Actualits en hmatologie

F Bauduer
2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Lymphomes
BNFICE SUR LA SURVIE
DE LA CHIMIOTHRAPIE HAUTE
DOSE DANS LES LYMPHOMES NON
HODGKINIENS (LNH) AGRESSIFS
DE HAUT RISQUE ? ANALYSE FINALE
DU PROTOCOLE LNH87-2
Neuf cent seize patients porteurs dun LNH
agressif ont t ligibles pour le protocole
LNH87-2 randomis du Groupe franais
dtude des Lymphomes de lAdulte
(GELA) comparant, aprs rmission suite
une induction de type ACVBP (adriamycine,
cyclophosphamide, vindsine, blomycine,
prednisone), une chimiothrapie squentielle
par ifosfamide, toposide, asparaginase et
cytarabine une chimiothrapie intensive
(cyclophosphamide, carmustine et toposide
(CBV) suivie dune autogreffe de cellules
souches sanguines. Ces patients ont t
ranalyss rtrospectivement selon lindex
pronostique international (IPI). Les malades
porteurs de deux ou trois facteurs de risque
traits dans le bras chimiothrapie intensive
prsentaient, 8 ans, une meilleure survie
sans maladie (55 % versus 39 %, p : 0,02) et
une meilleure survie globale (64 % versus
49 %, p : 0,04)
[10]
. Ainsi, dans le cadre des
LNH agressifs, outre le contexte des rechutes
chimiosensibles, o elle reprsente une
i ndi cat i on dsormai s bi en val i de,
lautogreffe pourrait prochainement tre
systmatiquement propose en premire
intention aux patients de score IPI lev
r pondeur s une c hi mi ot hr api e
dinduction sous rserve que ces rsultats
soient conrms par les tudes prospectives
actuellement en cours.
RITUXIMAB (ANTICORPS
ANTI-CD20) : UNE ARME
THRAPEUTIQUE MAJEURE
DANS LE TRAITEMENT DES LNH
Limmunothrapie dirige vis--vis de
lantigne CD20 reprsente une approche
Frdric Bauduer : Praticien hospitalier, service dhmatologie, centre
hospitalier de la Cte-Basque, 64100 Bayonne, France.
prometteuse dans le traitement des LNH-B.
Cette glycoprotine transmembranaire est
exprime par plus de 95 % des cellules
lymphomateuses, nest pas libre dans la
circulation ni internalise, et semble
implique dans la diffrenciation et la
prolifration de la ligne B. Ces dernires
annes, plusieurs tudes ont soulign
lactivit du rituximab dans le traitement des
LNH-B, en particulier de type folliculaire.
Ces donnes ont conduit lobtention dune
autorisation de mise sur le march en France
dans cette indication histologique chez des
patients rfractaires ou en rechute. Une
nouvelle tude a conrm le taux de rponse
de 46 % (slevant 80 % en cas dutilisation
en deuxime ligne thrapeutique) avec une
dure mdiane de 11 mois chez 70 patients
pralablement traits. Il faut signaler que
13 des 21 patients valuables en biologie
molculaire sont devenus polymerase chain
reaction (PCR) ngatifs concernant le
rarrangement IgH/bcl2
[9]
. Un deuxime
traitement par rituximab en cas de reprise
volutive se solde par des taux de rponses
(40 %) pratiquement quivalents ceux de
la premire utilisation, la dure de ces
rponses sembl ant paradoxal ement
suprieure (mdiane estime 16,3 mois).
On nobserve pas, dans ce contexte, de
toxi ci t si gni cati ve ni d appari ti on
danticorps de type HAMA (human anti-
mouse antibodies)
[4]
. Tout rcemment, les
rsultats prliminaires de ltude du GELA,
comparant rituximab + cyclophosphamide,
doxorubicine, vincristine, prednisone (R-
CHOP) versus CHOP seul dans l es
lymphomes B diffus grandes cellules du
sujet de 60 80 ans, ont t prsents au
congrs 2000 de lAmerican Society of
Hematology (ASH). Sur un total de 400
patients inclus jusquen janvier 2000, de
stades cliniques II-IV, non pralablement
traits, 328 ont t soumis une analyse
intermdiaire. Le protocole associait huit
cures de CHOP +/- rituximab 375 mg/m
2

j1. Les caractristiques pronostiques taient

comparables dans les deux bras. Laddition
du rituximab au CHOP semble amliorer la
survie sans vnement et la survie globale
12 mois sans majoration de la toxicit
(tableau I). Il est encore trop tt pour affirmer
quil sagit l du nouveau standard de
traitement de ce type de lymphomes
[3]
.
RADIO-IMMUNOTHRAPIE DES LNH
Radio-immunothrapie
par tositumomab (anticorps anti-
CD20) marqu liode 131 (
131
I)
dans les LNH-B en rechutes
ou rfractaires
Le coupl age d un radi o-i sotope sur
lanticorps anti-CD20 constitue une nouvelle
tape biotechnologique pour essayer den
accrotre lefficacit thrapeutique. Lquipe
de luniversit du Michigan a prsent des
rsultats actualiss avec suivi long terme ;
59 patients de mauvais pronostic ont reu le
tositumomab marqu
131
I lors dune tude
de phase I/II mene davril 1990 janvier
1996. L ge mdi an tai t de 50 ans
(extrmes : 23-75 ans). Dans 52 cas, il
sagissait de stades cliniques III ou IV. Sur le
plan histologique, on dnombrait, selon la
classication de la working formulation,
28 LNH de bas grade, 14 LNH de bas grade
en transformation et 17 LNH de grade
Tableau I. Rsultats prliminaires du protocole LNH 98-5 du Groupe dtude des Lympho-
mes de lAdulte (GELA)
[3]
.
R-CHOP (n = 169) CHOP (n = 159) Valeur du p
Rponses compltes 76 % 60 % 0,004
Survie sans vnement 12 mois 69 % 49 % < 0,0005
Survie globale 83 % 68 % < 0,01
Arrts pour toxicit 13 17 ns
CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone, aux doses de rfrence ; R-CHOP : rituximab + CHOP ; ns : non signicatif.
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13-502-A-10
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Bauduer F. Actualits en hmatologie. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Hmatologie, 13-502-A-10, 2001, 5 p.
intermdiaire ou lev. Quarante-cinq
malades avaient dj t traits par greffe de
moelle et 39 par au moins quatre lignes
thrapeutiques pralables ! Cinquante-trois
pati ents avai ent reu une posol ogi e
i ndi vi dual i s e dl i vr ant une dos e
dirradiation spcique corps entier base
sur la clairance de linjection dosimtrique
pralablement effectue, les six autres ne
recevant que les injections dosimtriques.
Lescalade des doses dirradiation corps
entier tait effectue jusquau seuil maximal
tolr non myloablatif. Lanticorps non
marqu tait administr avant lpreuve de
dosimtrie et le traitement proprement dit
an damliorer la biodistribution. Le taux
de rponse obtenu au bout dune seule cure
est impressionnant pour ce type de
population : 71 %, avec 20 patients atteignant
la rmission complte (34 %). Ce taux de
rponse est signicativement suprieur en
cas de LNH de faible grade, mme en
transformation, par rapport aux LNH de
haut grade (83 % versus 41 %, p = 0,005).
Pour les rpondeurs, la mdiane de survie
sans progression est de 12 mois (20,3 mois
en cas de rponse complte [RC]). Sur les
16 patients ayant progress, neuf ont
rpondu au mme traitement dont cinq de
faon complte. La toxicit limitante
immdiate est dordre hmatologique.
Seulement 10 patients (17 %) ont dvelopp
des anticorps antisouris. long terme, cinq
patients ont prsent une lvation de la
thyroid stimulating hormone (TSH), et de
faon bien plus inquitante, cinq une
mylodysplasie et trois des tumeurs
solides
[13]
.
Autogreffe de cellules souches
aprs conditionnement par
131
I-
tositumomab (anti-CD20), toposide,
cyclophosphamide pour les LNH-B
en rechute
Dans lespoir damliorer les rsultats des
autogreffes de cellules souches chez les
patients en rechute de LNH, lquipe de
Seattle a conduit un essai de phase I/II an
de dterminer la dose maximale tolre
(MTD) de
131
I-tositumomab qui pouvait tre
combine ltoposide (60 mg/kg) et au
cyclophosphamide (100 mg/kg) lors du
conditionnement. Cinquante-deux patients
ont reu une injection traante, puis un suivi
quantitatif par gammacamra a t effectu.
Dix jours plus tard, la dose thrapeutique a
t administre et les malades ont t
mai nt enus en i s ol at i on j us qu l a
dcroissance sous le seuil critique de la
radioactivit corps entier mesure 1 m. Ils
ont reu ensui t e l t oposi de et l e
cyclophosphamide puis lautogreffe. La
MTD a correspondu la dlivrance de
25 Gy sur les organes critiques. La survie
globale et la survie sans progression
estimes 2 ans taient 83 % et 68 %
respectivement. La comparaison de ces
rsultats avec ceux obtenus avec un
conditionnement contenant seulement
l t oposi de et l e cycl ophosphami de
(respectivement 53 % [p < 0,004] et 36 %
[p < 0,002], patients apparis concernant les
facteurs pronostiques) laisse entrevoir des
progrs thrapeutiques substantiels grce
lincorporation de cet anticorps marqu
[15]
.
ASSOCIATIONS ANTIRTROVIRALES
HAUTEMENT ACTIVES (HAART)
ET LNH ASSOCIS AU VIRUS
DE L IMMUNODFICIENCE
HUMAINE (VIH)
Depuis 1996, les patients porteurs du VIH
peuvent tre traits par des HAART (en
gnral trithrapies ). Une quipe
l ondoni e nne s e s t i nt r e s s e a ux
changements pidmiologiques ventuels
engendrs par ces nouvelles modalits
thrapeutiques au niveau des LNH associs
au VIH. Ltude a port sur une cohorte de
7 840 patients sropositifs. Cent quarante-six
cas de LNH ont t enregistrs, 95 avant
lre des HAART (1988-1995) et 51 depuis
(1996-1999). Lincidence des LNH ne semble
pas stre modie (3 7/1 000/an,
p = 0,933), mais ces lymphoprolifrations
reprsentent plus frquemment le mode
d ent re en phase de syndrome de
limmunodcience acquise (sida) depuis
lintroduction des HAART (p 0,000 1). Un
ge avanc, un taux de CD4 bas et labsence
de traitement par HAART constituaient des
facteurs de risque pour le dveloppement
dun LNH. Entre les deux priodes, il nest
pas not de di ff rence si gni cat i ve
concernant les caractristiques clinicobiolo-
giques de prsentation des LNH ou sur la
dure de survie (p = 0,15). Nanmoins, tant
donn que le nadir en CD4 et lutilisation
dune HAART reprsentent des facteurs
pr di c t i f s i nd pe nda nt s po ur l e
dveloppement des LNH, on pourrait
observer dans lavenir une chute de
l i n c i de n c e de c e s h mo p a t h i e s
lymphodes
[14]
.
FACTEURS PRONOSTIQUES
ET DEVENIR SOUS TRAITEMENT
DES MALADIES DE HODGKIN
EN PROGRESSION PRIMAIRE
Les maladies de Hodgkin en progression
primaire se dnissent comme tant en
progression pendant la dure du traitement
ou dans les 90 jours suivant sa n. Le
pronostic de ces formes est bien sr trs
rserv. Le groupe allemand sur la maladie
de Hodgkin a tudi 206 de ces cas parmi
3 807 patients inclus dans des essais sur la
priode 1988-1998. En analyse multivarie,
un score de Karnofsky bas (p < 0,000 1), un
ge suprieur 50 ans (p = 0,019) et
labsence de rmission temporaire sous
traitement de premire ligne (p = 0,000 3)
constituent des facteurs de mauvais
pronostic sur la survie. Le tableau II dtaille
les prvisions de survie en fonction de la
combinaison de ces trois facteurs. La
sl ect i on des pat i ent s vi s--vi s des
i nt ensi cat i ons t hrapeut i ques avec
autogreffes par rapport des approches plus
palliatives peut tre facilite par ces
donnes. Par ailleurs, il faut souligner le rle
intressant de la radiothrapie chez les
patients avec atteintes localises
[12]
.
LE BEACOPP INTENSIFI DOIT-IL
TRE CONSIDR COMME
LE NOUVEAU STANDARD
THRAPEUTIQUE DES MALADIES
DE HODGKIN AVANCES ?
Les rsultats actualiss de lessai allemand
multicentrique Hd9 ont t prsents ;
1 070 patients de stades IIIB-IV ou IIB-IIIA
avec facteurs de risque sont actuellement
valuables ; 262 patients ont reu le bras A
comportant le COPP (cyclophosphamide,
vincristine, procarbazine, prednisone) +
ABVD ( doxor ubi c i ne, bl omyc i ne,
vinblastine, decarbazine), 405 le bras B :
BEACOPP ( bl omyci ne, t opos i de,
doxor ubi c i ne , c yc l ophos pha mi de ,
vincristine, procarbazine, prednisone)
standard et 403 le bras C : BEACOPP
i nt ensi ( maj orat i on des doses de
c y c l o pho s pha mi de , t o po s i de e t
doxorubicine de respectivement 192, 200 et
140 %). Une radiothrapie tait associe pour
les trois bras dans respectivement 63 %, 72 %
et 72 % des cas. Le granulocyte-colony
stimulating factor (G-CSF) tait prescrit
systmatiquement dans le bras C. Les prols
de rponse gurent sur le tableau III. Une
hmatotoxicit importante a t note dans
le bras C sans majoration du taux dinfection
ni de la mortalit. Concernant les autres
t oxi ci t s, on doi t rel ever sept cas
dhmopathies secondaires dans le bras C,
ce qui est signicativement suprieur ce
qui est observ dans les autres bras du
protocole (p < 0,05)
[ 7]
. Le BEACOPP
intensi apparat comme un traitement trs
efficace induisant un fort taux de rponse et
Tableau II. Prdiction de la survie globale des patients atteints de maladie de Hodgkin en
progression primaire en fonction de trois facteurs pronostiques (n = 206, banque de donnes du
German Hodgkin lymphoma study group)
[12]
.
ge
Rmission
temporaire
Score de Karnofsky
Pourcentage
de patients
Survie projete
36 mois
50 oui 90 49 55 mois
< 90 15 23 mois
50 non 90 16 25 mois
< 90 6 3 mois
> 50 oui 90 5 34 mois
< 90 4 7 mois
> 50 non 90 3 8 mois
< 90 2 0
13-502-A-10 Actualits en hmatologie Hmatologie
2
rduisant le pourcentage des rechutes
prcoces. Cet t e mei l l eure effi caci t
immdiate ne se traduit pas pour linstant
par un allongement de la survie globale.
Nanmoins, ce protocole dbouche sur une
toxicit hmatologique importante imposant
des hospitalisations pour aplasies fbriles en
dpit de lutilisation du G-CSF, une atteinte
marque sur le plan de la fertilit, et un taux
inquitant de leucmies induites malgr le
faible recul
[1]
.
GEMCITABINE ET LYMPHOMES
La gemcitabine est un antimtabolite
pyrimidique de commercialisation rcente,
assez bien tolr et qui a dj dmontr son
activit dans plusieurs types de tumeurs
solides : poumon, pancras, sein, ovaire ou
vessie. Ce mdicament a galement t
essay en hmatologie, par exemple dans les
LNH- B. Durant l anne 2000, deux
publications issues du mme numro du
Journal of Clinical Oncology ont rapport
son intrt potentiel dans les LNH-T cutans
et dans la maladie de Hodgkin.
Dans la premire indication, lquipe de
Bologne rapporte 44 observations de
patients pralablement traits prsentant un
mycosis fongode ou un lymphome T
pri phri que avec at t ei nt e cut ane
exclusive
[14]
qui ont reu, dans un protocole
de phase II, trois cycles de gemcitabine
comprenant chacun une inj ection de
1 200 mg/m
2
j 1, j 8 et j 15. Sur ces
44 malades, cinq (11,5 %) ont atteint la RC,
26 (59 %) une rponse partielle (RP). Aucune
diffrence dans le prol de rponse na t
observe entre les deux types histologiques
ou selon que les patients taient en rechute
ou rfractaires. La dure de rponse variait
entre 2 et 22 mois. Aucun effet toxique
majeur na t relev
[24]
.
Ltude italo-allemande a valu la rponse
de 22 patients atteints dune maladie de
Hodgkin rfractaire (sans antcdent
dautogreffe) vis--vis de la gemcitabine
1 250 mg/m
2
au premier cycle, puis, en
labsence de toxicit, 1 500 mg/m
2
lors des
suivants (applicable chez 12 patients). Neuf
rponses ont t obtenues (2 RC et 7 RP)
correspondant un taux de 39 % et dont la
dure mdiane a t de 6,7 mois (survie
mdiane 10,7 mois). Dans cet essai
galement, la tolrance a t en gnral
bonne
[16]
.
Leucmies aigus
et mylodysplasies
QUELLE ANTHRACYCLINE UTILISER
DANS LES PHASES D INDUCTION
ET DE CONSOLIDATION DES
LEUCMIES AIGUS MYLODES
(LAM) ?
La daunorubicine (DNR), la mitoxantrone
(MIT) et lidarubicine (IDA) ont t testes
dans un essai comparatif randomis par le
groupe EORTC-GIMEMA dans les LAM des
sujets jusqu 60 ans au cours des phases
dinduction et de consolidation prcdant la
pratique dune greffe, soit allognique
(patients dge infrieur ou gal 45 ans
avec donneur intrafamilial), soit autologue
(randomisation greffon mdullaire versus
sanguin) ; 1 961 patients ont t valuables
aprs un suivi mdian de 2,7 ans. Le taux de
rmission complte, le taux de rsistance et
le taux de dcs, les taux de survie globale
et sans maladie ne sont pas statistiquement
diffrents pour les trois drogues. En
revanche, la DNR se montre suprieure en
ce qui concerne le temps coul entre la
consolidation et lallogreffe, la qualit de
collecte en cellules souches et le nombre
dautogreffes pratiques. Une prolongation
de la dure de neutropnie postgreffe tait
note avec la MIT (tableau IV). La DNR reste
donc lanthracycline de rfrence dans les
LAM du fait de son meilleur rapport
efficacit/toxicit
[6]
.
RISQUE DE LEUCMIE SECONDAIRE
ET CHIMIOTHRAPIE ADJUVANTE
DES CANCERS DU SEIN
Une tude franaise a t mene en Cte-
dOr sur la base du registre des tumeurs
gyncologiques de ce dpartement dans une
cohorte de 3 093 femmes ges de moins de
85 ans dont le diagnostic de cancer du sein
avait t port entre 1982 et 1996. Le but
tait de quantier le risque de leucmie
aigu li lutilisation dune chimiothrapie
adj uvante, en particulier du fait des
inhibiteurs de la topo-isomrase II. Jusquen
dcembre 1998, dix cas de LAM et deux cas
danmie rfractaire avec excs de blastes en
t ransf ormat i on ont t dt ect s, se
dveloppant tous dans les 4 premires
annes du suivi. En comparaison avec la
population gnrale fminine, lincidence
des leucmies tait signicativement majore
chez l es pat i ent es ayant reu une
combinaison radio-chimiothrapique (ratio
dincidence standardise 28,5 ; p < 0,000 1).
Le risque leucmogne tait proportionnel
la dose chez les malades traites par
mitoxantrone. Une analyse en rgression
selon le modle de Cox a montr que le
risque de leucmie tait signicativement
plus faible en cas de traitement par
anthracyclines quen cas dutilisation de la
mitoxantrone des doses cumulatives
suprieures ou gales 13 mg/m
2 [2]
. Ces
donnes semblent conrmes par celles de
l Enqu t e na t i ona l e f r a n a i s e de
pharmacovigilance. Ainsi, la Commission
dautorisation de mise sur le march a
dcid en France, dans lindication cancer
du sein , de restreindre la mitoxantrone aux
atteintes mtastatiques concluant un
rapport bnce/risque ngatif en situation
adjuvante.
L ADMINISTRATION D UNE
CHIMIOTHRAPIE
DE POSTINDUCTION EST-ELLE
OBLIGATOIRE AVANT ALLOGREFFE
DE MOELLE INTRAFAMILIALE
HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN
(HLA) IDENTIQUE DANS LES LAM ?
Cette question a t aborde par Tallman
qui a tudi 431 patients issus de 108 centres
de greffes de lInternational Bone Marrow
Transplant Registry (IBMTR). Les taux de
mortalit lie au traitement, de rechute, de
survie sans maladie et de survie globale
5 ans ntaient pas signicativement
diffrents en labsence de chimiothrapie de
consolidation, avec une consolidation par de
laracytine doses standards ou avec une
consolidation incluant de hautes doses
daracytine. Ces rsultats, qui plaident donc
Tableau III. Rsultats comparatifs entre les protocoles COPP/ABVD (A), BEACOPP stan-
dard (B) et BEACOPPintensi (C) dans les maladies de Hodgkin avances
[1, 7]
.
A :
COPP/ABVD
B : BEACOPP
C : BEACOPP
intensi
Diffrences
signicatives
Rmission complte 83 % 79 % 96 % A < B < C
Progression 12 % 8 % 2 % A > B > C
Survie sans maladie 3 ans 71 % 81 % 93 % A < B < C
Survie 3 ans 86 % 90 % 91 % A < C
Dcs par toxicit aigu 1.9 % 1.2 % 1.7 %
Noplasies induites 3.8 % 2.5 % 2.5 %
dont hmopathies 0 1 7 A et B < C
Nombre de patients 262 405 403
Tableau IV. Rsultats comparatifs des trois drogues testes au cours de linduction et de la
consolidation des leucmies aigus mylodes
[6]
.
DNR MIT IDA p
Taux de RC aprs 1-2 cures
dinduction
71,6 % 73,5 % 69,9 % ns
Taux dallogreffes pratiques (n = 239) 59,6 % 62,8 % 66,1 % ns
cart consolidation/allogreffe 2,5 mois 3,1 mois 3 mois < 0,001
Taux de succs pour recueil des
cellules souches
61 % 50,7 % 52,6 % 0,03
Taux dautogreffes pratiques (n = 395) 54,6 % 42,7 % 44,4 % 0,009
Temps pour dpasser 0,5 10
9
/L
neutrophiles aprs autogreffe
1,9 mois 2,5 mois 1,7 mois 0,01
Taux de survie 3 ans 34,6 % 37,3 % 36,9 % ns
DNR : daunorubicine ; MIT : mitoxantrone ; IDA : idarubicine ; RC : rponse complte ; ns : non signicatif.
Hmatologie Actualits en hmatologie 13-502-A-10
3
contre le bnce dune chimiothrapie de
consolidation aprs obtention de la RC et
avant allogreffe de moelle intrafamiliale
HLA identique, doivent tre conrms par
des tudes prospectives randomises
[20]
.
QUEL TYPE DE GREFFE POUR
LES MYLODYSPLASIES
ET LES LAM SECONDAIRES ?
L a l l o g r e ff e de c e l l ul e s s o uc h e s
hmatopotiques provenant dun donneur
apparent HLA identique constitue lheure
actuelle la meilleure option curative pour les
patients atteints de mylodysplasie ou de
LAM secondaire. Ce type de greffe nest
malheureusement pas toujours ralisable du
fait de lge ou de labsence de fratrie
compatible. Dautres alternatives sont
possibles, comme les allogreffes partir de
donneurs non apparents ou de membres
de la famille non HLA identiques, et les
autogreffes. LEuropean Group for Blood
and Marrow Transplantation (EBMT) a
analys le devenir de 1 378 patients greffs
entre 1983 et 1998, selon le type de greffe et
les facteurs de risque. Le taux de survie sans
maladie estim 3 ans pour les 885 malades
recevant un greffon de la fratrie HLA
identique tait de 36 %. En analyse
multivarie, lge et le stade de la maladie
constituaient des facteurs pronostiques
indpendants concernant la survie sans
maladie, la survie globale et la mortalit lie
au traitement. Le risque de rechute tait
proportionnel lavancement du syndrome
mylodysplasique (anmies rfractaires
simples et sidroblastiques versus les autres
types). La survie sans maladie estime
3 ans tait de 25 % pour les 198 patients
avec des donneurs volontaires, 28 % pour
les 91 avec des donneurs familiaux autres
que la fratrie et 33 % pour les 126 autogreffs
en premire rmission complte. Les taux de
mortalit non lis la rechute taient de
58 % en cas de donneurs non apparents, de
66 % en cas de donneurs familiaux non HLA
identiques et de 25 % en cas dautogreffes et
les taux de rechutes taient respectivement
41 %, 18 % et 55 %. Ainsi, il ressort dans
cette tude qu dfaut du donneur idal
(membre de la fratrie HLA identique), on
doit privilgier les greffes non apparentes
pour les patients de moins de 20 ans alors
quau-del de 40 ans et probablement entre
20 et 40 ans, cest lautogreffe qui semble
plus bnque
[5]
.
GEMTUZUMAB OZOGAMYCINE
(CMA-676) ET LAM
Le CMA-676 est une chimiothrapie cible
par anticorps actuellement dveloppe
dans le cadre des LAM CD33 positives en
rechute. Cet anticorps monoclonal humanis
anti-CD33 est conjugu la calichamycine,
agent ant i bi ot i que c l i vant l ac i de
dsoxyribonuclique (ADN) double brin.
Cent quatre-vingt-huit patients enrls dans
des tudes de phase II ont t traits par
CMA-676 en monothrapie dans le cadre
dune premire rechute de LAM. Trente-cinq
dentre eux ont ensuite reu une greffe de
cel l ul es souches : 22/58 rpondeurs
(11 autologues et 11 allogniques) et 13/130
non-rpondeurs (11 allogniques et deux
autologues). La mdiane de survie des
patients greffs est suprieure 18,4 mois
pour les rpondeurs et 4,3 mois pour les
non-rpondeurs et elle est meilleure en cas
dallogreffe. La mdiane de survie sans
rechute des patients rpondeurs est de
17,4 mois. Lincidence des maladies veino-
occlusives tait de 1 cas sur 22 (5 %) pour
les malades en rponse et de 2/13 pour les
autres (15 %). Il sagit l dune approche
t hr apeut i que s dui s ant e dont l e
d v e l o p p e me n t o u v r e b e a u c o u p
despoirs
[18]
.
Thalidomide et mylome
multiple (MM)
Outre les anticorps monoclonaux cits (cf
supra), larsenal thrapeutique moderne de
la cancrologie enregistre larrive de
nouveaux outi l s : l es i nhi bi teurs de
langiogense. En hmatologie, le MM est
jusqu prsent la pathologie contre laquelle
ces agents ont t les plus essays. Le
thalidomide a dj fait lobjet de plusieurs
tudes. Le mcanisme de son activit
clinique nest pas encore totalement lucid.
Cet agent, ainsi que ses analogues en cours
dvaluation, agit directement sur les cellules
mylomateuses en induisant lapoptose ou
larrt du cycle en G1 par activation des
tyrosine kinases en liaison avec ladhsion
au stroma. Cette action seffectue mme dans
les clones rsistants au melphalan, la
doxorubicine et la dexamthasone. Leffet
du t hal i domi de est maj or par l a
dexamthasone et loppos inhib par
linterleukine 6 (IL6). Ces constatations
illustrent bien les nouveaux concepts
thrapeutiques dans le MM, qui impliquent
la fois les cellules tumorales et le
microenvironnement, ainsi que le problme
de la rsistance la chimiothrapie
[11]
. Aux
tats-Unis, Singhal et al avaient rapport,
n 1999, un taux de rponse 32 % chez
84 patients avec un MM rfractaire
[19]
. En
France, l e t hal i domi de a reu une
autorisation temporaire dutilisation dans
cette indication en janvier 1999. De janvier
septembre 1999, une tude de lIntergroupe
francophone du mylome (IFM) a port sur
27 patients gs de 35 71 ans, en
progression aprs au moins deux types de
traitement (22 dentre eux ayant reu une
autogreffe). La dose de thalidomide variait
de 100 800 mg/j (mdiane : 400 mg). Le
taux de rponse vis--vis du composant
monoclonal (rduction > 25 %) tait de 45 %
(12/27). Neuf patients restaient stables et six
ont progress. Aucune toxicit na t
observe chez neuf patients. Les effets
secondaires les plus frquents taient : une
somnolence, une fatigue, une constipation,
des nauses et vomissements. Le traitement
a d tre arrt chez quatre malades
[23]
. En
outre, une quipe autrichienne a dmontr
que les MM avec dltion 13q, de pronostic
pjoratif, taient caractriss par une
novascularisation accrue
[17]
. Ces tudes
conrment donc lintrt du thalidomide
dans le traitement du MM.
STI-571 et leucmie
mylode chronique
Le STI-571 est un inhibiteur des tyrosine
kinases qui, dans les essais prcliniques, a
dmontr une activit dans les leucmies
e x pr i ma nt l a p2 1 0
B C R A B L
ou l a
p190
BCRABL
. Dans une tude de phase I,
des patients en phase chronique ou
dacutisation ont t inclus. Chez les
malades en phase chronique rsistant
linterfron a (IFNa), des doses dau moins
300 mg/j ont entran 100 % de rponses
hmatologiques compltes et 53 % de
rponses cytognti ques, dont 13 %
compltes
[8]
; 51 patients en phase blastique
ont t traits par STI-571 des doses
variant entre 300 et 800 mg/j. Parmi les
48 valuables, d ge mdian 53 ans
(extrmes : 26-76 ans), 33 prsentaient une
acutisation mylode, sept une acutisation
l ympho de e t hui t une l e uc mi e
lymphoblastique Philadelphie positive. Une
bonne tolrance gnrale la drogue a t
note malgr la prsence de nauses ou
vomissements et ddmes aux plus hautes
doses. Les taux de rponses taient de 73 %
(60 % de RC, de dure trs brve sauf dans
un cas) dans les formes lymphodes et de
73 % dans les formes mylodes (27 % de
RC, plus durables). La dose maximale
toxique nayant pas t atteinte, ltude se
poursuit au palier de 1 000 mg
[21]
. Des
tudes in vitro sur des lignes cellulaires
exprimant le transcrit bcr-abl ont montr que
les combinaisons du STI-571 avec lIFNa, la
daunorubicine ou l aracytine taient
additives ou synergiques alors quil existe
un effet antagoniste avec lhydroxyure.
Dans des cultures utilisant des chantillons
cellulaires issus de patients avec une
leucmie mylode chronique, toutes ces
associations se sont rvles avoir une
meilleure action antiprolifrative que le STI-
571 seul. Les associations STI-571 + IFNa,
daunorubicine ou aracytine constituent donc
des options thrapeutiques intressantes
tester
[22]
.
13-502-A-10 Actualits en hmatologie Hmatologie
4
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