1.1.

Analgsicos

Analgsicos so quaisquer membros de classes de farmacos utilizados para se
obter analgesia, ou alivio da dor. A palavra analgesic deriva do grego -
("sem") - ("dor"). Medicamentos analgsicos atuam em diferentes vias do
sistema nervoso perifrico e central. Diferem dos anestsicos por no eliminarem as
sensaes, e sim apenas alivia-las (HARPER, D. 2011). Tais frmacos representam uma
revoluo na indstria farmacutica, por serem altamente comercializados ao redor do
mundo.
O Ibuprofeno e o cido acetilsaliclico, pertencem ao grupo dos antiinflamatrios
no esterides e tm diversas aplicaes no tratamento de febre e cefalia. O
acetaminofeno, ou paracetamol, apesar de no ser um antiinflamatrio, tem finalidades
parecidas com as dos dois frmacos citados anteriormente.

1.1.1. Aspirina (cido Acetilsaliclico)

Aspirina (AAS) um frmaco salicilado utilizado como analgsico, anti-
inflamatrio e antipirtico para o alivio de dores e febres, primeiramente isolado pelos
qumicos da empresa Bayer em 1897 (SNEADER, W. 2000), sendo um dos
medicamentos mais consumidos no mundo, com produo estimada de 40 mil toneladas
por ano (WARNER, T. D., WARNER, T.D., MITCHELL, J.A, 2002).
A aspirina apresenta tambm atividade antiplaquetria por inibio da produo
de tromboxano e, devido a essa caracterstica farmacolgica, utilizada em doses baixas
por longos perodos para a preveno de doenas vasculares, assim como cardiopatias e
formao de cogulos em pessoas de grupos de risco, como recm operados e com
presso arterial elevada (LEWIS, H D; J W DAVIS, D G ARCHIBALD, W E
STEINKE et. al., 1983).
Os principais efeitos adversos por administrao oral do frmaco so lceras
gastro-intestinais e sangramento estomacal, alm de seu uso no ser indicado em
crianas e adolescentes com sintomas de gripe ou catapora ou outras doenas virais
(risco de sndrome de Reye). Pertence ao grupo de substncias antiinflamatrias no-
esterides. Seu mecanismo se baseia na inibio irreversvel da enzima ciclooxigenase
envolvida na sntese de prostaglandinas, reduzindo a susceptibilidade dor. Sua
absoro rpida e eficiente. Sua concentrao mxima no plasma atingida aps 10 a
20 minutos da administrao oral. Sua meia vida vai de 2 a 3 horas para baixas doses e
at 15 horas para altas doses, sendo excretado, principalmente, por via renal (BURKE,
A; SMYTH, E; FITZGERALD, G.A. 2006).
Quimicamente o cido 2-acetoxibenzico (C
9
H
8
O
4
180,157g/mol). Nas
condies ambiente apresenta-se como um slido branco cristalino, densidade absoluta
1,40g/cm, e ponto de fuso e ebulio de 136C e 140C, respectivamente.
Em adultos apresenta toxicidade suave a moderada em doses 150-300 mg/kg,
toxicidade severa em doses 300-500 mg/kg e potencialmente letal acima de 500 mg/kg.
Os efeitos txicos dos salicilatos em overdose podem incluir:
estimulao do centro respiratrio.
inibio do ciclo do cido ctrico.
estimulao do metabolismo dos lipdeos.
inibio do metabolismo aminoacdico.
Desacoplamento da fosforilao oxidativa.
A sntese de aspirina classificada como uma esterificao. O cido saliclico
tratado com anidrido actico, convertendo o grupo hidroxil do cido em um grupo ster
(R-OH R-OCOCH
3
), sendo o cido actico considerado um produto secundrio
dessa reao. Pequenas quantidades de cido sulfuric ou fosfrico so usados como
catalisadores, sendo est sntese comum em laboratrios didticos (Figura 1)
(PALLEROS, D.R. 2000).


Figura 1: Sntese de cido acetilsaliclico a partir de cido saliclico e anidrido actico.
1.1.2. I buprofeno

O ibuprofeno um frmaco do grupo dos anti-inflamatrios no esterides
(AINE) utilizado como analgsico e antipirtico, alm de apresentar propriedades
antiplaquetrias, como a aspirina (porm em menor escala). Em geral, tambm
apresenta atividade vasoconstrictora (VAN ESCH, A; VAN STEENSEL-MOLL, H.A.;
STEYERBERG, E.W., et.al., 1995). o precursor dos derivados fenilpropinicos de
atividade antiinflamatria e sua atividade analgsica do tipo no narctica. um
potente inibidor da sntese de prostaglandinas e exerce sua atividade inibindo sua
sntese perifericamente.
Ibuprofeno apresenta meia-vida de durao dose dependente, por volta de 4 a 8
horas, com doses recomendadas de uso de acordo com a massa corporal e tratamento
indicado. Doses de 400 a 1200mg/dia so consideradas mximas (de acordo com o
rgo de regulao americana FDA).
Diferentemente da aspirina, que se decompe em soluo, ibuprofeno um
frmaco estvel, sendo possvel sua apresentao na forma de gel tpico, para
tratamentos de injrias esportivas, com menor risco de problemas do trato digestrio
(ROLF et. al., 1999; HEYNEMAN et. al., 2000).
Diversos casos de overdose por ibuprofeno so relatados na literatura mdica,
apesar de a frequncia de casos de risco de morte por overdose do frmaco seja baixa
(McELWEEN, N. E.; VELTRI, J. C.; BRADFORD, D. C.; ROLLINS, D. E.,1990). A
maior parte dos sintomas por intoxicao so a exacerbao das atividades
farmacolgicas do ibuprofeno, incluindo dor abdominal, nusea, vomito, tontura e
vertigem, dores de cabea. Raramente, sintomas mais severos, tais como sangramento
gastro-intestinal, ataques, acidose metablica, hipercalemia, hipotenso, bradicardia,
taquicardia, fibrilao atrial, coma, disfuno heptica, falha renal aguda, cianose, falha
respiratria e ataque cardaco tem sido reportados (VALE, J.A.; MEREDITH,
T.J. 1986). A correlao entre a severidade dos sintomas e os nveis sricos de
ibuprofeno baixa. Efeitos txicos so incomuns em doses abaixo de 100mg/kg, mas
podem ser drsticos em doses acima de 400mg/kg (VOLANS, G.; HARTLEY, V.;
McCREA, S.; MONAGHAN, J., 2003). Entretanto, altas doses de ingesto do
medicamento no so indicativos de evoluo de um quadro clnico para letalidade
(SEIFERT, S. A.; BRONSTEIN, A. C.; McGUIRE, T.,2000). Doses letais precisas so
dificeis de se determinas, j que podem variar de acordo com fatores inerentes ao
paciente, como idade, peso, doenas concomitantes ao tratamento (Position paper:
Ipecac syrup, 2004). O tratamento para casos de intoxicao basicamente sintomtico.
Quimicamente, o cido (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanoico (mistura
racmica C
13
H
18
O
2
206.29g/mol), apresentando um centro quiral na posio alfa na
metade do propionato (levando ao surgimento de dois enantiomeros com propriedades
qumicas e biolgicas diferentes. Apresenta densidade de 1,03g/cm e ponto de fuso de
76C.
Sua sntese como no original exige 6 passos, partindo de uma acilao de Friedel-
Crafts do isobutilbenzeno, seguida por uma reao com etil-cloro-acetato (reao de
Darzens), retornando o ,-epxido, o qual descarboxilado at aldedo. Reao com
hidroxiamina fornece o ximo que convertido em nitrila e por fim hidrolisado ao
cido desejado, como descrito na figura 2 (STUART, N. J.; SANDERS, A. S., 1968).


Figura 2: sntese de ibuprofeno pelo mtodo de Boots Group (US patent 3385886).

Em decorrncia dos movimentos da chamada Qumica Verde, a sntese de
ibuprofeno tem sido um caso popular, j que foi possvel atravs de apenas 3 passos,
sem a necessidade do uso de compostos txicos como o etil-cloro-acetato. Aps uma
acetilao como a descrita no mtodo anterior, segue-se uma hidrogenao utilizando-se
nquel de Raney, obtendo-se o lcool, que carbonilado atravs de paldio como
catalizador, como descrito na figura 3 (KJONAAS, R. A.; WILLIAMS, P. E.;
COUNCE, D. A., et. al., 2011).



Figura 3: sntese de ibuprofeno aprovado pela Royal Chemistry Society.

1.1.3. Paracetamol

Paracetamol, ou acetaminofeno largamente empregado com analgsico e
antipirtico, sendo classificado como um analgsico suave, que promove a analgesia
pela elevao do limiar da dor e antipirese atravs de ao no centro hipotalmico que
regula a temperatura. Geralmente combinado com derivados opiides no controle de
dores mais severas decorrentes de cirurgias alm de ser um tratamento paliativo para
pacientes com cncer avanado (Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGN.
2008). Apesar de o acetaminofeno ser empregado como tratamento anti-inflamatrio,
no pode ser classificado como um frmaco anti-inflamatrio no esteroidal por exibir
apenas atividade fraca contra estes casos.
Os efeitos analgsicos do frmaco so verificados aproximadamente 11 minutos
aps administrao oral (MOLLER, P.; SINDET-PEDERSON, S.; PETERSEN, C.;
JUHL, G. 2005) e meia vida de aproximadamente 1 a 4 horas. Apesar de ser uma droga
segura nas doses recomendadas (1000mg/dose e acima de 4000mg/dia em adultos),
overdoses agudas de paracetamol podem causar falha renal, danos hepticos e
enceflicos. O risco pode ser exacerbado por abuso crnico de bebidas alcolicas.
Nas doses recomendas, os efeitos colaterais do paracetamol so suaves a
inexistentes (HUGHES, J. 2008) e difere da aspirina por no apresentar atividades anti-
trombticas, sendo possvel seu uso em pacientes com problemas de coagulao, alm
de no causar irritao gstrica (SARG, M.; ANN, D. G.; ALTMAN, R. 2007). Quando
comparado ao ibuprofeno, que pode causar diarria, vomito e dor abdominal,
paracetamol apresenta sintomas gastro-intestinais mais brandos (EBRAHIMI, S;
SOHEIL, A.; ESFAHANI, H. et. al., 2010).
O uso prolongado do medicamento aumenta os riscos de complicaes
gastrointestinais superioes, como sangramento estomacal (GARCA RODRGUEZ,
L.A.; HERNNDEZ-DAZ, S. 2000), e podem causar dano renal e heptico (SARG,
M.; ANN, D. G.; ALTMAN, R. 2007)
A toxicidade do paracetamol aumenta devido a um metabolito de quinona, e o
tratamento consiste na retirada do frmaco da circulao e a reposio de glutationa
(PHARMAXCHANGE.INFO). Carvo ativado pode ser utilizado para diminuir a
absoro de paracetamol em pacientes que se apresentem rapidamente a centros
mdicos depois de overdose. Apesar do antidote para paracetamol, N-acetilcisteina,
atuar como um precursos de glutationa, auxiliando a regenerao hepatica, em diversos
casos um transplante de fgado geralmente necessrio caso os danos sejam
irreversveis (DALY, F. F.; FOUNTAIN, J. S.; MURRAY, L.; GRAUDINS, A.;
BUCKLEY, N.A.; 2008).
Quimicamente o N-(4-hidroxifenil)-etanamida (C
8
H
9
NO
2
151.17g/mol). Em
laboratorio, o acetaminofeno facilmente preparado pela nitrao do fenol por nitrato
de sdio, seguido pela separao dos produtos orto e para e reduo do grupo nitro por
boroidreto de sdio. O produto 4-aminofenol ent acetilado com anidrido actico
[70]
.
O processo de produo industrial anlogo, sendo utilizado uma hidrogenao no
lugar de reduo na segunda etapa da reao, como na figura 4. (FRIDERICHS E.;
CHRISTOPH, T.; BUSCHMANN, H., 2005; TRAVIS, A.S., 2008).


Figura 4: sntese de acetaminofeno.

Uma reao mais simples desenvolvida por Hoechst-Celanese envolve a acilao direta
do fenol por anidrido actico catalizada por cido fluordrico, seguida por uma
convero da cetona a cetxido com hidrxiamina, seguida por um rearranho de
Beckmann catalisada por cido para obter a amida desejada (DAVENPORT, K. G.;
HILTON, C. B, 1985; FRIDERICHS E.; CHRISTOPH, T.; BUSCHMANN, H. 2005)
(figura 5).


Figura 5: sntese de acetaminofeno pelo mtodo de Hoechst-Celanese.