LA CELULA

NERVIO
SA
La clula nerviosa (neurona) tiene dos funciones
principales, la propagacin del potencial de accin
(impulso o seal nerviosa) a travs del axn y su
transmisin a otras neuronas o a clulas efectoras
para inducir una respuesta. Las clulas efectoras
incluyen el msculo esqueltico y cardaco y las
glndulas exocrinas y endocrinas reguladas por el
sistema nervioso. La conduccin de un impulso a
travs del axn es un fenmeno elctrico causado
por el intercam!io de iones "a
#
y $
#
a lo largo de
la mem!rana. %n cam!io, la trasmisin del
impulso de una neurona a otra o a una clula
efectora no neuronal depende de la accin de
neurotransmisores ("&) especficos so!re
receptores tam!in especficos.
'ada neurona individual genera un () idntico
despus de cada estmulo y lo conduce a una
velocidad fi*a a lo largo del axn. La velocidad
depende del dimetro axonal y del grado de
mielini+acin. %n las fi!ras mielnicas la velocidad
en metros,segundo (m,s) es aproximadamente
-,.veces su dimetro (m)/ por e*emplo, para una
fi!ra mielini+ada grande (01 m) la velocidad es de
unos .2m,s. %n las fi!ras amielnicas, con
dimetro entre 3 y 4 m, la velocidad es de 3 a 4
m,s.
5na neurona determinada reci!e gran cantidad de
estmulos de forma simultnea, positivos y
negativos, de otras neuronas y los integra en varios
patrones de impulsos diferentes. 6stos via*an a
travs del axn 7asta la siguiente sinapsis. 5na ve+
iniciada la propagacin axonal del impulso
nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden
modificar la cantidad de "& li!erada por el axn
terminal. (or e*emplo, la toxina !otulnica !loquea
la li!eracin de acetilcolina. 8tras sustancias
qumicas influyen en la neurotransmisin
modificando el receptor/ en la miastenia grave los
anticuerpos !loquean los receptores nicotnicos de
acetilcolina.
Las sinapsis se esta!lecen entre neurona y neurona
y, en la periferia, entre una neurona y un efector (p.
e*., el msculo)/ en el 9"' existe una disposicin
ms comple*a. La conexin funcional entre dos
neuronas puede esta!lecerse entre el axn y el
cuerpo celular, entre el axn y la dendrita (la +ona
receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y
otro o entre una dendrita y otra. La
neurotransmisin puede aumentar o disminuir para
generar una funcin o para responder a los
cam!ios fisiolgicos. :uc7os trastornos
neurolgicos y psiquitricos son de!idos a un
aumento o disminucin de la actividad de
determinados "& y muc7as drogas pueden
modificarla/ algunas (p.e*., alucingenos)
producen efectos adversos y otras (p. e*.,
antipsicticos) pueden corregir algunas
disfunciones patolgicas.
%l desarrollo y la supervivencia de las clulas del
sistema nervioso dependen de protenas
especficas, como el factor de crecimiento
nervioso, el factor neurotrfico cere!ral y la
neurotrofina -.
Principios bsicos de la neurotransmisin
%l cuerpo neuronal produce ciertas en+imas que
estn implicadas en la sntesis de la mayora de los
"&. %stas en+imas actan so!re determinadas
molculas precursoras captadas por la neurona
para formar el correspondiente "&. 6ste se
almacena en la terminacin nerviosa dentro de
vesculas (v.fig. 3;;<3). %l contenido de "& en
cada vescula (generalmente varios millares de
molculas) es cuntico. )lgunas molculas
neurotransmisoras se li!eran de forma constante en
la terminacin, pero en cantidad insuficiente para
producir una respuesta fisiolgica significativa. 5n
() que alcan+a la terminacin puede activar una
corriente de calcio y precipitar simultneamente la
li!eracin del "& desde las vesculas mediante la
fusin de la mem!rana de las mismas a la de la
terminacin neuronal. )s, las molculas del "&
son expulsadas a la 7endidura sinptica mediante
exocitosis.
La cantidad de "& en las terminaciones se
mantiene relativamente constante e independiente
de la actividad nerviosa mediante una regulacin
estrec7a de su sntesis. %ste control vara de unas
neuronas a otras y depende de la modificacin en
la captacin de sus precursores y de la actividad
en+imtica encargada de su formacin y
cata!olismo. La estimulacin o el !loqueo de los
receptores postsinpticos pueden aumentar o
disminuir la sntesis presinptica del "&.
Los "& difunden a travs de la 7endidura
sinptica, se unen inmediatamente a sus receptores
y los activan induciendo una respuesta fisiolgica.
=ependiendo del receptor, la respuesta puede ser
excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo ())
o in7i!itoria (frenando el desarrollo de un nuevo
()).
La interaccin "&<receptor de!e concluir tam!in
de forma inmediata para que el mismo receptor
pueda ser activado repetidamente. (ara ello, el "&
es captado rpidamente por la terminacin
postsinptica mediante un proceso activo
(recaptacin) y es destruido por en+imas prximas
a los receptores, o !ien difunde en la +ona
adyacente.
Las alteraciones de la sntesis, el almacenamiento,
la li!eracin o la degradacin de los "&, o el
cam!io en el nmero o actividad de los receptores,
pueden afectar a la neurotransmisin y producir
ciertos trastornos clnicos (v. ta!la 3;;<3).
Principales neurotransmisores
5n neurotransmisor ("&) es una sustancia qumica
li!erada selectivamente de una terminacin
nerviosa por la accin de un (), que interacciona
con un receptor especfico en una estructura
adyacente y que, si se reci!e en cantidad
suficiente, produce una determinada respuesta
fisiolgica. (ara constituir un "&, una sustancia
qumica de!e estar presente en la terminacin
nerviosa, ser li!erada por un () y, cuando se une
al receptor, producir siempre el mismo efecto.
%xisten muc7as molculas que actan como "& y
se conocen al menos 3> "& mayores, varios de los
cuales actan de formas ligeramente distintas.
Los aminocidos glutamato y aspartato son los
principales "& excitatorios del 9"'. %stn
presentes en la corte+a cere!ral, el cere!elo y la
:%.
%l cido g-aminobutrico (GABA) es el principal
"& in7i!itorio cere!ral. =eriva del cido
glutmico, mediante la decar!oxilacin reali+ada
por la glutamato<descar!oxilasa. &ras la
interaccin con los receptores especficos, el
?)@) es recaptado activamente por la
terminacin y meta!oli+ado. La glicina tiene una
accin similar al ?)@) pero en las interneuronas
de la :%. (ro!a!lemente deriva del meta!olismo
de la serina.
La serotonina (2<7idroxitriptamina) (5-HT) se
origina en el ncleo del rafe y las neuronas de la
lnea media de la protu!erancia y el mesencfalo.
=eriva de la 7idroxilacin del triptfano mediante
la accin de la triptfano<7idroxilasa que produce
2<7idroxitriptfano/ ste es descar!oxilado, dando
lugar a la serotonina. Los niveles de 2<A& estn
regulados por la captacin de triptfano y por la
accin de la monoaminooxidasa (:)8)
intraneuronal.
La acetilcolina es el "& fundamental de las
neuronas motoras !ul!o<espinales, las fi!ras
preganglionares autnomas, las fi!ras colinrgicas
posganglionares (parasimpticas) y muc7os grupos
neuronales del 9"' (p. e*., ganglios !asales y
corte+a motora). 9e sinteti+a a partir de la colina y
la acetil<coen+ima ) mitocondrial, mediante la
colinacetiltransferasa. )l ser li!erada, la
acetilcolina estimula receptores colinrgicos
especficos y su interaccin finali+a rpidamente
por 7idrlisis local a colina y acetato mediante la
accin de la acetilcolinesterasa. Los niveles de
acetilcolina estn regulados por la
colinacetiltransferasa y el grado de captacin de
colina.
La dopamina es el "& de algunas fi!ras nerviosas
y perifricas y de muc7as neuronas centrales (p.e*.,
en la sustancia negra, el diencfalo, el rea
tegmental ventral y el 7ipotlamo). %l aminocido
tirosina es captado por las neuronas
dopaminrgicas y convertido en -,4<
di7idroxifenilalanina (dopa) por medio de la
tirosina<7idroxilasa. La dopa se decar!oxila 7asta
dopamina por la accin de la descar!oxilasa de l<
aminocidos aromticos. &ras ser li!erada, la
dopamina interacta con los receptores
dopaminrgicos y el comple*o "&<receptor es
captado de forma activa por las neuronas
presinpticas. La tirosina<7idroxilasa y la :)8
regulan las tasas de dopamina en la terminacin
nerviosa.
La noradrenalina es el "& de la mayor parte de
las fi!ras simpticas posganglionares y muc7as
neuronas centrales (p. e*., en el locus ceruleus y el
7ipotlamo). %l precursor es la tirosina, que se
convierte en dopamina, sta es 7idroxilada por la
dopamina !<7idroxilasa a noradrenalina. 'uando
se li!era, sta interacta con los receptores
adrenrgicos, proceso que finali+a con su
recaptacin por las neuronas presinpticas, y su
degradacin por la :)8 y por la catecol<O<
metiltransferasa ('8:&), que se locali+a so!re
todo a nivel extraneuronal. La tirosina<7idroxilasa
y la :)8 regulan los niveles intraneuronales de
noradrenalina.
La b-endorfina es un polipptido que activa
muc7as neuronas (p. e*., en el 7ipotlamo,
amgdala, tlamo y locus ceruleus). %l cuerpo
neuronal contiene un gran polipptido denominado
proopiomelanocortina, el precursor de varios
neuropptidos (p. e*., a, ! y g<endorfinas). %ste
polipptido es transportado a lo largo del axn y se
divide en fragmentos especficos, uno de los cuales
es la !<endorfina, que contiene -3 aminocidos.
&ras su li!eracin e interaccin con los receptores
opiceos, se 7idroli+a por accin de peptidasas en
varios pptidos menores y aminocidos.
La metencefalina y leuencefalina son pequeos
pptidos presentes en muc7as neuronas centrales
(p. e*., en el glo!o plido, tlamo, caudado y
sustancia gris central). 9u precursor es la
proencefalina que se sinteti+a en el cuerpo
neuronal y despus se divide en pptidos menores
por la accin de peptidasas especficas. Los
fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas,
compuestas por 2aminocidos cada una, con una
metionina o leucina terminal, respectivamente.
&ras su li!eracin e interaccin con receptores
peptidrgicos, son 7idroli+adas 7asta formar
pptidos inactivos y aminocidos, como son las
dinorfinas y la sustancia (.
Las dinorfinas son un grupo de . pptidos con una
secuencia de aminocidos similar, que coexisten
geogrficamente con las encefalinas. La sustancia
P es otro pptido presente en las neuronas
centrales (7a!nula, sustancia negra, ganglios
!asales, !ul!o e 7ipotlamo) y en alta
concentracin en los ganglios de las races
dorsales. 9e li!era por la accin de estmulos
dolorosos aferentes.
8tros "& cuyo papel 7a sido esta!lecido menos
claramente son la 7istamina, la vasopresina,la
somatostatina, el pptido intestinal vasoactivo, la
carnosina, la !radicinina, la colecistocinina, la
!om!esina, el factor li!erador de corticotropina, la
neurotensina y, posi!lemente, la adenosina.
Principales receptores
Los receptores de los "& son comple*os proteicos
presentes en la mem!rana celular. Los receptores
acoplados a un segundo mensa*ero suelen ser
monomricos y tienen tres partesB una extracelular
donde se produce la glucosilacin, una
intramem!ranosa que forma una especie de
!olsillo donde se supone que acta el "& y una
parte intracitoplasmtica donde se produce la
unin de la protena ? o la regulacin mediante
fosforilacin del receptor. Los receptores con
canales inicos son polimricos. %n algunos casos,
la activacin del receptor induce una modificacin
de la permea!ilidad del canal. %n otros, la
activacin de un segundo mensa*ero da lugar a un
cam!io en la conductancia del canal inico.
Los receptores que son estimulados continuamente
por un "& o por frmacos (agonistas) se 7acen
7iposensi!les (infrarregulados)/ aquellos que no
son estimulados por su "& o son !loqueados
crnicamente (antagonistas) se 7acen
7ipersensi!les (suprarregulados). La
suprarregulacin o infrarregulacin de los
receptores influye de forma importante en el
desarrollo de la tolerancia y dependencia fsica. La
retirada es un fenmeno de re!ote de!ido a una
alteracin de la afinidad o densidad del receptor.
%stos conceptos son particularmente importantes
en el trasplante de rganos o te*idos, en los que los
receptores estn deprivados del "& fisiolgico por
denervacin.
La mayora de "& interactan principalmente con
receptores postsinpticos, pero algunos receptores
estn locali+ados a nivel presinptico, lo que
permite un control estricto de la li!eracin del "&.
Los receptores colinrgicos se clasifican en
nicotnicos "3 (en la mdula adrenal y los ganglios
autnomos) o "0 (en el msculo esqueltico) y
muscarnicos m
3
(en el sistema nervioso autnomo,
estriado, corte+a e 7ipocampo) o m
0
(en el sistema
nervioso autnomo, cora+n, msculo liso, cere!ro
posterior y cere!elo).
Los receptores adrenrgicos se clasifican en a3
(postsinpticos en el sistema simptico), )
0
(presinpticos en el sistema simptico y
postsinpticos en el cere!ro), !
3
(en el cora+n) y !
0
(en otras estructuras inervadas por el simptico).
Los receptores dopaminrgicos se dividen en =
3
,
=
0
, =
-
, =
4
y =
2
. =
-
y =
4
desempean un papel
importante en el control mental (limitan los
sntomas negativos en los procesos psicticos)
mientras que la activacin de los receptores =
0
controla el sistema extrapiramidal.
Los receptores de GABA se clasifican en
?)@)) (activan los canales del cloro) y ?)@)@
(activan la formacin del ):( cclico). %l receptor
?)@)) consta de varios polipptidos distintos y
es el lugar de accin de varios frmacos
neuroactivos, incluyendo las !en+odiacepinas, los
nuevos antiepilpticos (p. e*., lamotrigina), los
!ar!itricos, la picrotoxina y el muscimol.
Los receptores serotoninrgicos (5-HT)
constituyen al menos 32 su!tipos, clasificados en
2<A&
3
(con cuatro su!tipos), 2<A&
0
y 2<A&
-
. Los
receptores 2<A&
3)
, locali+ados presinpticamente
en el ncleo del rafe (in7i!iendo la recaptacin
presinptica de 2<A&) y postsinpticamente en el
7ipocampo, modulan la adenilato<ciclasa. Los
receptores 2<A&
0
, locali+ados en la cuarta capa de
la corte+a cere!ral, intervienen en la 7idrlisis del
fosfoinostido (v. ta!la 3;;<0). Los receptores 2<
A&
-
se locali+an presinpticamente en el ncleo
del tracto solitario.
Los receptores de glutamato se dividen en
receptores ionotropos de N<metil<d<aspartato
(":=)), que se unen a ":=), glicina, cinc, :g
#
#
y fenciclidina (('(, tam!in conocido como
polvo de ngel) y producen la entrada de "a
#
, $
#
y
'a
##
/ y receptores no<":=) que se unen al
quiscualato y Cainato. Los canales no<":=) son
permea!les al "a
#
y $
#
pero no al 'a
##
. %stos
receptores excitadores median en la produccin de
importantes efectos txicos por el incremento de
calcio, radicales li!res y proteinasas. %n las
neuronas, la sntesis del xido ntrico ("8), que
regula la "8<sintetasa, aumenta en respuesta al
glutamato.
Los receptores opiceos (de endorfina-
encefalina) se dividen en m
3
y m
0
(que intervienen
en la integracin sensitivo<motora y la analgesia),
=
3
y =
0
(que afectan a la integracin motora, la
funcin cognitiva y la analgesia) y C
3
, C
0
y C
-
(que
influyen en la regulacin del !alance 7drico, la
analgesia y la alimentacin). Los receptores s,
actualmente clasificados como no<opiceos se
unen a la ('( y se locali+an fundamentalmente en
el 7ipotlamo.
Transporte de los neurotransmisores
%xisten dos tipos de transportadores de los "&
esenciales para la neurotransmisin. %l
transportador de recaptacin, locali+ado en las
neuronas presinpticas y en las clulas
plasmticas, !om!ea los "& desde el espacio
extracelular 7acia elinterior de la clula. Depone el
a!astecimiento de "&, ayuda a concluir su accin
y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles
por de!a*o del um!ral txico. La energa necesaria
para este !om!eo del "& proviene del )&(. %l otro
tipo de transportador locali+ado en la mem!rana de
las vesculas concentra el "& en las mismas para
su posterior exocitosis. %stos transportadores son
activados por el pA citoplasmtico y el gradiente
de volta*e a travs de la mem!rana vesicular.
=urante la anoxia y la isquemia cam!ia el
gradiente inico transmem!rana, y el glutamato se
transporta desde las vesculas 7asta el citoplasma,
aumentando su concentracin 7asta niveles
potencialmente txicos.
Los sistemas de segundo mensa!ero consisten en
protenas ? reguladoras y protenas catalticas (p.
e*., adenilato<ciclasa, fosfolipasa ') que se unen a
los receptores y a los efectores. %l segundo
mensa*ero puede ser el desencadenante de una
reaccin en cadena o el !lanco de una va
reguladora (p. e*., el calcio/ v. ta!la 3;;<0).
"EFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR
como una sustancia producida por una clula
ner#iosa capa$ de alterar el funcionamiento de
otra clula de manera bre#e o durable% por
medio de la ocupacin de receptores especficos
& por la acti#acin de mecanismos inicos &'o
metablicos(
)qu tenemos que imaginar las posi!ilidades de un
neurotransmisor. La sustancia es capa+ de
estimular o in7i!ir rpida o lentamente (desde
milsimas de segundo 7asta 7oras o das), puede
li!erarse 7acia la sangre (en lugar de 7acia otra
neurona, glndula o msculo) para actuar so!re
varias clulas y a distancia del sitio de li!eracin
(como una hormona), puede permitir, facilitar o
antagoni+ar los efectos de otros neurotransmisores.
8 tam!in puede activar otras sustancias del
interior de la clula (los llamados segundos
mensajeros, vase la figura EFF.2, p. 33-) para
producir efectos !iolgicos (p. e*em., activar
en+imas como las fosforilasas o las cinasas). G
adems, una misma neurona puede tener efectos
diferentes so!re las estructuras postsinpticas,
dependiendo del tipo de receptor postsinptico
presente (p. e*em., excitar en un sitio, in7i!ir en
otro e inducir la secrecin de una neurona en un
tercero).
(ara todas estas posi!ilidades se 7an usado
trminos como el de neuromodulador,
neurorregulador, neuro7ormona o neuromediador.
)unque el uso de trminos diferentes puede ayudar
a definir acciones y contextos de comunicacin
intercelular, aqu utili+aremos el de
neurotransmisor, pues 7a!lamos simplemente de
intercam!io de informacin, de transmisin de
seales, de uniones funcionales entre clulas.
H'mo se reconoce a un neurotransmisorI H'mo
sa!er que una neurona produce una sustancia que
afecta a otraI Los criterios para identificar a una
sustancia como neurotransmisor son seme*antes a
los que mencionamos cuando 7a!lamos del
sistema nervioso autnomo (!sicamente, la
acetilcolina y adrenalina). )ntes de tratar estos
puntos es necesario decir que las tcnicas de las
que actualmente disponemos para a!ordar estos
pro!lemas siguen siendo relativamente !urdas.
Juerramos sa!er lo que sucede en una fraccin de
la clula que mide millonsimas de milmetro y los
instrumentos que tenemos slo detectan porciones
ms grandes. ) medida que estos instrumentos se
acercan ms a lo pequeo, requieren que el o!*eto
a examinar sea lo ms puro (o concentrado)
posi!le, si es que queremos distinguirlo de otros
o!*etos (o molculas) igualmente diminutos. Ga
sea con electrodos pequesimos o con
procedimientos de purificacin y enriquecimiento
de K*ugosK cere!rales, estamos alterando la forma y
funciones originales. ) pesar de estas limitaciones,
7a sido posi!le averiguar muc7os elementos de la
funcin sinptica. 9e 7an utili+ado tcnicas de
citoqumica y de fraccionamiento su!celular con
!astante xito, las cuales 7an permitido aislar estos
componentes y as estudiarlos. Decordemos
nuevamente los criteriosB
a) 9e de!e demostrar la presencia del transmisor
en las terminales presinpticas y en las neuronas de
donde estas terminales provienen.
Aay varios implcitos en estas condiciones.
Eeamos algunos de ellos.
9i decimos que una sustancia de!e estar presente
en algn sitio, significa que su distribucin y
concentracin son particulares. Earios
transmisores fueron descu!iertos al detectarlos en
el te*ido nervioso en concentraciones
particularmente elevadas. 9e pens que si se
concentra!an tanto en un solo sitio, algo tendran
que ver con la funcin de tal sitio. 9i decimos que
all se locali+a y concentra, entonces pensaramos
que la sustancia en cuestin tam!in de!era
producirse (sinteti+arse) en la neurona que
suponemos li!era ese transmisor. 6sto quiere decir
que tam!in tendramos que identificar los
componentes celulares necesarios para su
fa!ricacin (en+imas, precursores, meta!olitos,
etc.), para su transporte (si es que se producen en
el soma neuronal para ser li!erados a nivel de las
terminales) y para su procesamiento una ve+
li!erados (en este caso, la recaptura del
neurotransmisor, que constituye uno de los
mecanismos de in activacin).
Linalmente, si seccionamos o lesionamos una va o
ncleo neuronal, esperamos que el transmisor en
cuestin desapare+ca del sitio donde se encuentran
sus terminales.
b) %l transmisor de!e li!erarse de la terminal
presinptica por estimulacin nerviosa. )qu se
incluyen los procesos necesarios para esta
li!eracin, como la existencia de transportadores
del transmisor desde el citoplasma al sitio de
li!eracin, lo cual implica a molculas que
interactan con el esqueleto celular (una red de
estructuras que dirige el trnsito de sustancias al
interior de la clula) y otras que permiten que la
mem!rana celular pueda a!rirse para expulsar el
neurotransmisorB 9a!emos que para que estos
procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo
mismo, los canales inicos por los cuales este ion
penetra a la terminal.
c) Fdentidad de accin. 6sta 7a sido considerada el
criterio principal para tratar a una sustancia como
neurotransmisor. (odemos enunciarlo de otra
maneraB los efectos de la sustancia en cuestin,
cuando sta se aplica al sitio de estudio, de!en ser
idnticos a aquellos producidos por la estimulacin
de la terminal presinptica.
%l investigador pretende demostrar que la
sustancia propuesta como transmisor produ+ca los
mismos cam!ios inicos que la estimulacin
sinptica directa/ (sea con electricidad o qumicos).
9in em!argo, este tipo de estudios requiere
registrar intracelularmente la terminal o neurona
postsinptica por largo tiempo e, idealmente,
contar con una sustancia que antagonice
especficamente al transmisor natural. 9i el
antagonista !loquea los efectos tanto de la
estimulacin elctrica como los de la sustancia en
cuestin, a dosis seme*antes, entonces podremos
decir que existe identidad de accin.
)l aplicar diversas tcnicas de marcado
neuroqumico se 7an identificado vas nerviosas
que tienen neurotransmisores especficos, a partir
de neuronas que los sinteti+an y envan sus
proyecciones 7acia lugares distantes del sistema
nervioso. ?racias a tcnicas que utili+an
anticuerpos dirigidos a las en+imas de sntesis de
los diversos neurotransmisores, los cuales se
con*ugan con otras sustancias que fluorescen o que
se colorean, se 7a podido determinar el curso de
las fi!ras de estas neuronas. %n la figura E.I. se
ilustran algunas de ellas.
%studios recientes indican que una misma terminal
puede contener varios tipos de transmisores, los
cuales pueden li!erarse *untos o
independientemente.
5n e*emplo de identificacin de un transmisor lo
constituye la acetilcolina en la unin nervio<
msculo. La estimulacin del nervio motor li!era
acetilcolina/ existen los mecanismos para su
sntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la
terminal/ el msculo contiene receptores
especficos para la acetilcolina/ los efectos de la
estimulacin nerviosa o los de la aplicacin
externa de esta sustancia dan lugar a los mismos
cam!ios inicos a nivel de la fi!ra muscular (la
postsinapsis, en este caso) y existen las en+imas
necesarias para su meta!olismo. %n el caso del
SNC el pro!lema se complica por la gran densidad
de neuronas y so!re todo de terminales, adems
del factor que mencion!amos de coexistencia de
varios transmisores en la misma terminal. ) pesar
de estas limitaciones, existen prue!as acerca de
varias sustancias que permiten que las
consideremos como neurotransmisores centrales.
Aagamos una revisin de las principales.
A)*T+,)-,+.A
Ga vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la
transmisin neuro7umoral (los experimentos de
LoeMi en los aos 01). ) pesar de que conocemos
esta sustancia desde 7ace muc7o tiempo, no se le
7a podido investigar en detalle, a nivel central, por
falta de tcnicas adecuadas. %st !ien esta!lecido
que la acetilcolina es el transmisor a nivel de la
unin neuromuscular y en muc7as reas del SNA.
La distri!ucin y concentracin de la acetilcolina
en el SNC 7i+o pensar que tam!in all podra tener
una funcin. G finalmente, el efecto neurolgico
de varias drogas que se sa!a interactua!an con la
acetilcolina sugera que se podra tratar de un
transmisor. %n los aos 21, No7n %ccles y sus
cola!oradores demostraron que un tipo particular
de neurona de la mdula espinal, la clula de
Dens7aM, era sensi!le a antagonistas colinrgicos y
a la misma acetilcolina. La clula de Dens7aM es
inervada por motoneuronas (las neuronas que
excitan fi!ras musculares), as sa!emos que en esa
sinapsis se li!era acetilcolina (recordando el
llamado Principio de Dale, que postula que una
neurona li!era el mismo neurotransmisor en todas
sus terminales). Aasta a7ora es de los pocos
e*emplos de sinapsis centrales donde se renen
casi todos los criterios necesarios para considerar a
esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de
que se 7a demostrado que la acetilcolina se
encuentra en otras reas del SNC y que muc7as
regiones cere!rales son sensi!les a esta sustancia.
/IGURA 0(IA( Las vas de los
neurotransmisores: noradrenrgicos (en azul) y
dopaminrgicos (en amarillo). Las letras A
indican la localizacin de grupos neuronales que
sintetizan el neurotransmisor.
La acetilcolina se ela!ora a partir de la colina,
cuyo origen en general es la dieta, y de la acetil<
coen+ima ), que proviene de la glucosa a travs de
varios pasos meta!licos que ocurren en las
mitocondrias. La en+ima que une estas dos
molculas para producir acetilcolina es la colina<
acetiltransferasa (vase la figura E2.). Las
en+imas que destruyen a la acetilcolina se llaman
acetilcolinesterasas. 9e 7a visto que existen varias
colinesterasas, y que diversas reas cere!rales
pueden contener niveles diferentes de ellas.
01A2 )-,+.34G+)A2 )*.T4A,*2
La primera va colinrgica demostrada a nivel del
SNC fue la que se forma con fi!ras colaterales del
axn de las motoneuronas espinales (llamadas
colaterales recurrentes, porque salen del mismo
axn y retornan en direccin al cuerpo neuronal)
7acia la clula de Dens7aM. %sta clula, al
activarse por estas recurrentes, in7i!e a la
motoneurona, constituyendo as un circuito de
retroalimentacin negativa. ) niveles superiores 7a
sido ms difcil 7acer los mapas de las vas
colinrgicas, por la ausencia de marcadores de las
mismas. Aace aos se utili+aron tcnicas
7istoqumicas para 7acer que la acetilcolinesterasa
reaccionara con ciertos colorantes, y as sealar su
presencia. )ctualmente se utili+an anticuerpos
contra la en+ima que participa en la sntesis de la
acetilcolina, la colina<acetiltransferasa, asociados a
otras molculas que pueden marcarse para ser
vistas por microscopa. La inervacin colinrgica
central se distri!uye ampliamente, sea por medio
de interneuronas (neuronas contenidas en un
ncleo, y que no envan sus prolongaciones
axnicas fuera de l) o por vas largas que se
ramifican. %ntre estas ltimas estn las fi!ras que
nacen del ncleo !asal de :eynert (llamado
magnocelular en la rata), locali+ado a lo largo de la
porcin !asal del cere!ro anterior y que, por una
parte, enva prolongaciones a la corte+a cere!ral en
forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas
situados en el tallo cere!ral que se proyectan 7acia
estructuras como el tlamo, la formacin reticular
y los ncleos cere!elosos y vesti!ulares, adems
de 7acia varios nervios craneales (como el vago,
del que ya 7a!lamos).
/IGURA0(IB( Las vas de neurotransmisores:
serotoninrgicos (en rojo) y colinrgicos (en
verde). Se indican los principales ncleos de
origen de dic!as vas(
%xisten neuronas que responden a la acetilcolina
en muc7as partes del cere!ro, y de acuerdo con la
regin que se estudie, este neurotransmisor puede
tener efectos excitadores o in7i!idores. Los
receptores colinrgicos 7an sido divididos en dos
tiposB los muscarnicos y los nicotnico. %stos
trminos se refieren a los efectos de la muscarina,
sustancia proveniente de un 7ongo ()manita
muscaria) que tiene efectos similares a los de la
nicotina, contenida en el ta!aco, y de la
acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los
receptores colinrgicos, mientras que la nicotina
primero los estimula y despus los !loquea.
Los receptores colinrgicos
'omo vimos, existen dos familias de receptores
colinrgicosB los muscarnicos y el nicotnico.
Aasta la fec7a, se 7an descrito cinco su!tipos de
receptores muscarnicos (que llamaremos :
3
a
:
2
). La ocupacin de todos ellos produce
respuestas relativamente lentas (de 311 a 021
milisegundos de duracin), mediadas directamente
por receptores ionotrpicos (canales de $
#
, 'a
0#
o
'l
<
) o por segundos mensa*eros (la familia de
protenas ?). =ependiendo del tipo celular
participante, se o!tendrn respuestas excitatorias o
in7i!itorias. La identificacin de estos su!tipos de
receptor 7a sido posi!le gracias a que se cuenta
con antagonistas de algunos de ellos, y a tcnicas
de !iologa molecular por medio de las cuales se
7an aislado cadenas de aminocidos particulares de
cada su!tipo.
/IGURA 0(2( La sinapsis colinrgica. "squema
de una sinapsis que sintetiza# acumula y li$era
acetilcolina. "l neurotransmisor proviene de la
conversin del amino%cido precursor: la colina#
junto con la acetil&coenzima A (Ac'oA)# a travs
de la enzima colina&acetilasa (I)# !acia
acetilcolina (A'). "sta puede almacenarse en
vesculas (2) o li$erarse directamente (3). (na
vez )uera de la terminal sin%ptica# la acetilcolina
puede ocupar sitios receptores (R) en otra clula
(4)# en ella misma *autorreceptores# A+*(5)#
recaptarse (6) o meta$olizarse *por
colinesterasas*(7) !acia colina y acetato.
Aa!amos mencionado la utilidad que tuvo el axn
gigante de calamar en los estudios so!re la
generacin y la conduccin del impulso nervioso.
%n el campo de la transmisin colinrgica se tuvo
la suerte de contar con otra preparacin marina
para investigar, esta ve+, el receptor colinrgico. 9e
trata de la llamada electroplaca. 9e encuentra en
peces y anguilas elctricas y corresponde a la placa
neuromuscular de los verte!rados. %n este caso, el
nervio motor tam!in li!era acetilcolina, la cual
interacta con su receptor. 9lo que en lugar de
producirse una contraccin muscular, 7ay una
descarga elctrica. %n estos animales las descargas
sirven no slo para defenderse o atacar, sino
tam!in para comunicarse y para marcar
territorios. La gran venta*a que ofrecen estas
electroplacas es su a!undancia de receptores
colinrgicos. G gracias a esta a!undancia se
pudieron o!tener preparaciones ricas en receptor
en las cuales estudiar su estructura y funcin. )
partir de experimentos !ioqumicos y
electrofisiolgicos se 7a visto que la acetilcolina
puede li!erarse no slo a partir de vesculas
sinpticas, sino tam!in directamente del
citoplasma de la terminal. %l grupo de G. Fsrael, en
Lrancia, 7a descrito la presencia de una protena
citoplsmica que se encarga de li!erar la
acetilcolina al medio extracelular. La 7an llamado
mediatforo.
%n cuanto al receptor nicotnico, aislado del
rgano elctrico, se 7a podido marcar y aislar por
el descu!rimiento de sustancias contenidas en
venenos de co!ras de la Fndia (!ungarotoxina).
?racias a ellos, y a tcnicas inmunolgicas, se 7an
identificado al menos cuatro su!tipos de receptor,
de acuerdo con su locali+acin en el organismo.
Mecanismos y funciones colinrgicas
9e 7a relacionado a la acetilcolina con funciones
mnsicas (las ligadas a la memoria), as como en la
transmisin del dolor, el calor y los sa!ores.
&am!in en la regulacin de los movimientos
voluntarios y el control del ciclo sueo<vigilia.
:uc7as de las prue!as que originaron estas
7iptesis funcionales se o!tuvieron por el uso de
agonistas (sustancias que imitan el efecto de la
sustancia en cuestin) y antagonistas colinrgicos.
(or e*emplo, la oxotremorina y la arecolina,
agonistas muscarnicos, producen tem!lor que se
!loquea con atropina, antagonista muscarnico por
excelencia. La nicotina tam!in produce tem!lor,
pero no puede antagoni+arse con atropina. %sto
sugiere que am!os tipos de receptor (muscarnico
y nicotnico) participan en el tem!lor. &am!in se
7a visto que microinyecciones de agonistas
colinrgicos en el tallo cere!ral pueden afectar el
ciclo sueo<vigilia. =e estos aspectos funcionales
7a!laremos ms adelante, cuando tratemos las
drogas utili+adas en la enfermedad de (arCinson y
de frmacos que inducen sueo (los 7ipnticos).
%n ciertas enfermedades neurolgicas, claramente
se 7an identificado anticuerpos contra el receptor
colinrgico del msculo esqueltico, como en
casos de pacientes con miastenia gravis. %n otros
padecimientos cere!rales, el papel de la
acetilcolina es menos claro, aunque de acuerdo con
los efectos de agonistas y antagonistas, se 7a
propuesto 5ue participa en padecimientos como
la corea de Huntington% & las enfermedades de
Par6inson & Al$7eimer( =e estas alteraciones
7a!laremos ms adelante.
:encionemos finalmente, que muc7os insecticidas
y algunos gases utili+ados en situaciones de guerra
de!en sus acciones a los efectos antagnicos
irreversi!les de la acetilcolinesterasa.
.-4A"4*.A,+.A 8 A"4*.A,+.A
%sts sustancias pertenecen al grupo de las
catecolamina! que tam!in incluyen a la
dopamina.
"as catecolamina
)ntes mencionamos que en el SNA 7an sido
utili+ados los extractos de glndula suprarrenal
para producir respuestas fisiolgicas (de all el
trmino adrenalina). "o fue sino 7asta 3O4;
cuando se identific el verdadero transmisor de los
nervios de la divisin simptica del SNAB la
noradrenalina.
) diferencia de la acetilcolina, las catecolamina
muestran una distri!ucin !astante desigual en el
sistema nervioso, es decir, 7ay reas donde son
muy a!undantes y en otras son muy escasas.
%n los aos ;1, dos grupos de investigadores
suecos descu!rieron que si se exponan te*idos
nerviosos congelados al vapor de formalde7do
caliente (entre ;1 y >1P') se logra!a que las
catecolamina emitieran fluorescencia. =e esta
manera, por primera ve+ en la 7istoria de la
neurotransmisin, se pudo avan+ar en la
delimitacin de vas y en aspectos morfolgicos de
las neuronas catecolaminrgicas. 9e vio que una
sola neurona poda tener terminales 7asta de 31 a
01 cm de distancia del soma, y que stas
mostra!an varicosidades (al microscopio aparecan
cmo un rosario) ricas en fluorescencia.
%studios ms detallados mostraron despus, que
las tres principales catecolamina (adrenalina,
noradrenalina y dopamina) se distri!uan en forma
diferente en el interior del sistema nervioso, y que
en ciertas reas eran ms a!undantes unas que
otras.
)ctualmente conocemos con !astante detalle cmo
se forman las catecolamina en el interior del
cere!ro, en las clulas croma fines (de la glndula
suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema
simptico. ) partir del aminocido l# tirosina, la
en+ima tirosina<7idroxilasa (TH) lo convierte en
DOPA (di7idroxifenilalanina) y sta se transforma,
por la DOPA<descar!oxilasa, en dopamina, sta a
su ve+ puede transformarse, en aquellas clulas
que contengan la en+ima dopamina<!< 7idroxilasa
(DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede
convertirse en adrenalina por otra transferencia de
metilos, a cargo de la fenil<etanol<amina<"<
metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su
ve+, in7i!e a la tirosina<7idroxilasa, funcionando
as como seal de interrupcin de la sntesis. ) este
mecanismo se le conoce como Kin7i!icin por
producto finalK. %stas vas meta!licas se ilustran
en las figuras E.3 y E.4.
/IGURA 0(3( La sinapsis noradrenrgica.
"squema de una sinapsis que sintetiza# acumula
y li$era noradrenalina o norepine)rina (NE). "l
neurotransmisor proviene de la conversin del
amino%cido precursor# la tirosina# a travs de
varios pasos enzim%ticos# !asta noradrenalina: la
tirosina&!idro,ilasa (TH) convierte la tirosina en
DOPA (I)- la DOPA& descar$o,ilasa la convierte
en dopamina (2)# y la dopamina &$& !idro,ilasa
en noradrenalina (3). .sta puede almacenarse
junto con otras protenas sin%pticas y con ATP
(4) para de all li$erarse# directa o
indirectamente (5). (na vez li$erado# el
neurotransmisor puede ocupar receptores
postsin%pticos (6)# meta$olizarse por la enzima
catecol &/& metiltrans)erasa (COMT) (7)#
recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u
ocupar autorreceptores (AR) (9).
La tirosina<7idroxilasa parece ser el paso limitante
de todas estas reacciones. %s decir, se trata del
paso en+imtico crtico en la sntesis de las
catecolaminas. 9i queremos aumentar sus niveles,
tendremos que aumentar los volmenes de la
en+ima. %stos cam!ios dependen, por un lado, de
la cantidad de en+ima y del sustrato (la molcula
so!re la cual acta la en+ima), de la disponi!ilidad
de los llamados cofactores (como las vitaminas,
que funcionan como KayudantesK de las en+imas)
y, por otro, de la intensidad y patrn de activacin
nerviosa.
Las catecolaminas se almacenan en vesculas que
se transportan desde el cuerpo celular 7asta las
terminales. La li!eracin del neurotransmisor
parece efectuarse no solamente en stas, sino
tam!in en las varicosidades de las fi!ras
catecolaminrgicas. :uc7as de esas varicosidades
no estn asociadas a terminales postsinpticas, por
lo que se 7a sugerido que puede 7a!er li!eracin
KextrasinpticaK del neurotransmisor. %sta
li!eracin podra contri!uir a la existencia de
niveles cam!iantes de catecolaminas en el espacio
extracelular, con posi!ilidad de inducir efectos a
distancia y so!re un gran nmero de estructuras
cere!rales. %s lo que se 7a llamado Ktransmisin de
volumenK en el sistema nervioso y, aunque an
est su*eto a controversia, se trata de un interesante
concepto que podra tener relacin con estados
cere!rales KdifusosK como el sueo, la vigilia o la
atencin selectiva.
La li!eracin de catecolaminas se regula por la
existencia de autorreceptores en la terminal
presinptica, los cuales responden a la
concentracin del neurotransmisor en la sinapsis.
Los nervios adrenrgicos parecen tener varios tipos
de autorreceptores. 5nos responden a las mismas
catecolaminas, mientras que otros lo 7acen a
diferentes neurotransmisores. %sto agrega
posi!ilidades de regulacin del trnsito sinptico y
ofrece tam!in oportunidades de intervencin
farmacolgica.
%n lo que respecta al meta!olismo de las
catecolaminas, tanto la dopamina como la
noradrenalina se degradan por la
monoaminooxidasa (MAO) y la catecol<8<
metiltransferasa (COMT), en cido 7omovanlico
(HVA) y cido di7idroxifenilactico (DOPAC).
)m!os meta!olitos pueden cuantificarse en el
lquido cefalorraqudeo u orina para tener un
ndice de actividad catecolaminrgica.
Jui+s el lector se encuentre un poco a!rumado
con tantos nom!res y detalles. (ero si se quiere
entender, al menos un poco, lo que algunas drogas
7acen en el cere!ro, es me*or tener a la mano la
informacin necesaria. 5n par de e*emplosB a
su*etos con (arCinson, que como veremos tienen
deficiencia de dopamina cere!ral, se les administra
no slo su precursor (la L<DOPA), sino tam!in
in7i!idores de la descar!oxilasa (la en+ima que,
como aca!amos de ver, la destruye), para aumentar
su efecto. Los in7i!idores de la MAO se utili+an
clnicamente como antidepresivos.
"os receptores adrenrgicos
'omo consecuencia del desarrollo de agonistas y
antagonistas catecolaminrgicos especficos se 7a
podido esta!lecer la existencia de varios tipos de
receptores adrenrgicos. 'lsicamente se les 7a
dividido en dos familiasB los a y los !<
adrenrgicos. )7ora se sa!e que al interior de estas
familias existen otros su!tipos. )s, se conocen
7asta la fec7a tres tipos de receptores ! (I, 2 y
3), cuatro a< I (), @, ', y =) y tres a<2 (), @ y
'), de acuerdo con sus efectos so!re las llamadas
protenas ?, aunque este nmero puede aumentar.
Las protenas ? representan una familia de
segundos mensa*eros (vase la figura EFF.2) que
traduce la seal dada por la ocupacin del receptor
de mem!rana al lengua*e neuronal intracelular a
travs de la activacin o in7i!icin en+imtica. )s
tendremos protenas ? estimuladoras y protenas ?
in7i!idoras.
%n el SNC, se 7a asociado la presencia de
receptores a< I, a<2 y !<I con neuronas, y los !<2
con la gla y clulas vasculares.
Los receptores adrenrgicos estn su*etos a varios
tipos de regulacin. 9u nmero puede aumentar o
disminuir, lo mismo que su sensi!ilidad a frmacos
(p. e*em., despus del uso crnico).
$as noradrenrgicas
9e 7a podido determinar la distri!ucin de fi!ras y
cuerpos celulares con contenido
catecolaminrgico. %s un sistema de transmisin
nota!leB se origina en reas muy circunscritas del
tallo cere!ral y enva ramificaciones a todas las
reas del cere!ro, cere!elo y mdula espinal que se
7an estudiado. %sta proyeccin amplia 7ace que
sus influencias sean generali+adas (vase la figura
E.I).
Las principales fi!ras noradrenrgicas nacen de
dos sitios principales del tallo cere!ralB el locus
coeruleus y el rea tegmental lateral.
%l locus coeruleus se encuentra en la porcin ms
inferior del tallo cere!ral. %n el ser 7umano est
constituido por aproximadamente 30 111 neuronas
en cada lado del cere!ro. %stas neuronas dan lugar
a cinco 7aces de fi!ras principales, que llegan al
tlamo, 7ipotlamo, 7ipocampo, !ul!o olfatorio, y
muc7as otras reas, para eventualmente terminar
en la corte+a cere!ral.
Neuronas noradrenrgicas
) partir del momento en que se identific y aisl la
en+ima que convierte la noradrenalina en
adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos
contra ella para as locali+arla en el sistema
nervioso. 9e encontraron dos grupos principales de
neuronas que contienen esta en+ima (y que, por
tanto, pueden ela!orar adrenalina) tam!in a nivel
del tallo cere!ral inferior y lateral. %stas clulas
estn asociadas a centros de regulacin autnoma
de funciones respiratorias, cardiovasculares y
viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras
7ipotalmicas ms anteriores.
"-PA9+.A
Aasta 7ace relativamente poco tiempo, se pensa!a
que la dopamina era slo un producto intermedio
del meta!olismo de las catecolaminas. 9in
em!argo, al o!servarse que la distri!ucin cere!ral
de la dopamina y la noradrenalina eran
francamente diferentes y que la primera era muc7o
ms a!undante que la segunda, se le empe+ a
considerar ms seriamente como un
neurotransmisor aparte. *l refinamiento de las
tcnicas anatmicas (p( e!em(%
7istofluorescencia) mostr 5ue gran parte de la
dopamina cerebral se concentraba en los
ganglios basales (#ase el captulo ++)%
conclu&endo entonces 5ue esta sustancia podra
tener algo 5ue #er con el control del mo#imiento
& patologas como la enfermedad de Par6inson(
La dopamina, como el resto de las catecolaminas,
se sinteti+a a partir de la l< tirosina, que de!e ser
transportada 7acia el cere!ro a travs de la !arrera
7ematoenceflica 7asta la neurona dopaminrgica.
)ll, la en+ima tirosina<7idroxilasa la transformar
en 3<di7idroxifenilalanina (L<DOPA), y la DOPA<
descar!oxilasa a dopamina. 9i queremos aumentar
los niveles cere!rales de dopamina es necesario
aumentar la concentracin de DOPA, que
normalmente es !astante !a*a. "o se o!tiene tal
efecto aumentando los niveles de l< tirosina, que ya
de por s son relativamente elevados.
/IGURA 0(4( La sinapsis dopaminrgica. La
dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina#
a travs de los mismos pasos enzim%ticos que la
sinapsis noradrenrgica: la tirosina&!idro,ilasa
(TH) convierte la tirosina en DOPA (I)- la DOPA&
descar$o,ilasa la convierte en dopamina (2). La
DA puede almacenarse (3) para de all li$erarse
(4). (na vez li$erado el neurotransmisor puede
ocupar receptores postsin%pticos (5)#
meta$olizarse# recaptarse (6) u ocupar
autorreceptores (AR) (7). 0entro de la terminal#
la DA puede meta$olizarse por la monoamino&
o,idasa mitocondrial (8).
$as dopaminrgicas centrales
9e 7an descrito tres sistemas dopaminrgicos
principales en el cere!roB
a) %l sistema negro<estriado, donde los cuerpos
celulares se 7ayan locali+ados en la sustancia
negra y sus axones proyectan 7acia el neoestriado
(ncleos caudado y putamen). 9e considera parte
del llamado sistema extrapiramidal.
b) %l sistema mesolm!ico y mesocortical, que se
origina en el rea tegmental ventral del
mesencfalo, y enva sus axones 7acia estructuras
estriatales, lm!icas y corticales, y
c) %l sistema tu!eroinfundi!ular, con fi!ras
relativamente cortas que nacen en el 7ipotlamo
(ncleo arcuato y periventricular) y terminan en la
7ipfisis (l!ulo intermedio) y la eminencia media.
%xisten tam!in interneuronas dopaminrgicas en
la retina, el !ul!o olfatorio y el 7ipotlamo.
"os receptores dopaminrgicos
Aay varias formas de clasificar a los receptores
dopaminrgicos (de 7ec7o a todos los receptores
de inters farmacolgico). 5na de ellas es por su
locali+acinB a) receptores de las clulas no
dopaminrgicasB por definicin, receptores
postsinpticos, y b) receptores de clulas
dopaminrgicas, tam!in llamados
autorreceptores, pues responden al mismo
neurotransmisor li!erado por la neurona.
Los receptores dopaminrgicos postsinpticos se
7an clasificado en dos grandes grupos,
dependiendo de sus efectos en una en+ima llamada
adenilato<ciclasa. %sta en+ima es parte de la
familia de los segundos mensa*eros (vase la
figura EFF. 2), y est encargada de aumentar los
niveles intracelulares del adenosina monofosfato
cclico (AMP
c
), compuesto que sirve para activar
sistemas en+imticos ligados ms directamente a
los efectos !iolgicos. )s/ los receptores =
3
estimulan la adenilato<ciclasa, mientras que los =
0
la inhiben. %l receptor =
3
es aproximadamente lo
veces menos sensi!le a la dopamina que el =
0
, y
como veremos despus, estas diferencias de
sensi!ilidad se correlacionan con la potencia de
drogas tranquili+antes.
)m!os tipos de receptores 7an sido encontrados en
las reas de proyeccin dopaminrgica, aunque es
posi!le que se localicen en clulas diferentes. %n el
estriado la activacin de los receptores
dopaminrgicos disminuye la actividad de la va
estriado<negral (la que regresa al sitio de origen de
la va dopaminrgica nigroestriada), constituyendo
as un sistema de retroalimentacin negativa. %s
importante mencionar que la exposicin
prolongada a agonistas o antagonistas
dopaminrgicos puede producir cam!ios
importantes en la sensi!ilidad del receptor.
%n relacin con los autorreceptores, stos pueden
existir en cualquier nivel de la neurona
dopaminrgica para regular su actividad. )s, los
locali+ados en la regin somatodendrtica
disminuyen la frecuencia de generacin de
potenciales de accin, mientras que la estimulacin
de los autorreceptores a nivel de la terminal
sinptica in7i!e la sntesis y li!eracin del
neurotransmisor. )m!os tipos de autorreceptores
son, en su mayora, del tipo =
0
(por tanto, varias
veces ms sensi!les al neurotransmisor que los
=
3
).
%xisten diferencias farmacolgicas tanto entre los
receptores =
3
y =
0
como entre los autorreceptores.
:encionemos, para terminar, que tcnicas
recientes de neuro!iologa molecular 7an
permitido identificar subtipos de receptor
=opaminergico. )s, se 7an descrito cuatro
su!tipos del receptor =
0
y dos su!tipos del =
3
.
Jui+ la lista se extienda en el futuro.
'omo veremos despus, los receptores
dopaminrgicos participan en gran nmero de
efectos farmacolgicos, incluyendo los de agentes
tranquili+antes, antidepresivos, antiparCinsonianos
y estimulantes y en patologas neurolgicas y
psiquitricas serias, como la enfermedad de
(arCinson ya mencionada, la esqui+ofrenia y en
fenmenos de adiccin a drogas.
2*4-T-.+.A
=esde el punto de vista 7istrico, la serotonina
(cuyo nom!re qumico es 2< 7idroxitriptamina o 2<
HT) 7a sido el neurotransmisor que ms 7a influido
en el campo de la neuropsiquiatra. La mayora de
los llamados alucingenos posee efectos
serotoninrgicos, adems de cierto parecido
estructural con la serotonina misma. 'uando se
detect la presencia de la 2<HT en el cere!ro
aparecieron las teoras que relaciona!an a este
neurotransmisor con varias formas de
enfermedades mentales.
)unque existe serotonina en todo el cuerpo, sta
no atraviesa la !arrera 7ematoenceflica, por lo
que el cere!ro produce la propia. La sntesis
depende del aporte de un aminocido, el
triptfano, proveniente de la dieta (por lo que sus
niveles cere!rales dependen, en parte, de los
alimentos). %l siguiente paso en la sntesis de
serotonina es la 7idroxilacin (adicin de un grupo
OH) del triptfano, para dar lugar al 2
<7idroxitriptfano. La en+ima responsa!le de esta
reaccin es la triptfano 7idroxilasa. %xiste la p<
clorofenilalanina que !loquea *ustamente a esta
en+ima, y que 7a sido de gran utilidad en
investigacin. La administracin de esta sustancia
puede disminuir el contenido cere!ral de
serotonina en casi >1Q. %stas manipulaciones se
7an 7ec7o para investigar las funciones en las que
participa este neurotransmisor, y que estudiaremos
ms adelante.
La serotonina se o!tiene por descar!oxilacin del
2< 7idroxitriptfano, reaccin que sucede
rpidamente, a medida que el precursor inmediato
se encuentra disponi!le.
La serotonina se meta!oli+a por medio de la
monoaminooxidasa (MAO) y el producto detecta!le
de este cata!olismo es el cido 2<7idroxi<
indolactico (2HIAA).
%xisten varios mecanismos por los cuales se regula
la sntesis, li!eracin y meta!olismo de la
serotonina, y varios de ellos son sensi!les a drogas
de uso clnico.
$as serotoninrgicas centrales
(or medio de tcnicas de 7istofluorescencia
(mismas que se utili+an para la visuali+acin de las
catecolaminas) se 7an podido identificar ncleos
serotoninrgicos en el interior del sistema nervioso
(vase la figura E.I).

/IGURA 0(5( La sinapsis serotoninrgica. La
sertino (1& !idro,itriptamina) (1&HT) se sintetiza
a partir del tript)ano# el cual se convierte en 1 &
!idro,itript)ano por la enzima tript)ano&
!idro,ilasa. La 1&HT puede almacenarse en
vesculas (2) y2o li$erarse (3). (na vez li$erada#
puede ocupar receptores postsin%pticos (4)#
recaptarse (5)# ocupar autorreceptores (6) o
meta$olizarse por la MAO mitocondrial (7) !acia
%cido 1 & !idro,iindolactico (1HIAA).
9in em!argo, cuando se aplican a la 2<HT, la
sensi!ilidad de estas tcnicas es muc7o menor que
con las catecolaminas, por lo que 7a resultado
difcil el mapeo de las fi!ras serotoninrgicas. (ara
ello se 7a tenido que tratar previamente a los
animales con altas dosis de triptfano, adems de
con in7i!idores de la MAO, !uscando aumentar al
mximo los niveles de la amina.
)s, se 7a o!servado que las clulas
serotoninrgicas se concentran en la parte media
del tallo cere!ral, agrupndose en nueve ncleos
principales, conocidos como complejo nuclear del
raf. ) partir de estos ncleos nacen fi!ras que
llegan a prcticamente todo el sistema nervioso
(ganglios !asales, 7ipotlamo, tlamo, 7ipocampo,
sistema lm!ico, corte+a cere!ral, cere!elo y
mdula espinal). Los ncleos ms anteriores (en
animales) proyectan 7acia las partes ms rostrales
(7acia adelante), mientras que las ms posteriores
envan sus fi!ras 7acia las reas del tallo cere!ral y
la mdula. ) travs de estas proyecciones, la
serotonina participa en el control de los estados de
sueo y vigilia, el nimo, las emociones, el control
de la temperatura, la dieta, la conducta sexual,
algunos tipos de depresin, conducta suicida y
ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
"os receptores serotoninrgicos
La respuesta o!tenida despus de estimular los
ncleos serotoninrgicos puede consistir, por un
lado, en una in7i!icin (7iperpolari+acin
mem!rana) provocada por aumento de la
permea!ilidad (conductancia) al $
#
, o por el otro,
en aumento de la frecuencia de disparo (as se le
llama al incremento en la ocurrencia de los
potenciales de accin) por disminucin de la
conductancia al $
#
. ) partir de estos estudios
fisiolgicos y de otros farmacolgicos en los que
se 7an empleado diferentes antagonistas, se 7a
sugerido la existencia de varios su!tipos de
receptores a la serotonina.
2e 7an descrito tres tipos principales de
receptor: el 5-HT
;
% el 5-HT
<
& el 5-HT
=
( 8 stos% a
su #e$% se 7an subdi#idido en cuatro subtipos
del 5-HT
;
(de la A a la ")% dos del 5-HT
<
(A & B)
&% 7asta a7ora% uno del 5-HT
=
( "e ellos% la
ma&ora son postsinpticos% pero al menos dos
de ellos (el 5-HT
;
B & el 5-HT
;
") pueden ser
autorreceptores% modulando la liberacin del
neurotransmisor( ,a ocupacin de receptores
postsinpticos produce sus efectos a tra#s de
segundos mensa!eros ligados a la fosforilacin
de molculas intracelulares &% en algunos casos%
por acoplamiento con canales inicos de calcio(
%minocidos
%l sistema nervioso contiene gran cantidad de
aminocidos extremadamente activos para lograr
el funcionamiento neuronal. =urante muc7os aos
no se sa!a si estas sustancias eran activas en s o
slo representa!an precursores de protenas
(recordemos que todas las protenas estn 7ec7as
de aminocidos). )7ora sa!emos que estas
pequeas molculas son las principales
responsa!les de la conduccin nerviosa rpida en
el sistema nervioso.
%minocidos inhibidores& el GABA y la glicina
%l GABA es el neurotransmisor in7i!idor
predominante del SNC en su parte supraespinal
(grosso modo, la porcin intracraneal). %n los aos
21 y gracias a tcnicas neuroqumicas ms
sensi!les, se o!serv que el GABA (g<
amino!utirato) no slo esta!a en el cere!ro, sino
que adems era el rgano que ms GABA contena.
%l GABA se forma a partir de otro aminocido
tam!in a!undante en el cere!roB el 3< glutamato.
(arad*icamente, este precursor es, a su ve+,
neurotransmisor, pero esta ve+ excitador.
La en+ima que 7ace esta conversin es la
glutamato<descar!oxilasa (GAD), de la que se 7an
encontrado dos formas diferentes/ am!as producen
GABA y estn codificadas en diferentes genes/ sin
em!argo, no sa!emos an el porqu. La GAD
necesita para su funcionamiento de vitamina @
;
(fosfato de piridoxal).
/IGURA 0(6( La sinapsis GABArgica. "l %cido y
amino$utirato (GABA) se sintetiza a partir del
glutamato a travs de una descar$o,ilasa (1)# la
glutamato&des&car$o,ilasa (GAD). "l GABA puede
li$erarse !acia el espacio sin%ptico directamente
o desde almacenes vesiculares (2). (na vez )uera
de la terminal# el GABA puede ocupar receptores
postsin%pticos (3)# los cuales se !an clasi)icado
en tipo A (GABA
A
) o el tipo 3 (GABA
3
). "l
amino%cido puede recaptarse (4)# ocupar
autorreceptores (AR)# que usualmente son tipo 3
(5)# o meta$olizarse por la transaminasa del
GABA (GABA&4) (6).
%l GABA 7a satisfec7o los criterios requeridos
para considerarlo como neurotransmisor en la
unin neuromuscular de crustceos, como el acocil
(lo cual resulta una !uena indicacin de que
tam!in puede serlo en mamferos, porque si no
Hdnde quedara la evolucinI) %n esta
preparacin, el GABA produce los mismos efectos
que los de la estimulacin del nervio
correspondiente y la potencia para inducir
in7i!icin producida por extractos de nervio se
correlaciona con el contenido de GABA del
extracto. Linalmente, tanto el GABA como la
estimulacin del nervio producen un potencial
in7i!itorio (una 7iperpolari+acin) por aumento de
la conductancia al cloro. )m!os efectos pueden ser
!loqueados por el mismo antagonista, la
!icuculina.
Las neuronas GABArgicas muestran una
distri!ucin difusa, lo que sugiere que funcionan
como interneuronas. %xisten, sin em!argo, algunas
vas GABArgicas algo ms largas como la
estriadonigral y la cere!elo<vesti!ular.
%xisten numerosas sustancias que interactan con
receptores GABArgicos. &odas las que interfieren
con su funcionamiento producen aumento de la
excita!ilidad cere!ral 7asta el punto de producir
crisis convulsivas.
9ustancias que producen sueo (los !ar!itricos),
o que se utili+an como ansiolticos (las
!en+odia+epinas), actan en !uena parte porque
favorecen la transmisin GABArgica (vase la
figura REFFF.I).
9e 7an descrito dos tipos de receptor del GABAB el
GABA
)
y el GABA
@
. %l agonista especfico para el
primero es el muscimol, y el antagonista la
!icuculina. (ara el receptor GABA
@
, el agonista
especfico es el !aclofn y el antagonista el
faclofn (o el saclofn). 'omo di*imos, la
ocupacin del receptor GABA
)
por un agonista
produce aumento de la permea!ilidad
mem!ranara al cloro. %n cam!io, la activacin del
receptor GABA
@
da lugar a la activacin de
segundos mensa*eros de la familia de las protenas
?.
%l otro neurotransmisor in7i!idor de importancia,
particularmente en el tallo cere!ral y la mdula
espinal, es la glicina. 9u efecto es similar al del
GABAB 7iperpolari+acin (in7i!icin) por aumento
de la conductancia al cloro. %sta in7i!icin puede
ser antagoni+ada por la estricnina, otra sustancia
convulsivante.
%minocidos e'citadores& el glutamato y el
aspartato
%stas sustancias se encuentran particularmente
concentradas en el sistema nervioso, y e*ercen
potentes efectos excitadores so!re la actividad
neuronal. =urante la ltima dcada se 7a
producido muc7sima informacin relativa a la
neuro!iologa de la transmisin glutamatrgica,
gracias al desarrollo de sustancias con propiedades
agonistas y antagonistas de los diferentes su!tipos
de receptor del glutamato. )lgunas de ellas se 7an
aislado del reino vegetal y muestran potentes
efectos despolari+antesB el cido quisculico,
o!tenido de semillas, el cido i!otnico, aislado de
7ongos, y el cido Canico, proveniente de algas
marinas. %ste ltimo es cerca de 21 veces ms
potente que el glutamato mismo, y su inyeccin
intracere!ral produce destruccin selectiva de
cuerpos neuronales. %ste efecto neurotxico 7a
sido utili+ado a nivel experimental para inducir
lesiones en sistemas de los cuales queremos
averiguar su funcin. )l eliminarlos y estudiar los
dficit que aparecen, podemos inferir el tipo de
funcin en los que participan. La venta*a de este
tipo de lesiones neuroqumicas so!re las elctricas
(en las que se produce una destruccin locali+ada
mediante corriente elctrica) radica en que las
neurotoxinas afectan nicamente los cuerpos
celulares del rea, ya que los axones y las fi!ras
nerviosas son relativamente resistentes al Cainato,
mientras que la corriente elctrica afecta todos los
elementos del rea en cuestin. (or otra parte, se
7a relacionado esta neurotoxicidad, que induce
prdida neuronal, con la patologa de la epilepsia y
enfermedades cere!ro vasculares. %n am!os casos,
se 7a detectado aumento de la concentracin
extracelular de glutamato despus de crisis
convulsivas o accidentes isqumicos (por falta de
irrigacin sangunea) o 7ipxicos (por falta de
oxgeno). (arte de las prue!as de estos 7alla+gos
radican en el uso de antagonistas del receptor del
glutamato, que 7an mostrado proteger a las
neuronas de este tipo de patologas.
Linalmente, se 7a relacionado al glutamato con un
tipo de memoria, representado por el fenmeno
conocido como potenciacin a largo pla(o, a nivel
de la sinapsis. &odos estos factores 7an contri!uido
a estimular la investigacin so!re los aminocidos
excitadores.
Aasta la fec7a, se 7an descrito al menos cinco
su!tipos de receptor del glutamato. &res de ellos se
7an definido por los efectos excitatorios
(despolari+antes) de agonistas especficosB "<
metil<=<aspartato (NMDA) Cainato y quiscualato (o
AMPA, el nom!re de otro agonista ms especfico)
y por los de sus antagonistas especficos. 5n
cuarto receptor, el del I-2.<amino<4<
fosfono!utirato (AP
4
) que parece representar a un
autorreceptor in7i!idor. G un quinto receptor,
activado por el cido transa mino<ciclo pentano<di
car!oxlico (ACPD) y que constituye un receptor
meta!otrpico, pues tiene efectos so!re el
meta!olismo de los derivados fosfatados
intracelulares.
Las tcnicas modernas de neuro!iologa molecular
7an permitido o!tener informacin so!re las
caractersticas fisicoqumicas del receptor as
como de sus interacciones con otras sustancias. 9e
7a visto, por e*emplo, que la glicina, aminocido
con propiedades in7i!idoras (como vimos antes), a
concentraciones muy !a*as, facilita los efectos del
NMDA (excitadores), y que drogas como la
Cetamina (agente anestsico) y la fenciclidina
(droga que produce alucinaciones), son
antagonistas del receptor al NMDA.
=ada la u!icuidad de los receptores del glutamato,
7a resultado difcil esta!lecer con precisin vas
nerviosas que utilicen preferentemente a este
aminocido como neurotransmisor/ pero existen
prue!as de que gran nmero de fi!ras cuya
estimulacin elctrica produce excitacin a nivel
de las estructuras a las que proyecta, son de
carcter glutamatrgico. %l aspartato, otro
aminocido relacionado, podra tener tam!in sus
vas especficas, as como efectos particulares y
separa!les de los del glutamato.
/IGURA 0(7( La sinapsis glutamatrgica. "l
glutamato (GLU)# amino%cido e,citador por
e,celencia# se capta directamente de la sangre y
el espacio e,tracelular o atravs de glucosa y la
conversin meta$lica en la terminal
presin%ptica (I). 0esde all puede li$erarse
directamente o desde almacenes vesiculares (2).
"l GLU puede ocupar receptores postsin%pticos
neuronales o gliales (3) de tres tipos di)erentes#
denominados de acuerdo con la sustancia que
interacta con ellos en )orma m%s espec)ica: los
receptores al NMDA (5&metil&0&aspartato)# los no
NMDA (sensi$les al AMPA) y los meta$otrpicos#
sensi$les al %cido transamino&ciclo pentano&
dicar$i,lico (ACPD). "l amino%cido tam$in
podra interactuar con autorreceptores. (AR) (4).
P3PT+"-2
Decordemos al lector que un pptido est formado
por una cadena de aminocidos. ) su ve+, los
pptidos forman protenas. %sta secuencia se
controla desde el ncleo de la clula.
Los llamados neuropptidos constituyen varias
familias de molculas que 7an mostrado e*ercer
efectos particulares a nivel del sistema nervioso
(aunque muc7os de estos pptidos se descu!rieron
en el intestino). :encionemos que el sistema
gastrointestinal contiene tantas neuronas como el
cere!ro, las cuales producen los mismos
neurotransmisores que las neuronas centrales.
Las neuronas secretoras de pptidos difieren de las
productoras de transmisores aminocidosB estos
ltimos se forman mediante una o dos reacciones
en+imticas a partir de precursores que provienen,
en general, de la dieta. %l producto de estas
reacciones se almacena en la terminal nerviosa
7asta el momento de su li!eracin. 5na ve+ que
sta ocurre, el transmisor es recaptado por la
terminal para ser reutili+ado.
) diferencia de estas clulas, las neuronas
li!eradoras de pptidos los sinteti+an en el cuerpo
celular (en los ri!osomas) y siempre a partir de
precursores muc7o ms grandes. 8 sea, a partir de
molculas muc7o ms largas que el neuropptido.
%stos precursores, o prohormonas, son
fraccionados despus por en+imas especficas, en
fragmentos ms pequeos, algunos de los cuales
sern los neuropptidos que se li!erarn por la
terminal (vase la figura R.I. como un e*emplo).
&anto la pro7ormona como sus fragmentos pueden
tener efectos !iolgicos (y, por tanto, receptores)
diferentes. %stos fragmentos se transportan
despus (por flu*o axonal) 7asta las terminales,
donde se pueden li!erar solos o *unto con otro
neurotransmisor de tipo aminocido. %n esta
Kcoli!eracinK participa el calcio.
/IGURA 0(8( La sinapsis peptidrgica. "n ste
esquema se ilustra la sntesis# el procesamiento#
el transporte y la secrecin de neuropptidos. "n
el ncleo de la clula los genes codi)ican la
)ormacin de ARNm (%cido ri$onucleico
mensajero)# el cual# en el retculo endopl%smico
rugoso (RER) y el aparato de 6olgi# se convierte
en una protena precursora# que a su vez se
procesa en los almacenes vesiculares al tiempo
que se transporta !acia las terminales sin%pticas.
"ste transporte a,onal puede ser !acia delante
(antergrado) o !acia el cuerpo celular
(retrgrado). 7inalmente# la neurona li$era
pptidos (cadenas de amino%cidos) en la terminal
presin%ptica# que representan )racciones
determinadas de la protena precursora. (na vez
li$erados# interactan con receptores propios o
ajenos# o se degradan enzim%ticamente.
Los efectos postsinpticos son, en cuanto a
mecanismos ntimos,similares a los de los
neurotransmisores KclsicosK, esto es, a travs de la
ocupacin de receptores ionotrpicos (canales
inicos) o meta!otrpicos (por segundos
mensa*eros). )lgunas asociaciones transmisor<
pptido encontradas en el sistema nervioso son las
siguientesB
?ABA<somatostatina, acetilcolina<colecistoquinina
o pptido vaso activo intestinal (VIP),
noradrenalina<somatostatina o sustancia ( o
encefalina o neuropptido G, dopamina<
neurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalina<
neuropptido G o neurotensina, serotonina<
sustancia ( o encefalina.
%xisten varias familias de pptidos, algunos ms
parecidos entre s que otros. 5nos funcionan por s
solos, mientras que otros modulan el efecto de
aminocidosB el VIP acenta la respuesta de
neuronas corticales a concentraciones muy
pequeas (su!ptimas) de noradrenalina.
%ncontramos otros neuropptidos que pueden ser
considerados aparteB la colecistoquinina (CCK),
somatostatina, angiotensina, pptido relacionado
con el gene de la calcitonina (CGRP), factor
li!erador de la corticotropina, etc. %sta lista
seguramente aumentar en los aos por venir.
"o podemos tratar en detalle cada uno de estos
neuropptidos. )!ordaremos en otros captulos
aquellos que se 7an relacionado con efectos
farmacolgicos definidos (como los pptidos
opioides y los efectos de la morfina). 9lo se
enumerarn los miem!ros ms conocidos de cada
una de las cinco grandes familias de neuropptidos
considerados 7asta a7oraB
a) 8xitocina, vasopresina.
b) &aquiquininas (que incluye la sustancia (, la
Cassinina, la eledoisina y la neuroquinina )).
c) (ptidos relacionados con el glucagon (que
incluye el VIP, la secretina, la 7ormona li!eradora
de la 7ormona de crecimiento SGHRH
3<04
S,
etctera.)
d) (ptidos relacionados con polipptidos
pancreticos (que incluye al neuropptido G, entre
otros).
e) (ptidos opioides (que incluye las pro7ormonas
proopiomelanocortina, la proencefalina, la
prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas
y las encefalinas).
H+2TA9+.A% P>4+.A2%
P4-2TAG,A."+.A2
)istamina
La 7istamina se 7a relacionado clsicamente con
los fenmenos alrgicos. ) nivel perifrico, una
reaccin alrgica puede producir la aparicin de
urticaria, come+n, enro*ecimiento de la piel,
constriccin !ronquial, etc. %stas reacciones
alrgicas pueden ser disminuidas con
anti7istamnicos, agentes farmacolgicos que
muestran efectos a nivel del sistema nervioso. %ste
7ec7o, aunado al de la imposi!ilidad para la
7istamina que circula por la sangre de atravesar la
!arrera 7ernatoenceflica, 7i+o pensar que esta
sustancia podra ser un neurotransmisor que se
produca en el cere!ro. La deteccin neuroqumica
de la sntesis de 7istamina por las neuronas, *unto
con la particular distri!ucin de estas neuronas
7istaminrgicas en el sistema nervioso 7a apoyado
esta sospec7a. La 7istamina se concentra
particularmente en el 7ipotlamo. =e all, estas
clulas envan sus fi!ras en forma difusa a todo el
sistema nervioso, tal como lo 7acen las dems
neuronas aminrgicas.
9e 7an descrito tres tipos principales de receptores
a la 7istamina. %l A
3
, descrito en neuronas, gla y
clulas vasculares, es el ms prominente y parece
actuar por medio de la movili+acin de calcio
intracelular. Los receptores A
0
, estn relacionados
directamente con la adenilato<ciclasa, y los A
-
, los
ms sensi!les a la 7istamina, se concentran a nivel
de los ganglios !asales y el !ul!o olfatorio.
Purinas
%n esta familia de molculas se encuentran los
nucletidos de adenosina. La adenosina 7a sido
encontrada virtualmente en todas las sinapsis en
las que se le 7a !uscado. 9us principales efectos
electrofisiolgicos muestran una tendencia a
in7i!ir la li!eracin de transmisores, pero tam!in
se le 7an descrito efectos postsinpticos, que
incluyen desde la interrupcin de la li!eracin en
las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le 7a
llamado el anticonvulsivo endgeno), aumento del
flu*o sanguneo cere!ral e interacciones con el
receptor de las !en+odia+epinas. 9e 7an locali+ado
al menos dos su!tipos de receptorB los (
3
, que
estimulan a la adenilato<ciclasa (y por lo tanto,
aumentan la concentracin intracelular del AMP
cclico) y que son ms sensi!les a la adenosina que
al ATP. G los (
0
, ms sensi!les al ATP que a la
adenosina y cuya activacin estimula la
produccin de prostaglandinas.
) los receptores purinrgicos tam!in se les 7a
clasificado en relacin con los efectos de la
adenosina so!re la adenilato<ciclasa en )
3
, que la
estimulan, y en )
0
, que la in7i!en.
Prostaglandinas
9on derivados del cido araquidnico,
consideradas Scomo las purinasS ms como
moduladores que como transmisores. Las
prostaglandinas, y sustancias relacionadas
(prostaciclina y trom!oxano), se forman por medio
de la ciclooxigenasa, una en+ima presente en
virtualmente todas las clulas del organismo
(curiosamente, esta en+ima es in7i!ida por la
aspirina, y esta in7i!icin representa parte del
efecto teraputico, analgsico y antinflamatorio de
este medicamento).
%xisten varias prostaglandinas. %n el cere!ro se 7a
demostrado la existencia de prostaglandinas de la
serie % y de la L (PG
%
y PG
L
, respectivamente), en
las que cada serie tiene varios miem!ros. ) nivel
del 7ipotlamo, intervienen en la produccin de
fie!re inducida por !acterias o toxinas.
Para terminar, mencionemos que
pueden existir otras molculas que
contribuyen en la comunicacin
entre clulas, ya sea neuronas o
gla. La descripcin relativamente
reciente de los potentes efectos de
gases como el xido ntrico (N! o
el monxido de carbono ("! a nivel
de la sinapsis #acen pensar que la
lista de neuro#umores aumentar$
en el futuro. % estos agentes, &unto
con el $cido araquidnico, se les #a
denominado 'terceros mensa&eros',
pues son capaces de transmitir
informacin en 'sentido contrario',
es decir, desde la terminal
postsin$ptica a la presinapsis. (on
molculas que seguramente
mostrar$n su participacin en
fenmenos nerviosos en un futuro
*?*9P,-2 "* ,-2 9*)A.+29-2 "*
A))+@. "* A,G>.A2 H-49-.A2 8
.*>4-T4A.29+2-4*2
%STE CAPTULO est destinado a anali+ar con
mayor detalle las acciones (qu 7acen) y los
mecanismos de accin (cmo lo 7acen) de algunos
de los mensa*eros, en mi opinin, ms interesantes.
(or supuesto, empie+a por la adrenalina, mi
7ormona favorita, tam!in llamada epinefrina.
A) A"4*.A,+.A
La adrenalina fue descu!ierta en 3>O2 por 8liver y
9c7Tfer en extractos de glndula suprarrenal. %stos
extractos tienen la propiedad de aumentar la
tensin arterial y la frecuencia cardiaca.
(osteriormente 9tol+ y =aCin identificaron su
estructura qumica y finalmente fue sinteti+ada. La
estructura de esta 7ormona se muestra en la figura
3;. 9e forma a partir del aminocido tirosina
principalmente en la mdula de la glndula
suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas
neuronas simpticas. Lunciona, por lo tanto, como
7ormona y como neurotransmisor. La
noradrenalina o norepinefrina es un precursor en la
!iosntesis de la adrenalina. %n realidad am!os
compuestos se encuentran tanto en las neuronas
como en las suprarrenales. 9in em!argo, en
general se acepta que la adrenalina es la 7ormona y
la noradrenalina el neurotransmisor.
/+G>4A ;A( "structura de adrenalina y
representacin esquem%tica de su mecanismo de
accin.
La adrenalina e*erce importantes funciones en todo
el cuerpo. (uede asegurarse con facilidad que no
7ay una funcin de grande o mediana importancia
para el organismo en la que no participe. (or lo
tanto, no es de sorprender que una enorme
proporcin de las clulas de nuestro cuerpo tengan
receptores adrenrgicos. &odo ello es venta*oso
para quienes nos dedicamos a este campo/ por lo
mismo, la competencia es enorme. %s un campo
apasionante, prcticamente en constante e!ullicin.
(ara mencionar algunas de las principales
funciones de los agentes adrenrgicos dir que,
dado que son de los neurotransmisores ms
a!undantes, participan en un gran nmero de las
llamadas funciones superiores, adems de que
regulan la frecuencia cardiaca, la tensin arterial,
la secrecin por glndulas tanto de secrecin
interna como externa, el meta!olismo glo!al de la
economa al regular los meta!olismos especficos
de rganos como el 7gado, el te*ido adiposo y el
msculo, en fin, en casi todo tienen que ver. 9era
intermina!le una lista de las clulas so!re las que
puede actuar la adrenalina/ entre ellas tenemos a la
inteligente neurona, al infatiga!le miocito
cardiaco, al 7umilde adipocito, a los verstiles
7epatocitos, a las pequeas plaquetas, etctera.
'omo resultar o!vio de lo anteriormente
mencionado, existe una gran cantidad de
enfermedades en las que de una forma u otra estn
implcitas las funciones de los agonistas
adrenrgicos naturales, la adrenalina y la
noradrenalina. )s, se 7a sugerido que en algunos
trastornos mentales, como son los estados
maniacos y los depresivos, existe una alteracin en
el meta!olismo y funcin de estas catecolaminas.
%n la 7ipertensin arterial tienen una funcin
importante y de 7ec7o algunos de los frmacos que
se usan para su tratamiento son agentes con
propiedades adrenrgicas. 9e 7a propuesto que los
receptores adrenrgicos son un factor clave en el
asma, y para el tratamiento de los cuadros
asmticos agudos se usan agonistas adrenrgicos.
:uc7os de los descongestionantes nasales
contienen agentes adrenrgicos.
%s fcil, entonces, imaginar por qu es importante
sa!er qu 7acen y so!re todo cmo 7acen lo que
7acen, los agentes adrenrgicos. (ara ello 7ay
ra+ones cientficas !sicasB el deseo de sa!er ms y
profundi+ar en los fenmenos esenciales de la
vida/ y ra+ones aplicativasB lo que se descu!ra es
importante para muc7as enfermedades (desde el
resfriado comn 7asta las enfermedades
cardiovasculares, pasando por los pro!lemas
mentales).
%xisten adems ra+ones econmicasB la industria
farmacutica investiga (desafortunadamente no en
nuestro pas) muy diversos agentes adrenrgicos
para su posi!le utili+acin. (or e*emplo, la venta
de un agente antiadrenrgico de uso clnico
represent 21Q de los ingresos de una enorme
compaa trasnacional durante la dcada de los
setenta. %l investigador que logr el compuesto, sir
Names @lacC, contri!uy adems con otro
compuesto (!loqueador de la accin de la
7istamina) de uso clnico importantsimo y con
grandes !eneficios econmicos para la industria en
la que tra!a*a!a. Aace algunos aos, reci!i el
premio "o!el de Lisiologa y :edicina por su
tra!a*o pionero en farmacologa molecular.
(ero diri*monos a lo ms interesante. La
adrenalina inicia sus acciones al asociarse con
receptores mem!ranales. %n 3O4>, un investigador
mexicano, )rturo Dosen!luet7 (quien tra!a*a!a
con el doctor 'anon en el noreste de %stados
5nidos), o!serv que la adrenalina produca
contraccin en un msculo lisoB la aorta/ por el
contrario, el msculo liso de los !ronquios se
rela*a!a. (erple*os por estos resultados
contradictorios, dic7os investigadores propusieron
que se genera!an dos tipos de mediadores, segn
el te*ido en el que actua!a la 7ormona, y que
conducan a los diferentes efectos. %sta sugerencia
no fue acertada, pero s constituy un inicio
conceptual para dividir las acciones de la 7ormona.
8tro investigador, )l7quist, tam!in en 3O4>, lleg
a una conclusin ms vlida y que de 7ec7o,
constituye la piedra angular de lo que 7oy sa!emos
so!re acciones adrenrgicas. %ste investigador
recientemente fallecido, al usar una serie de
anlogos de la adrenalina, o!serv que la potencia
relativa de estos compuestos para producir
contraccin o rela*acin era claramente diferente.
%stas o!servaciones y, por supuesto, su capacidad,
lo llevaron a la conclusin de que la contraccin
ocurra por la activacin de un tipo de receptor al
cual llam a/ mientras que la rela*acin se da!a por
la activacin de otro tipo de receptor al que
denomin !. Aoy sa!emos que estos tipos de
receptores se su!dividen an ms, y que en
realidad 7ay tres familias de receptores para la
adrenalinaB los a3<, los a0< y los !<adrenrgicos.
'ada una de estas familias tiene tres miem!ros y
por lo tanto tenemos nueve receptoresB a3 (), @ y
=), a0 ), @ y ') y ! (3, 0 y -).
Jui+ pare+ca ms un entretenimiento que otra
cosa eso de andar su!dividiendo receptores para
una 7ormona dada, pero tiene una importancia
terica y prctica incre!le. (ondr un e*emploB
durante muc7os aos se 7a sa!ido que las
catecolaminas aumentan las necesidades de
oxgeno del cora+n al activar a los receptores !<
adrenrgicos del miocardio. %xisten condiciones
en las cuales es conveniente !loquear en un
paciente este tipo de receptores. (ara ello se 7an
diseado diversos !loqueadores !<adrenrgicos.
(or otro lado, en los cuadros asmticos se utili+an
agonistas !<adrenrgicos para rela*ar la
musculatura !ronquial. )7ora !ien, imaginemos a
un paciente que tenga am!os tipos de pro!lemasB
cardiovasculares y asmticos. 9i el galeno
prescri!e un !loqueador !<adrenrgico general, el
paciente me*orar de su padecimiento
cardiovascular, pero, Hqu suceder si presentara
un cuadro de asmaI Los receptores ! de sus
!ronquios estaran tam!in !loqueados.
)fortunadamente, 7oy en da la situacin no es tan
complicada. :e explicar me*orB el receptor ! del
miocardio es !3<adrenrgico, mientras que el de
los !ronquios es !0 =ado que la industria
farmacutica ya 7a logrado sinteti+ar agentes
selectivos para los diferentes su!tipos, podemos
administrar al paciente un !loqueador !3<
adrenrgico selectivo y de*ar en pa+ sus !0 para
cualquier emergencia asmtica.
=eca entonces que 7ay tres familias o tipos
!sicos de receptores adrenrgicos, todos ellos
pertenecen a la familia de los siete dominios
transmem!ranales o acoplados a protenas ?. %n
general estos receptores se encuentran distri!uidos
en forma preferencial en los diferentes te*idos/ por
e*emploB el cora+n es rico en receptores !3<
adrenrgicos, mientras que la aorta contiene
mltiples receptores a3<adrenrgicos. %l
conocimiento de que existen tantos receptores
diferentes para esta 7ormona y neurotransmisor es
muy reciente, y an se ignora la distri!ucin por
tipo y su!tipo en cada te*ido y su participacin en
las acciones de este mensa*ero. (or otro lado, una
clula puede contener ms de un tipo de receptores
para la adrenalina. "o 7ace muc7os aos, en 3O>3,
demostramos que el adipocito 7umano contiene
receptores adrenrgicos de las tres familias
principales, es decir al, a0 y !<adrenrgicos. =e
7ec7o, de la familia !, el adipocito expresa los tres
su!tiposB el !3, el !0 y el !-. )7ora sa!emos que
este 7ec7o es !astante general y que
frecuentemente las clulas expresan vanos de los
su!tipos para una misma 7ormona.
8tro aspecto sumamente interesante es que los
receptores estn asociados a sistemas especficos
de transduccin. :i maestro, No7n Lain, y yo
fuimos los primeros en esta!lecer claramente este
7ec7o. 'omo 7emos visto, los diferentes
receptores !<adrenrgicos estn acoplados
activadoramente a la adenilil ciclasa a travs de ?s
como 7emos visto. Los receptores a0<adrenrgicos
se acoplan a la ciclasa en forma in7i!itoria a travs
de ?i, y los receptores a3 se acoplan al recam!io
de fosfoinostidos a travs de ?q (ver la figura 3;).
)dems de la existencia de los diferentes su!tipos,
en los ltimos aos nos 7a quedado claro que cada
receptor no enciende un sealamiento lineal, sino
una red, como discutimos cuando 7a!lamos de las
protenas ?. )s, es claro que estos receptores,
adems de modular la adenilil ciclasa y el
recam!io de fosfoinostidos, tienen acciones so!re
otros sistemas de transduccin, como son algunos
canales para sodio, calcio y potasio. :s an, el
acoplamiento de un receptor no slo depende del
receptor sino del repertorio de protenas ? y de
efectores (canales inicos, otras fosfolipasas, etc.)
que expresa cada clula.
B) +.2>,+.A
5na 7ormona que 7a atrado el inters de miles de
cientficos y del p!lico en general es la insulina.
%sta 7ormona es un polipptido con un peso
molecular de ; 111 =altones, y es producida y
secretada por las clulas !eta de los islotes de
Langer7ans del pncreas. 9in duda, gran parte del
inters que se 7a generado, se de!e a su
importancia en el mantenimiento de los niveles de
glucosa en la sangre y en el tratamiento de la
diabetes mellitus*
)lrededor de 3>O1 :ering y :inCoMsCy 7a!an
demostrado que la extirpacin del pncreas
produce, en animales de la!oratorio, un
padecimiento similar a la diabetes mellitus* Lueron
unos investigadores canadienses del Aospital
?eneral de &oronto, @anting y su alumno @est, un
*oven estudiante de medicina, quienes lograron
extraer el principio activo del pncreas y
demostraron su utilidad teraputica tanto en perros
dia!ticos como en 7umanos/ estos estudios se
reali+aron entre 3O03 y 3O00. %n esos tra!a*os
particip :cLeod, en ese momento *efe del
=epartamento, y con quien @anting tuvo
innumera!les conflictos. Deci!i aos despus
*unto con @anting el premio "o!el de Lisiologa y
:edicina/ @anting, por su cuenta decidi
compartir su parte del premio con @est.
%l primer paciente en reci!ir el !eneficio de tales
descu!rimientos fue Leonard &7ompson, un
muc7ac7o dia!tico de 34 aos internado en el
Aospital ?eneral de &oronto. La dia!etes de este
muc7ac7o se encontra!a totalmente
descompensada y @anting y @est decidieron
emplear su extracto como un tratamiento
experimental. %l resultado fue espectacular y a!ri,
sin duda, una de las grandes avenidas en la 7istoria
del tratamiento de las enfermedades endocrinas en
general y de la dia!etes en particular. (ara 3O0; ya
se conta!a con insulina cristalina, y en 3O;1
Langer esta!leci su secuencia de aminocidos.
%ste investigador o!tuvo el premio "o!el de
Jumica.
Los estudios acerca de la insulina 7an continuado
avan+ando. )ctualmente podemos cuantificar con
precisin la cantidad de insulina que 7ay en la
sangre y en los diversos te*idos (metodologa que
est asociada a otro premio "o!el)/ adems existen
muy diversos preparados de insulina con diferentes
velocidades de a!sorcin para un me*or
tratamiento de los pacientes. =os avances nota!les
merecen tam!in ser mencionados/ dado que el
consumo de insulina (o!tenida principalment del
cerdo) es muy importante, se 7a considerado que
su disponi!ilidad poda llegar a ser limitante para
el tratamiento del gran nmero de pacientes que la
requieren. (ara evitar esto, en la dcada de los
sesenta se desarrollaron los procesos de sntesis
qumica completa. %stos procesos, aunque
costosos, ofrecen una alternativa y se 7an
me*orado en los ltimos aos. 8tra opcin que ya
7a resultado de utilidad prctica es la insercin de
la informacin gentica para la sntesis de la
7ormona en el ADN de microorganismos. %stos
microorganismos producen la 7ormona y es
posi!le cultivarlos en grandes fermentadores
industriales. %sta alta tecnologa de ingeniera
gentica se emplea con xito en los la!oratorios
Lilly de %stados 5nidos, que producen desde 7ace
varios aos insulina por estos medios, para uso en
pacientes.
La insulina es la principal 7ormona encargada de
disminuir los niveles de glucosa en sangre. =e los
aos treinta a los setenta se descu!rieron muc7as
de las principales acciones de la insulina. %sta
7ormona aumenta el transporte de glucosa al
interior de las clulas y su conversin a glucgeno/
adems aumenta la oxidacin del a+car. Lavorece
el proceso de sntesis de lpidos y disminuye tanto
la movili+acin de grasa de los depsitos, como su
oxidacin en el 7gado/ adems, aumenta el
transporte de algunos aminocidos en las clulas
!lanco. %stas acciones, y muc7as otras descritas
7asta nuestros das, ocurren rpidamente, en
cuestin de minutos. )dems, 7ay clara evidencia
de que la insulina e*erce acciones ms tardas, las
cuales toman de 7oras a das/ dentro de estas
ltimas est el ser un factor de crecimiento celular.
(ero, Hcmo 7ace lo que 7ace la insulinaI 9in duda
uno de los grandes avances que 7an ocurrido en los
ltimos 32 aos es el conocimiento de la estructura
del receptor de la insulina. %l tra!a*o pionero de
(edro 'uatrecasas aclar varios aspectos. %ste
investigador acopl la insulina a molculas de gran
tamao que no podan entrar a las clulas/ la
insulina, as acoplada, aun poda e*ercer sus
efectos. %llo esta!leca que el receptor se
locali+a!a en la mem!rana plasmtica. (or otro
lado, intent purificar el receptor, con relativo
xito. Las tcnicas que se usa!an en ese momento
no le permitan lograr la a!soluta reproduci!ilidad
de los resultados. 9u tra!a*o fue su*eto de
mltiples criticas, *ustas e in*ustas. Aoy, ms de 01
aos despus, muc7os de sus 7alla+gos 7an sido
totalmente compro!ados y su la!or pionera es
reconocida por los expertos.
Aacia 3O>1 tra!a* en @roMn 5niversity con mi
maestro No7n Lain. %n los la!oratorios que esta!an
al final del corredor tra!a*a!a :iCe '+ec7, un
*oven y !rillante ex alumno de Lain que lidera!a a
un grupo de entusiastas y capaces posdoctorales.
(aul (ilc7, qumico de cora+n, 7a!a logrado
entrecru+ar la insulina radiactiva con su receptor y,
por medio de tcnicas refinadas (electroforesis y
radioautografa), 7a!a llegado a esta!lecer el peso
molecular del receptor. (oco despus se incorpor
al grupo Noan :assagu, *oven cataln quien
avan+ auda+mente en el estudio de las
su!unidades del receptor. As% en unos cuantos
aBos este grupo logr establecer la estructura
del receptor de la insulina( >n sueBo 5ue
durante muc7os aBos 7aban acariciado muc7os
investigadores. Eale la pena mencionar que nadie
en este mundo est aislado, y as otros grupos,
incluyendo al de )uatrecasas% 7icieron
importantes contribuciones para afinar el
modelo actual 5ue se present en la figura ;C(
*l receptor de la insulina es una protena de
peso molecular aproDimado de =;C CCC
"altones% est formada por dos subunidades
llamadas alfa con peso de ;<5 CCC & dos beta
con peso aproDimado de EC CCC "altones( *stas
subunidades estn enla$adas por uniones
disulfuro( Parece eDistir solamente un gen para
el receptor de la insulina% pero por
procesamiento alternati#o del ARN 5ue lo
codifica da origen a dos subtipos de receptores%
A & B% para la 7ormona( Ha& e#idencia de 5ue
el receptor es sinteti$ado como una sola
protena & posteriormente es di#idido &
procesado( *l procesamiento de este precursor
del receptor no slo in#olucra el
fraccionamiento en sus subunidades% sino 5ue
adems participan otros procesos como la
incorporacin de a$FcaresG dic7o
procesamiento posiblemente ocurra en #esculas
especiali$adas del aparato de Golgi(
Las su!unidades alfa contienen el sitio de fi*acin
de la insulina. Aay evidencia de que podra existir
ms de un sitio para la 7ormona y de que qui+
7aya cierta interaccin de un sitio con el otro. Las
su!unidades !eta 7an sido motivo de
interesantsimos 7alla+gos. $asuga y $a7n
demostraron que el receptor tiene actividad de
protena cinasa de tirosina. (osteriormente el gen
que codifica el receptor de la insulina fue donado y
7a sido expresado en muc7os sistemas, as como
su*eto a diferentes manipulaciones (mutaciones,
formacin de quimeras, etc.) para avan+ar en el
mecanismo de su accin. %l receptor se fosforila
tanto por su propia actividad de tirosina cinasa
(autofosforilacin) como por otras cinasas
(fosforilacin 7eterloga)/ el mecanismo general
de accin de estos receptores con actividad de
protena cinasa 7a sido descrito en el captulo E.
Fnduda!lemente, muc7o se 7a avan+ado/ sin
em!argo, faltan muc7os aspectos por aclarar.
5na las principales acciones de la insulina es
disminuir la concentracin de glucosa en la sangre,
lo cual se logra al aumentar el transporte de a+car
al interior de las clulas/ este efecto puede
o!servarse fcilmente en clulas aisladas. =urante
muc7os aos se 7a de!atido acerca de los
mecanismos moleculares responsa!les de dic7o
efecto. 9a!emos que el transporte de la glucosa se
lleva a ca!o por medio de un transportador
especfico, el cual se 7a aislado, e incluso
reconstituido, en mem!ranas artificiales. La
pregunta fundamental 7a sido, Hcmo aumenta la
insulina el transporte del a+carI 9e !uscaron
posi!les activadores sin encontrarse ninguno. "o
7ace muc7o tiempo, dos grupos, el de 'us7man y
el de $ono, encontraron un 7ec7o que 7a
cam!iado nuestra concepcin del fenmeno. %n
pocas pala!ras, se descu!ri que el nmero de
transportadores en la mem!rana plasmtica
aumenta considera!lemente !a*o la accin de la
insulina. La pregunta inmediata fue, Hde dnde
vienenI G surgi que, al igual que con los
receptores, los transportadores se locali+an no slo
en la mem!rana plasmtica, sino tam!in en
vesculas intracelulares. :s experimentos
confirmaron lo anterior y adems aportaron la
siguiente o!servacinB !a*o la accin de la insulina
los transportadores intracelulares de glucosa se
incorporan a la mem!rana plasmtica/ por lo tanto,
el nmero de transportadores disminuye en las
vesculas intracelulares y aumenta en la mem!rana
plasmtica. )dems, al terminar la accin de la
insulina el proceso se revierte. (ero, Hcmo se
relacionan la actividad de tirosina cinasa del
receptor y la translocacin de transportadores de
glucosaI 6sta es una de las grandes lagunas que
quedan an en nuestro conocimiento.
)) H+2TA9+.A% 2*4-T-.+.A%
P4-2TAG,A."+.A2 8 A"*.-2+.A
%xiste un amplio grupo de sustancias de intensa
actividad !iolgica y enorme importancia que
funcionan como 7ormonas locales. :uc7as de
ellas son producidas por el organismo en respuesta
a cam!ios o agresiones locali+adas/ su funcin,
desde un punto de vista teleolgico, es decir
finalista, es resta!lecer el equili!rio perdido/ en
este sentido son un remedio endgeno, esto es, del
mismo organismo, para sus males. %n 3O3;, sir
%dMard 9c7Tfer acu el trmino KautacoideK para
referirse a las 7ormonas en general. 9in em!argo,
la palabra autacoide describe en forma corta &
con muc7a ma&or propiedad a las 7ormonas
localesG es por ello que se utili+a principalmente en
este ltimo sentido. 'omo mencion ya en un
captulo anterior, desde el punto de vista
etimolgico este trmino proviene del griego autos
que significa propio, y de a+os que significa
remedio o medicamento. %s decir, el significado
etimolgico se adapta claramente a la idea de la
7ormona local, la cual es un automedicamento para
resta!lecer el equili!rio del organismo. =entro de
este amplio grupo de sustancias 7e seleccionado a
cuatro de ellas, relativamente conocidas como
7ormonas locales & con gran importancia
fisiolgica( *llas son: la 7istamina% la
serotonina% la adenosina & las prostaglandinas(
i) )istamina
%ste autacoide, cuya frmula presento en la figura
3., es el producto de la descar!oxilacin
(eliminacin de '10) de un aminocidoB la
7istidina. %s muy interesante recordar que este
producto fue aislado y sinteti+ado como una
curiosidad qumica muc7o antes de conocer su
funcin en el organismo. %xista la creencia que
era slo un producto de la accin de las !acterias.
(ara 3O31 ya se sa!a que se produca en muc7os
te*idos, principalmente en el msculo liso de los
vasos sanguneos/ sin em!argo, no fue sino 7asta
casi 01 aos despus, en 3O0., que @est, =ale,
=ualery y &7orpe la aislaron de te*idos frescos.
%ste 7alla+go esta!leci, sin dudas, que la
7istamina es un constituyente natural de los
te*idos. %s interesante adems 7acer notar que la
pala!ra 7istamina proviene del griego histos que
quiere decir te*ido y de amina& la amina de los
te*idos.
La inmensa mayora de quienes no se dedican a las
ciencias !iomdicas, cuando oyen 7a!lar de
anti7istamnicos (!loqueadores o antagonistas de
la accin de la 7istamina), piensan exclusivamente
en reacciones de tipo alrgico/ lo cual no es
sorprendente, ya que durante muc7os aos casi
toda la investigacin y por ende el conocimiento
estuvieron enfocados a este aspecto. Los
anti7istamnicos clsicos, que todos conocemos,
!loquean slo un tipo de los receptores para la
7istamina, los A3.
LF?5D) 3.. "structura de la !istamina y
representacin esquem%tica de su mecanismo de
accin.
Ga en los aos cincuenta 7a!a evidencia de que
exista ms de un tipo de receptor para este
autacoide, pero no fue sino 7asta los setenta
cuando se sinteti+aron compuestos con
selectividad para el otro tipo de receptores, para la
7istamina, los A0. %n estos desarrollos fue
fundamental el tra!a*o de sir Names @lacC, a quien
nos referimos en lneas anteriores. (oco despus de
la sntesis de los anti7istamnicos selectivos A0,
stos fueron incorporados al arsenal de
medicamentos usados en la prctica clnica. =esde
7ace unos dos o tres aos se 7an pu!licado tra!a*os
que sugieren la existencia de un tercer tipo de
receptor para la 7istaminaB el A-.
Depresento en la figura 3. lo que sa!emos de estos
receptores. 'omo puede apreciarse, el receptor A3
Sel asociado a los fenmenos alrgicosS est
acoplado al recam!io de fosfoinostidos y al calcio,
mientras que el receptor A0 est acoplado en
forma activadora a la adenilil ciclasa a travs de
?s. %n el caso del receptor A- an se desconoce el
sistema transductor al que se acopla. :encionar
algunas de las principales acciones de la 7istamina
y el tipo de receptor involucrado. 9e 7a o!servado
que la 7istamina produce dos tipos de efectos so!re
los vasos sanguneosB 3) dilatacin, mediada a
travs de receptores A0, y 0) contraccin, mediada
por receptores A3. %l enro*ecimiento y el edema
locali+ado, o!servados en las reacciones alrgicas
se producen al activarse los receptores A3. 8tro
fenmeno alrgico que involucra a receptores
7istamnicos de este tipo es la !ronco<constriccin,
asociada a cuadros de tipo asmtico. %l cora+n
tampoco escapa de tener receptores para la
7istamina/ en este rgano, la activacin de
receptores A3 disminuye la conduccin elctrica, y
en algunas especies 7ay receptores A0 que
provocan taquicardia. La 7istamina tam!in
modula la presin arterialB aparentemente la
activacin de los receptores A3 la eleva y la de los
A0 la disminuye. La 7istamina es un importante
neurotransmisor en el sistema nervioso central/ los
tres su!tipos conocidos de receptores para la
7istamina, parecen tener muy diversas funciones
en el cere!ro.
8tro efecto importante de la 7istamina es aumentar
la secrecin gstrica. =urante muc7os aos se supo
que la 7istamina aumenta!a la secrecin de cido
clor7drico en el estmago. 9in em!argo, el 7ec7o
de que ninguno de los anti7istamnicos conocidos
7asta entonces (de tipo A3) mostrara utilidad para
reducir la secrecin gstrica 7aca dudar de la
importancia fisiolgica de dic7o fenmeno y se
considera!a como una curiosidad con cierta
utilidad diagnstica. 'on la sntesis de
anti7istamnicos A0 result claro que la 7istamina
s *uega un papel fisiolgico en la regulacin de la
secrecin gstrica. )dems, estos antagonistas A0
7an resultado de enorme utilidad para el
tratamiento de los pacientes con lcera
gastroduodenal.
ii) ,erotonina
=urante muc7os aos se supo que si se de*a!a
coagular la sangre, en el suero se encontra!a una
sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta
el tono vascular. %n 3O4> Dapport y sus
cola!oradores aislaron y cristali+aron este
compuesto, al cual le dieron el nom!re de
serotonina (unin de las pala!ras suero y tono
muscular). %ste compuesto, sinteti+ado a partir del
aminocido triptofano (la serotonina es la 2<
7idroxi<triptamina, 2<A&), se encuentra locali+ado
!sicamente en tres lugaresB en las clulas
cromafines del intestino, en algunas neuronas del
sistema nervioso central y en las plaquetas. Aan
sido identificados muy diversos tipos de receptores
para este compuesto/ por lo menos siete familias, y
algunas con varios su!tipos. )parentemente los
diferentes su!tipos de la familia 2<A&3 estn
acoplados en forma in7i!itoria a la en+ima adenilil
ciclasa y a diversos canales inicos, a travs de ?i/
mientras que los 2<A&0, estn acoplados al
recam!io de fosfoinostidos y al calcio. Los
receptores 2<A&- son receptores canal, los 2<A&4,
2<A&; y 2<A&. se acoplan activadoramente a la
adenilil ciclasa, y de los 2<A&2 an se desconoce
su mecanismo de acoplamiento (figura 3>). 'omo
podr o!servarse
este es un grupo de enorme comple*idad con muy
diversos tipos de receptores. %n este momento la
tipificacin de los receptores que participan en
cada una de las acciones de la serotonina es un
campo de gran actividad.
'omo es de esperarse, con !ase en su distri!ucin,
la serotonina afecta el funcionamiento intestinal.
%ste autacoide aumenta nota!lemente la motilidad
del intestino delgado. (or otro lado, produce
vasoconstriccin y aumenta tanto la fuer+a como la
frecuencia del latido cardiaco. %n la 7ipfisis la
serotonina parece ser un importante regulador de la
secrecin de algunas 7ormonas, como la del
crecimiento, la prolactina y las gonadotrficas.
Aay clara evidencia de que la serotonina es un
neurotransmisor en el sistema nervioso central/ se
7a postulado que alteraciones en el meta!olismo o
en la accin de este compuesto pueden tener
relevancia en algunos desequili!rios mentales
como la esqui+ofrenia o el autismo infantil. 8tro
dato de importancia es que algunos compuestos
alucingenos (como la psilocina y la psiloci!ina,
productos de los 7ongos alucingenos y el LSD)
interactan fuertemente con receptores
serotonnicos. )dems este tipo de receptores
parece tener una gran importancia en la
modulacin del estado de nimo y por lo tanto
asociado a trastornos depresivos. 6sta es un rea
de intensa actividad.
/+G>4A ;H( "structura de la serotonina (1&
!idro,i&triptamina) y representacin esquem%tica
de su mecanismo de accin.
iii) Prostaglandinas
%n 3O-1 dos gineclogos estadounidenses,
$ur+roC y Lie!, descu!rieron que el tero se
rela*a!a y contraa al exponerse el semen 7umano.
(ocos aos ms tarde, ?old!lat en Fnglaterra y
Uuler en 9uecia reportaron que el extracto de la
prstata tena actividad so!re el msculo liso. %l
material fue identificado por %uler como un lpido,
quien lo !auti+ con el nom!re de
KprostaglandinaK. Lue necesario un gran avance
tcnico para aislar e identificar estos compuestos,
lo cual no se logr sino 7asta 3O;1. =e esa poca a
la fec7a el nmero de pu!licaciones que 7a!lan de
estos compuestos y que descri!en sus acciones 7a
aumentado en forma sorprendente. )7ora sa!emos
que el cido araquidnico (un cido graso
polinsaturado, presente en muc7os fosfolpidos de
la mem!rana) es el precursor de un grupo de
compuestos muy activos !iolgicamente, entre los
cuales se encuentran las prostaglandinas, los
leucotrienos y los trom!oxanos.
:e centrar en las prostaglandinas, no sin antes
mencionar que una de las drogas ms ampliamente
usadas en el mundo, la aspirina, es un in7i!idor de
la sntesis de prostaglandinas. 'omo ustedes
sa!en, la aspirina se utili+a como analgsico (quita
el dolor), antipirtico (suprime la fie!re) y
antiinflamatorio. :uc7as de estas acciones de la
aspirina se de!en a que !loquea la formacin de
prostaglandinas en el organismo. %n este momento
7ay evidencia de diversos tipos de receptores para
estos compuestos con acoplamientos a la adenilil
ciclasa y al recam!io de fosfoinostidos. &odos
estos receptores parecen corresponder a la familia
de los siete dominios transmem!ranales.
)lgunos de los efectos ms prominentes de las
prostaglandinas son los siguientesB 3) in7i!en la
agregacin de las plaquetas al oponerse al efecto
de los trom!oxanos (la aspirina !loquea la sntesis
de prostaglandinas pero tam!in la de
trom!oxanos, y as e*erce su accin
antitrom!tica)/ 0) el msculo liso presenta varios
tipos de respuestasB a) el msculo !ronquial se
rela*a !a*o la accin de las prostaglandinas, por lo
que se 7an usado en el tratamiento de pacientes
asmticos, !) las prostaglandinas aumentan la
contraccin del tero Spor lo mismo, se 7an
tratado de usar como a!ortivosS, y c) el msculo
liso gastrointestinal vara en su respuesta segn la
regin anatmica/ -) otra accin importante es la
disminucin de la secrecin gstrica. %sta accin
7a permitido tener la esperan+a de disear
anlogos que puedan ser tiles en el tratamiento de
la lcera pptica/ 4) en el sistema nervioso las
prostaglandinas aumentan o disminuyen la
actividad elctrica, segn la regin/ 2) adems,
sa!emos que son importantes en la regulacin de la
secrecin de algunas 7ormonas, y ;) desde el
punto de vista meta!lico su accin ms
importante es disminuir la movili+acin de grasa
de los depsitos.
iv) %denosina
%ste compuesto es un producto del meta!olismo
del ATP, la moneda energtica de la clula/ se
li!era en muc7os te*idos cuando las clulas tienen
una deficiencia en su aporte de oxgeno. )s, se 7a
visto que cuando 7ay falta de oxigenacin en el
cora+n se Fi!era adenosina, la cual tiende a
compensar el pro!lema aumentando el riego
coronario y disminuyendo el gasto energtico.
)l igual que en el caso de las prostaglandinas, este
compuesto que in7i!e la agregacin plaquetaria,
dilata los vasos sanguneos principalmente de las
circulaciones coronaria (cardiaca) y cere!ral,
disminuye la li!eracin de algunos
neurotransmisores de tipo excitador en el sistema
nervioso central, disminuye la contraccin del
msculo intestinal, disminuye la liplisis en el
te*ido adiposo, e incluso acta como protector de
la funcin 7eptica. %sta diversidad de acciones
nuevamente nos ilustra la importancia fisiolgica
que posi!lemente tenga el compuesto, pero
tam!in nos 7a!la de las dificultades para
cualquier aplicacin teraputica. 9in em!argo, se
7an diseado compuestos que alteran el transporte
o el meta!olismo de la adenosina, los cuales s se
7an usado ya con fines teraputicos. 6sta es
tam!in un rea activa y lo va a ser ms en los
prximos aos.
%xisten diversos receptores para la adenosina que
*unto con los del ATP constituyen la familia de los
receptores purinrgicos. &odos ellos parecen
tam!in formar parte de la gran familia de los
receptores con siete dominios transmem!ranales.
8tro aspecto de inters, respecto a la adenosina, es
su relacin con las metilxantinas. %stas ltimas son
compuestos !loqueadores de la fosfodiesterasa, la
cual rompe e inactiva el AMP cclico, y adems
son potentes antagonistas de las acciones de la
adenosina. Las metilxantinas estn consideradas
entre las drogas de mayor consumo por los seres
7umanos en nuestros das. La cafena, la teofilina y
la teo!romina son algunos de los integrantes
principales de este grupo, y son constituyentes
activos del caf, el t y el c7ocolate. 'ierto es que,
cada ve+ con mayor frecuencia, se ingiere caf
descafeinado, pero para compensar se consume
una gran cantidad de cafena en los refrescos de
cola. %s muy posi!le que el efecto estimulante de
estas !e!idas se de!a al antagonismo de la accin
de la adenosina que e*ercen las metilxantinas.
") G,>)AG-.% 0A2-P4*2+.A 8
A.G+-T*.2+.A ++
%n esta seccin tratar de revisar !revemente algo
de lo que sa!emos acerca de tres 7ormonas de
naturale+a peptdica, las cuales e*ercen una
profunda accin so!re el meta!olismoB el
glucagon, la vasopresina y la angiotensina FF.
'omen+ar por el glucagon.
i) -lucagon
%sta 7ormona es un polipptido con un peso
molecular de - 211 =altones aproximadamente
que se produce en las clulas alfa de los islotes de
Langer7ans del pncreas y es una de las
principales 7ormonas 7iperglicemiantes, es decir,
aquellas que aumentan los niveles de glucosa en la
sangre. Decordemos que la insulina tam!in es
producida en los islotes pancreticos y e*erce una
accin opuesta. %stas pequeas islas de clulas de
secrecin interna se encuentran dentro de la
estructura del pncreas rodeadas por las clulas
productoras de los *ugos digestivos y su funcin es
regular la concentracin de glucosa en la sangre.
9on un sistema de a*uste muy fino de la glucemia/
cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva,
aumenta la secrecin de insulina, la cual, como ya
7emos descrito, favorece la entrada de este a+car
a las clulas y su posterior meta!olismo,
disminuyendo en consecuencia su concentracin
en la sangre. (or el contrario, cuando la glucemia
!a*a, los islotes secretan glucagon, el cual se
encarga de KindicarK al 7gado que aumente su
produccin de glucosa, y al te*ido adiposo que
li!ere cidos grasos y glicerol como fuentes de
energa y material para la sntesis 7eptica de ms
glucosa. Eisto as, nos percatamos de que estos
islotes son un regulador de la glucemia/ podramos
llamarles un glucostato. Los islotes se pueden
aislar e incu!ar por tiempo relativamente largo sin
que se deterioren. 9e 7a pensado en transplantarlos
a pacientes dia!ticos como una alternativa
teraputica y miles de estudios 7an sido reali+ados
con ellos.
(ero volvamos al glucagon. %sta molcula fue
descu!ierta por :urlin y cola!oradores en 3O0-,
tan slo dos aos despus del descu!rimiento de la
insulina. 9in em!argo, su 7istoria 7a sido un poco
gris/ en compensacin con la 7istoria de la
insulina, su vecina de las clulas de al lado, que es
!rillante, espectacular, maravillosa, como las
grandes avenidasB llena de luces. %l
descu!rimiento del glucagon reci!i poco
reconocimiento/ para ilustrar el escaso inters que
gener dir que pasaron ms de -1 aos desde su
descu!rimiento 7asta su purificacin. (ara todo
existe una ra+n. H) qu se de!i el contraste de
inters y avance entre insulina y glucagonI 5na
ra+n importante es la rpida aplicacin
teraputica, la utilidad. La insulina poda
emplearse para el tratamiento de uno de los
grandes males de la 7umanidad, la dia!etes. %l
glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad en la
prctica mdica es limitadaB slo se utili+a para
algunos casos de 7ipoglucemia y recientemente
para algunos pro!lemas cardiovasculares. "i
modo, una naci con estrella y la otra estrellada.
Lo que 7a dado popularidad al glucagon es el
7ec7o de que su accin en algunas condiciones es
adversa. Eoy a explicarme. (or all en el inicio de
los setenta, al desarrollarse las tcnicas de
deteccin de 7ormonas en el suero, se o!serv que
en algunos dia!ticos los niveles de insulina no
esta!an disminuidos como se supona/ esta!an
normales, pero los de glucagon esta!an elevados.
)s, el grupo de 5nger propuso que el glucagon
qui+ era responsa!le en parte de los pro!lemas del
dia!tico. Aoy sa!emos que la dia!etes es una
enfermedad (o grupo de enfermedades) muc7o ms
comple*a de lo que pens!amos. :uc7os factores
contri!uyen, y posi!lemente el exceso en la
secrecin de glucagon sea uno de ellos.
(ara 3O.0 se 7a!a logrado la sntesis qumica del
glucagon y con ello se empe+aron a sinteti+ar
compuestos similares (anlogos) al glucagon con
dos ideas fundamentalesB conocer qu partes de su
estructura son importantes para su actividad y, por
otro lado, sinteti+ar antagonistas que pudieran
!loquear las acciones de glucagon so!re el
organismo y as poder, tal ve+, aliviar algunos de
los pro!lemas del dia!tico.
Aasta el momento slo se conoce un receptor para
el glucagon, el cual est acoplado en forma
activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en
forma secundaria a la movili+acin de calcio,
pro!a!lemente a travs del sistema fosfoinostidos<
calcio. )l activar el glucagon a su receptor en el
7gado, se produce un incremento rpido en los
niveles de AMP cclico, el cual, a su ve+, activa a la
protena cinasa ) y mediante la cascada de
fosforilaciones, que descri! captulos atrs, se
activan la ruptura de glucgeno y otros procesos.
ii) $asopresina
La vasopresina, como su nom!re lo indica, es una
potente 7ormona vasopresora, es decir, aumenta la
contraccin de los vasos y la tensin arterial.
&am!in reci!e el nom!re de 7ormona
antidiurtica, mismo que descri!e otra de sus
acciones principalesB disminuir la diuresis, es
decir, la prdida de lquidos por la orina.
La vasopresina u 7ormona antidiurtica es li!erada
por la 7ipfisis posterior (una glndula
neurosecretora locali+ada en la !ase del cere!ro)
cuando la ingestin de lquidos es poca y cuando
disminuye el lquido extracelular. %sta 7ormona es
un pptido pequeo formado slo por nueve
aminocidos. 9u estructura fue determinada por
=uEigneaud, quien adems la sinteti+, por lo que
se le otorg el premio "o!el poco despus de su
descu!rimiento. %ste investigador y su grupo
estudiaron tam!in la oxitocina, una 7ormona muy
parecida a la anterior (slo cam!ia en dos
aminocidos), responsa!le de la contraccin
uterina durante el parto.
%sta 7ormona antidiurtica se utili+a para el
diagnstico de la dia!etes inspida (no confundir a
esta enfermedad con la diabetes mellitus! la
dia!etes comn que todos conocemos). 9e utili+a
tam!in como medicamento para controlar el
sangrado de vrices esofgicas en los pacientes
cirrticos.
La vasopresina e*erce sus efectos al activar a dos
tipos de receptoresB los E3 y los E0. Los efectos
presores se e*ercen al activar a los receptores E3,
de los que existen dos su!tipos () y @) y los cuales
estn acoplados a recam!io de fosfoinostidos y a
movili+acin de calcio. Los efectos antidiurticos
se e*ercen mediante receptores E0 que estn
acoplados en forma activatoria a la adenilil ciclasa
a travs de ?s. )ctualmente contamos con
anlogos sintticos de la vasopresina, los cuales
son selectivos 7asta por 3 111 veces para algunos
de los su!tipos de receptores de dic7a 7ormona.
"o de!e pensarse que la vasopresina no tiene
efectos en otros rganos/ se 7a o!servado que es
un importante modulador del meta!olismo
7eptico, adems de tener efectos so!re las
plaquetas e incluso so!re algunas neuronas.
iii) %ngiotensina ..
Aace casi un siglo, en 3>O>, se descu!ri que el
extracto del rin produce un fuerte efecto
vasopresor/ a este principio se le dio el nom!re de
renina. (osteriormente se descu!ri que la renina
no era vasopresora por s misma, sino que era una
en+ima que converta a un producto inactivo del
plasma, el angiotensingeno, en uno activo, la
angiotensina. La angiotensina es una 7ormona que
descu!rieron el doctor @raun<:ennde+ y su
grupo, en )rgentina 7acia 3O-O. 'asi al mismo
tiempo, el grupo de (age, 7i+o el mismo
descu!rimiento. 'ada uno de estos grupos dio un
nom!re al compuesto generado en el plasma, el
primero lo llam K7ipertensinaK y el segundo
KangiotoninaK. Lue necesario que pasaran casi 01
aos, para que se pusieran de acuerdo los
investigadores del campo en el nom!re adecuado
para la 7ormona, y en 3O2. se le dio el nom!re
7!rido de angiotensina.
)ctualmente sa!emos que 7ay tres angiotensinasB
la F, la FF y la FFF, las cuales son productos cada ve+
ms pequeos/ es decir, del angiotensingeno se
forma la angiotensina F, de ella la angiotensina FF y
de sta a su ve+ la angiotensina FFF/ la ms activa
es la angiotensina FF.
La angiotensina FF es el agente vasopresor ms
potente que se conoce 7asta a7ora/ adems es un
importante regulador de la secrecin de otra
7ormona por la corte+a de la glndula suprarrenalB
la aldosterona. %n el cora+n, la angiotensina FF
incrementa el flu*o de calcio y la fuer+a de
contraccin del msculo. 8tra accin importante
de este pptido es favorecer la secrecin de la
vasopresina. =urante los ltimos aos 7a resultado
evidente que este compuesto es tam!in capa+ de
alterar el meta!olismo 7eptico.
(ero Hcmo e*erce sus efectosI La angiotensina FF
tiene receptores especficos locali+ados en la
mem!rana plasmtica de muc7as clulas. 9e 7an
identificado dos tipos de receptores para la
angiotensina FF. %l )&3 de distri!ucin perifrica y
el que media las acciones ms conocidas del
pptido. %n algunas especies el gen que codifica
para el receptor se 7a duplicado y modificado
dando origen a dos variedades de este tipo de
receptor () y @). %l receptor est acoplado al
recam!io de fosfoinostidos a travs de ?q y a la
adenilil ciclasa en forma in7i!idora por medio de
?i. )dems parece estar asociado a otros sistemas
de transduccin, que le permiten actuar como un
poderoso factor de crecimiento en muc7as clulas.
%l receptor )&0 parece estar acoplado a travs de
protenas ? (an no !ien identificadas) a una
fosfatasa de protenas para residuos de tirosina.
%ste parece ser un nuevo sistema transductor que
a7ora se est estudiando con muc7o inters. (or
otro lado, el receptor )&0 parece expresarse en el
sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas
del desarrollo, lo que 7a sugerido que ocupe un
lugar en la diferenciacin de este importante
sistema. "uevamente otro campo en el que
veremos cam!ios en los prximos aos.



Ultima actualizacin: Thu 05th 2007f
July 2007 by Dr. Ricardo Rozados
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