Вы находитесь на странице: 1из 13

12-09-2013

1
1904- Paul Ehrlich- Bala mgica
Princpio da quimioterapia
Toxicidade seletiva
1
QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
Utilizao de frmacos para combater (matar ou inibir o
crescimento) de organismos estranhos (bactrias, parasitas, vrus,
protozorios, metazorios) e clulas aberrantes (clulas
cancergenas).
ANTIBACTERIANOS
ANTIFNGICOS
ANTIPARASITRIOS
ANTIVRICOS
ANTICANCERGENOS
IMUNOMODULADORES
2
12-09-2013
2
Deficincia / Excesso metabolito
Infeo por organismos estranhos
Crescimento de clulas aberrantes
NORMALIZAO / DESTRUIO
MELHORIA DO ESTADO DE SADE
INIBIO DE
ENZIMAS ESPECFICAS
3
INIBIDOR IDEAL/INIBIO SELETIVA
Explorar diferenas entre as enzimas do microrganismo e do hospedeiro
Diferenas qualitativas
Diferenas cinticas
4
TOXICIDADE SELETIVA

Enzimas nicas

Enzimas compartilhadas

Propriedades farmacolgicas diferentes


12-09-2013
3
AGENTE QUIMIOTERPICO IDEAL
Toxicidade seletiva para o parasita (especificidade
total para uma enzima alvo)
Incuo para o hospedeiro
NDICE
QUIMIOTERPICO
Dose mxima tolerada pelo hospedeiro
Dose mnima teraputica
5
NDICE TERAPUTICO
LD
50
ED
50
EFEITO CIDA / STTICO
concentrao do frmaco
temperatura, pH
espcie organismo estranho
fase de crescimento desse organismo
REAES ADVERSAS
Alrgicas
Biolgicas
Txicas
ESPECTRO DE AO
Largo
Estreito
6
12-09-2013
4
AGENTE QUIMIOTERPICO
PARASITA HOSPEDEIRO
fagocitose
produo anticorpos
7
infeo
infestao
MECANISMOS DE RESISTNCIA
Alterao no uptake do frmaco
Sobreproduo da enzima alvo
Alterao da enzima alvo
Produo de uma enzima destruidora do frmaco
Depleo da enzima que ativa o pro-frmaco
Sobreproduo do substrato para a enzima alvo
Nova via de formao de um metabolito para enzima alvo
8
12-09-2013
5
9
SINERGISMO
Mecanismos:
Inibio de enzima(s) destruidora(s) do frmaco
Bloqueio sequencial
Inibio de enzimas em diferentes fases metablicas
Uso de vrios frmacos para o mesmo alvo
10
12-09-2013
6
NSCLC, non-small-
cell lung cancer
NHL: linfoma non-
Hodgkins
Mortalidade por ano (1975-2001)
CANCRO/ NEOPLASMA
> 200 tipos de doenas
CRESCIMENTO CELULAR ANMALO
cell suicide - Apoptose
COMPORTAMENTO
12
INVASIVO
METSTASES
=
12-09-2013
7
Invaso e metstases
Invaso dos tecidos
circundantes
Angiognese
e transporte de
clulas
Metstases
14
NEOPLASIA / ORIGEM
Externos
Produtos qumicos carcinognicos no fumo, alimentao
e ambiente
Xenobiticos (frmacos, aromatizantes e antioxidantes)
Viroses
Radiaes e radioterapia
Internos
Falhas genticas:
proto-oncogenes oncogene (ras)
Inativao dos genes da supresso do tumor (TP53)
Predisposio gentica
Deficincias do sistema imunitrio
12-09-2013
8
Rcio de sucesso no desenvolvimento clnico (1991-2000)
Requisitos para um anticancergeno eficaz e seguro
12-09-2013
9
17
LIMITAES DA QUIMIOTERAPIA
Diferenas subtis entre as clulas normais e tumorais
Clulas tumorais no so totalmente estranhas ao hospedeiro
Desenvolvimento de resistncia
Deficincias de irrigao sangunea na zona tumoral
Antitumorais altamente txicos
18
MECANISMOS DE RESISTNCIA
Diminuio do uptake do frmaco pela clula
Mutaes podem aumentar a expresso da glicoprotena P
Aumento da sntese da enzima alvo
Alterao da afinidade para a enzima alvo
Diminuio da ativao do frmaco
Aumento da desativao do frmaco
Utilizao de vias alternativas para a biossntese de metabolitos
Diminuio da necessidade de determinado produto metablico
Aumento da capacidade de reparao do DNA
Diminuio de receptores hormonais
12-09-2013
10
Classificao dos anticancergenos
Quimioterapia
convencional
mitose
sntese DNA
sistemas de
reparao
Clulas em crescimento rpido
20
Quimioterapia convencional
12-09-2013
11
21
Quimioterapia convencional
Classificao dos anticancergenos
Teraputica alvo-dirigida
Proliferao celular
Apoptose
Angiognese
Invaso
Metstases
Rede de vias de sinalizao celular
Ligandos extracelulares
Recetores transmembranares
Cnases de protenas de
sinalizao intracelulares
Factores de transcrio
12-09-2013
12
Vias de transduo do sinal em clulas cancergenas
Alvos moleculares
sobre-expressados
teraputica alvo-
dirigida
12-09-2013
13
apoptose
sinalizao
invaso/metstases
senescncia
angiognese
protenas da memb. assoc. a tumores
replicao/citocinese
metabolismo
turnover protico
epigentica
resposta a stress
BCL2
BCL-ABL
Catepsina K
telomerase
VEGF
CD20
microtbulos
sntase do timidolato
proteossoma
desacetlase da histona
HSP90
Classificao dos mecanismos de ao
25