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Cardiologie

Transplantation
de cellules
musculaires
extra-cardiaques

Stimulation de la mitose des cardiomyocytes

IEC : toujours mieux

Thrapie gnique (exemple :


ADN de facteur
de croissance vasculaire)

Faire le point sur les consquences des grands progrs en Cardiologie :


cest lobjectif du congrs Advanced Drug Research. Au programme cette
anne (entre autres) : les implications de ltude HOPE sur la prescription
dIEC, les nouvelles approches du traitement de linsuffisance cardiaque et le
foss entre les recommandations et la pratique en matire de dyslipidmies.

A laube du XXIe sicle, UNE SERIE DE


VOIES NOUVELLES SOUVRENT AU TRAITEMENT DE LINSUFFISANCE CARDIAQUE.
Un certain nombre de ces thrapies devraient sajouter au traitement actuel qui,
grce linhibition de lactivation neurohormonale, a dj fait de grands progrs
depuis une dizaine dannes.

Fragmentation en cardiomyocytes
des cellules polynucles

Correction des perturbations intracellulaires


Inhibition de lapoptose des cardiomyocytes

ssai multicentrique en double


insu, ltude HOPE a valu
contre placebo le bnfice du
ramipril 10 mg dans la prvention
de la survenue dvnements cardiovasculaires chez 9 297 patients
haut risque.

Les nouvelles
indications des IEC
lre post-HOPE
G. Dagenais (Qubec Heart Ins-

titute), un des principaux investigateur de lessai, a rappel ses rsultats.


Les patients du bras ramipril ont prsent une rduction de 22 % du
risque relatif du critre combin (infarctus non fatals, AVC, mortalit
dorigine cardiovasculaire et globale).
Une diminution significative tait
aussi observe pour chacun des lments de ce critre. Ce bnfice sobservait galement parmi les diabtiques, chez lesquels il portait aussi
sur le risque de survenue dune nphropathie (voir AIM 60). La rduction du risque tait du mme ordre
que celle observe dans les essais sur
les btabloquants, les anti-agrgants
plaquettaires ou les hypolipidmiants,
et ce bnfice tait aussi observ chez
les patients qui ne prenaient aucun de
ces mdicaments.
En clinique, ces rsultats lar-

gissent le champ dapplication des


IEC, estime G. Dagenais. Ces molcules ne concernent plus les seuls hypertendus ou les insuffisants cardiaques avec dysfonction ventriculaire
gauche de type systolique, mais aussi
les patients qui ne prsentent que des
troubles ischmiques et en rapport
avec lathrosclrose : angor, antcdents dinfarctus ou dAVC, at-

Sources :
Communications du
congrs Advanced Drug Research in Cardiology (dcembre 2000, Cannes), organis sous la prsidence de
Bertram Pitt (Ann Arbor, Michigan, Etats-Unis) et Faiez
Zannad (Nancy, France).

teinte vasculaire priphrique ou


diabte associ un autre facteur
de risque cardio-vasculaire. En pratique, tous ces patients bnficieraient
(en labsence de contre-indication ou
deffets indsirables) de lajout leur
traitement de 10 mg/jour de ramipril,
sils ne sont pas dj sous IEC, et de
laugmentation de la dose dIEC, sils
sont dj traits par cette classe.
Par ailleurs, la diminution de la survenue de diabtes observe sous ramipril a conduit au lancement de lessai DREAM, qui cherche savoir si
le ramipril pourrait prvenir lapparition dun diabte de type II chez
des patients non diabtiques mais
intolrants aux hydrates de carbone.
Le bnfice du ramipril ne

peut sexpliquer uniquement par


la baisse (relativement modeste) des
chiffres tensionnels. Son effet sur
lathrothrombose doit donc tre prcis. Le ramipril agirait aussi en corrigeant la dysfonction endothliale et
en rduisant la prolifration des cellules musculaires lisses induite par
langiotensine II. De plus, cet IEC
possde des proprits antioxydantes
et inhibitrices de lactivit des mtalloprotases (enzymes impliques
dans la rupture de plaque). Enfin, il
inhibe lactivation et ladhsion plaquettaire, ce qui pourrait expliquer
son action anti-thrombotique.
Beaucoup de travail reste faire
pour tenter de comprendre les mcanismes daction de cette molcule.
En outre, les questions concernant la
posologie adapte et lexistence ou
non dun effet de classe pour les
autres IEC se posent toujours.

mais aussi les techniques drives des dcouvertes de biologie molculaire (thrapie cellulaire et thrapie gnique) ;
et lassistance circulatoire avec
de nouveaux modles de cur artificiel, de taille plus rduite et utilisant
de nouvelles technologies.
Enfin, il ne faut pas ngliger, a
rappel le Pr Poole-Wilson, la prise
en charge socio-conomique de
linsuffisance cardiaque, avec participation dinfirmires spcialises
et cration de rseaux multidisciplinaires.
Au niveau de lorganisme, des
facteurs neuro-hormonaux (activation des systmes sympathique et rnine-angiotensine-aldostrone) sont
impliqus dans le passage de lhypertrophie linsuffisance cardiaque
non compense, et le blocage neurohormonal amliore la morbi-mortalit et la qualit de vie de patients.
De mme, la comprhension de la
physio-pathologie cellulaire de linsuffisance cardiaque devrait permettre denvisager une action correctrice.
Les diffrentes anomalies cellulaires releves dans linsuffisance
cardiaque modifications de larchitecture cellulaire, des protines contractiles ou des voies oxydatives dans la
mitochondrie conduisent lhypertrophie ventriculaire (insuffisance cardiaque compense), qui fait le lit de la
dysfonction ventriculaire gauche symptomatique. Lidentification des anomalies responsables du bascule-

Ramipril

Toutes les faons


de rparer le cur

RdR = 22 %
% de
patients p = 0,000002
20

Les nouvelles approches thrapeutiques dans linsuffisance cardiaque nont pas fini de passionner
chercheurs et mdecins. Selon le
Pr Philip Poole-Wilson (directeur du
National Heart and Lung Institute
lImperial College School of Medicine, Londres), trois nouvelles voies
se dessinent :
sans doute, le dveloppement de
nouveaux mdicaments classiques ;

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ment de lHVG linsuffisance cardiaque pourrait dboucher sur de nouvelles armes pharmacologiques.

Remplacer
les cardiomyocytes ?
La comprhension de plus en
plus pousse de la fonction contractile ouvre des perspectives de thrapie cellulaire. Il existe plusieurs possibilits dagir ce niveau.
Favoriser la division cellulaire
en se basant sur les rsultats de Quaini
et al. (Circ. Res.), qui a mis en vidence des cardiomyocytes en mitose
chez des patients insuffisants cardiaques svres. Cette observation
remet en cause le concept de cardiomyocytes matures adultes indivisibles
et ouvre la possibilit de thrapeutiques reposant sur lactivation des
mitoses des cardiomyocytes du myocarde adulte ;
Tenter de fragmenter les cellules polynucles et transformer les
fragments en cardiomyocytes.
Inhiber au niveau du myocarde les voies qui conduisent la
mort cellulaire par apoptose. Ce dclenchement dun suicide cellulaire est frquent dans le myocarde
de patients insuffisants cardiaques.
Ce phnomne est physiologique,
mais il est accentu dans linsuffisance cardiaque, do lide de chercher enrayer ce processus.
Remplacer les cellules apoptotiques en transplantant dautres cellules dans le myocarde. Cette tech-

techniques. Rappelons quun transfert


de myoblastes du quadriceps, chez un
patient coronarien svre avec insuffisance ventriculaire gauche, a apport
une amlioration fonctionnelle associe une augmentation de la fraction
djection, avec ce jour un recul de
plus de six mois.

ou modifier
leurs gnes ?
Autre axe thrapeutique en plein
dveloppement : la thrapie gnique.
Celle-ci vise notamment favoriser
la croissance de vaisseaux coronariens de supplance. Le Pr Poole-Wilson a rappel la place prpondrante
que tient la technique de laboratoire
dans ces procdures, quil sagisse de
prparer la substance utilise
(exemple : ADN de facteur de croissance vasculaire), de mettre au point
le transfert de gnes (exemple : vec-

RdR = 25 %
p = 0,0002

RdR = 20 %
p = 0,0005

RdR = 32 %
p = 0,0002

RdR = 17 %
p = 0,0035

17,5
12

10

10,3

9,8

6
3,8

12,2

4,8

Dcs de
cause CV

Infarctus

AVC

Mortalit
globale

Dans ltude HOPE, la rduction du critre principal est de 22 % : leffet cardio- et vasculoprotecteur du ramipril est manifeste. RdR : rduction du risque CV : cardiovasculaire

A.I.M. 70 - 2001

torisation par un adnovirus), de choisir la voie dadministration (intraveineuse, intracoronarienne, intra-myocardique, pricardique).
Toutes ces manipulations aboutissent une modification du fonctionnement cellulaire dans le sens
dune augmentation de linotropisme. Les techniques de biologie
cellulaire voques plus haut ont
dailleurs un rsultat similaire : laugmentation du nombre des cardiomyocytes, donc laccroissement de
linotropisme. Une question se pose
alors : la plupart des essais utilisant
les drogues inotropes positives se
sont traduits par une surmortalit. Le
transfert de cellules dont linotropisme est augment ou le transfert de
gnes pour augmenter linotropisme
du myocarde natif ne risque-t-il pas
dentraner aussi une surmortalit ?
Par ailleurs, la polmique au sujet des essais de thrapie gnique
persiste aux Etats-Unis, comme en

tmoigne la suspension dun grand


nombre dentre eux par la FDA. En
contrepartie, lachvement du projet
gnome humain va certainement
relancer encore tous ces essais.
Dernier point : les spectaculaires progrs du cur artificiel avec
limplantation totale et dfinitive depuis six mois de la Jarvik Heart
Pump , vritable mini-assistance circulatoire amliorant ltat du patient.
La faisabilit de cette nouvelle approche est valide : les progrs technologiques (miniaturisation, nouveaux matriaux) dbouchent sur
de nouvelles thrapeutiques.

Dr Atul Pathak
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

Dyslipidmies : pourquoi la pratique est en retard sur les guidelines


Lcart entre la pratique quotidienne et les recommandations (guidelines) labores par les socits savantes
sexplique de faon trs parlante dans lexemple du traitement des dyslipidmies, choisi par le Pr Eric Bruckert (Paris).
Les dyslipidmies sont des maladies chroniques, le
plus souvent asymptomatiques mais ncessitant un traitement vie. Ces anomalies ont une prvalence forte dans
notre socit et llaboration de rfrentiels communs
pour leur prise en charge est une ncessit de sant
publique. Dautant plus que, depuis les premiers essais
de prvention avec les statines, on est pass de la prvention secondaire puis primaire des accidents cardiovasculaires chez des sujets dyslipidmiques une
prvention chez des patients normolipidmiques.

Placebo

13,9

Infarctus + AVC
+ dcs CV :
critre principal

nique peut permettre de rsoudre le


problme de la pnurie dorganes.
Plusieurs modalits sont lessai :
transfert de myoblastes dans le myocarde (Menasch, AHA 2000) ; utilisation de myocytes issus de cellules
souches ; transformation dautres types
de cellules, comme les fibroblastes, en
myocytes ; ou production de ces
mmes cellules partir de cellules
souches de la moelle osseuse (Makino,
JCI 1999).
Lintgration des cardiomyocytes dans le myocarde dune faon
capable damliorer la fonction
contractile peut poser des problmes.
Il faudrait claircir le rle des gapjunctions, dont on connat limportance dans ladhrence intercellulaire,
processus fondamental pour lintgration de nouvelles cellules dans le
myocarde natif.
Nanmoins, les rsultats du travail men par lquipe du Pr Menasch tmoignent de lintrt de ces

Le dsir de respecter levidence based medicine (la


mdecine fonde sur les preuves) associ la recherche
du meilleur rapport cot/efficacit ont conduit, en France
par exemple, dfinir en fonction du risque cardiovasculaire des patients des objectifs thrapeutiques
aussi simples que possible retenir. Ces guidelines qui
sappuient sur le calcul du risque cardiovasculaire ont t
mises en place pour aider les praticiens mais aussi les
patients. Exemple : Les agents hypolipidmiants sont
indiqus chez tous les adultes prsentant un LDL-cholestrol suprieur 2,20 g/l ou au-dessus de 1,60 g/l pour
les patients prsentant deux autres facteurs de risques
cardiovasculaires. On doit associer lapproche dittique
au traitement mdicamenteux, par statine ou fibrate selon le profil lipidique du patient.
Ces recommandations devraient dsormais tre
appliques lensemble de la population, mais beaucoup de praticiens ne les observent pas. Un certain
nombre de remarques peuvent aider comprendre le
foss qui existe entre rfrentiel et pratique quotidienne.

Il y a seulement seize ans que lon a dmontr pour


la premire fois quune rduction du taux de cholestrol
entranait un bnfice significatif. Mme alors, il persistait une crainte portant sur lassociation allgue entre
mortalit non cardiovasculaire et niveau trop bas de cholestrol. De ce fait, la premire tude sans quivoque
a t publie il y a seulement six ans. La pratique mdicale ne peut pas changer aussi vite (mme si la prescription de statines ne cesse de crotre) !
La correction de lhypercholestrolmie repose aussi
sur le respect de rgles dittiques aussi simples que
la limitation de la consommation des produits riches en
acide gras saturs, comme le beurre. Ce message
sadresse une grande partie de la population et pourrait entraner un impact sur lconomie de ce type de produit. La pression de diffrents lobbies peut alors gner
le passage de linformation dans le grand public en provoquant controverses et polmiques.
En dpit des nombreux rsultats des essais avec
les statines, les mdecins se posent encore des questions telles que :
Plus le cholestrol est bas, mieux cest : vrai ou faux ?
Plus le cholestrol baisse vite, mieux cest : vrai ou
faux ?
Leffet des statines passe-t-il uniquement par leur
action hypolipidmiante ? En effet, les statines ont des effets pliotropes sur la fonction endothliale, linflammation, la stabilit de la plaque ou la prolifration des cellules
musculaires lisses. Ces effets ne peuvent tous avoir un retentissement clinique distinct, mais linformation leur sujet noie linformation sur laction princeps de la molcule.
Existe-t-il un effet de classe pour les statines ? Les
mdecins sont tenus informs des diffrences pharmacologiques entre les statines (prodrogue ou mtabolites

actifs, demi-vie, voie dlimination, sites de liaisons)


sans que, l encore, leurs implications cliniques soient
nettes.
Lexcs dinformation tue linformation : le mdecin est submerg par un flot de donnes dont la pertinence clinique nest pas toujours vidente, ce qui peut
retarder ladhsion aux guidelines.
Les recommandations ne sont pas bien connues,
comme en tmoigne une enqute auprs de mdecins
qui disaient les connatre, mais ntaient pas en mesure
de donner les valeurs cibles attendues, en prvention secondaire par exemple, lors dun traitement hypolipidmiant. Ces lacunes proviennent dune mise jour trop
rare des connaissances, ou de changements trop frquents perturbant lapprentissage de rfrentiels jugs
trop vieux ou trop rcents et loin du quotidien.
Les guidelines sont en gnral des documents trop
longs. Les seules recommandations utiles et efficaces sont
celles qui ne dpassent pas deux pages.
Les rfrentiels sont parfois considrs par les
mdecins comme des moyens de contrler la prescription et non pas destins lamlioration de la prise
en charge des patients et de leur qualit de vie.
Ladhsion un rfrentiel commun suppose enfin
que ce dernier soit mis avec la plus grande objectivit
possible, et que le mdecin reconnaisse cette objectivit.
Ces obstacles expliquent quil soit souvent difficile
dobtenir ladhsion des praticiens aux recommandations
officielles.
Dr A. P.