Gua de Referencia

Rpida
Diagnstico y Tratamiento de la
Nefropata Lpica en Pacientes
Mayores de 18 Aos de Edad
GPC
Gua de Prctica Clnica
Catalogo Maestro de Guas de Prctica Clnica: IMSS-173-09
Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos de Edad
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Gua de Referencia Rpida

M32.1 Lupus Eitematoso Sistmico con
Compromiso de rganos o Sistemas
GPC
Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes
Mayores de 18 Aos de Edad
ISBN en trmite

DEFINICIN

La nefritis lpica (NL) constituye una de las principales manifestaciones clnicas del paciente con lupus
eritematoso sistmico (LES) y representa un predictor de pobre pronstico que influye en la morbilidad y
mortalidad de manera directa e indirecta a travs de las complicaciones derivadas del manejo inmunosupresor.
Aproximadamente dos tercios de los pacientes tienen compromiso renal en algn momento de su enfermedad.
La prevalencia en el momento del diagnstico de LES es del 16% y alcanza una prevalencia del 60%,
usualmente dentro de los primeros 5 aos de presentacin de la enfermedad. La presentacin clnica es
variable y se manifiesta desde una proteinuria leve asintomtica hasta una glomerulonefritis rpidamente
progresiva, con insuficiencia renal. Es importante destacar que la mayora de los pacientes con nefropata lpica
tienen evidencia histolgica de dao renal, aunque muchos de ellos no presentan hallazgos clnicos sugestivos
de compromiso renal (nefritis silente).

Los criterios para determinar nefritis lpica con una sensibilidad > 95%, incluyen (Wallace DJ, 1982):
Al menos uno de los siguientes debe estar presente:

1. Biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mesangial clase IIb, proliferativa focal, proliferativa difusa o
membranosa.
2. Disminucin del 30% en la depuracin de creatinina en un perodo de un ao en un paciente con lupus
activo.
3. Proteinuria > 1 gramo en orina de 24 horas.

De igual manera, al menos tres de los siguientes criterios, durante un perodo de seguimiento de 12 meses,
permiten hacer un diagnstico de nefritis lpica:
1. Albmina srica < 3 g/dl.
2. Proteinuria sostenida de 2+ a 4+.
3. Cuerpos ovales grasos o cilindros granulosos, hialinos o eritrocitarios en orina.
4. Hematuria persistente (> cinco eritrocitos por campo de alto poder en orina).
Por cada uno de los criterios mencionado se deben excluir otras causas.

Con base en los criterios del Colegio Americano de Reumatologa (ACR), la enfermedad renal se establece si
hay proteinuria persistente (>0,5g/d o >3+) o cilindros celulares de cualquier tipo. (Hochberg MC, 1997)


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FACTORES DE RIESGO

La determinacin de factores pronstico en las enfermedades reumticas tiene dos metas importantes:
primero, ayuda al mdico a identificar pacientes con alto riesgo de dao a rgano mayor que requieren
tratamiento intensivo y segundo, permite influir sobre factores de riesgo modificables permitiendo un
mejor pronstico.
Son factores clnicos asociados con pobre desenlace renal: gnero masculino, raza negra, hipertensin
arterial sistmica, tabaquismo, proteinuria e hipocomplementemia.
La prevalencia e incidencia de nefritis lpica es mayor en pacientes con etnia afro-caribea e indo-
asitica en comparacin con poblacin caucsica.
En pacientes con diagnstico establecido de LES, existe evidencia consistente de que la tnia hispana
(OR 2.71 a 6.87, IC 95% 1.07 a 6.87, p<0.04) o afro-americana (OR 3.13 IC 95% 1.21 a
8.09.p<0.02) y que la presencia de anticuerpos anti-DNA de doble cadena (OR 3.14 IC 95% 1.50 a
6.57, p<0.0001) y la de anti-RNP (OR 4.24 IC 95% 1.98 a 9.07, p<0.0001) constituyen factores de
riesgo para el desarrollo de nefritis lpica.
El ndice histolgico de cronicidad es un importante predictor de desenlace de la funcin renal en
pacientes con nefritis lpica.
Estudios clnico-patolgicos han demostrado que el dao intersticial crnico es el mejor predictor de
insuficiencia renal terminal.
Los pacientes con glomrulonefritis proliferativa o membranosa (Clase III, IV y V de la OMS) tienen un
riesgo mayor de desarrollar insuficiencia renal.
El retraso en el diagnstico de afeccin renal es uno de los principales predictores de pobre desenlace
de la funcin renal.
Los factores predictores de enfermedad renal terminal en pacientes con nefritis lpica incluyen:
creatinina srica (RR 2.86 IC 95% 2.0-4.1,p=0.0001), presencia de anticuerpos anti-Ro (RR 2.35 IC
95% 1.1 - 4.8, p=0.02 y nefritis lpica Clase III 50% Clase V (RR 2.77 IC 95% 1.3 - 5.9,
p=0.007.
Existe evidencia de que el riesgo de desarrollar insuficiencia renal es mayor en pacientes que presentan
una creatinina srica >1.5 mg/dl, anemia e hipertensin arterial sistmica.
El nivel de hematocrito menor del 20% es un importante predictor de pobre desenlace de la funcin
renal en pacientes con nefritis lpica.
Las variables predictoras de muerte y enfermedad renal terminal incluyen: edad>50 aos (RR 3.3 IC
95% 1.6 - 7.0, p=0.002), creatinina srica (RR 2.32 IC 95% 1.7 - 3.1, p=0.0001) y raza no blanca
(RR 2.28 IC 95% 1.22 - 4.27, p< 0.01).
Los factores de riesgo asociados con deterioro de la funcin renal, manifestado por presencia o
incremento de proteinuria son: la edad especficamente jvenes (OR 1.013 IC95% 1.001 a 1.024,
p<0.0334) y la presencia de anticuerpos anti-DNA de doble cadena (OR 1.554 IC 95% 1.149 -
2.100, p<0.0042).
Los anticuerpos anti-DNA producen dao renal a travs de una lesin directa sobre antgenos in situ
(DNA, histonas, ncleos), componentes de la membrana basal glomerular (laminina, colgeno IV y
heparn sulfato) o a travs de la formacin previa de complejos inmunes con nucleosomas que se
depositan posteriormente sobre la membrana basal glomerular con la que establecen puentes de
histona. La determinacin de anticuerpos anti-DNA de doble cadena y fracciones C3 y C4 del
complemento son marcadores tiles para evaluar actividad de la enfermedad renal.
El gnero femenino y la premenopausia son factores predictores de exacerbacin (actividad) de la
nefritis lpica.
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Una tasa de filtracin glomerular basal reducida correlaciona con un peor desenlace de la funcin renal.
La persistencia de signos nefrticos y actividad renal estn asociados con un pobre desenlace renal.
Los factores favorables que se asocian a buen desenlace renal incluyen: alcanzar remisin renal
completa, ausencia de exacerbaciones nefrticas y su completa reversibilidad despus del tratamiento.
Los anticuerpos antifosfolpido afectan de forma adversa el desenlace de la funcin renal debido a un
incremento en el riesgo de trombosis renal. Existe evidencia de que los pacientes con nefritis lpica
tienen una frecuencia elevada (44 al 56%) de anticuerpos antifosfolpidos. Estos anticuerpos se han
asociado con incremento en la mortalidad de los pacientes, ya que afectan la circulacin micro y
macrovascular del rin.
Un estudio prospectivo con seguimiento de 6 aos, demostr que la determinacin de anticuerpo anti-
C1q es un predictor adecuado de actividad clnica de la nefritis lpica, particularmente en
glomerulonefritis proliferativa focal y difusa (sensibilidad 80.5% y especificidad 71%). En el anlisis
multivariado la asociacin de anti-C1q y la determinacin de C3 y C4, tienen un buen desempeo para
determinar actividad de la nefritis lpica (p<0.0005, p<0.005, p<0.005, respectivamente).
Se recomienda evaluar dentro de los factores pronsticos adversos de nefritis lpica los siguientes
datos: histologa renal (glomerulonefritis proliferativa difusa, lesiones glomerulares y tbulo
intersticiales activas as como lesin parenquimatosa crnica), caractersticas clnicas y bioqumicas
(creatinina elevada, proteinuria e hipertensin arterial), curso de la enfermedad (pobre respuesta a
tratamiento inicial y frecuencia de exacerbaciones) entre otros como el gnero masculino, tnia afro-
americana, tabaquismo y retraso entre la presentacin de la enfermedad renal y la realizacin de la
biopsia.


DIAGNSTICO

La evaluacin de un paciente con LES y afeccin renal requiere de la participacin coordinada de un
equipo multidisciplinario conformado por reumatlogo, mdico internista, nefrlogo, psiclogo y
patlogo, quienes deben participar de forma activa en el diagnstico, tratamiento y seguimiento a
corto, mediano y largo plazo del paciente con afeccin renal.
Durante la evaluacin inicial y de seguimiento del paciente con nefritis lpica, se recomienda investigar
de forma intencionada factores de riesgo de progresin de la nefritis lpica, tales como: la tnia, el
estado socioeconmico, retraso entre la presentacin de la nefritis lpica, hallazgos de la biopsia renal,
elevacin de la creatinina srica y nmero de exacerbaciones renales.
La deteccin temprana de afeccin renal en pacientes con LES requiere de una vigilancia estrecha e
intencionada para identificar alteraciones del flujo y sedimento urinario, edema perifrico, proteinuria,
hematuria microscpica e hipertensin arterial sistmica.
Dentro de las caractersticas clnicas de pacientes con nefritis lpica se han reportando los siguientes
datos y frecuencias: proteinuria (100%), sndrome nefrtico (45-65%), cilindros granulares (30%),
cilindros eritrocitarios (10%), hematuria microscpica (80%), hematuria macroscpica (1 a 2%),
funcin renal disminuida (40 a 80%), falla renal aguda (1 a 2%) e hipertensin arterial sistmica (15
a 50%).
Se pueden presentar de forma insidiosa hematuria asintomtica y proteinuria. En algunos estudios se
han reportado datos clnicos y/o analticos de insuficiencia renal aguda, sndrome nefrtico o
glomerulonefritis rpidamente progresiva.


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Se recomienda que durante el estudio y exploracin fsica del paciente con afeccin renal se investigue
la presencia de edema, hipertensin arterial sistmica, incremento del nitrgeno ureico y creatinina
srica, incremento de proteinuria en orina de 24 horas y disminucin de nivel de albmina srica
debido a que se asocian con un peor desenlace de la funcin renal y correlacionan con glomerulopatas
grado IV y V segn la OMS
En el estudio de pacientes con sospecha de afeccin renal, se debe solicitar muestra urinaria matutina.
Es importante considerar que los cilindros urinarios tienden a desintegrase ante un ph urinario alcalino
y los eritrocitos tienden a lisarse si se mantienen en una muestra urinaria hipotnica.
La adecuada interpretacin de un examen general de orina, requiere de dos aspectos bsicos: en primer
lugar, un anlisis inmediato de la muestra (dentro de los primeros 30 minutos), que limite el
sobrecrecimiento bacteriano y, en segundo lugar, evitar la refrigeracin de las muestras, debido a que
se puede inducir precipitacin de cristales.
La hematuria o piuria estril por s solas pueden traducir dao renal glomerular temprano y si se aade
proteinuria se incrementa el valor predictivo para el desarrollo de la glomerulonefritis lpica.
La identificacin de hematuria microscpica puede ser un indicio de una patologa significativa,
incluyendo infeccin, neoplasia u otra forma de dao renal.
La morfologa de los eritrocitos urinarios ayuda a distinguir trastornos del tracto urinario superior e
inferior. Los eritrocitos dismrficos indican inflamacin glomerular o enfermedad tubulointersticial,
mientras que los eritrocitos isomrficos pueden sugerir sangrado del tracto inferior, el cual puede ser
debido a infeccin, litiasis o tumor.
La proteinuria es un hallazgo que indica presencia de enfermedad glomerular lpica y no
necesariamente severidad. En general, la proteinuria en rangos nefrticos 3.5 gramos/da refleja
afeccin difusa de la pared capilar glomerular y se observa en pacientes con glomerulonefritis
proliferativa difusa o membranosa.
La determinacin de creatinina srica, es un indicador prctico para identificar anormalidades en la tasa
de filtracin glomerular; sin embargo, es poco sensible, su nivel srico se modifica en funcin de la
masa muscular, edad y tasa de filtracin glomerular.
La depuracin de creatinina es un auxiliar en la evaluacin del filtrado glomerular; sin embargo, se
recomienda considerar los factores que afectan la concentracin srica de creatinina (edad, masa
muscular, etc.). Cuando se requiere de medir con precisin el filtrado glomerular, una alternativa es
realizar un gamagrama con DTPA.
El ultrasonido renal es un estudio de imagen de primera lnea en la evaluacin del paciente con
enfermedad renal que permite identificar trastornos obstructivos, evaluar el tamao y la simetra renal
e incluso identificar la presencia de enfermedad poliquistica.


PRUEBAS DIAGNSTICAS

En la evaluacin de la funcin renal y el seguimiento del paciente con nefritis lpica se recomienda
solicitar: examen general de orina, citologa urinaria, determinacin de creatinina srica, determinacin
de creatinina y proteinuria en orina de 24 horas, ultrasonido renal, determinacin de anticuerpos anti-
DNA de doble cadena, C3, C4 y anti-C1q. Un aspecto particular que requiere evaluacin
individualizada es la realizacin de biopsia renal.
En pacientes con sospecha de nefritis lpica, la biopsia renal es til para: confirmar el diagnstico,
evaluar la actividad y cronicidad de la enfermedad, determinar el pronstico (riesgo de desarrollar
enfermedad renal progresiva) y determinar el tratamiento inmunosupresor ms apropiado.
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Debe realizarse biopsia renal en todos los pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) que
presenten hematuria glomerular, proteinuria >0.5 gramo/da, deterioro de la funcin renal, sndrome
nefrtico y/o nefrtico, o sedimento urinario activo. Los hallazgos de la biopsia renal permitirn
establecer o clasificar la gravedad de la nefritis lpica, determinar el pronstico renal a corto y largo
plazo; y apoyar en la toma de decisin de inicio de tratamiento citotxico y/o su modificacin.
Antes de realizar una biopsia renal, se recomienda evaluar por ultrasonografa la morfologa y el
tamao del rin. Un tamao estimado menor de tres cuartos del tamao normal esperado constituye
una contraindicacin relativa para realizar la biopsia.
Previo a la realizacin de una biopsia renal se debe investigar la presencia de infeccin activa del
sistema urinario as como la presencia de ditesis hemorrgica (alteraciones en los tiempos de
coagulacin y cuenta plaquetaria)
Se debe evitar el consumo de acido acetil saliclico, otros antiinflamatorios no esteroideos, as como
anticoagulantes orales al menos una semana antes de realizar la biopsia renal. Es prioritario un control
y vigilancia estricta de la presin arterial.
Los factores de riesgo ms claramente asociados con la presencia de sangrado post-biopsia son:
hipertensin arterial (presin arterial diastlica >90 mmHg), situacin clnica muy frecuente en
nefrpatas, y los trastornos de la coagulacin.
El objetivo del control post-biopsia es evitar la aparicin de complicaciones mayores y, en el caso de
que se produzcan, se debe identificar y tratarlas de inmediato. Se sugiere ingreso hospitalario de 12 a
24 horas, (el 90% de las complicaciones mayores aparecen durante las primeras 12 horas). Durante la
estancia se debe mantener reposo en cama, control de signos vitales cada hora las primeras 4 y cada 6
hasta las 24 horas, ayuno de 6 horas, vigilar uresis para valorar hematuria, control del hematocrito a las
6 y a las 24 horas.
Las contraindicaciones para realizar biopsia renal son: absolutas ( ditesis hemorrgica, hipertensin
grave no controlable) y relativas (rin nico, paciente no colaborador, enfermedad renal avanzada
con rin pequeo u obstruido de forma bilateral y obesidad mrbida).
Es importante recordar que la distribucin de las lesiones glomerulares en la nefritis lpica es difusa,
por lo que se recomienda considerar como biopsia adecuada para interpretacin aquella que tiene al
menos 10 glomrulos.
La tcnica de eleccin para obtener muestras histolgicas renales es la biopsia percutnea con gua
ecogrfica en tiempo real con sistema de puncin automtico. Mediante esta tcnica se obtiene
material suficiente (entre 10 y 20 glomrulos) en ms del 95% de los enfermos con la aparicin de
complicaciones amenazantes para la vida en menos del 0,1 % de las biopsias.
La adecuada interpretacin y clasificacin histopatolgica requiere de un tejido preservado de forma
ptima, procesado con habilidad tcnica, con cortes a 3 micras y seccionado en mltiples niveles. Se
requiere el empleo de tinciones especiales que permitan una evaluacin completa del nmero de
glomrulos, celularidad y alteraciones de la pared capilar.
La biopsia renal de pacientes con sospecha de nefritis lpica debe ser evaluada con microscopia de luz,
inmunofluorescencia y microscopa electrnica.
La tincin de hematoxilina y eosina es la mejor tcnica para identificar clulas inflamatorias dentro del
glomrulo y dentro del intersticio.
La tincin de tricrmico de Masson es til para delinear la extensin de fibrosis intersticial,
glomeruloesclerosis, esclerosis vascular, trombo y depsitos inmunes entre las asas capilares de la
membrana basal.

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La tincin de PAS (oxidacin del cido peridico de Schiff) es til para evaluar el engrosamiento de la
membrana basal y el depsito de matriz extracelular asociada con lesiones esclerosantes o
proliferativas.
La tincin de Metenamina de plata es particularmente til en la identificacin de disrupciones de la
membrana basal, reduplicaciones, engrosamiento o formacin de espigas alrededor de los depsitos
inmunes.
En pacientes con manifestaciones clnicas no sugestivas de nefritis lpica, el hallazgo de depsitos de
C1q dentro del un glomrulo no escleroso es sugestivo de de un diagnstico de nefritis lpica.
La clasificacin de la nefritis lpica de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) es un sistema
prctico y ampliamente aceptado para categorizar la clase de las lesiones histopatolgicas. Su
interpretacin se basa en los hallazgos histolgicos presentes en el glomrulo y en el intersticio y
emplea informacin derivada de microscopia de luz, inmunofluorescencia y electrnica.
El uso de un sistema de clasificacin es de mxima importancia para definir el pronstico e incluso la
intensidad y la duracin de la terapia necesaria para prevenir y retrasar la evolucin a insuficiencia renal
terminal.
Existe una subclasificacin que proporciona un anlisis semicuantitativo de lesin renal aguda y
crnica (escala de 0 a 3 cruces). Los marcadores de lesin aguda (ndice de actividad, tienen una
calificacin mxima de 24 puntos) incluyen: proliferacin intracapilar, medias lunas epiteliales,
infiltracin polimorfonuclear glomerular, asas de alambre, trombos intracapilares, necrosis fibrinoide y
cariorrexis, cuerpos hematoxlinicos, vasculitis e inflamacin intersticial difusa. Mientras que los
cambios crnicos (ndice de cronicidad, tienen una calificacin mxima de 12 puntos) incluyen:
esclerosis glomerular, hialinosis glomerular segmentaria, fibrosis intersticial, atrofia tubular y hialinosis
arteriolar.
Con relacin a la elaboracin de ensayos clnicos en pacientes con nefritis lpica proliferativa, el
Colegio Americano de Reumatologa, sugiere que las biopsias renales se interpreten con el Sistema de
Clasificacin ISP/RPS 2003, se determine el ndice de actividad y cronicidad e incluso que la biopsia
sea evaluada por 2 anatomopatologos cegados a las condiciones clnicas de los casos.
El sistema de clasificacin de la Sociedad Internacional de Nefrologa/Sociedad de Patologa Renal
(ISP/RPS) 2003, utiliza terminologa diagnstica ms clara, por lo que permite una mayor
consistencia y reproducibilidad en las interpretaciones de los patlogos. Tiene una estructura bsica
similar la Clasificacin de la OMS, con una importante modificacin de la Clase IV de la OMS, al
subdividirla en glomerulonefritis difusa predominantemente segmentaria (Clase IV-S) y
glomerulonefritis difusa predominantemente global (Clase IV-G).
Una limitacin del Sistema de Clasificacin de la ISP/RPS 2003, es que minimiza las diferencias
patolgicas y desenlaces entre las Clases IV-S y IV-G, lo cual tiene una importante repercusin en el
tratamiento y pronstico del paciente.



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TRATAMIENTO FARMACOLGICO

Los objetivos del cuidado y atencin del paciente con nefritis lpica incluyen: lograr remisin completa
de la enfermedad, mantener la funcin renal, reducir la incidencia de exacerbaciones de la enfermedad,
controlar proteinuria y factores de riesgo cardiovascular, evaluar y maximizar la adherencia teraputica,
realizar farmacovigilancia de los medicamentos administrados y evaluar el riesgo de infecciones.
Un ensayo clnico aleatorio para evaluar la eficacia de remisin renal en 83 pacientes con nefritis lpica
y con seguimiento promedio de 5 aos, permiti demostrar que el tratamiento mensual combinado de
metilprednisolona + ciclofosfamida (83%) es superior a la administracin de ciclofosfamida sola
(62%) y metilprednisolona sola (29%), p < 0.001.
Existe evidencia consistente de que la administracin combinada de bolos de metilprednisolona +
ciclofosfamida versus bolos de ciclofosfamida o metilprednisolona solos, mejora el desenlace renal en
pacientes con nefritis lpica, observndose una menor falla al tratamiento (p=0.002) y no confiere
riesgo adicional de eventos adversos.
Se recomienda la administracin combinada de bolos mensuales de metilprednisolona (dosis de 1
gr/m
2
) + bolos de ciclofosfamida (dosis de 1 gramo/m
2
de superficie corporal total) para lograr
remisin renal y reducir la probabilidad de recada en pacientes con nefritis lpica.
La administracin de esteroides en combinacin con ciclofosfamida en pacientes con nefritis lpica
proliferativa ha demostrado ser efectiva contra la progresin a enfermedad renal terminal.
Una serie de ensayos clnicos controlados permiten concluir que la ciclofosfamida es una intervencin
teraputica de eleccin para lograr remisin de la nefritis lpica e incluso superior a la administracin
de azatioprina y esteroides.
La administracin intravenosa de bolos de ciclofosfamida se asocia a menor incidencia de amenorrea,
de cistitis hemorrgica y de tumores en comparacin con la administracin va oral.
Diversos ensayos clnicos aleatorizados y controlados demostraron que la ciclofosfamida, administrada
tanto va oral como en bolos intravenosos, es una terapia efectiva en el tratamiento de la nefritis lpica
grave. Las pautas de tratamiento que incluyen ciclofosfamida preservan mejor la funcin renal y
disminuyen ms la probabilidad de progresin renal que la monoterapia con glucocorticoides, aunque
no aumentan la supervivencia general de los pacientes.
Un ensayo clnico controlado aleatorizado demostr mediante el anlisis de biopsia renal que la
administracin de bolos de ciclofosfamida durante 2 aos retrasa la progresin de lesiones crnicas de
forma ms efectiva que la administracin de azatioprina + bolos de metilprednisolona (p=0.05).
Algunos autores sugieren elegir la administracin intermitente de ciclofosfamida debido a que ha
demostrado ser mejor tolerada y se asocia a menores efectos adversos graves.

La administracin de dosis bajas de ciclofosfamida intravenosa se asocia con una excelente tolerancia,
reduccin en el tiempo de infusin del frmaco, reduce la necesidad de emplear antiemticos e
hidratacin forzada, reduce la dosis acumulada, la frecuencia de efectos secundarios y probablemente
el costo de atencin.
La administracin de azatioprina + metilprednisolona puede considerarse como opcin teraputica de
induccin de remisin nicamente en pacientes que tienen inters manifiesto de embarazo, con alto
riesgo de falla ovrica prematura y que aceptan el riesgo en incremento de exacerbaciones de
enfermedad y evolucin a cronicidad.
El tratamiento con bolos de ciclofosfamida (administrada durante un perodo de 2 aos) es ms
efectiva en retrasar el incremento y la progresin de lesiones crnicas en pacientes con nefritis lpica
proliferativa en comparacin con la administracin azatioprina + metiilprednisolona.
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El estudio Euro-Lupus Nephritis Trial, evalu la respuesta al tratamiento de la nefritis proliferativa al
comparar dosis altas de ciclofosfamida intravenosa (1 gramo/m
2
, mensual por 6 meses y
posteriormente cada 3 meses) versus dosis bajas de ciclofosfamida intravenosa (dosis fija de 500 mg,
cada 15 das por tres meses) rgimen Euro-Lupus .En ambos brazos se administr azatioprina (2
mg/kg/da) 2 semanas despus de la ltima administracin de ciclofosfamida. Con base en un
seguimiento de 10 aos se concluy que no existe diferencia en la eficacia entre ambos grupos,
especficamente en la proporcin de muerte, elevacin sostenida de creatinina srica y el desarrollo de
enfermedad renal terminal.
Con base en los hallazgos descritos con la administracin del rgimen Euro-Lupus se sugiere la
administracin de dosis bajas de ciclofosfamida seguido de azatioprina en el tratamiento de pacientes
con nefritis lpica proliferativa.
Un meta anlisis de 5 ensayos clnicos controlados, realizados entre el ao 2000-2005, sobre el uso de
micofenolato de mofetilo en 307 pacientes con nefritis lpica demostr una mayor eficacia para
inducir remisin completa de nefritis lpica en comparacin con la administracin de bolos de
ciclofosfamida RR 0.66, p=0.04. Tambin se observo reduccin del riesgo de infeccin RR 0.65 IC
95% 0.51 a 0.82, p<0.001. Por otra parte, la comparacin de micofenolato de mofetilo con
azatioprina como tratamiento de mantenimiento no demostr disminucin en la incidencia de muerte,
enfermedad renal terminal y riesgo de recada. No se observaron diferencias significativas con relacin
al riesgo de amenorrea y herpes zoster entre micofenolato de mofetilo y azatioprina.
Los pacientes que reciben micofenolato tienen un riesgo menor de falla en el tratamiento de induccin
de la remisin RR .70 IC 95% 0.54 a 0.90, p=0.004.
Una revisin sistemtica y metaanlisis de 5 ensayos clnicos controlados y 18 estudios de cohorte
sobre la eficacia y seguridad de micofenolato de mofetilo en pacientes con nefritis lpica, muestra que
la administracin de micofenolato de mofetilo (1 a 3 gramos/da) comparado con ciclofosfamida +
esteroide, produce una remisin renal completa y parcial significativamente mayor, con un nmero
necesario a tratar de 8 (IC 95% 4.3 a 60) para inducir una respuesta completa o parcial adicional. La
frecuencia de muerte fue menor en el grupo de mofetilo (0.7%,1 muerte en 152 pacientes) versus
ciclofosfamida (7.8%, 12 muertes en 154 pacientes) con una nmero necesario a tratar para prevenir
una muerte de 14 (IC 95% 8 a 48).
El tratamiento con micofenolato mofetilo muestra una mayor proporcin de remisin (completas y
parciales), menor mortalidad, hospitalizaciones y menores efectos secundarios graves.Un estudio
prospectivo multicntrico en 213 pacientes con nefritis lpica activa demuestra de forma consistente
que la administracin de cido micofenlico durante 24 semanas permite una remisin de hasta el
82.6% (remisin completa, 34.3%; remisin parcial, 48.4%).
Recientemente un ensayo clnico aleatorizado multinacional, en el que se incluyeron 370 pacientes
con nefritis lpica Clase III, IV y V, evalo la eficacia y seguridad de micofenolato de mofetilo versus
ciclofosfamida intravenosa para lograr induccin de la remisin. Sus hallazgos principales muestran
que la administracin de micofenolato de mofetilo no muestra superioridad sobre ciclofosfamida
intravenosa para estabilizar o mejorar la creatinina srica RR 1.1 IC 95% 0.8 a 1.8, p=0.58, mientras
que la remisin completa fue similar entre ambos grupos e incluso no se encontr diferencia entre la
frecuencia de eventos adversos o infecciones.
La administracin de micofenolato de mofetilo puede ser considerado como una alternativa de
tratamiento para induccin de la remisin en pacientes con nefritis lpica sin disfuncin renal grave en
una dosis de 1 a 3 gramos/da.
El cido micofenlico constituye una intervencin teraputica eficaz y segura en el tratamiento de
pacientes con glomerulonefritis lpica proliferativa que no responden o no toleran efectos de
toxicidad asociados a ciclofosfamida (tratamiento convencional).
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Un estudio observacional prospectivo multicntrico, document que la administracin de cido
micofenlico durante 12 meses en pacientes que presentaron fracaso, intolerancia o recidiva posterior
a la administracin de ciclofosfamida + esteroide, es una alternativa al tratamiento de la nefritis lpica
que preserva la funcin renal, logra una alta tasa de remisin con buena tolerancia por parte del
paciente y permite reducir significativamente la dosis de esteroide asociada (p < 0.01).
La administracin de cido micofenlico durante el tratamiento de induccin y mantenimiento del
paciente con nefritis lpica proliferativa ha demostrado una menor frecuencia de infecciones que
requieran administracin de antibitico e infecciones que requieran hospitalizacin comparada con
pacientes que reciben tratamiento combinado de ciclofosfamida + azatioprina (p=0.013 y 0.014,
respectivamente).
Es importante mantener estrecha vigilancia de efectos secundarios de micofenolato de mofetilo, los
cuales son principalmente gastrointestinales, dentro de los que se incluyen: diarrea, nusea y vmito.
En el tratamiento de induccin y mantenimiento de la nefritis lpica proliferativa, se puede
recomendar la administracin secuencial de inmunosupresores, especficamente la administracin de
ciclofosfamida mensual intravenosa (dosis de 0.5 a 1 gramo/m
2
de superficie corporal) durante un
perodo de 6 meses, seguida de la administracin de bolos de ciclofosfamida trimestral, micofenolato
de mofetil (500 a 3,000 mg/da) o azatioprina (1 a 3 mg/kg/da). Esta opcin teraputica es
considerada eficaz y segura durante un seguimiento de 3 aos en comparacin con la administracin a
largo plazo de bolos de ciclofosfamida.
En pacientes con nefritis lpica proliferativa, la terapia de mantenimiento con mofetil o azatioprina es
ms eficaz y segura que la administracin de ciclofosfamida va intravenosa. En un seguimiento a 72
meses la probabilidad de muerte o insuficiencia renal terminal fue menor en los grupos que recibieron
mofetil o azatioprina versus ciclofosfamida (p=0.05 y p=0.009, respectivamente). La tasa de
supervivencia libre de recadas fue significativamente mayor en el grupo de que recibi mofetilo en
comparacin al grupo que recibi ciclofosfamida (p=0.02).
La administracin de azatioprina como terapia de mantenimiento en pacientes que respondieron a
ciclofosfamida se asocia con un 68% de reduccin en reactivacin renal nefrtica (p<0.001) a 60
meses despus de la ltima dosis de ciclofosfamida.
La administracin de azatioprina a dosis bajas como terapia de mantenimiento en pacientes con
nefritis lpica proliferativa reduce el riesgo de exacerbacin renal. Sin embargo, se recomienda elegir de
forma crtica en el tratamiento de mantenimiento, la opcin que reduzca exacerbaciones, minimice el
riesgo de recada y preserve la funcin renal. La azatioprina es un inmunosupresor relativamente
seguro y ampliamente utilizado como ahorrador de esteroides. Tiene la ventaja de que puede ser
utilizado durante la gestacin.
La administracin de ciclosporina puede ser considerada como una opcin en el tratamiento de
mantenimiento de pacientes con nefritis lpica, particularmente en pacientes con proteinuria grave. Es
importante controlar y vigilar los efectos secundarios e interacciones de este frmaco, especficamente
el riesgo de nefrotoxicidad, hipertensin arterial, empeoramiento transitorio de la funcin renal,
hirsutismo, hiperplasia gingival, temblores y parestesias.
En un estudio abierto en el que se administr tacrolimus a 9 pacientes con nefritis lpica proliferativa
difusa, se observ a los 6 meses de tratamiento remisin completa en el 67% de los pacientes, con
mejora significativa en proteinuria, albmina srica y C3 en comparacin con los valores basales a
partir del segundo mes. Se requiere la realizacin de ensayos clnicos bien desarrollados antes de
recomendar el uso de tacrolimus en pacientes con nefritis lpica.


Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos de Edad
11


La administracin de leflunomide (dosis inicial de 1mg/kg/da por 3 das, seguido de 30 mg/da por 6
meses) en combinacin con prednisona oral ha mostrado una reduccin en lesiones proliferativas
activas al trmino del tratamiento (disminucin de ndice de actividad de 8.9 a 2.2, IC 95% 5.1-8.3,
p<0.001).
La administracin de combinada de leflunomide + prednisona durante 12 meses, ha mostrado lograr
una reduccin en el ndice de actividad (12.6 5.8 versus 4.8 2.1, p<0.001) pero no en el ndice de
cronicidad (2.4 1.5 versus 2.6 1.8, p>0.05).
La seleccin de leflunomide como primera eleccin para el tratamiento de la nefritis lpica requiere la
realizacin de ensayos clnicos metodolgicamente bien desarrollados, con suficiente tamao de
muestra y seguimiento superior a 2 aos que permitan sustentar su empleo. Se debe tomar en cuenta
que leflunomide esta asociado a lupus inducido por medicamentos y puede precipitar lupus cutneo
subagudo.
Un estudio prospectivo, con seguimiento promedio a 2 aos evalo la eficacia y seguridad de rituximab
(anticuerpo monoclonal quimrico contra antgeno CD20 presente en la superficie de linfocitos B) en
11 pacientes con nefritis lpica activa y refractaria, demostrando alcanzar remisin completa en 6
pacientes y parcial en 5 pacientes (tiempo promedio de 4 meses). El grado de proteinuria disminuyo
de 4.6 gramos/24 horas al ingreso a 1.9 gramos/24 horas (p=0.3).
Un estudio observacional prospectivo, evalu la eficacia de rituximab (4 infusiones semanales de 375
mg/m
2
) combinado con micofenolato de mofetil (2 gramos/da) para lograr remisin en 10 pacientes
con nefritis lpica proliferativa con recada demostrado por biopsia. Se observ remisin parcial (>
50% de mejora en todos los parmetros renales anormales) en el 80% de los pacientes a los 3.5
meses, tambin se document asociado a la remisin en 7 de 10 pacientes, incremento del nivel de
complemento y reduccin del ttulo de anticuerpos anti-DNA de doble cadena.
Un ensayo clnico abierto, evalu los efectos clnicos e inmunolgicos de la administracin de
rituximab en 22 pacientes con LES activo con afeccin renal (nefritis lpica Clase III y IV) refractarios
a tratamiento convencional. Se observ reduccin en la actividad de la enfermedad en 90% de los
pacientes (p<0.05, ndice MEX-SLEDAI) reduccin en proteinuria (p<0.05) a los 2 y 3 meses de
empleo de rituximab. Sin embargo, no observaron efectos sobre los niveles de complemento y niveles
de auto anticuerpos p>0.05.
La administracin de rituximab (375 mg/m
2
semalmente por 4 semanas) puede ser considerada como
una alternativa teraputica en pacientes con nefritis lupica activa y refractaria a tratamiento
convencional


Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos de Edad
12


TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO

En vista de la alta incidencia de complicaciones vasculares en pacientes con nefritis lpica, se debe
recomendar modificar hbitos dietticos, realizar ejercicio, mantener un peso ideal, evitar el
tabaquismo e iniciar un tratamiento antihipertensivo (es ideal mantener una presin arterial inferior a
125/75 mmHg) e hipolipemiante adecuado. Adicionalmente se debe procurar reducir en la medida de
lo posible el empleo crnico de esteroides.
En la evaluacin del paciente con afeccin renal se recomienda investigar de forma intencionada la
presencia de dislipidemia, hipertensin arterial sistmica, los cuales son factores de riesgo tradicional
de aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria
Existe una clara asociacin entre reduccin de la presin arterial y reduccin del grado de albuminuria.
Una presin arterial sistlica > 130 mmHg se asocia significativamente con progresin a enfermedad
renal crnica en pacientes no diabticos con proteinuria > 1 grado/da.
Se debe controlar y vigilar la presin arterial para retrasar el deterioro de la tasa de filtracin
glomerular y el grado de proteinuria.
La dislipidemia puede contribuir a la progresin de enfermedad renal crnica debido a aterosclerosis
intrarrenal o toxicidad directa sobre las clulas renales.



REFERENCIA Y CONTRARREFERENCIA

Se debe referir a segundo nivel a todo paciente que requiera: confirmar el diagnstico de nefritis lpica,
evaluar actividad y severidad de la enfermedad, establecer el plan de manejo, seguimiento de respuesta
y toxicidad de los frmacos empleados.
Se debe referir a tercer nivel a aquel paciente refractario a tratamiento convencional, embarazo,
afeccin de rgano mayor sin respuesta a tratamiento, exacerbaciones frecuentes de la enfermedad y
situaciones especiales como procesos infecciosos graves.
Se debe realizar contrarrefencia de un tercer a segundo nivel, a aquel paciente con nefritis lpica leve-
moderada que requiera continuar administracin intravenosa de inmunosupresores con base en un
plan de tratamiento establecido, aquellos con comrbidos asociados y controlados y aquellos que
requieran seguimiento y control estrecho de actividad de la enfermedad despus de un fracaso
teraputico.
Se debe realizar contrarreferencia a primer nivel de atencin de aquellos pacientes con diagnstico
confirmado que tienen respuesta a tratamiento, sin toxicidad debido al empleo de frmacos
inmunosupresores y con un plan de control y seguimiento definido.


Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos de Edad
13


ESCALAS

Cuadro I. Clasificacin morfolgica de la nefritis lpica de acuerdo a la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)

Clase I Normal Glomrulo normal
a) Ningn hallazgo por todas las tcnicas

b) Normal por microscopia de luz, pero evidencia de depsitos por
microscopia electrnica e inmunofluorescencia

a) Proliferacin mesangial o hipercelularidad leve

Clase II Nefropata mesangial
b) Proliferacin mesangial moderada

III Glomerulonefritis
proliferativa, focal (y segmentaria)
a) Lesiones necrozantes activas
b) Lesiones activas y esclerosantes


c) Lesiones esclerosantes

IV Glomerulonefritis
proliferativa difusa

a) Sin lesiones segmentarias

b) Con lesiones necrozantes activas

c) Con lesiones activas y esclerosantes


d) Con lesiones esclerosantes

V Glomerulonefritis
membranosa difusa

a) Glomerulonefritis membranosa pura


b) Asociada con lesiones clase II

c) Asociada con lesiones clase III

d) Asociada con lesiones clase IV

VI
Glomerulonefritis esclerosante
avanzada


Fuente: Weening JJ, Dagati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus
revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250





Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos de Edad
14

Cuadro II. ndices de actividad y cronicidad
ndice de actividad (lesiones con score 0- 3 + con un puntaje mximo de 24
puntos)
Anormalidades glomerulares
Hipercelularidad: Proliferacin endocapilar con compromiso glomerular capilar (0-3)
Exudado leucocitario: leucocitos polimorfonucleares en el glomrulo (0-3)
Cariorrexis/necrosis fibrinoide: (0-3 x 2): cambios necrotizantes en el glomrulo
Medias lunas (0-3 x2): clulas epiteliales proliferativas y monocitos en la cpsula de Bowman
Depsitos hialinos subendoteliales: Material PAS positivo o eosinfilico o trombos hialinos asas de
alambre (0-3)
Anormalidades tubulointersticiales
Inflamacin intersticial: infiltrado leucocitario (predominantemente clulas
mononucleares) entre los tbulos (0-3)
ndice de cronicidad (lesiones con score 0-3+ con un puntaje mximo de 12
puntos)
Anormalidades glomerulares
Esclerosis glomerular: colapso y fibrosis de penacho glomerular (0-3)
Medias lunas fibrosas: Capas de tejido fibroso de la cpsula de Bowman (0-3)
Anormalidades tubulointersticiales
Atrofia tubular: Engrosamiento de la membranas basales tubulares, degeneracin tubular epitelial
con separacin de tbulos residuales (0-3)
Fibrosis intersticial: depsito de tejido conectivo entre los tbulos (0-3)
Fuente: Grande JP and Balow. Renal biopsy in lupus nephritis. Lupus 1998;7:611-617

Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos de Edad
15
Cuadro III. Clasificacin de Nefritis Lpica (NL) de la Sociedad Internacional de Nefrologa/Sociedad de
Patologa Renal/2003
Clase Hallazgos
Clase I
Nefritis lpica
con cambios
Mesangiales
Mnimos

Glomrulos normales en microscopa ptica, depsitos inmunes mesangiales en inmunofluorescencia
Clase II
Nefritis Lpica
Mesangial
proliferativa
Hipercelularidad mesangial de cualquier grado o expansin de la matriz mesangial por microscopa de
luz, con depsitos inmunes mesangiales. Pueden observarse depsitos aislados subepiteliales o
subendoteliales visibles por inmunofluorescencia o microscopa electrnica, pero no por microscopa
de luz
Focal activa o inactiva. Glomerulonefritis extra o endocapilar segmentaria o global, que afecta <50%
de todo el glomrulo, tpicamente con depsitos inmunes focales subendoteliales, con o sin
alteraciones mesangiales
(A) Lesiones activas: nefritis lpica proliferativa focal
(A/C)

Lesiones activas y crnicas: nefritis lpica proliferativa focal y esclerosante
Clase III
Nefritis Lpica
Focal




(C) Lesiones crnicas inactivas con esclerosis glomerular: nefritis lpica focal
esclerosante
Activa o inactiva difusa. Glomerulonefritis extra o endocapilar segmentaria o global, que compromete
50% de todo el glomrulo, tpicamente con depsitos inmunes subendoteliales difusos, con o sin
alteraciones mesangiales. Esta clase se divide en nefritis lpica (NL) segmentaria difusa (VI-S)
cuando 50% de los glomrulos comprometidos tienen lesiones segmentarias y en nefritis lpica
difusa global (IV-G) donde 50% de los glomrulos comprometidos tienen lesiones globales.
Segmentaria se define como una lesin glomerular que compromete menos de la mitad del penacho
glomerular. Esta clase incluye casos con depsitos difusos en asas de alambre, pero con leve
proliferacin glomerular o sin ella
Clase IV-S (A) Lesiones activas: NL proliferativa difusa segmentaria
Clase IV-G (A) Lesiones activas: NL proliferativa difusa global
Clase IV-S Lesiones activas y crnicas: NL proliferativa y esclerosante difusa segmentara
(A/C) Lesiones activas y crnicas: Lesiones activas y crnicas: NL proliferativa y
esclerosante difusa global
Clase IV-S (C) Lesiones inactivas crnicas con esclerosis :NL esclerosante difusa segmentara
Clase IV
Nefritis lpica
difusa
Clase IV-G (C) Lesiones inactivas crnicas con esclerosis: NL esclerosante difusa global
Clase V
Nefritis lpica
membranosa
Depsitos inmunes subepiteliales segmentarias o globales o sus secuelas morfolgicas por
microscopa de luz, microscopia electrnica o inmunofluorescencia con o sin alteraciones mesangiles.
NL clase V puede ocurrir en combinacin con clase III o IV, en tal caso pueden diagnosticarse ambas
La NL clase V muestra esclerosis avanzada
Clase VI
Nefritis lpica
eclerosante
avanzada
90% de los glomrulos estn esclerosados globalmente sin actividad residual


Fuente: Tomado de Seshan S, Jennette Ch. Renal Disease in Systemic Erythematosus With Emphasis on Classification of Lupus Glomerulonephritis. Arch Pathol Lab
Med 2009;133:233-248


Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos de Edad
16

Cuadro IV. Hallazgos ms probables en la biopsia renal segn los datos clnicos y sexolgicos

Proteinuria
(g/da)
Sedimento Creatinina
plasmtica
Hipertensin
arterial
Datos
serolgicos
Hallazgo ms probable
Negativa Inactivo Normal No No relevantes Rin normal Glomerulonefritis
mesangial/Glomerulonefritis
proliferativa focal (nefritis
silente)
Negativa Activo Normal No No relevante Glomerulonefritis mesangial
< 1 gramo Inactivo Normal No Inactivo Glomerulonefritis mesangial
< 1 gramo Activo Normal No Activo Glomerulonefritis
mesangial/Glomerulonefritis
proliferativa focal
> 3 gramos Activo Normal o
elevada
S o no Activo Glomerulonefritis proliferativa
focal, proliferativa difusa y
membranosa
1 a > 3 gramos Inactivo Normal No Inactivo Glomerulonefritis membranosa
Variable Variable Elevada S aCL/AL/ + DHL
elevada
Microangiopata trombtica renal
Variable Activo Elevada S Activo Glomerulonefritis necrotizante
extracapilar
Negativa Leve
hematuria y/o
leucocituria
Elevada S o no Activo Nefritis intersticial
1 a 3 gramos Inactivo Elevacin
mantenida
S o no Inactivo Esclerosis renal


aCL=anticuerpos anticardiolipina, AL= anticoagulante lpico, creatinina elevada= >1.4mg/dL, datos serolgicos activos= anticuerpos anti-DNA fuertemente positivos,
C y C4 disminuidos, GN= glomerulonefritis, sedimento activo= microhematuria importante con presencia de cilindros, especialmente cilindros hialinos.,

Fuente: Garca MA, Illera O y Zea O. Indicaciones de biopsia renal en el lupus eritematoso sistmico. Medicine 2000;8:1524-1527


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