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Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120
DOI: 10.1159/000324426
Carencia de hierro en la infancia:
Causas y consecuencias para el desarrollo
infantil
SallyGrantham-McGregor HelenBaker-Henningham
Servicio de Investigacin Epidemiolgica, Instituto de Investigacin de Medicina Tropical, Universidad de las Indias
Occidentales, Mona , Jamaica
efectos nocivos del aporte complementario de hierro sobre
el crecimiento y la morbilidad en nios repletos de este nu-
triente. Copyright 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Se estima que el 47% de los nios en edad preescolar glo-
balmente son anmicos, y alrededor del 50 a 60% de los casos
de anemia se deben a carencia de hierro (CH) [1] . En algunos
pases de desarrollo precario, la prevalencia de anemia supera
el 60% [2] . Por lo tanto, la medida en la cual la CH puede afec-
tar al desarrollo de los nios tiene implicaciones muy impor-
tantes, tanto para el desarrollo individual como nacional. En
este trabajo comentaremos brevemente las causas de la CH. A
continuacin, nos centraremos en los efectos de la CH sobre el
desarrollo infantil.
Causas de la CH
Los lactantes a trmino sanos con peso al nacer normal tie-
nen suficientes reservas de hierro a partir del nacimiento para
sus necesidades durante aproximadamente los primeros 4 a 6
meses de vida [3] . No obstante, el feto acumula hierro predomi-
nantemente en el ltimo trimestre del embarazo, y los recin
nacidos prematuros presentan un riesgo elevado de CH. Los
lactantes con bajo peso al nacer ( ! 2,5 kg) presentan tambin un
mayor riesgo [ver el artculo de Lnnerdal y Hernell en este n-
mero]. Los nios de edades comprendidas entre 6 meses y 3
aos son especialmente vulnerables a la CH, dado que crecen
rpidamente y tienen una mayor necesidad de hierro en un mo-
mento en el que sus depsitos de hierro, formados desde el na-
Palabras clave
Desarrollo infantil Cognicin Desarrollo motor Anemia
por carencia de hierro
Resumen
Se comentan brevemente las causas principales de la caren-
cia de hierro (CH), seguido de un examen de los estudios so-
bre la CH y el desarrollo y comportamiento cognitivos y mo-
tores del nio para probar un vnculo causal, clasificando di-
chos estudios por su diseo. La anemia por carencia de
hierro (ACH) se asocia a numerosos inconvenientes psicoso-
ciales y econmicos que pueden afectar al desarrollo infantil
y explicar la relacin, frecuentemente demostrada, de la ACH
con un desarrollo precario y diferencias en el comporta-
miento. Existen datos de alteraciones en la funcin cerebral
en lactantes con ACH. Varios ensayos teraputicos carecen
de potencia estadstica, debido a muestras reducidas, inclu-
yendo a nios sin CH en el muestreo, o a las escasas o nulas
diferencias del tratamiento con hierro sobre el estado del
mismo entre el grupo placebo y el grupo tratado. En nios
afectados de ACH menores de 3 aos, los ensayos aleatorios
indican que el aporte complementario de hierro suele ser
beneficioso para el desarrollo motor, si bien el efecto sobre
el desarrollo mental no es uniforme. El aporte complemen-
tario de hierro produce tambin un efecto beneficioso sobre
la funcin cognitiva de nios en edad escolar con ACH. Aun-
que las pruebas a favor de un nivel umbral de CH en el cual
es influido el desarrollo del nio son incoherentes, los nios
afectados de ACH tienen una probabilidad mxima de bene-
ficiarse del aporte complementario de hierro. Cuando se ela-
boran programas y polticas es necesario considerar posibles
Sally Grantham-McGregor
Epidemiology Research Unit, Tropical Medicine Research Institute
University of the West Indies
Mona, Kingston 7 (Jamaica)
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Grantham-McGregor/
Baker-Henningham
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cimiento, han llegado a vaciarse. La prevalencia de anemia al-
canza habitualmente un mximo en torno a 18 meses de edad,
y las chicas adolescentes presentan tambin un mayor riesgo.
La CH en los nios se debe habitualmente a ingestiones ali-
mentarias de hierro bajas, y es probable que empeore en dietas
con elevados niveles de sustancias que inhiben la absorcin de
hierro, como el calcio y los fitatos. La introduccin temprana
de leche de vaca sin diluir puede causar tambin CH. En con-
secuencia, las poblaciones que ingieren poca carne, pescado o
volatera y reciben niveles elevados de cereales presentan un
riesgo mximo. Adems, la infeccin causada por helmintos
intestinales, especialmente uncinaria, o una infeccin masiva
por Trichuris trichiura , pueden causar CH debido a prdida de
sangre. La infeccin por Schistosoma haematobium causa tam-
bin prdida de sangre en la orina, y la prevalencia y la intensi-
dad aumentan en los nios de edad escolar y pueden causar CH.
Antes de comentar el posible efecto de la CH sobre el desa-
rrollo infantil, es necesario conocer los procesos bsicos de di-
cho desarrollo y la ecologa de la CH.
Factores que influyen sobre el desarrollo infantil
El desarrollo infantil es influido por un amplio conjunto de
condiciones ambientales, as como genticas. Hoy da se dispo-
ne cada vez de ms pruebas a favor de que la estructura y la
funcin cerebrales pueden ser influidas por el entorno biol-
gico y el entorno psicosocial. Adems, los dos a tres primeros
aos son especialmente sensibles a las condiciones psicosocia-
les y biolgicas, y las alteraciones cerebrales pueden producir
efectos a largo plazo. La cronologa y la duracin de las expe-
riencias son importantes y afectan a la funcin a largo plazo.
Los factores de riesgo tienden a aparecer conjuntamente y sus
efectos sobre el desarrollo pueden acumularse o ser incluso
interactivos.
Factores asociados a la CH en nios
La CH se suele asociar a un vasto nmero de inconvenien-
tes, que pueden afectar al desarrollo infantil. Adems de la
premadurez, el bajo peso al nacer e infecciones geohelmnticas,
la anemia por carencia de hierro (ACH) se asocia a numerosos
inconvenientes psicosociales, entre los que destacan los si-
guientes: estado socioeconmico bajo, pobreza, baja calidad de
la estimulacin en el hogar, falta de calor materno, niveles bajos
de educacin y coeficiente intelectual (CI) maternos, depresin
materna, ausencia del padre [4] y grupos minoritarios [5] . Re-
sulta evidente que, por varias razones, los nios con carencia
de hierro pueden presentar un desarrollo precario y un com-
portamiento diferente en comparacin con nios sin carencia;
la demostracin de una asociacin entre la CH y el desarrollo
infantil no puede establecer una relacin causal. Es imprescin-
dible la realizacin de ensayos aleatorios controlados (EAC)
con aporte complementario de hierro para tratar o prevenir la
ACH, con objeto de establecer si la CH induce un desarrollo
cognitivo, motor y conductual deficiente.
Efecto de la CH sobre el desarrollo infantil
Discutiremos en primer lugar si existen mecanismos biol-
gicamente plausibles por los cuales la CH podra causar un
desarrollo infantil deficiente; seguidamente, revisaremos estu-
dios sobre el efecto de la CH sobre el desarrollo infantil.
Mecanismos
Entre los mecanismos hipotticos por los cuales la CH po-
dra afectar al desarrollo infantil destacan efectos directos so-
bre la estructura y funcin cerebrales y/o cambios en el com-
portamiento infantil, conocidos como aislamiento funcional
[6] , conducentes a un desarrollo deficiente.
Desarrollo cerebral
Se dispone de amplios datos procedentes de la investigacin
animal en sentido de que la CH causa alteraciones en la estruc-
tura y la neuroqumica cerebrales. Lozoff [7] resumi recien-
temente estas alteraciones, que se exponen ms adelante. La
formacin de mielina disminuye. La mielina forma una vaina
grasa alrededor de los axones e influye sobre la velocidad de
transmisin neural. Tambin se han registrado un metabolis-
mo [8] y una morfologa celulares alterados, con menoscabos
del crecimiento y la arborizacin dendrticos y la formacin de
sinapsis. Estos cambios se localizan especialmente en el hipo-
campo, que desempea un papel muy importante en el desa-
rrollo de la memoria. Tambin se han hallado alteraciones en
los neurometabolitos presentes en los ganglios basales, que
desempean un papel importante en las funciones cognitivas
superiores, los procesos emocionales y las funciones motoras.
La CH afecta tambin a diversos neurotransmisores, entre los
que destacan los siguientes: dopamina, serotonina y noradre-
nalina. Algunas alteraciones persisten incluso despus del tra-
tamiento con hierro. Tambin se han registrado alteraciones
conductuales en ratas con carencia de hierro, lo cual refleja las
alteraciones en el desarrollo cerebral.
Se han demostrado alteraciones en la funcin cerebral en
lactantes afectados de ACH, utilizando potenciales relaciona-
dos con sucesos que miden cambios transitorios en la actividad
elctrica del cerebro en respuesta a estmulos. En uno de los es-
tudios, los lactantes con ACH presentaban un retraso en los
potenciales relacionados con sucesos cuando realizaban tareas
de atencin y memoria de reconocimiento [9] . En otros estu-
dios, el tiempo de conduccin central de las respuestas auditivas
del tronco enceflico (respuesta a estmulos auditivos) se haba
prolongado [10, 11] . En uno de los estudios [11] , la diferencia
aument realmente 12 meses despus del tratamiento con hie-
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rro. Los autores atribuyeron la prolongacin del tiempo de con-
duccin central al deterioro de la mielinizacin, que se ha ob-
servado en animales con carencia de hierro. En nios de 3 a 5
aos de edad que haban presentado ACH en la lactancia tam-
bin se registraron latencias ms prolongadas en los potenciales
provocados visuales (respuesta a estmulos visuales) [12] . En
otro estudio realizado en nios de 4 aos que haban presentado
ACH en la lactancia [13] , tanto sus respuestas auditivas del tron-
co enceflico como los potenciales provocados visuales seguan
siendo anormales. No obstante, los resultados no son completa-
mente coherentes, y Sarici y cols. [14] no hallaron diferencias en
las respuestas auditivas del tronco enceflico en lactantes con
carencia de hierro en comparacin con los controles. Aunque la
mayora de los estudios con EEG se realizaron en lactantes me-
nores de 2 aos, estudios recientes efectuados en nios de edad
escolar revelan que stos tambin presentan EEG anormales
asociados a tareas cognitivas, si bien mejoran mediante el trata-
miento con hierro [15] . En consecuencia, se dio a entender que,
mientras que los EEG en los nios mayores mejoran con el tra-
tamiento, ste no es el caso en los lactantes. Se hallaron pautas
de sueo anormales en lactantes con ACH, las cuales, segn se
cree, reflejan la funcin del sistema nervioso autnomo [12, 16,
17] . En dos EAC, realizados en Zanzbar y Nepal, la duracin
del sueo mejor con el aporte complementario de hierro + ci-
do flico o hierro + cinc, dando a entender la existencia de un
vnculo causal entre los micronutrientes y el sueo [18] .
Comportamiento
Otro posible mecanismo es el aislamiento funcional, que se
describi por vez primera en ratas subnutridas [6] . Se observ
que estas ratas se movan menos en su entorno y exploraban
menos que animales mejor alimentados. Subsiguientemente, se
descubri que los nios subnutridos se comportan de un modo
anlogo [19] . Por otra parte, las madres tambin estimulaban
menos en las interacciones con sus hijos o hijas subnutridos/as.
Se crey que las madres respondan al comportamiento alterado
de sus hijos con una actitud menos estimulante. Dado que los
nios adquieren aptitudes a travs de la exploracin, se plante
la hiptesis de que los comportamientos maternofiliales contri-
buan al retraso en su desarrollo. Sin embargo, no se ha estable-
cido la cronologa del comportamiento alterado que precede el
inicio del retraso en el desarrollo. Subsiguientemente, numero-
sos estudios han demostrado que los nios afectados de ACH se
comportan de un modo similar al de los nios subnutridos.
Durante las evaluaciones del desarrollo, los lactantes con
ACH se muestran ms temerosos, tensos y retrados, menos
sensibles y ms infelices que los nios no anmicos [4, 2022] .
Tambin realizan menos intentos en tareas de prueba, son me-
nos juguetones y su atencin es ms deficiente que la de los
nios no anmicos [23] .
Los estudios de observacin a domicilio son menos frecuen-
tes. En situaciones en las que los lactantes tienen libertad para
jugar, los afectados de ACH permanecen cerca de sus madres,
son ms precavidos, vacilantes, se fatigan fcilmente y disfru-
tan menos. En el hogar, los lactantes con ACH tienen ms pro-
babilidad de estar dormidos, ser irritables, no hacer nada, ser
arrastrados, permanecer en la cama, y menos probabilidad de
jugar interactivamente con objetos [23] . Muchos de estos com-
portamientos no mejoraron por medio del tratamiento con hie-
rro. Los nios preescolares con ACH tambin muestran tipos
de comportamientos similares. Presentan menos adhesin so-
cial a sus madres y son ms lentos para aproximarse a nuevos
juguetes y desplegar afecto positivo en comparacin con los
preescolares no anmicos [24] . Se observ que nios anmicos
que empiezan a andar de Zanzbar eran menos activos en el
hogar [25] , si bien en otro estudio, su nivel de actividad variaba
por el contexto y slo se reduca en el laboratorio [26] .
Resulta evidente que existen varios mecanismos biolgica-
mente plausibles por los cuales la CH podra causar alteracio-
nes en el desarrollo y la conducta. No obstante, sigue siendo
posible que estas conductas pudieran deberse a entornos con
privaciones asociados a la ACH en lugar de a la ACH de por si.
Aunque no es cuestin fundamental en este trabajo, la CH
de las madres puede afectar tambin al desarrollo de los hijos.
En un estudio reciente de interaccin maternofilial en madres
con carencia de hierro se observ que stas se mostraban me-
nos sensibles hacia sus hijos o hijas de 10 semanas y que sus
hijos o hijas eran menos sensibles, en comparacin con madres
con suficiencia de hierro, en la relacin con sus hijos [27] . Las
madres afectadas de ACH fueron asignadas aleatoriamente a
un tratamiento con hierro o placebo, y cuando sus hijos alcan-
zaban los 9 meses de edad, el grupo con aporte complementa-
rio de hierro ya no difera del grupo de comparacin sin caren-
cia de hierro. Estos ltimos grupos mejoraron significativa-
mente en diversos aspectos relacionados con las conductas de
las madres y los hijos cuando interactuaban, en comparacin
con el grupo con carencia de hierro que recibi placebo cuyo
estado de hierro materno permaneci bajo.
Revisin de estudios
Se dispone de un cierto nmero de revisiones sobre el efecto
de la CH sobre la cognicin de los nios, en la mayora de las
cuales se lleg a la conclusin de que la ACH causa pequeas
deficiencias de la cognicin en nios de edad escolar, si bien se
desconoce su efecto sobre el logro escolar y el efecto sobre los
nios ms pequeos sigue siendo contradictorio [7, 28, 29] . La
razn principal de la falta de consenso sobre los efectos en los
nios ms pequeos estriba en que la mayora de los estudios
sobre esta cuestin fueron ensayos de observacin o ensayos no
aleatorios. Este tipo de estudios son difciles de interpretar de-
bido al vasto nmero de probables factores engaosos. No obs-
tante, ms recientemente, se han realizado varios EAC. Esta
revisin de estudios se basa en revisiones anteriores en las que
particip la primera autora de este trabajo [4] y en una contri-
bucin al informe sobre hierro y salud del Comit Asesor Cien-
tfico sobre Nutricin para la Agencia de Normas Alimentarias
Grantham-McGregor/
Baker-Henningham
Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 110
y el Departamento de Sanidad, Reino Unido, 2010. Hemos cla-
sificado los estudios por la edad de los sujetos (nios menores
y mayores de 3 aos) y por el diseo de los estudios, incluyendo
ensayos teraputicos correlacionales, longitudinales y no alea-
torios, as como EAC, y comentando los ensayos aleatorios con
mximo detalle. Procedimos a seleccionar los estudios de ob-
servacin ms importantes para discutirlos, si bien incluyendo
todos los EAC que pudimos hallar a partir de bsquedas en ba-
ses de datos y discusiones con expertos en este mbito.
Estudios de observacin transversales
En numerosos estudios transversales se han comunicado
asociaciones significativas entre las concentraciones de hemo-
globina (Hb) y los parmetros de funcin cognitiva y el logro
escolar en nios mayores, y el desarrollo psicomotor en nios
ms pequeos. Grantham-McGregor y Ani [4] identificaron 14
de estos estudios, incluyendo los correlacionales y estudios en
los que a menudo se comparaban nios anmicos con nios no
anmicos en forma de mediciones basales en ensayos terapu-
ticos. Aunque muchos de estos estudios controlaban variables
socioeconmicas y nutricionales, en pocos se haban realizado
controles extensos. Entre los estudios adicionales destaca una
extensa encuesta nacional en sujetos de 6 a 16 aos de edad
(n = 5.398) en EE.UU. [30] , en la que los nios con carencia de
hierro y con o sin anemia presentaban notas en matemticas
significativamente ms bajas que los nios sin carencia de hie-
rro tras un extenso ajuste para covariables (edad, sexo, raza,
estado de pobreza, educacin provisional y estado de plomo en
la sangre). No se registr asociacin alguna con dos pruebas de
memoria (lapso de dgitos y diseos con bloques) y una prueba
de lectura. La prevalencia de la ACH fue demasiado reducida
para examinar relaciones con la ACH sola.
En un estudio reciente, las diferencias conductuales se rela-
cionaron con la CH en forma de dosis y respuesta a travs de
tres grupos, desde sujetos no anmicos con suficiencia de hie-
rro hasta ACH, pasando por sujetos no anmicos con carencia
de hierro [31] . Las conductas, que mostraban una tendencia
lineal, incluan timidez, orientacin/compromiso, dulzura y
afecto positivo. Cuando un examinador trataba de comprome-
ter al nio en el juego, la latencia hasta el compromiso (mayor
en la ACH) y la latencia para separarse del examinador (menor
en la ACH) mostraron tambin tendencias lineales. Estos datos
dejan entrever que los efectos de la CH sobre el comportamien-
to podran manifestarse incluso antes de la aparicin de la ane-
mia y empeorar gravemente.
Se desconoce por qu en un pequeo nmero de estudios
no se hallaron asociaciones con la concentracin de Hb y la
funcin cognitiva [32, 33] . Estos resultados suscitan dudas de-
bido a la etiologa de las deficiencias.
Estudios longitudinales
Grantham-McGregor y Ani [4] identificaron siete estudios
longitudinales de lactantes que presentaban ACH o anemia. Se
haba comunicado otro estudio longitudinal pero con segui-
miento corto [34] . A menudo, la definicin de anemia y CH
adoleca de falta de claridad. En cuatro estudios se relacion la
concentracin de Hb como variable continua con el desarrollo
cognitivo o el logro escolar. En el resto de los estudios se com-
pararon nios con ACH o anemia con nios sin anemia. La
definicin de anemia variaba.
Lo ms importante es que en todos los estudios se hall que
nios anteriormente anmicos seguan presentando una des-
ventaja del desarrollo en el seguimiento. En la mayora de los
estudios se controlaron algunas variables de trasfondo social,
el sexo y el peso al nacer, y seguan registrndose algunas di-
ferencias en todos los estudios menos en uno [35] . En dicho
estudio, el seguimiento era corto y los niveles iniciales de Hb
se relacionaron incoherentemente con el CI en edades diferen-
tes. Se utilizaron en general mediciones globales de la inteli-
gencia para evaluar la cognicin en el seguimiento. En dos es-
tudios se indagaron tambin funciones cognitivas especficas,
y las deficiencias cognitivas halladas en los nios anteriormen-
te anmicos conllevaban resultados educacionales ms defi-
cientes, y en dos se comunic que los nios anmicos presen-
taban disfunciones neurolgicas menores.
El estudio realizado en Costa Rica presentaba el seguimien-
to ms largo que conociramos, y los nios se reevaluaban a los
11, 14 y 19 aos de edad [36, 37] . Los lactantes anteriormente
anmicos, con carencia de hierro, presentaban deficiencias
cognitivas globales persistentes a los 19 aos de edad (65% de
la muestra inicial) en comparacin con aquellos que no haban
presentado carencia de hierro en la lactancia. Se observ una
interaccin significativa entre la ACH y el estado socioecon-
mico. En lactantes procedentes de hogares con un nivel so-
cioeconmico ms bajo, aqullos con ACH incrementaron su
deficiencia cognitiva en funcin del tiempo en comparacin
con los nios repletos de hierro procedentes de trasfondos si-
milares. En contraste, los lactantes de hogares ms opulentos,
afectados de ACH, mantenan el mismo nivel de deficiencias
durante todo el periodo de seguimiento. El examen pormeno-
rizado de las funciones cognitivas revel deficiencias de la fun-
cin ejecutiva (control inhibidor, transferencia de la disposi-
cin y planificacin) y la memoria en los nios anteriormente
anmicos [37] . Los autores dieron a entender que estas defi-
ciencias podran ser el resultado de los efectos a largo plazo de
la CH precoz sobre el sistema dopamnico y el hipocampo.
Discusin de los estudios de observacin
Se dispone de amplias pruebas de una asociacin concomi-
tante entre la ACH, el desarrollo deficiente y las diferencias
conductuales, tanto en la lactancia como en nios mayores.
Los estudios longitudinales indican que la asociacin hallada
en los primersimos aos suele continuar y puede durar hasta
la adolescencia, y en un estudio se dej entrever que duraba
como mnimo hasta los 19 aos de edad [36] .
Es difcil determinar el nivel de anemia en el cual se mani-
fiestan por vez primera los efectos sobre el desarrollo infantil.
Las definiciones de anemia variaron en la mayora de los estu-
Carencia de hierro en la infancia Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 111
dios, desde una concentracin de Hb entre 61 y 95 g/l hasta
menos de 110 g/l, pasando por menos de 105 g/l. En un estudio
[34] , el nivel de Hb en el que se hall una declinacin del desa-
rrollo motor fue del 95 g/l. No obstante, en otro estudio [31] se
observ un cambio en la conducta de los nios no anmicos
con carencia de hierro.
En el estudio realizado en Costa Rica [36] se indica que el
estado socioeconmico modifica la magnitud de la deficiencia.
La deficiencia final atribuida a la ACH en la lactancia lleg in-
cluso a ser de 1,67 puntos DE (25 puntos) en los nios ms po-
bres en comparacin con 0,6 DE (9 puntos) en los ms opulen-
tos. La mayora de los lactantes con ACH proceden globalmen-
te de trasfondos pobres, y estos datos suscitan el temor de que
la ACH en la lactancia pudiera producir efectos sostenibles y
considerables sobre la cognicin en estas poblaciones. Dado
que los lactantes afectados de ACH fueron tratados con hierro
en la lactancia, los datos tambin suscitan la cuestin de si los
efectos son remediables, como es el caso de los resultados de la
investigacin animal sobre los efectos en el desarrollo cerebral
comentados anteriormente. Sin embargo, los estudios de ob-
servacin tienen que ser interpretados con cautela debido a to-
dos los posibles factores engaosos. Por ejemplo, aunque la es-
timulacin en el hogar raramente se controla, ejerce un impac-
to importante sobre el desarrollo de los nios pequeos.
Estudios de intervencin
Es posible inferir un vnculo causal a partir de los estudios
sobre aportes complementarios de hierro. El diseo ms rigu-
roso corresponde a un EAC a doble ciego, preventivo, en el cual
lactantes sanos, sin carencia de hierro, con un alto riesgo de
presentar ACH en un futuro prximo, se asignan aleatoriamen-
te a tratamiento o placebo. Este diseo es difcil y costoso de
realizar debido a que necesita muestras muy extensas. Lo ms
importante es que si una gran proporcin del grupo placebo no
presenta CH, puede existir una potencia estadstica insuficien-
te. En contraste, las intervenciones con slo nios afectados de
ACH son ms eficientes, pues necesitan muestras menores
dada la previsin de que todos los nios se beneficiaran del
aporte complementario de hierro. El problema principal en es-
tos estudios es que el resultado de ausencia de beneficio podra
significar que las deficiencias iniciales no fueran reversibles.
Otros requisitos de un ensayo de eficacia residen en que
debe disponerse de cierta medida inicial del estado de hierro y
pruebas de que el tratamiento se ha administrado, con un in-
cremento de la Hb o el estado de hierro en comparacin con el
grupo placebo. Asimismo, la medida del desarrollo infantil
utilizada debe ser sensible para la magnitud de la diferencia
que se considere funcionalmente relevante.
En lo sucesivo, comentaremos en primer lugar los ensayos
teraputicos en nios menores de 3 aos, divididos en trata-
mientos a corto plazo ( ! 2 semanas) y tratamientos a mayor
plazo, y por ltimo comentaremos los ensayos realizados en
nios mayores de 3 aos.
Ensayos aleatorios a corto plazo en nios menores de 3
aos
En varios estudios preliminares en nios menores de 3 aos
se suministr aporte complementario de hierro durante me-
nos de dos semanas sin obtener pruebas convincentes de in-
fluencia sobre el desarrollo psicomotor [4] . En consecuencia,
no comentaremos en adelante los EAC a corto plazo. Sin em-
bargo, la eficacia del tratamiento con hierro a corto plazo no
ha sido verificada correctamente, debido a que es muy impro-
bable que la prueba utilizada para evaluar el desarrollo infantil
(escalas de Bayley) cambiase en alguna medida en un plazo tan
corto. Podran ser ms prometedoras pruebas diferentes, como
las que miden la atencin y la fatiga.
Ensayos teraputicos no aleatorios de duracin superior a
2 meses en nios menores de 3 aos
Identificamos previamente cuatro ensayos teraputicos con
aporte complementario de hierro en nios que tenan carencia
de hierro o presentaban una ACH, que si bien no eran aleato-
rios utilizaban como controles nios no anmicos, repletos de
hierro [21, 3840] . Identificamos otro ensayo a largo plazo rea-
lizado en Turqua [41] , que se compona de tres pequeos gru-
pos de nios: 37 con ACH, 40 no anmicos con carencia de
hierro (NACH) y 31 no anmicos. nicamente el grupo NACH
fue asignado aleatoriamente a tratamiento, y los resultados de
este grupo no se comunican por separado. De los cinco ensa-
yos, en tres no se logr la recuperacin en el grupo no anmico
[21, 39, 40] , en contraste con los otros dos [38, 41] . En Turqua
[41] , los grupos con ACH empezaron con puntuaciones meno-
res del desarrollo mental y motor que el grupo no anmico, y
el grupo NACH presentaba un desarrollo mental ms deficien-
te que el grupo no anmico; despus del tratamiento, los gru-
pos no anmico, NACH y ACH fueron todos similares.
Hasanbegovic y Sabanovic [42] observaron que nios con
una concentracin de Hb menor que 95 g/l presentaban pun-
tuaciones del desarrollo mental y motor ms bajas que nios
con un nivel de Hb entre 95 y 110 g/l, y ambos grupos tenan
puntuaciones ms bajas que un grupo no anmico. La diferen-
cia entre los dos grupos anmicos aument despus del trata-
miento, dado que slo nios con un nivel de Hb de 95 a 110 g/l
mostraron cierta mejora. Los autores dejaron entrever que los
nios con niveles de Hb por debajo de 95 g/l presentaban de-
ficiencias irreversibles.
En suma, es difcil explicar por qu algunas muestras de ni-
os con ACH se recuperan con los grupos no anmicos con el
tratamiento y otros no se recuperan. Ni la gravedad de la anemia
inicial ni la duracin del tratamiento parecen explicar la dife-
rencia. Posibles explicaciones estriban en que las diferencias so-
cioeconmicas entre los nios con ACH y los nios no anmicos
variaron a travs de los estudios, o que en algunas poblaciones
participaban otras deficiencias de micronutrientes, como la de
cinc, que pudieran influir sobre el resultado. Es improbable que
ensayos teraputicos sin un grupo de control con niveles simi-
lares de CH contribuyan a determinar relaciones causales, dado
Grantham-McGregor/
Baker-Henningham
Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 112
que los nios con ACH pueden desarrollarse a un ritmo diferen-
te con respecto a los nios repletos de hierro. En el estudio con
el seguimiento ms extenso [36] se da a entender que los nios
con ACH procedentes de hogares con un estado socioeconmi-
co ms precario se desarrollan de forma diferente en funcin del
tiempo en comparacin con nios repletos de hierro de hogares
similares. En consecuencia, el mantenimiento del mismo nivel
de desarrollo podra enmascarar un efecto teraputico.
EAC de duracin superior a 2 meses en nios menores de
3 aos
En una revisin sistemtica [28] se localizaron 11 ensayos
en lactantes y nios que empiezan a andar ( ! 27 meses). Los
autores llegaron a la conclusin de la ausencia de pruebas con-
vincentes a favor de un beneficio sobre el desarrollo mental o
motor. Desafortunadamente, incluyeron cuatro ensayos a cor-
to plazo, que como es sabido no son efectivos, dejando fuera a
siete EAC con tratamiento ms prolongado. Localizamos 14
ensayos aleatorios con tratamiento con hierro de duracin su-
perior a dos meses [40, 4355] , si bien algunos de ellos presen-
taban problemas a causa del diseo, el tipo de tratamiento o los
anlisis. En la seccin siguiente, comentaremos estos ensayos
agrupados por los criterios de seleccin de la muestra: (a) nios
con ACH; (b) nios con niveles mixtos de Hb; (c) ensayos pre-
ventivos en lactantes no anmicos. Suponiendo que el trata-
miento con hierro beneficiase nicamente al desarrollo de los
nios con carencia de hierro, el tamao de la muestra necesa-
rio para demostrar diferencias significativas aumentara de (a)
a (c). Los estudios se presentan en la tabla 1 .
Nios con ACH . Localizamos solamente tres EAC a doble
ciego en nios con ACH ( tabla 1 a) [43, 48, 54] . Tuvimos dificul-
tades para clasificar el ensayo realizado en Zanzbar [54] , dado
que el intervalo de edades fue de 12 a 48 meses, los hitos moto-
res se evaluaron hasta 36 meses de edad y los hitos de lenguaje,
hasta 48 meses. Asimismo, aunque no se seleccion a los nios
por los criterios de Hb, el 97% fueron inicialmente anmicos.
El nivel de Hb puede ser equvoco, dado que la parasitemia pa-
ldica era muy prevalente. El aporte complementario de hierro
durante 12 meses mejor significativamente el hito del lengua-
je en todos los nios, mientras que slo mejor los hitos moto-
res en nios con concentraciones iniciales de Hb por debajo de
90 mg/l. Los hitos fueron evaluados por el informe de las ma-
dres, y la validez pronstica de estas medidas no se ha estable-
cido a ciencia cierta. Idjradinata y Pollitt [48] describieron un
efecto teraputico significativo sobre el desarrollo mental y
motor en nios indonesios evaluados mediante las escalas de
Bayley. No obstante, las muestras fueron muy reducidas. En
contraste, Aukett y cols. [43] no hallaron ningn efecto tera-
putico significativo, si bien hubo un indicio de efecto en los
anlisis posteriores. Evaluaron el desarrollo de los nios con la
prueba de Denver, que es meramente una prueba de deteccin
sistemtica improbablemente sensible a diferencias pequeas.
Nios con estado de hierro mixto. Identificamos tres EAC a
doble ciego en los que se inclua a nios con estado de hierro
mixto ( tabla 1 b) [44, 49, 53] . En Indonesia [49] , los nios fueron
asignados aleatoriamente a cuatro grupos que recibieron hie-
rro, cinc, hierro + cinc o placebo. Al cabo de 6 meses de trata-
miento se observ una interaccin significativa entre el hierro
y el cinc sobre el desarrollo motor. Se detect un beneficio es-
caso pero significativo del hierro sobre el desarrollo motor
pero no sobre el desarrollo mental, mientras que el hierro +
cinc o el cinc solo no mostraron beneficios.
En Zanzbar [53] , los nios fueron tambin asignados alea-
toriamente a cuatro grupos que recibieron hierro + folato, cinc,
hierro + folato + cinc o placebo. El nico resultado fue un infor-
me de las madres sobre la edad en la que los nios comenzaron
a andar sin ayuda, informes que se recogan cada dos semanas.
Los grupos que recibieron hierro + folato y hierro + folato + cinc
andaron antes que el grupo no tratado. El efecto fue mximo en
los nios con ACH. El tratamiento con cinc no mostr efectos,
mientras que es posible que el folato si produjera algn efecto.
En Bangladesh [44] , los nios fueron asignados aleatoria-
mente a cinco grupos, cada uno de los cuales recibi micronu-
trientes diferentes, incluyendo hierro solo, cinc solo o hierro +
cinc; como placebo se utiliz una mezcla de 16 micronutrientes
mltiples o riboflavina. Las puntuaciones motoras en las esca-
las de Bayley declinaron en todos los grupos; no obstante, las
reducciones fueron significativamente menores en los lactan-
tes que recibieron hierro y cinc conjuntamente o micronutrien-
tes mltiples. El grupo que recibi hierro solo declin menos
que el grupo de riboflavina, si bien la diferencia no fue signifi-
cativa. Es improbable que este estudio tuviera la potencia esta-
dstica suficiente para detectar diferencias pequeas.
Nios sanos, no anmicos. Se hallaron inicialmente ocho
EAC preventivos con tratamientos que duraban ms de dos
meses ( tabla 1 c) [40, 4547, 5052, 55] . La edad de los nios
estaba comprendida entre 2 y 9 meses y el tratamiento duraba
de 6 a 13 meses.
Dado que cuatro EAC no pudieron interpretarse por proble-
mas de diseo, no se incluyen en la tabla [40, 45, 47, 52] . En un
estudio canadiense [45] no se hallaron diferencias entre los gru-
pos de tratamiento y placebo en la concentracin de Hb despus
del tratamiento; en consecuencia, no sera de esperar el hallaz-
go de diferencias en el desarrollo de los nios. La presencia de
paludismo confundi los resultados en el estudio de Heywood
y cols. [47] , y el anlisis no se comunic por intencin de tratar
en otro estudio [40] . En un EAC ingls [52] no se hallaron be-
neficios del tratamiento; sin embargo, se realizaron mediciones
insuficientes de los niveles inicial y final de Hb. Por lo tanto,
result imposible evaluar si exista alguna diferencia entre los
grupos con respecto al estado de hierro al final del ensayo.
En dos de los cuatro EAC restantes [50, 55] tambin se de-
tectaron problemas de diseo. Un ensayo ingls no se realiz a
doble ciego [55] ; uno de los grupos recibi leche para lactantes
enriquecida hasta los 18 meses de edad mientras al otro grupo
se le entreg dinero para comprar leche de vaca. Se hallaron
beneficios en el grupo de leche para lactantes enriquecida con-
siderando los cocientes de desarrollo en la prueba de Griffiths
Carencia de hierro en la infancia Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 113
Tabla 1. Ensayos aleatorios de duracin 2 meses en nios de edades 3 aos
a Ensayos teraputicos aleatorios a largo plazo en nios de edades 3 aos con ACH o CH
Estudio; pas Muestra Diseo del estudio Mediciones Efectos del tratamiento
Aukett
y cols.
[43], 1986;
Reino
Unido
Total (n = 110) de edades entre 17 y 19 meses.
Tratados (n = 54)
Placebo (n = 56)
Todos con Hb = 80 a 110 g/l
(no hay otro valor lmite de Fe)
EACDC
Tratamiento = 24 mg de Fe +
10 mg de vitamina C/da.
Placebo = 10 mg de vitamina
C/da
Duracin = 2 meses
Prueba de
deteccin
sistemtica
de Denver.
Antropometra
Ausencia de efecto significativo del
tratamiento sobre las aptitudes psicomotoras.
Ausencia de diferencia entre los sujetos con
incremento de Hb >20 g/l y los sujetos con
menos incremento de Hb.
El ritmo de desarrollo previsto se alcanz en
el 31% del grupo tratado con hierro y el 12%
del grupo placebo (p < 0,05).
Idjradinata
y Pollitt
[48], 1993;
Indonesia
Edades: 12 a 18 meses.
Total (n = 126)
ACH tratada con Fe (n = 25)
ACH tratada con placebo (n = 25)
NACH tratados con Fe (n = 14)
NACH tratados con placebo ( n = 15)
NA repletos de Fe, tratados con Fe (n = 24)
NA repletos de Fe, tratados con placebo (n = 23)
ACH = Hb 105 g/l; ST 10%; FS 12 g/l
Con deplecin de Fe = Hb 120 g/l; ST 10%;
FS 12 g/l
Repletos de Fe = Hb 120 g/l;
ST >10%; FS >12 g/l
EACDC
Estratificacin por grupo de
estado de Fe y asignacin
aleatoria a tratamiento o
placebo.
Tratamiento = Sulfato de Fe,
3 mg/kg/da
Duracin = 4 meses
Escalas de
Bayley del
desarrollo
de lactantes
Efecto significativo del tratamiento en los
grupos de ACH, reflejado en el IDM y el IDP.
Ya no se registraban diferencias entre los
grupos con ACH, NACH y repletos de Fe
tratados.
Los grupos repletos de Fe y CH no mostraron
un efecto significativo del tratamiento.
La Hb aument en los grupos ACH y CH.
Stoltzfus
y cols.
[54], 2001;
Zanzbar
Edades: 12 a 48 meses.
685 aleatorizados, 538 completaron el estudio.
En 417 de edades entre 12 y 48 meses se efectu
una evaluacin del lenguaje.
En 293 de edades entre 12 y 36 meses se efectu
una evaluacin motora.
El 97%, Hb <110 g/l.
85%, parasitemia paldica.
EACDC
Recibieron aporte comple-
mentario de Fe (10 mg/da) o
placebo y tratamiento
antihelmntico (500 mg de
mebendazol) o placebo.
(Nios con Hb <70 g/l
tratados con 60 mg/da de
Fe durante 30 das adems
del hierro asignado
aleatoriamente).
Duracin = 12 meses
Entrevista
parental. Hitos
del lenguaje
evaluados
ennios de 12
a 48 meses de
edad, e hitos
motores
evaluados en
los de 12 a 36
meses de edad.
Efecto significativo del tratamiento con hierro
sobre las puntuaciones motoras nicamente
en nios con Hb basal <90 g/l.
Efecto significativo del tratamiento con hierro
sobre las puntuaciones del lenguaje en todo el
intervalo de Hb.
Ausencia de efecto significativo del
tratamiento antihelmntico sobre los hitos
motores o del lenguaje.
Ausencia de efecto del tratamiento sobre la
Hb, pero efecto significativo sobre la ferritina.
b Ensayos aleatorios a plazo ms largo en nios de edades 3 aos con estado de hierro mixto
Estudio; pas Muestra Diseo del estudio Mediciones Efectos del tratamiento
Black
y cols.
[44], 2004;
Bangladesh
Submuestra total (n = 221) de un estudio ms extenso
en sujetos de 6 meses de edad.
Cinco grupos:
(1) 20 mg Fe + 1 mg riboflavina (n = 49)
(2) 20 mg cinc + 1 mg riboflavina (n = 49)
(3) 20 mg Fe + 20 mg cinc + 1 mg riboflavina (n = 43)
(4) Mezcla de micronutrientes (MM) (con 16
vitaminas y minerales, incluyendo 20 mg de Fe,
20 mg de cinc y 1 mg de riboflavina) (n = 35)
(5) 1 mg de riboflavina (n = 45)
Todos con Hb 90 g/l; anemia en un 68% aprox.
EACDC
Tratamientos
administrados
semanalmente.
Todos recibieron
30 mg de vitamina
A al comienzo del
estudio.
Duracin =
6 meses.
Escalas de Bayley.
Escala ODME.
Valoraciones del
comportamiento:
Tres factores, es
decir, orientacin
y compromiso,
regulacin
emocional,
calidad motora.
Interaccin grupo x tiempo significativa para IDP y
orientacin.
Las puntuaciones de IDP se redujeron
significativamente menos en los grupos Fe + cinc y
MM en comparacin con el grupo riboflavina.
Grupo Fe y grupo cinc n.s.
Las puntuaciones de IDM no fueron influidas por
ningn tratamiento.
La orientacin disminuy significativamente menos en
los grupos Fe y Fe + cinc que en el grupo riboflavina.
Ausencia de efecto del tratamiento sobre la
concentracin de Hb.
Lind
y cols.
[49], 2004;
Indonesia
Total (n = 680) de 6 meses de edad.
Cada grupo (n = 170).
Cuatro grupos de tratamiento:
(1) Fe (10 mg/da)
(2) Cinc (10 mg/da)
(3) Fe (10 mg/da) + cinc (10 mg/da)
(4) Placebo
Todos con Hb >90 g/l; anemia en el 41%.
EACDC
Cada una de las
dosis de todos los
tratamientos
tambin contena
30 mg de cido
ascrbico.
Duracin =
6 meses.
Escalas de Bayley.
Valoraciones del
comportamiento.
Interaccin significativa entre el tratamiento con Fe y
el tratamiento con cinc para IDP.
Efecto significativo del hierro sobre el IDP (p = 0,042).
Ausencia de significacin en todos los dems grupos.
Ausencia de efecto de la combinacin Fe + cinc sobre
el IDP.
Ausencia de efecto del tratamiento sobre el IDM o el
comportamiento.
Olney
y cols.
[53], 2006;
Zanzbar
n = 404 de edades entre 5 y 11 meses.
n = 103; 12,5 mg de Fe + folato (FeFA).
n = 87; 10 mg de cinc.
n = 101; FeFA + cinc.
n = 114; placebo.
Anemia en el 65%.
EACDC
Duracin hasta
caminar o hasta
12 meses.
Edad de
deambulacin
Por entrevista
cada dos semanas
Tratamiento: Fe (8 cinc) produjo un efecto
significativo sobre la mejora de la edad de caminar,
mximo en nios con ACH inicial.
Ausencia de significacin con cinc.
Grantham-McGregor/
Baker-Henningham
Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 114
c Ensayos preventivos en nios no anmicos de edades 3 aos
Estudio; pas Muestra Diseo del estudio Mediciones Efectos del tratamiento
Moffatt
y cols.
[51],
1994;
Canad
n = 283
Edades <2 meses
No se analiz la
sangre en el
momento de la
inclusin.
EACDC
Asignados aleatoriamente a:
Leche para lactantes enriquecida (12,8 mg/l Fe) o
leche para lactantes pobre en hierro (1,1 mg/l Fe)
hasta 15 meses de edad.
Duracin = 13 meses.
Escalas de
Bayley.
Registro del
comporta-
miento de
los lactantes.
IDP: Efecto significativo del tratamiento a los 9 y 12 meses
pero no a los 15 meses.
IDM: Ausencia de efecto.
Hb significativamente superior en el grupo de
enriquecimiento en cada una de las pruebas. El porcentaje
<110 g/l en los grupos de enriquecimiento y no
enriquecimiento fue de 8,1 y 28,0 a los 6 meses, 8,1 y 18,6 a
los 9 meses, 2,3 y 12,4 a los 12 meses y 2,6 y 10,4 a los 15
meses, respectivamente.
Williams
y cols.
[55],
1999;
Reino
Unido
n = 100
Edades entre 5,7
y 8,6 meses.
Lactantes que
haban empezado
con leche de vaca
inalterada a los
6 meses.
Anemia en el
14,5%.
EAC
Asignacin aleatoria a:
Leche para lactantes enriquecida con Fe (1,2 mg
Fe/100ml) o leche de vaca habitual (0,05 mg
Fe/100 ml) y entrega de dinero para comprar
leche de vaca.
Duracin = Hasta 18 meses de edad.
Observados hasta los 24 meses de edad.
Escala de
Griffiths
Efecto significativo del tratamiento sobre el desarrollo.
Aunque los cocientes medios del desarrollo disminuyeron en
ambos grupos, en el grupo de enriquecimiento disminuyeron
significativamente menos a los 24 meses (p < 0,05).
Diferencia no significativa al final del tratamiento a los 18
meses.
La reduccin de las puntuaciones en todas las subescalas fue
menor en el grupo de enriquecimiento, pero slo significativa
en la subescala social personal (p < 0,05).
Lozoff
y cols.
[50],
2003;
Chile
n = 1.657
Seis meses de
edad.
Aporte
complementario
de Fe (n = 1.123).
Sin adicin de
Fe (n = 534)
EAC, seis grupos en los que variaban los criterios
de inclusin y los procedimientos de aporte
complementario en el momento de la inclusin.
1991 a 1994: Lactantes con 250 ml/da de leche
de vaca/leche para lactantes asignados
aleatoriamente a una leche para lactantes con un
nivel elevado de hierro (12 mg/l) (n = 430) o una
leche para lactantes pobre en hierro (2,3 mg/l)
(n = 405).
1994 a 1996: Lactantes con 250 ml/da de leche
de vaca/leche para lactantes asignados
aleatoriamente a una leche para lactantes con un
nivele elevado de hierro (n = 176) o leche de vaca
inalterada y multivitaminas sin hierro (n = 404).
Lactantes con 250 ml/da de leche de vaca/leche
para lactantes asignados aleatoriamente a
multivitaminas con Fe (n = 112) o multivitaminas
sin Fe (n = 130).
Duracin = 6 meses
Escalas de
Bayley
Prueba
de Fagan
Escalas de Bayley: Ausencia de diferencias significativas en las
puntuaciones mentales o motoras a los 12 meses.
Prueba de Fagan: Efecto significativo del aporte
complementario de Fe sobre el tiempo de mirada; los
lactantes sin aporte complementario miraban durante ms
tiempo; efecto significativo del aporte complementario sobre
la edad de andar a gatas/reptar; los lactantes sin aporte
complementario andaban a gatas ms tarde.
ACH en el grupo con aporte complementario de Fe = 3,1%
ACH en el grupo sin aporte complementario de Fe = 22,6%.
Friel
y cols.
[46],
2003;
Canad
Total (n = 77)
Un mes de edad.
Lactancia
materna
satisfactoria,
sanos con
Hb >120 g/l;
FS >19 g/l.
EACDC
Recibieron Fe (7,5 mg/da) o placebo hasta
6 meses de edad.
Resultados del desarrollo evaluados entre 12 y
18 meses de edad (el 80% tenan 12 meses de
edad).
Duracin = 5 meses
Escalas de
Bayley
Agudeza
visual
Situacin basal:
Ausencia de diferencia significativa entre los grupos con
respecto a las concentraciones de Hb, VCM y ferritina
plasmtica.
No se evaluaron las puntuaciones del desarrollo.
Tratamiento:
El grupo tratado con Fe con mayor IDP (p < 0,05) y agudeza
visual que el grupo placebo.
Ausencia de efecto del tratamiento sobre el IDM.
El tratamiento con Fe mejor significativamente el VCM a los
3,5 y 6 meses de edad, y la Hb a los 6 meses de edad; ausencia
de diferencias significativas entre los grupos con respecto a
Hb, VCM y FS a los 12 meses de edad.
E ACDC = EAC a doble ciego; Fe = hierro; NA = no anmico; VCM = volumen celular medio; IDM = ndice de desarrollo mental; IDP = ndice de
desarrollo psicomotor; FS = ferritina srica; ST = saturacin de transferrina; ODME = observacin a domicilio para la medicin del entorno.
Tabla 1 (continuacin)
Carencia de hierro en la infancia Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 115
seis meses despus de la conclusin del tratamiento. Es posible
que otros constituyentes de la leche para lactantes pudieran
haber sido responsables de los beneficios observados, o la leche
de vaca podra haber reducido la absorcin de otros nutrientes.
En Chile [50] , la asignacin inicial a una leche para lactan-
tes con niveles elevados y bajos de hierro result en la ausencia
de diferencias en el estado de hierro de los nios, de manera
que el tratamiento tuvo que cambiarse en medio del estudio.
Los nios fueron asignados entonces a una leche para lactantes
con un nivel elevado de hierro o a leche de vaca con multivita-
minas sin hierro. Aunque el aporte complementario elevado de
hierro careci de efectos sobre las puntuaciones mentales y
motoras en las escalas de Bayley o en una prueba de memoria
de reconocimiento, se observaron mejoras en la velocidad de
elaboracin de la informacin, el comportamiento y la edad de
andar a gatas/reptar. No obstante, teniendo en cuenta que los
procedimientos de aporte complementario cambiaron en me-
dio del estudio y que la leche de vaca se suministr a algunos
sujetos del grupo de control, debemos adoptar una actitud cau-
telosa con respecto a la conclusin de que el tratamiento con
hierro causaba estas diferencias.
Los dos EAC restantes se realizaron a doble ciego. En Ca-
nad [51] , los nios fueron asignados aleatoriamente a una le-
che para lactantes enriquecida con un nivel elevado y un nivel
bajo de hierro desde los 2 meses hasta los 15 meses de edad. En
el grupo con nivel elevado de hierro se registraron puntuacio-
nes motoras significativamente superiores en las escalas de
Bayley que en el grupo placebo a los 9 y 12 meses de edad; sin
embargo, los beneficios dejaron de ser significativos a los 15
meses. No se observaron beneficios en el desarrollo mental. No
obstante, la diferencia entre los grupos con respecto al estado
de hierro fue especialmente pequea a los 15 meses.
Friel y cols. [46] comunicaron que lactantes repletos de
hierro con aporte complementario al mes de edad durante
cinco meses presentaban puntuaciones motoras, pero no
mentales, significativamente superiores a los 12 meses de
edad. La potencia de este estudio era limitada debido a la es-
casa diferencia entre los grupos con respecto al estado de hie-
rro y la anemia, y los tamaos de las muestras de los grupos
eran reducidos.
Otro estudio reciente [56] no se incluy en revisiones pre-
vias en las que participaban lactantes con bajo peso al nacer
( ! 1.301 g), que fueron asignados aleatoriamente a un aporte de
hierro temprano (media: 14 das) o tardo (media: 61 das). Los
nios con aporte complementario temprano presentaban re-
sultados neurolgicos, cognitivos, de logro escolar y de disca-
pacidad algo mejores (aunque no significativamente mejores)
a los 5 aos de edad.
Resumen y comentario de los ensayos de aporte
complementario en nios de edades ^ 3 aos
No se dispone de datos evidentes en sentido de que el trata-
miento con hierro a corto plazo sea beneficioso para el desa-
rrollo psicomotor y mental de nios anmicos de 3 o menos
aos de edad; no obstante, esta constatacin no ha sido verifi-
cada rigurosamente. Los ensayos con tratamiento con hierro a
plazo ms largo no aleatorios son difciles de interpretar debi-
do a las diferencias en el desarrollo de nios no anmicos y
nios anmicos que proceden habitualmente de los trasfondos
sociales ms deficientes.
Resumimos slo estudios realizados a doble ciego con prue-
bas de que los sujetos de los grupos tratados presentaban mayo-
res niveles de Hb o estado de hierro que el grupo placebo al final
o en algn momento durante el tratamiento, de manera que
pudieran interpretarse fiablemente. Se trataba de tres ensayos
aleatorios ms extensos en nios anmicos, de los que dos mos-
traron beneficios en el desarrollo motor y mental o en el lengua-
je [48, 54] . De los tres ensayos aleatorios en nios con estado de
hierro mixto, en dos estudios se describieron beneficios signi-
ficativos nicamente con respecto al desarrollo motor [49, 53] .
En el tercer estudio se comunicaron efectos beneficiosos sobre
el desarrollo motor de la combinacin de hierro y cinc, pero slo
un beneficio no significativo del hierro solo [44] . Dos de dos
ensayos preventivos [46, 51] describieron efectos beneficiosos
sobre el desarrollo motor pero no sobre el desarrollo mental.
Se dispone de datos suficientes a partir de lo mencionado
anteriormente para indicar que el desarrollo motor es influido
por el estado de hierro. De los siete estudios en los que se con-
sideraban el desarrollo mental o del lenguaje, slo en dos [48,
54] se detectaron beneficios con respecto al desarrollo mental
o el desarrollo del lenguaje, lo que resulta insuficiente para lle-
gar a conclusiones. No obstante, los cinco estudios restantes
tenan una potencia limitada debido a muestras relativamente
pequeas o a la inclusin de nios no anmicos, o presentaban
una diferencia reducida en los niveles de Hb despus del trata-
miento, de manera que esta circunstancia sigue pendiente de
verificacin. Asimismo, el desarrollo mental puede necesitar
ms tiempo para responder a la mejora nutricional. En estu-
dios de aporte complementario de energa y protena en nios
sub-nutridos de este intervalo de edades, el desarrollo motor
mostraba habitualmente beneficios antes del desarrollo men-
tal. Existe tambin la posibilidad, indicada por estudios de ob-
servacin longitudinales y experimentacin animal, de que la
CH temprana puede producir efectos irreversibles sobre el
desarrollo mental.
Son pocos los estudios realizados en nios de alto riesgo,
como los que presentan bajo peso al nacer o subnutricin, y que
deben investigarse porque los efectos pueden diferir.
EAC en nios de 3 o ms aos de edad
El metanlisis de Sachdev y cols. [28] de seis ensayos en nios
mayores revel datos de beneficios del tratamiento con hierro
en pruebas cognitivas. Hallamos previamente 14 ensayos tera-
puticos en nios mayores [4] . Si excluimos los estudios en los
que el mtodo de asignacin al tratamiento no era el aleatorio,
no se utiliz placebo y no se comunicaron pruebas estadsticas,
quedan 10 ensayos aleatorios del tratamiento con hierro en ni-
os mayores de 3 aos con ACH o CH [32, 5763] . Unos de los
Grantham-McGregor/
Baker-Henningham
Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 116
estudios se comunic slo en una carta [59] y sus datos son in-
suficientes para evaluarlo. En otro estudio [32] , todos los nios
con ACH fueron tratados con hierro, si bien el grupo NACH fue
asignado alternativamente al tratamiento con hierro o a place-
bo. No obstante, el estado de hierro de ambos grupos NACH,
tratado y placebo, recobr la normalidad al final del estudio, de
manera que no seran de prever diferencias en el desarrollo. En
otro estudio, no se describi el mtodo de asignacin precisa al
tratamiento y, adems, muy pocos nios eran anmicos (2,9%)
o presentaban niveles bajos de ferritina (16,9%), de manera que
el efecto del hierro no se verific adecuadamente.
Los datos de los ochos estudios restantes se presentan en la
tabla 2 , en la que se incluye un estudio ms reciente con unos
pocos nios menores de 3 aos [64] . Se trataba en su totalidad
de EAC a doble ciego [57, 6064] .
En seis de los ocho EAC a doble ciego se utilizaron pruebas
cognitivas como criterios de valoracin. Seshadri y Gopaldas
[61] hallaron que en el estudio 2, el grupo tratado con hierro pre-
sentaba CI significativamente mayores que el grupo de control
despus del tratamiento. Sin embargo, los nios recibieron cido
flico junto al hierro, lo cual puede haber aportado un beneficio
independiente. En los estudios 3 y 4 [61] , los grupos tratados pre-
sentaban puntuaciones significativamente superiores en varias
pruebas cognitivas que el grupo placebo al final de los estudios.
En uno de los estudios se hallaron mejoras significativas con el
tratamiento con hierro en nios afectados de ACH con respecto
a la velocidad de elaboracin [64] , y en otro estudio en nias con
NACH se observaron efectos beneficiosos sobre la memoria [57]
pero no sobre otras tres pruebas cognitivas. En otro ensayo no
se comunicaron efectos significativos del tratamiento [63] .
Slo en dos estudios se examin el logro escolar [60, 62] . Un
estudio indonesio [62] revel una mejora significativa, en con-
traste con el otro estudio realizado en Tailandia [60] .
Resumen y comentario de los ensayos de aporte
complementario en nios mayores de 3 aos
Cinco de los seis EAC a doble ciego con aporte complemen-
tario de hierro, en los que se utilizaron pruebas cognitivas para
los criterios de valoracin, comunicaron algunos beneficios.
Desafortunadamente, en varios estudios no se controlaron los
niveles iniciales de la funcin cognitiva y slo informaron de
diferencias posteriores a la intervencin. Se dispone de datos
insuficientes para determinar si los nios NACH tambin se
benefician; en el nico estudio que abord esta cuestin se ha-
llaron escasos beneficios.
En uno de dos EAC a doble ciego en los que se evalu el lo-
gro escolar [60, 62] se hallaron beneficios. Una posible expli-
cacin de la ausencia de mejora en Tailandia [60] estriba en
que el valor lmite de Hb para la ACH fue mayor que en Indo-
nesia [62] . Asimismo, los niveles de Hb del grupo placebo en
Tailandia mejoraron, probablemente a causa de la desparasita-
cin, de manera que la diferencia en el estado de hierro al final
del estudio fue muy exigua. Es probable tambin que la calidad
de la escolarizacin haya desempeado algn papel.
Niveles de umbral
En varios estudios se demuestra que los efectos son mayores
cuanto ms grave sea la CH segn una modalidad de dosis y
repuesta [31, 42, 53] , y en un metanlisis tambin se dio a en-
tender la mayor probabilidad de que nios con ACH se bene-
ficiaran del aporte complementario de hierro [28] . Existen da-
tos insuficientes para determinar el nivel de CH en el cual la
funcin de los nios se afecta primero. Se hallaron algunas
mejoras con el tratamiento con hierro en nias no anmicas
con carencia de hierro [57] .
Implicaciones de los resultados
Si el aporte complementario de hierro careciese de efectos
adversos potenciales, el aporte complementario o el enriqueci-
miento universal sera la recomendacin obvia. No obstante,
en nios repletos de hierro existen datos contradictorios con
respecto a un efecto nocivo derivado de administrar hierro en
ciertas situaciones patolgicas (diarrea y paludismo) y sobre el
crecimiento. En consecuencia, los beneficios del aporte com-
plementario tienen que sopesarse frente a cualquier perjuicio
potencial. Esto vara en diferentes poblaciones y ha sido discu-
tido en otros trabajos. Resulta evidente que los nios deben ser
tratados de la CH y prevenirlos frente a su adquisicin. Las me-
joras generales de la alimentacin de los nios y el rpido tra-
tamiento de las infecciones constituiran un primer paso en la
prevencin.
Resumen general
Aunque se dispone de una considerable investigacin sobre
el efecto de la CH sobre el desarrollo infantil, existen relativa-
mente pocos EAC con potencia suficiente sobre el aporte com-
plementario de hierro.
Se dispone de datos considerables demostrativos de que:
(1) Se produce una alteracin en la actividad elctrica cerebral
en respuesta a ciertos estmulos en nios afectados de ACH.
(2) Los nios con ACH suelen presentar un desarrollo cogniti-
vo y motor deficiente, as como diferencias en el comporta-
miento, que se mantienen durante la adolescencia. No obs-
tante, la CH se asocia a un gran nmero de inconvenientes
psicosociales y econmicos, que podran explicar algunas
o todas las deficiencias funcionales de los nios.
(3) El aporte complementario de hierro suele producir efectos
beneficiosos sobre el desarrollo motor en nios con ACH
menores de 3 aos.
(4) El aporte complementario de hierro produce efectos bene-
ficiosos sobre la cognicin en nios en edad escolar anmi-
cos con carencia de hierro.
(5) Los efectos de la CH aumentan en funcin de su gravedad.
Carencia de hierro en la infancia Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 117
Estudio;
pas
Muestra Diseo del estudio y
tratamiento
Mediciones Efectos del tratamiento
Soemantri
y cols.
[62], 1985;
Java
Central
ACH (n = 78)
Repletos de Fe (n = 41)
11 aos de edad
ACH = Hb 110 g/l y
ST 15%
Repletos de Fe = Hb 120 g/l +
ST 20%.
Hb media:
ACH = 97 g/l
Repletos de Fe = 132 g/l
EACDC
Tratamiento: 10 mg/kg de
sulfato ferroso/da
Placebo = Tapioca y sacarina;
Duracin = 3 meses
Situacin basal:
Matrices
progresivas de
Raven (CI)
Pretratamiento y
postratamiento:
Prueba abreviada
del logro estndar
Prueba de
Bourden-
Wisconsin para
concentracin
Claro efecto del tratamiento.
El grupo ACH tratado con Fe mejor
significativamente ms con respecto a la
concentracin y el logro escolar que el grupo
con ACH tratado con placebo.
Ausencia de diferencia significativa entre los
grupos NA tratado con Fe y placebo.
La puntuacin postratamiento del grupo NA
todava significativamente mejor que la del
grupo con ACH tratado con Fe:
ACH tratada = 26,7 g/l;
ACH con placebo = 11,7 g/l
NA tratados = 7,6 g/l
NA con placebo = 6,7 g/l
Soewondo
y cols.
[63], 1989;
Indonesia
ACH (n = 49)
Con deplecin de Fe (n = 57)
Con replecin de Fe (n = 70)
ACH = 54 meses
NA = 58 meses
ACH: Hb <10 g/l + dos de
FS <12 g/l; ST <16%,
PE >1,77 mol/l
Con deplecin de Fe: Hb 110
g/l + dos de los anteriores
Con replecin de Fe: Hb 110
g/l + dos de
FS 12 g/l; ST 16%; PE 1,77
EACDC
Todos los grupos recibieron
Fe o placebo
Tratamiento = 50 mg Fe/da
en jarabe o placebo
Duracin = 8 semanas
Imagen de
Peabody
Prueba de
vocabulario
(PPVT)
Dos tareas de
aprendizaje
discriminatorio.
Cuatro tareas
extravagantes
Ausencia de efecto del tratamiento sobre PPVT.
Las tareas de aprendizaje discriminatorio
seguan siendo demasiado difciles.
Aprendizaje discriminatorio: El grupo con ACH
tratado aprendi con significativa mayor rapidez
que el grupo de sujetos repletos de Fe tratados
(p < 0,05)
Tarea extravagante: Ausencia de efecto en los
ensayos 1 y 2; en los ensayos 3 y 4, interaccin
entre el tratamiento con Fe y el grupo.
El grupo con ACH tratado con Fe presentaba
puntuaciones significativamente superiores que
el grupo de sujetos repletos de Fe tratados con
Fe, y el grupo de sujetos repletos de Fe tratados
con placebo presentaban puntuaciones
superiores que el grupo con ACH tratado con
placebo.
Cambio en la Hb en la ACH tratada con Fe =
9 g/l; ACH con placebo = 1 g/l
Pollit
y cols.
[60], 1989;
Tailandia
ACH (n = 101); entre 9 y 11
aos de edad en 16 escuelas.
Con deplecin de Fe (n = 47)
Con replecin de Fe (n = 1.210)
ACH: Hb <120 g/l + dos de:
FS <10 g/l; ST <16%;
PE >700 g/l
Con deplecin de Fe: Hb 120 g/l
+ igual que antes
Con replecin de Fe: Hb 120
g/l + dos de:
FS >9 g/l, ST >15%;
PE <701 g/l
EACDC
Todos los sujetos fueron
desparasitados en la inclusin
y al cabo de 3 meses.
Se les asign aleatoriamente a
Fe o placebo antes de conocer
el estado de Fe y despus se
distribuyeron en grupos
segn el estado de hierro.
Tratamiento: 50 mg de
sulfato ferroso/da durante 2
semanas, seguido de 100 mg/
da durante 14 semanas.
Duracin = 16 semanas
Matrices
progresivas de
Raven.
Prueba de lenguaje
thai y
matemticas.
Controlados con
respecto a la
escuela y la
calificacin.
Ausencia de efecto del tratamiento en sujetos
escolares.
Hb: Los grupos ACH placebo y tratado
incrementaron la Hb en 14 g/l y 20 g/l,
respectivamente; los grupos con deplecin de Fe,
placebo y tratado incrementaron en 1 g/l y 5 g/l,
respectivamente; los grupos de sujetos repletos
de Fe tratados con placebo y tratados con Fe
redujeron la Hb en 2 g/l.
Seshadri y
Gopaldas
[61]
(estudio 2),
1989;
India
n = 28; edades entre 5 y 6 aos
(14 pares de nios equiparados
con respecto a ACH, talla, peso,
Hb, CI, ingresos per capita y
nivel educativo de la madre).
ACH: Hb <105 g/l
EACDC
Cada par asignado
aleatoriamente a hierro o
placebo.
Ambos grupos fueron
desparasitados
Tratamiento = 40 mg Fe + 0,2
mg cido flico/da
Placebo = azcar
Duracin = 60 das
Dibujar un
hombre, CI, WISC
Ambos grupos mejoraron significativamente en
la WISC.
El grupo tratado con Fe fue significativamente
mejor que los controles en las tareas verbales y
de rendimiento al final del estudio.
Cambio medio en la Hb = +24 g/l en el grupo
tratado y 8 g/l en los controles.
Tabla 2. EAC del tratamiento con hierro en nios mayores de 3 aos
Grantham-McGregor/
Baker-Henningham
Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 118
Tabla 2 (continuacin)
Estudio;
pas
Muestra Diseo del estudio y
tratamiento
Mediciones Efectos del tratamiento
Seshadri y
Gopaldas
[61]
(estudio 3),
1989;
India
n = 48 nios de una sola escuela.
Edades entre 8 y 15 aos.
(16 grupos de 3, cada uno
equiparado con respecto a edad,
nivel de Hb y puntuaciones en
las pruebas de la funcin
cognitiva).
ACH: Hb <105 g/l
NA: Hb >115 g/l
EACDC
Cada uno de los tripletes
equiparados fue asignado
aleatoriamente a tres grupos:
(1) Tratamiento = 30 mg Fe/
da
(2) Tratamiento = 40 mg Fe/
da
(3) Placebo = Azcar moreno
Duracin = 60 das
Memoria visual
Lapso de dgitos
Laberinto
(coordinacin
motora visual)
Tarea de oficina
Ambos grupos tratados con Fe mejoraron
significativamente en todas las pruebas
cognitivas exceptuando la prueba del laberinto
en el grupo de 30 mg; ausencia de cambios en el
grupo placebo.
En comparacin con el placebo, el grupo del 30
mg presentaba puntuaciones significativamente
superiores en la tarea de oficina y las pruebas de
memoria visual, y el grupo de 40 mg presentaba
puntuaciones significativamente superiores en
las cuatros pruebas.
Los nios con ACH tratados con placebo no
mostraron mejoras significativas; el grupo con
ACH tratado con 40 mg y 30 mg de hierro
mejor significativamente en varias pruebas.
Los NA no mostraron mejoras.
Seshadri y
Gopaldas
[61]
(estudio 4),
1989;
India
En nias de cuatro escuelas de 8
a 15 aos de edad.
83 pares equiparados con
respecto a edad y Hb.
63 pares llegaron al final del
estudio
EACDC
Los pares equiparados fueron
asignados aleatoriamente a:
(1) Tratamiento = 60 mg Fe/
da
(2) Placebo = Tabletas de
azcar.
Duracin = 60 das
Memoria visual
Lapso de dgitos
Laberinto
Tarea de oficina
Los nios con ACH tratados con Fe mostraron
una mejora significativamente superior a la de
los nios con ACH tratados con placebo en las
puntuaciones globales, las tareas de oficina y los
laberintos.
El grupo NA tratado con Fe mejor
significativamente slo en los laberintos.
Bruner
y cols.
[57], 1996;
EE.UU.
En nias NA con carencia de Fe
(n = 81)
Edades entre 13 y 18 aos
Tratadas (n = 40)
Placebo (n = 41)
ACH: Hb <120 g/l en chicas
blancas y 115 g/l en chicas
negras.
Con carencia de Fe: Hb normal
+ ferritina <12 g/l
EACDC
Tratamiento =
260 mg Fe/da
Duracin = 8 semanas
Prueba breve de
atencin (BTA)
Prueba de
modalidades de
dgitos simblicos
(SDMT)
Bsqueda y
atencin visuales
(VSAT)
Prueba de
aprendizaje verbal
de Hopkins
(HVLT)
Ausencia de efecto significativo en BTA, SDMT
y VSAT
HVLT: El grupo tratado con hierro mejor
significativamente ms en la puntuacin de tres
artculos de memoria libre que el grupo placebo
(p < 0,02)
Ausencia de diferencia significativa en las partes
de recordacin demorada o reconocimiento de
la prueba.
Hb y ferritina srica superiores en el grupo
tratado con Fe
Metallinos-
Katsaras
y cols.
[64], 2004;
Grecia
ACH (n = 21)
Con replecin de Fe (n = 28)
Edades de 3 a 4 aos en
hospitales de da
ACH: Hb <112 g/l y ST <16%
FS <12 g/l o incremento de
Hb >10 g/l tras el aporte
complementario de Fe
Con replecin de Fe: Hb >120
g/l y ST >20% o FS >12 g/l
EACDC
Ambos grupos se asignaron
aleatoriamente a tratamiento
o placebo
Tratamiento:
15 mg/da de Fe y
multivitaminas
Placebo (slo multivitaminas)
Duracin = 2 meses
Reclasificacin posterior del
grupo hierro utilizando el
cambio en la Hb
Pruebas
computerizadas:
Prueba de tiempo
de reaccin simple
(SRT)
Prueba de
rendimiento
continuo (CPT)
Tareas de
aprendizaje de
extravagancias
(OL)
SRT: Ausencia de efecto del tratamiento en
nios con ACH o repletos de Fe.
CPT: Los nios con ACH tratados con Fe
presentaron significativamente menos errores de
cometido (p < 0,05), mostraron mayor exactitud
(p < 0,05) y fueron significativamente ms
eficientes (p < 0,05) que los del grupo con ACH
tratados con placebo.
Interaccin significativa entre grupo y
tratamiento sobre la velocidad de respuesta: El
grupo de sujetos repletos de hierro tratados con
hierro fue ms lento que los nios repletos de
hierro tratados con placebo, mientras que los
afectados de ACH tratados fueron ms rpidos
que los afectados de ACH que recibieron
placebo.
OL: Ausencia de efecto del tratamiento
E ACDC = Ensayo aleatorio, controlado, a doble ciego; PE = protoporfirina eritroctica; Fe = hierro; NA = no anmico/a; FS = ferritina srica; ST =
saturacin de transferrina; WISC = escala de inteligencia de Wechsler para nios.
Carencia de hierro en la infancia Ann Nestl [Esp] 2010;68:107120 119
No obstante, es imprescindible contar con ms datos para de-
mostrar:
El efecto de la ACH sobre el desarrollo mental de nios me-
nores de 3 aos.
Si el logro escolar se beneficia del aporte complementario
de hierro en nios afectados de ACH.
Si los efectos de la ACH son peores en los nios ms pobres.
Si la presencia de CH en las madres influye sobre su com-
portamiento, que a su vez afecta al desarrollo de los nios.
Cul es el umbral en el que la CH influye sobre la funcin.
Cules son los efectos de la ACH en nios de alto riesgo,
como los que presentan bajo peso al nacer o subnutricin.
Cules son los efectos del aporte complementario de hierro
sobre el desarrollo y la salud en nios repletos de hierro.
Mensajes clave
Los nios con ACH presentan riesgo de desarrollo motor y
mental concomitante y futuro deficiente, as como diferen-
cias en el comportamiento.
Los nios con ACH proceden generalmente de trasfondos
socioeconmicos pobres, lo cual podra explicar algunas de
sus deficiencias.
Los nios con ACH presentan cambios en los potenciales
provocados del cerebro.
El aporte complementario de hierro produce habitualmen-
te efectos beneficiosos sobre el desarrollo motor en nios
afectados de ACH menores de 3 aos, si bien el efecto sobre
el desarrollo mental no es evidente.
El aporte complementario de hierro produce efectos bene-
ficiosos sobre la funcin cognitiva en nios mayores de 3
aos con CH.
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