ellas, o por las
tres). Recordemos que la serotonina estaba vinculada sobretodo al espectro de sntomas que llamamos
afecto negativo incrementado. La NA, por su parte, participa tericamente en ms circuitos
potencialmente disfuncionales en la depresin y puede estar asociada tanto al espectro
sintomatolgico de afecto negativo incrementado como al de afecto positivo reducido. El hecho de
que existan ms potenciales dianas en ms circuitos, puede explicar porque los IRSN funcionan mejor
que los ISRS en algunos grupos de sntomas, reduciendo la fatiga, aumentando la concentracinSin
embargo con frecuencia siguen fracasando con lo que respecta a los sntomas relacionados con la
prdida de inters, la abulia, la ausencia de alegra y entusiasmo vital. Para mejorar estos sntomas quiz
sea necesario aadir frmacos que acten sobre la DA (no solo en el CPF) o incrementar las dosis de
IRSN.
EFECTOS SECUNDARIOS
Como pasaba cuando se inhiba la recaptacin de serotonina, cuando se inhibe el TNE, eso significa que
hay ms NA circulando y lista para acoplarse a sus receptores en todo el cerebro y el cuerpo. Tendremos
efectos teraputicos pero pagaremos su precio en posibles efectos secundarios:
Activacin y temblores se dejaran notar con la estimulacin aguda de los receptores beta 1 y 2 en el
cerebelo. Si se estimulan los receptores noradrenrgicos de la amgdala, el crtex lmbico o el CPFVM,
el paciente puede mostrarse agitado y ansioso, y si se estimulan los receptores cardiovasculares de la
mdula espinal, se puede alterar la presin arterial. Adems si se estimulan los receptores adrenrgicos
alfa 1 del sistema simptico puede haber una reduccin indirecta del tono parasimptico (por el simple
hecho de que no pueden estar pulsados al mismo tiempo el freno y el acelerador fisiolgicos)
producindose sequedad de boca, estreimiento, retencin urinaria en definitiva un sndrome similar
al que ocurrira si se estimulara directamente el tono parasimptico (por ejemplo bloqueando los
receptores muscarinicos y generando mayor circulacin de acetilcolina) pero ms suave.
PRINCIPALES IRSN
VENLA FAXINA (Y DESVENLAFAXINA)
Ampliamente recetada, sus acciones sobre la 5HT y la NE varan en funcin de la dosis, inhibiendo la
recaptacin de serotonina a dosis bajas, mientras que se necesitan dosis ms altas para que el frmaco
inhiba al TNE.
La venlafaxina es un sustrato para el CYP4502D6 (recordemos que estos muchachos del CYP450
metabolizan los frmacos) que la transforma en desvenlafaxina, la cual tiene una inhibicin ms fuerte
sobre el TNE que sobre el TSER. Ahora, los niveles en plasma de venlafaxina y desvenlafaxina en un
paciente concreto, dependen de la dosis de frmaco que est tomando el paciente, de si lo combina con
otros medicamentos e incluso de variante genticas del CYP450, que provocan que unos pacientes sean
mejores metabolizadores que otros.
Se ha desarrollado recientemente la desvenlafaxina como frmaco independiente, lo cual en teora
implica una inhibicin ms potente del TNE con menos dosis de medicacin. Como adems la
desvenlafaxina no es sustrato de las encimas del CYP, los niveles plasmticos y en consecuencia la
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

cantidad relativa de inhibicin del TNE frente al TSER, son tericamente ms fciles de regular que con
la venlafaxina. Al parecer la desvenlafaxina ha sido probada tambin en el tratamiento de los sntomas
postmenopusicos y de la fibromialgia.
La administracin actual de la venlafaxina es en presentacin retard, lo que permite la toma en una
dosis nica y reduce significativamente los efectos secundarios, aunque la reaccin de retirada puede
ser bastante molesta, incluso con la formulacin retard, si se discontinua bruscamente o se lleva mucho
tiempo en tratamiento.
DULOXETINA
Es un hecho bastantes habitual en la clnica observar que los pacientes con dolor pueden presentar
depresin concomitante, as como que los pacientes con depresin presentan mltiples molestias y
dolores fsicos. La duloxetina presenta una potente inhibicin del TNE (a diferencia de los frmacos
anteriores que, aunque inhiben el TNE, presentan una inhibicin ms potente de TSER), y esto
contribuye a su eficacia para el tratamiento de sntomas dolorosos asociados a depresin, as como de la
fibromialgia o el dolor neuroptico asociado a diabetes. Su potente inhibicin del TNE la hace tambin
buena con los sntomas cognitivos y es un buen candidato para el tratamiento de la depresin geritrica.
Es, como otros IRSN un inhibidor del CYP4502D6, lo que provoca varias interacciones farmacolgicas,
aunque tiene menor incidencia de hipertensin y menores reacciones de retirada que la venlafaxina.
MILNACIPRAM
Al igual que suceda con la duloxetina, la potente inhibicin del TNE del milnacipram le hacen
especialmente buen candidato para el dolor neuroptico y para la fibromialgia, as como para tratar los
sntomas cognitivos. Debido a sus potentes acciones proadrenrgicas en los receptores alfa-1 de la
vejiga puede causar una fuerte retencin urinaria, de modo que hay que tener precaucin en pacientes
con problemas de rin.
OTROS IRSN
La sibutramina, un inhibidor del apetito, tiene acciones IRSN, aunque todava no ha sidido aprobada
para el tratamiento de la depresin. Otros frmacos que podran tener propiedades aadidas de
inhibicin serotoninrgica y noradrenrgica, como la bificidina o la LuAA34893, estn actualmente en
estudio.
INHIBIDORES DE LA RECPTACIN DE NORADRENALINA Y DOPAMINA
BUPROPION
No se conocen con exactitud los mecanismos de accin de este frmaco. Tiene propiedades dbiles de
inhibicin del TDA y del TNE, pero no parecen ser suficientes para explicar sus efectos farmacolgicos,
por lo que se postula que posiblemente actu como un tipo de modulador adrenrgico. Se ha
descubierto que es metabolizado en varios metabolitos activos que tienen propiedades ms potentes de
inhibicin del TNE que el mismo bupropin; El ms conocido de estos
metabolitos es la radafaxina.
Por otra parte, el que este frmaco tenga efectos teraputicos con un
mecanismo inhibidor dbil ha llevado a poner encima de la mesa
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

cuanta inhibicin se necesita para observar efectos antidepresivos eficaces. Con respecto a la ocupacin
del TSER parece que se necesita que hasta un 80% o 90% de estos receptores sean ocupados por el
frmaco para observar efectos antidepresivos. Sin embargo respecto a la ocupacin del TNE o del TDA
demasiada estimulacin no parece ser buena. De hecho una ocupacin por encima del 50% como la que
pueden presentar estimulantes como el metilfenidato o drogas de abuso como la coca no conduce en
absoluto a efectos antidepresivos, por lo que parece que estos efectos podran producirse con niveles
ms templados de bloqueo de los receptores.
Adems el hecho de que el bupropin sea un frmaco eficaz para tratar la dependencia de nicotina sin
causar l mismo dependencia es consistente con una ocupacin media del TDA en los centros de
recompensa que genere por decirlo de una manera simple, suficiente dopamina para mitigar el ansia
pero no demasiada como para provocar el abuso.
El bupropin carece de accin sobre la serotonina, por lo cual es eficaz para pacientes que no tienen
buena respuesta con los ISRS o que no toleran los efectos secundarios de estos frmacos (adems no
produce la disfuncin sexual y erctil que se asocia a los inhibidores de TSER). Sus efectos sobre la
dopamina le hacen bueno para los sntomas de afecto positivo reducido y puede ayudar a los pacientes
a interesarse e involucrarse en actividades placenteras, por lo cual puede ser un buen frmaco
complementario combinado con un ISRS o con un IRSN para cubrir el perfil sintomatolgico completo.
Su presentacin inicial era en tres tomas ero ahora se ha desarrollado un frmaco retard que al
presentar menos picos de dosis facilita el cumplimiento y la comodidad.
OTROS INRD
Estn en estudio los metabolitos activo del bupropin, radafaxina y SEP 227.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA
Como hemos visto los frmacos mencionados en los apartados anteriores inhiben la recaptacin de
norepinerfrina, lo que ocurre es que no lo hacen selectivamente, sino que tambin actan sobre la
serotonina y/o la dopamina. Un inhibidor selectivo de la recaptacin de norepinefrina tiene mayor
potencia de bloqueo de TNE, lo cual hace que pueda ser eficaz en determinados perfiles de depresin,
pero sobretodo en otros trastornos que explicaremos ms adelante, como el TDAH.
Lo ms conocidos frmacos inhibidores selectivos de la recaptacin de norepinefrina son la atomoxetina
(en EEUU) y la reboxetina (en Europa)


2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

ANTAGONISTAS ALFA-2 COMO DESIHIBIDORES DE NA Y SER: MECANISMO DISN
Todos los frmacos vistos hasta ahora inhiban de un
modo u otro la recaptacin de una o varias de las tres
monoaminas implicadas en los trastornos afectivos. Sin
embargo existen otros posibles mecanismos de accin de
los frmacos. Recordemos que el autorreceptor alfa-2
noradrenrgico actuaba como mecanismo de regulacin
de la liberacin de noradrenalina, ya que cuando estaba
ocupado se dejaba de liberar este neurotransmisor.
Asimismo si se ocupaba el heteroreceptor alfa-2 de una
neurona serotoninrgica se dejaba de liberar serotonina.
Bien, cuando se administra un frmaco que bloquea el
alfa-2, se revierten estas acciones, resultando una mayor
liberacin de noradrenalina y de serotonina.
Adems el hecho de que haya ms NA circulando
provoca otro efecto aadido. Se incrementa la liberacin
de NA en el locus coeruleus, esta NA se acopla a los
heteroreceptores alfa-1 de las neuronas serotoninrgicas
del rafe (como recordamos la estimulacin de estos
receptores potencia la libracin de serotonina) con lo
cual se aprieta el acelerador de la serotonina.

El bloqueo del receptor alfa-2, supone por tanto un efecto directo de cortar los frenos como uno
indirecto de apretar el acelerador con lo cual se deshinibe la liberacin de serotonina y NA
(mecanismo DISN)

MIRTAZAPINA
Hay varios frmacos antipsicticos que tienen efectos sobre el estado de nimo y se debe precisamente
a este antagonismo alfa-2 que acabamos de explicar. No obstante, no hay muchos antidepresivos que
presenten este antagonismo alfa-2. El antidepresivo mirtazapina tiene como accin primaria el bloqueo
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

del alfa-2, pero tambin bloquea los receptores 5TH 2C, 2A y 3, por lo cual un antidepresivo especifico
serotoninergico-noradrenergico (AESNa). Por ltimo bloquea los receptores histaminicos H1.
Cuando la mirtazapina deshinibe la liberacin de
serotonina mediante el bloqueo del receptor alfa-2,
la serotonina est libre en mayor cantidad para
acoplarse a sus receptores. Pero como el frmaco
tambin bloquea los receptores de serotonina 2A,
2C Y 3, la serotonina no encuentra tantos sitios a los
que acoplarse. Esto provoca que se acople en gran
medida al receptor 1A, lo cual como sabemos
estimula la liberacin de DA, mejorando
potencialmente los sntomas cognitivos y
relacionados con la motivacin.
Por otra parte las acciones antagonistas sobre los
receptores de serotonina 2A y 2C, podran contribuir al efecto ansioltico, y de restauracin del sueo,
adems de evitar efectos secundarios de disfuncin sexual (hablaremos de cmo afectan estos
receptores a estos aspectos en los captulos respectivos). Tanto la ocupacin del 2C como del 2A puede
aumentar la liberacin de DA y de NA en el crtex, si bien en el caso de la mirtazapina, el antagonismo
2C est ms especficamente relacionado con la desinhibicin de NA y DA en el CPF. La mirtazapina, por
lo tanto, funciona como DISN (desinhibidor de serotonina y norepinefrina) gracias a su antagonismo
alfa-2 y como DIDN (desinhibidor de dopamina y norepinefrina) gracias fundamentalmente a su
antagonismo 5HT 2C. Estas propiedades tambin pueden explicar las acciones antidepresivas de algunos
antipsicticos atpicos y se estn tomando en consideracin para desarrollar nuevos frmacos
antidepresivos.
En cuanto a efectos secundarios parece que cuando se combina el antagonismo 5HT2C con el H1, se
puede producir incremento de peso.
La acin antagonista 5HT3 debera tericamente reducir las nauseas y los problemas gastrointestinales,
mientras que la accin antihistamnica H1 debera tericamente revertir el insomnio y mitigar la
ansiedad.
Como vemos las propiedades farmacolgicas de este frmaco son complejas e interesantes, por lo cual
merece la pena entender sus mecanismos y aadirla al arsenal teraputico de la depresin
especialmente como agente potenciador para casos difciles.
Hay otros frmacos antagonistas alfa2 que estn en el mercado como la mianserina o la yohimbina,
aunque en el caso de estos frmacos sus propiedades de enlace al alfa1, cuya ocupacin provoca
efectos opuestos, como sabemos, al alfa2 sobre la liberacin de serotonina, tienden a mitigar sus
efectos elevadores de la serotonina, por lo cual estos frmacos elevan predominantemente la NA.
Asimismo se estn desarrollando otros frmacos con antagonismo alfa2, pero no han demostrado por el
momento suficiente eficacia antidepresiva y tienen ms efectos secundarios que la mirtazapina, por lo
que habr que seguir investigando.
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN/ANTAGONISTAS SEROTONINERGICOS: IRAS
Estos frmacos comparten las propiedades de bloquear los receptores serotoninrgicos 2A y 2C, y de
inhibir la recaptacin de serotonina.
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

TRAZODONA
La trazodona inhibe potentemente el receptor 5HT2A, adems del H1 y el alfa1 adrenrgicos, lo cual
hace que a dosis bajas pueda utilizarse para tratar el insomnio. Sin embargo debido a sus ms dbiles
propiedades inhibitorias del TSER y del 5HT2C, se necesitan dosis ms potentes para que funcione como
antidepresivo. El insomnio acompaa a menudo a la depresin mayor y tratarlo mejora por aadidura
sntomas de la propia depresin como la perdida de energa y la fatiga diurna, elevando las tasas de
remisin.
Para lograr potentes efectos antidepresivos en monoterapia con trazodona se necesitan dosis altas, por
lo cual es aconsejable en caso de que se est prescribiendo como medicamento nico administrarlo por
la noche, para que no se presente una desagradable y contraproducente sedacin diurna. Se est
ensayando la presentacin retard para evitar picos de dosis. Otra alternativa es utilizar dosis bajas de
trazodona junto a un buen inhibidor TSER (un ISRS o un IRSN).
Abajo podemos observar las propiedades de enlace de dos IRAS: trazodona y nefazodona

A continuacin veremos cmo se sinergiza el antagonismo 5HT 2A y 2C con el bloqueo de TSER, para
ayudar a mitigar otros sntomas depresivos, aparte del insomnio
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

EL ANTAGONISMO SEROTONINERGICO 2A POTENCIA LA INHIBICIN DE LA
SEROTONINA SOBRE EL 1A
Ya sabemos que los receptores serotoninergicos 1A y 2A tienen acciones opuestas. La ocupacin del 2A
promueve la liberacin de serotonina, mientras que el 1A, acta como una especie de mecanismo de
retroalimentacin, si est ocupado, se inhibe la liberacin de serotonina. Cuando un IRAS bloquea
fuertemente el 2A se libera mucha serotonina, lo cual provoca que sta est disponible para acoplarse al
1A, lo cual reduce la accin de la serotonina en algunas reas que pueden estar sobreactivadas en
pacientes depresivos fomentando que se reduzca por ejemplo la agitacin o la ansiedad.
EL ANTAGONISMO SEROTONINERGICO 2A POTENCIA LA EXPRESION GNICA
VINCULADA A LOS
RECEPTORES 1A
Aunque nos parezca bastante
intrincado lo que estamos viendo
sobre el mecanismo de accin de
los frmacos, tened en cuenta que
no nos hemos metido en lo que
sucede en el interior de la clula.
Cuando hay suficiente serotonina
gracias al bloqueo de 2C del
frmaco IRAS (o ms
frecuentemente de un IRAS + un
antidepresivo que acte sobre el
TSER) la serotonina se acopla
como vimos al 1A. Esto
desencadena una serie de
procesos a travs de segundos
mensajeros que terminan por dar en la diana de los grandes directivos del ncleo: los genes, que
codifican que hay que hacer y donde: de esta manera se generan receptores y/o factores neurotrficos
asociados con mejoras en los sntomas de depresin.
EL ANTAGONISMO SEROTONI NERGICO 2A POTENCIA LA ACCION INHIBITORI A
5HT1A SOBRE LA LIBERACION DE GLUTAMATOEN LAS NEURONAS PIRAMIDALES
DEL CORTEX

Recordemos; Cuando la serotonina se acoplaba al 2A en las neuronas glutamatrgicas corticales actuaba
como acelerador, y cuando se acoplaba al 1A actuaba como freno (justo al revs de lo que suceda
cuando se acoplaba a neuronas dopaminrgicas). Cuando un IRAS se administra junto con un
antidepresivo que acte como antagonista del TSER, se produce una cantidad de serotonina suficiente
como para se acople al 1A en las neuronas corticales e inhiba a las neuronas glutamatrgicas, lo cual en
el tratamiento de algunos sntomas afectivos concretos puede ser recomendable.


2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

POTENCIACION SEROTONINERGICA 2A/2C Y DESINHIBICION DE LA DA EN LOS 1A
Si hemos ido siguiendo el hilo (lo cual no es fcil), esto no tiene mucho misterio. Recordaremos que
cuando la serotonina se acoplaba a los receptores 2A de neuronas DA o NA en los ncleos del tronco
cerebral o a los 2C insertados en interneuronas gabaergicas, resultaba una inhibicin de la liberacin de
DA y NA en el crtex. Pues bien, si introducimos un frmaco con antagonismo 2C o 2A (si bien el
antagonismo 2A es ms complejo e intrincado, como vimos en la esquizofrenia) y lo acompaamos con
un antagonismo TSER, las acciones se desarrollarn segn hemos ido viendo hasta ahora. Habr ms
serotonina circulando, se acoplar al 1A, lo cual inhibir su propia liberacin y por tanto habr menos
serotonina circulando en las cercanas de la neurona NA y DA y gabargica, y como adems los
receptores 2C y 2A de stas estarn ocupados por el frmaco, la poca serotonina que haya no podr
actuar. Resultado: se potencia la liberacin de NA y DA en el crtex. S, es muy difcil seguir el hilo, abajo
tenis la figurilla:

Adems de los IRAS, numerosos anti-psicticos atpicos as como diversos antidepresivos triciclicos
(luego los veremos) presentan antagonismo 5HT 2A/2C, lo cual podra explicar sus efectos sobre el
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

estado de nimo por los mecanismos que hemos ido viendo. Existen actualmente frmacos en estudio
que pretenden desarrollar estos mecanismos de accin.
ANTIDEPRESIVOS CLSI COS. INHIBIDORES DE LA MAO
Otro posible mecanismo de accin (de hecho el mecanismo de accin de los primeros frmacos
antidepresivos) para aumentar la circulacin de las tres monoaminas es inhibir a la enzima que las
degrada: la monoamina-oxidaxa (para acortar MAO, como el presidente de China).
Los IMAO se descubrieron, como otras veces ha sucedido en la historia de la psicofarmacologa, por
casualidad, cuando se vio que un medicamento antituberculoso, aliviaba los sntomas depresivos de
pacientes que tenan depresin concomitante con su tuberculosis.
A pesar de que hoy han cado en desuso como antidepresivos (aunque son buenos para el trastorno de
pnico y la ansiedad) es conveniente tener informacin sobre ellos y poder utilizarlos como arsenal
teraputico en caso de pacientes que no responden con otros frmacos.
Se llam a los IMAO originales (y tiene razn Stahl en que no es una terminologa muy afortunada para
referirse a frmacos antidepresivos) inhibidores suicidas, porque se unen de forma completa e
irreversible a la MAO, induciendo a la MAO al suicidio. Debe ser sintetizada otra MAO (siguiendo las
rdenes del ADN del ncleo) para restaurar el proceso de degradacin.
Como dato curioso, comentar que la anfetamina es un inhibidor dbil de la MAO y del TDA, por lo que a
veces se administra (con precaucin) en pacientes resistentes al tratamiento.
SUBTIPOS DE MAO
A dos subtipos de MAO, (los IMAO no son selectivos; se unen a las dos): la MAOA metaboliza
preferentemente las monoaminas en s, mientras que la MAOB metaboliza preferentemente restos de
aminas, como la fenetilamina. Se cree que las neuronas NA y DA, contienen la forma A y B, mientras que
las serotoninrgicas, contienen nicamente la forma B. Fuera del cerebro, la MAOA es el subtipo
mayoritario.
La MAOA metaboliza la 5HT, la DA y la NA, por lo tanto su inhibicin eleva estas aminas; Sin embargo, el
incremento de DA no es tan grande porque la MAOB puede continuar metabolizndola.
Sin embargo los inhibidores selectivos de la MAOB no tienen efectos antidepresivos, porque solo
metabolizan NA y 5HT cuando las concentraciones de estas son muy altas, es decir, que la participacin
de la MAOB en el metabolismo de estas aminas es muy modesto. La inhibicin de la MAOB si
incrementa la Da en cierta medida, aunque no con efectos antidepresivos, ya que la MAOA puede seguir
metabolizndola.
Sin embargo, la inhibicin de la MAOB puede incrementar la accin del precursor de DA levodopa y ser
muy til en el tratamiento del parkinson.
Cuando se inhiben simultneamente la MAO A y B se produce una triple y potente circulacin de las tres
monoaminas. Esta es una de las pocas estrategias teraputicas disponibles para elevar la DA en la
depresin y por tanto tratar los sntomas refractarios de afecto positivo disminuido, lo cual en la clnica
es un problema bastante comn.

2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

IRMAS
Con los inhibidores de la MAOA existe un peligro. Cuando consumimos la amina tiramina a travs de la
dieta (por ejemplo, en alimentos como el queso) esta tiramina incrementa la liberacin da NA, lo cual en
circunstancias normales no es peligroso puesto que la MAOA se encarga de evitar que se acumule en
exceso. Ahora, cuando la MAOA esta inhibida, (incluida la que se encuentra en el hgado y la mucosa
intestinal) ya hay mucha NA circulando, lo cual unido a la que pueda generarse cuando comemos
alimentos ricos en tiramina, puede ocasionar riesgo cardiovascular (tensin alta, vaso constriccin)
Con los IRMAS (inhibidores reversibles de la monoamino-oxidaxa) se evitan estos riesgos. El mecanismo
d estos inhibidores reversibles consiste bsicamente en que pueden ser desplazados de la MAOA por
competidores. De esta forma cuando la NA es liberada por la accin de la tiramina, puede desplazar al
IRMA, permitiendo la destruccin normal de tiramina extra. Abajo podis observar la figura
ADMINISTRACIN
TRANSDERMICA DE UN
IMAO
Los i nhi bi dores de l a
MAOB sol o ti enen efecto
a dosi s l o
sufi ci entemente al tas
como para i nhi bi r
tambi n a l a MAOA, pero,
cuando se admi ni stra un
i nhi bi dor de l a MAOB,
como l a sel egi l i na, a
estas dosi s, puede
produci rse reacci n a l a
ti rami na. La sol uci n es l a
admi ni straci n medi ante
parche transdermi co. As ,
se evi ta el pri mer paso a
travs del h gado y l a
mucosa i ntesti nal , l a
acci n se centra en el
cerebro, reduci endo as
el ri esgo de
vasocontri cci n o aumento de l a presi n arteri al .
INTERACCIONES FARMACOLGICAS PELIGROSAS
DESCONGESTIVOS Y FRMACOS QUE LIBERAN LAS AMINAS SIMPATICOMI MTICAS
No es que un paciente con depresin que est tomando un IMAO, no pueda tomar anticongestivos para
su resfriado. Lo que s es cierto es que deben evitarse agentes que estimulen de forma excesiva los
receptores vasculares postsinpticos alfa1 o el exceso de NA nos causar problemas. Los anticongestivos
como la fenilefrina, producen una vasoconstriccin leve en los vasos nasales, normalmente sin aumento
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

de la PA (presin arterial). Los IMAO por si solos tampoco suelen producir aumento de la PA, pero
cuando se administran los dos agentes juntos, se multiplica el riesgo y se puede elevar la PA o incluso
producir una crisis hipertensiva.
Ni que decir tiene que administrar junto a IMAO, estimulantes como el metifenidato o las anfetaminas,
que potencian la NE, a travs del bloqueo en su recaptacin, puede ser igualmente peligroso y hay que
monitorizar muy bien a los pacientes y evaluar cuidadosamente el riesgo beneficio.
COMBINANDO IMAO CON ISRS: PELIGRO!
Esta combinacin s que puede llevar a peligros serios y hay que andarse con ojo, porque no solo Los
ISRS, sino muchos IRSN, y en general cualquier agente con inhibicin potente de la recaptacin de
serotonina, como los frmacos opioides que bloquean la recaptacin de serotonina (la metadona o el
inocente jarabe para la tos, dextrometorfano, seran dos ejemplos) pueden provocar, cuando se
combinan con IMAO un sndrome serotoninrgico fatal. Este sndrome puede llevar a hipertermia,
convulsiones, coma, colapso
cardiovascular e incluso la
muerte.


ANTIDEPRESIVOS CLSI COS: ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
Los ATC se llaman as debido a su estructura molecular, que contiene tres anillos. En sus inicios fueron
diseados para tratar la esquizofrenia, sin embargo, no resultaron efectivos. Los que si observaron los
clnicos sensibles, es que aliviaban los sntomas afectivos de pacientes esquizofrnicos, por lo cual
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

finalmente salieron al mercado (sobre los aos 50-60 del pasado siglo) como medicamentos
antidepresivos. A continuacin podemos ver en los iconos que adems de bloquear a distintos niveles
las bombas de recaptacin de NA y 5HT, en algunos casos tienen acciones antagonistas sobre los
receptores 2C y 2A de serotonina, y ya sabemos que esta accin puede desinhibir la NA y la DA,
contribuyendo a una mayor eficacia antidepresiva.
El que los ATC hayan cado en desuso, no se debe,
por tanto a su eficacia clnica (son frmacos
bastante eficaces) sino a sus efectos secundarios
problemticos, que tambin se explican por sus
propiedades de enlace.
El bloqueo de los receptores H1 puede provocar
como sabemos somnolencia y aumento de peso.
El antagonismo M1 el ya conocido sndrome
anticolinrgico, con sequedad de boca,
estreimiento y visin borrosa. Si se da el caso de
que estos agentes bloqueen el M3, ya sabemos
que existen riesgos cardiometablicos
importantes.
En cuanto al bloqueo del receptor alfa 1 produce
mareo y bajada de tensin ortostatica.
En cuanto al bloqueo del canal de sodio
dependiente de voltaje, ah tenemos el efecto
secundario ms peligroso, ya que en caso de
sobredosis, se pueden producir convulsiones,
arritmias cardacas e incluso la muerte.
Debido a estos efectos secundarios, los ATC
suelen considerarse agentes de segunda lnea. Sin
embargo aun siguen siendo usados en la clnica
para tratar pacientes que no responden a otros
tratamientos.



DETALLES A TENER EN CUENTA:
FARMACOCINTICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS. ANTIDEPRESIVOS Y CICLO
HORMONAL FEMENINO
FARMACOCINTICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS
El asunto que nos traemos entre manos en esta asignatura es la farmacodinmica, es decir, como actan
los medicamentos en el cuerpo (en el cerebro, en este caso). Sin embargo conviene dar unas pinceladas
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

de farmacocintica, es decir saber someramente como acta el cuerpo sobre los medicamentos, ya que
pueden producirse algunas interacciones medicamentosas importantes.
Aqu tenemos a los principales miembros del
CYP450, una extensa familia de enzimas que
se encargan de metabolizar los
medicamentos. Estas enzimas se encuentran
en la barrera intestinal y cuando el principio
activo de un determinado frmaco llega hasta
ellas como sustrato, la mayor parte de l es
trasformado en otro producto, (que puede
ser un metabolito activo o inactivo, segn los
casos) aunque una pequea parte del
frmaco se expulsa a la corriente sangunea
tal cual entr. Veamos a continuacin
interacciones farmacolgicas importantes a
tener en cuenta cuando se administran
antidepresivos.

CYP450 1A2
Algunos medicamentos son sustratos de esta enzima (la que aparece arriba en verde) por ejemplo la
clormipramina. La enzima desmetila a este sustrato (desmetilar parece un asunto muy grave pero
consiste simplemente en quitar una moleculilla: CH3, o sea eliminar un grupo metilo) Pero cuando
sale como producto a la corriente sangunea sigue siendo un principio activo, la
demetilclormipramina. Esto significa que estos frmacos no se metabolizan tan bien, lo cual hay que
tener en cuenta.
Por otra parte el ISRS fluvoxamina es un potente inhibidor de la 1A2, por lo cual si se emplean junto a
ella otros frmacos o sustancias como la teofilina o la cafena, que sean sustratos de la 1A, no se
metabolizarn bien. En estos casos habr que disminuir las dosis, si no queremos efectos secundarios
indeseables.
CYP4503A4
Lo ms importante para el clnico es saber que frmacos son sustratos y cuales inhibidores de la enzima,
puesto que si se administran juntos, pueden subir los niveles plasmticos de los primeros.
Varias benzodiacepinas, y algunos ansiolticos y
antipsicticos son sustratos de la 3A4 y varios
antidepresivos (fluvoxamina, fluvoxetina,
nefazodona) son inhibidores. No hay que mezclar
un inhibidor de la 34 con el sustrato pimozide o se
pueden producir peligrosas arritmias. Asimismo hay
otras interaciones peligrosas, con lo cual conviene
estar al da.

2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

CYP4502D6

Los ATC son
sustratos de la 2D6,
la cual los inactiva
hidroxilandolos (les
mete un grupo
hidroxilo HO, que les
deja K.O). Varios
ISRS son sustratos
tambin de la 2D6 y
algunos son
sustratos e
inhibidores. En la
mayora de los casos
los productos de la
2D6 resultan ser
metabolitos
inactivos,
exceptuando el caso
de la venlafaxina y
su metabolito activo
desvenlafaxina, que
ya comentamos. En
cualquier caso hay
que tener precaucin si se administra a la vez un frmaco inhibidor y uno sustrato, ya que los niveles en
plasma de este ltimo subirn, con lo cual habr que ajustar la dosis. Por ejemplo, si se administra un
ATC junto a un ISRS, los niveles en plasma del primero, pueden subir.
INDUCTORES DE LA CYP 450
Adems de poder ser inhibidores o sustratos de la CYP450, algunos frmacos pueden ser inductores, lo
que significa que promueven que estas enzimas sean sintetizadas en mayor medida. Es lo que pasa, por
ejemplo con el anticonvulsionante y antipsicotico carbamacepina que es sustrato de la 3A4 y tambin su
inductor. Como la carbamacepina induce la CYP450, eso significa que, a la larga, habr ms enzimas, el
frmaco se metabolizar mejor y ser, por tanto, necesario, subir la dosis del medicamento para
conseguir los mismos efectos. Por otra parte si se discontinua la carbamacepina y se est dando
simultneamente otro sustrato de la 3A4, los niveles plasmticos de este subirn.
El tabaco es tambin un inhibidor de la CYP 450, de modo que hay que tener en consideracin si el
paciente fuma, o si no fuma o si ha dejado de fumar, a la hora de ajustar las dosis.
En definitiva, hay que aplicar la atencin y el sentido comn: las personas que recetan frmacos tiene
que controlar estas interacciones farmacolgicas.


2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

LA REGULACIN ESTROGENICA Y LA DEPRESION MAYOR A LO LARGODEL CICLO
VITAL DE LA MUJER
Espero que esto no se tome como un comentario machista porque al menos en mi caso es una
realidad como un templo: las hormonas afectan a mi estado de nimo (y al de muchas mujeres que
conozco). Y eso es as por mucho que me fastidie oir el fatdico comentario no estars con la regla?
Bueno. No es de extraar. Los estrgenos intervienen en muchos procesos cerebrales que no vamos a
desarrollar: influyen en la neurotransmisin del glutamato, de la serotonina, e incluso en la expresin
gnica y en la plasticidad cerebral.
Conocemos el dato de que en las mujeres entre la pubertad y la menopausia la tasa de depresin es en
torno al doble respecto a los hombres. Por supuesto que esto puede deberse a otros factores adems
de los biolgicos, aqu nos vamos a centrar en los biolgicos. Veamos en primer lugar como el mayor
riesgo de inicio de depresin (o recurrencia) aparece fuertemente asociado a fluctuaciones en el nivel de
estrgenos, con dos momentos cruciales: el postparto y la perimenopausia. Tambin el denominado
PMS (sndrome premenstrual) aparece asociado al desarrollo de futuros episodios o a recuperacin
incompleta


Si comparamos las tasas de depresin de hombres y mujeres por grupos de edad, podemos ver que en
los hombres, la incidencia de depresin sube despus de la pubertad, para mantenerse estable despus.
En las mujeres, por su parte, la incidencia de depresin sube en la pubertad, cuando se producen los
cambios hormonales, se mantiene ms alta que la de los hombres durante los aos frtiles, cuando la
produccin de estrgenos vara de forma cclica y vuelve a caer en la menopausia, acercndose de
nuevo a los niveles masculinos. Abajo podemos ver la relacin entre el nivel de estrgenos y su
fluctuacin respecto a la incidencia de la depresin en las mujeres:

2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

EL TRATAMINETO DE LA DEPRESIN DURANTE EL PERIODO FERTIL Y LA
PREGNANCIA
Como vimos ms arriba los cambios estrognicos en la pubertad suponen el primer pico de riesgo de
depresin. La tasa riesgo-beneficio de administrar antidepresivos antes de los 18 aos es alta, bastante
ms alta de lo que sera deseable, sin embargo no tratar un episodio depresivo que se presenta en esta
edad tambin conlleva riesgos, ya que sabemos que hay que atajar la depresin cuanto antes, mejor,
para que no se produzca el circulo vicioso al que hemos aludido repetidas veces. Habr que evaluar la
situacin cuidadosamente en cada caso.
En general, las mujeres experimentamos ligeros cambios de humor antes (y a veces durante) los ciclos
menstruales, es lo que se conoce como SPM, sndrome premenstrual. Generalmente esto no necesita
ser tratado, pero si estos cambios son incapacitantes, pueden administrarse antidepresivos o
anticonceptivos durante la fase lutea final. El mayor riesgo, no obstante es que exista un trastorno del
humor previo y se de lo que se conoce como magnificacin menstrual, es decir que los sntomas
empeoren entre la ovulacin y el primer da del sangrado menstrual
Cuando una mujer con depresin se queda embarazada, el clnico tiene un gran dilema: tratar la
depresin puede conllevar riesgos para el feto en desarrollo, pero no tratarla puede conllevar riesgos,
asimismo. La decisin no es fcil. Los casos leves pueden tratarse suficientemente bien con psicoterapia
y apoyo social, pero en lo casos graves habr que asumir riesgo/beneficio para la madre y el feto
evaluando cada caso.
RIESGOS DE ADMINISTRAR TRATAMIENTO RIESGOS DE NO ADMINISTRAR TRATAMIENTO
-Prematuridad, anormalidades en el neurodesarrollo
-Malformaciones cardiacas congnitas (paroxetina,
primer trimestre)
-Hipertensin pulmonar (ISRS tercer trimestre)
-Sndrome neonatal de retirada (ISRS tercer trimestre)
-Riesgo incrementado de suicidio por el uso de
antidepresivos (mujeres menores de 25)

-Riesgo de suicidio, autolesiones, recurrencia, recaida
-Pobres autocuidados
-Pobre motivacin para el maternaje
-Bajo peso al nacer, alteraciones y retraso en el
desarrollo
-Riesgo de daos a la infancia
TRATAMIENTO EN EL POSTPARTO Y LACTANCIA
Cuando los estrgenos caen en picado tras el parto, se produce uno de los picos ms altos de riesgo
elevado de inicio o recurrencia de un episodio depresivo mayor, de un episodio psictico o de un
episodio manaco bipolar.
En madres que han pasado una depresin ya en remisin y estn ponderando el riesgo de recada frente
al riesgo de exponer al bebe a restos de antidepresivos en la leche materna, la decisin puede ser difcil
y no hay reglas fijas a seguir, sino que depende del estado actual de la mujer, su historia previa, su
historia familiar
No obstante no est de ms recordar que las mujeres con una depresin postparto previa que rechazan
tomar antidepresivos en el siguiente embarazo, tienen un riesgo de recada del 67% y que el 90% de los
episodios afectivos postparto, ocurren antes de transcurridas 4 semanas del abandono de la
medicacin. Una madre siempre puede seguir decidiendo dar el pecho y exponer a su bebe a pequeas
cantidades de antidepresivo, pero no debera dejar la medicacin. De todas formas yo fui criada con
bibern debido a que mi madre tuvo una infeccin que fue tratada con antibiticos y no pudo darme el
pechoY aqu estoy; Tuve una infancia muy feliz y mi madre me dio el bibe con muchsimo amor. Yo
personalmente creo que mi madre adopt la decisin ms adecuada al darme bibern.
2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN DURANTE LA PERIMENOAUSIA
La perimenopausia es un periodo que puede ser de larga duracin (hasta 5 o 7 aos) en el, debido a la
fluctuacin irregular de los niveles de estrgenos, el riesgo de inicio o recurrencia de un episodio
depresivo mayor es muy elevado.
La clave que debemos comprender es que los estrgenos afectan a la regulacin trimonoaminergica y
de esta forma contribuyen tanto a los efectos vasomotores (los celebres sofocos y sudoracin, que se
deben a la desregulacin de las neurotransmisin serotoninrgica y noradrenrgica en los centros
hipotalmicos que regulan la temperatura) como especficamente afectivos. Como sabemos, hay un
solapamiento considerable entre los sntomas menopusicos y perimenopusicos y los sntomas de un
trastorno afectivo y por tanto no es de extraar que los tratamientos para estas condiciones puedan
asociarse tambin.
En aos anteriores se solan tratar los sntomas de la perimenopusia con terapia de sustitucin
estrognica. Sin embargo existen hoy bastantes recelos puesto que hay estudios que sugieren que esta
terapia aumenta la incidencia del cncer de mama. Dado el solapamiento sintomtico del que hemos
hablado antes, los antidepresivos (especialmente IRSN como la desvenlafaxina) pueden ayudar a
reducir los sntomas vasomotores.
Se necesita investigar ms para determinar si el tratamiento de los sntomas vasomotores
perimenopusicos en las mujeres con depresin llevar a un mejor mantenimiento de la remisin o si el
tratamiento de los mismos en mujeres que no tienen depresin pero que presentan riesgo puede
ayudar a prevenir el inicio o la recaida en un episodio depresivo. En cualquier caso tiene sentido tratar
los sntomas vasomotores con antidepresivos, puesto que se deben a una disregulacin
monoaminrgica en los centros hipotalmicos termoreguladores.
MENOPAUSIA Y POSTMENOPAUSIA
Algunas mujeres siguen presentando sntomas vasomotores en la menopausia, aunque ya no existan
fluctuaciones caticas de estrgenos. Parece ser que en estos casos la baja concentracin de
estrgenos, afecta al trasporte de glucosa, lo cual causa la alarma en los centros hipotalmicos
termoreguladores, que responden enviando una alarma noradrenrgica, incrementndose ante esta el
flujo cerebral y compensndose el transporte de glucosa, pero incrementando tambin los sntomas
vasomotores. Presumiblemente, el tratamiento con IRSN, podra reducir la hipereactividad hipotalmica
y minimizar los sntomas vasomotores subsiguientes.
En cuanto a las mujeres postmenopausicas que tienen depresin (aunque la incidencia de esta baja en la
menopausia) parece ser que los ISRS funcionan mejor cuando hay estrgenos que cuando no los hay.
Los IRSN no presentan este problema. De modo que a la hora de recetar un ISRS a una mujer
postmenopausica conviene chequear si est presentado sntomas vasomotores y si est tomando
terapia hormonal sustitutoria, para ver cmo andan sus niveles de estrgenos.




2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA PRCTICA CLINI CA
CMO ELEGIR UN ANTI DEPRESIVO?
Despus de este largo recorrido a travs de la infinidad de opciones de tratamiento disponible,
podemos observar en la figura cuales son los tratamientos de primera y segunda lnea, tanto para la
depresin com para el trastorno bipolar que veremos en el siguiente captulo, as como las frmacos que
se pueden utilizar para potenciar los efectos y las terapias complementarias al tratamiento
farmacolgico (como la psicoterapia cognitiva, la interpersonal, la electro-convulsiva o la estimulacin
nerviosa del vago)

Con tantas opciones disponibles el clnico se puede preguntar qu antidepresivo recetar. Se puede
seguir un algoritmo basado en la evidencia de resultados en ensayos clnicos, o como muchos expertos
han sugerido basndose en que las diferencias entre unos antidepresivos y otros no son realmente muy
significativas, seguir un algoritmo basado en el coste (que es bsicamente el mismo pero recetando
genricos de cada grupo)
Para el que no entienda Ingles: swich options:
opciones de cambio, augmentation opcin:
opciones de potenciacin.
Hay que tener en cuanta, no obstante que todos los
tratamientos despus del primero parecen tener
peores resultados a la hora de alcanzar o mantener
la remisin.

2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA


ELECCIONES DE ANTIDEPREIVOS BASADAS EN LOS SNTOMAS
Obviamente, la mejor opcin para recetar un antidepresivo es ajustarse lo ms posible al perfil de
sntomas del paciente ayudndonos del los conocimientos sobre el mecanismo de accin de los distintos
frmacos y sobre la neurobiologa y circuitos de la depresin.
La primera y ms general caracterizacin del paciente, implica ver si se aproxima ms al espectro de
afecto negativo incrementado (lo cual hipotticamente implicara una disrregulacion de la 5HT y en
menor medida de la NA), al de afecto positivo reducido (asociado hipotticamente a la disregulacin de
NA y DA) o a ambos.

En una aproximacin ms precisa, trataramos de enfocarnos selectivamente en los sntomas residuales
o especficos. Los ms comunes ( y que forman parte de los criterios diagnsticos) son los sntomas
relacionados con el sueo, con la fatiga y la falta de concentracin.

2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

Pero no hay que
olvidar que hay
sntomas que,
aunque no
formen parte de
los criterios
diagnsticos de
la depresin, son
muy habituales y
molestos y
pueden
interferir si
persisten a la
hora de que el
paciente alcance
la remisin.
En la figura
aparecen los
mejores
tratamientos
especficos para
determinados
sntomas. Quisiera hacer especial hincapi en la hipersomnia, puesto que el trastorno de sueo que
aparece ms frecuentemente asociado a la depresin es el insomnio, sin embargo, los pacientes
presentan muy a menudo un tipo especial de hipersomnia, que no supone realmente un aumento de las
horas de sueo diurnas, sino ms bien una especie de cansancio o somnolencia diurna crnicos, que
pueden ser tratados con medicacin estimulante.
A diferencia del DMS, donde los sntomas se agrupan en entidades nosolgicas ms estancas para
ayudar a comunicarse a los clnicos y a fijar el diagnstico, en el terreno psicofarmacolgico se asume
que los sntomas de diversos trastornos pueden solaparse y que, el tratamiento que va bien para tratar
determinado sntoma en determinado trastorno, puede ir ben tambin para tratar el mismo sntoma en
otro trastorno. Estos son los trastornos que se presentan ms a menudo junto a la depresin:
Lo esencial es
asumir que el
paradigma de
tratamiento de la
depresin est
cambiando. Como
ya hemos dicho
repetidamente se
trata de alcanzar la
remisin total y de
evitar el peligro
potencial de la progresin de la depresin, lo que significa que se prioriza atacar todos los sntomas
que el paciente este presentado, aunque ello implique administrar distintos agentes farmacolgicos. En
la pgina siguiente podemos ver las combinaciones ms usuales.

2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA


POTENCIACIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS: AGONISMO PARCIAL 1A
Vamos a hablar, por ltimo, de el mecanismo potenciador ms frecuentemente utilizado para potenciar
el tratamiento con antidepresivos (sobretodo con ISRS): el APS 1A, que presentan frmacos, como por
ejemplo el ansioltico buspirona, entre otros. Vamos a explicar cmo funciona
1. Imaginemos un contexto en que los niveles de serotonina estn muy reducidos, prcticamente
agotados. En este contexto los ISRS no son efectivos bloquear el transportador no sirve si no hay
serotonina!

2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

2. En esta coyuntura, aadimos un APS 1A. Acordmonos de que cuando este receptor estaba ocupado,
no se liberaba serotonina. La serotonina puede entonces acumularse de nuevo en las vesculas.

3. Por ltimo, una vez la serotonina es replecionada, el bloqueo del transportador, ya efectivo, hace que
se acumule suficiente serotonina como para que pueda funcionar el ISRS (haced caso omiso a la parte
de arriba de la figura, no la puedo quitar)

Actualmente se estn probando otros frmacos con menos efectos secundarios que la
buspirona, entre los que destaca la gepirona, que es un agonista ms completo que la buspirona que se
metaboliza en varios metabolitos activos, entre los cuales hay un agonista completo 5HT 1A y
antagonista alfa2