Alex

Farmacologa II

[QUIMIOTERPICOS E
INMUNOSUPRESORES]
Estos apuntes de ninguna manera reemplazan bibliografa oficial, su objetivo es complementar y facilitar el aprendizaje de los contenidos
de la materia.

Quimioterpicos e inmunosupresores

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Quimioterpicos
Las clulas cancergenas se caracterizan por haber sufrido una modificacin que produce alteracin en
los mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciacin y proliferacin. Al ser estas clulas
similares a las que mantienen control sobre su replicacin, el concepto de toxicidad diferencial es de vital
importancia. Para combatir las proliferaciones cancergenas, se cuenta con medios quirrgicos,
radioteraputicos y farmacolgicos.
Dentro de un tumor, las clulas son heterogneas, con lo cual no todas van a tener la misma
sensibilidad a la accin de los frmacos antineoplsicos utilizados. En general las neoplasias se diagnostican
en estados avanzados, momento en el cual las clulas ya no poseen gran velocidad de replicacin, en parte
por problemas en la vascularizacin. Si bien eso pareciera algo ventajoso, no lo es tanto debido a que muchos
de los frmacos antineoplsicos utilizados actan sobre clulas de rpida reproduccin. Es por eso que en
estos casos, mediante tcnicas quirrgicas y/o mediante radioterapia, una reduccin inicial de la masa del
tumor puede producir que clulas de lenta divisin pasen a hacerlo con mayor velocidad y de esta manera ser
ms sensibles a los antineoplsicos que actan en las fases de crecimiento rpido.

Tratamiento racional de tumores malignos:

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Conocer la biologa del tumor

Iniciar el tratamiento lo ms precozmente posible
Tratar de disminuir la masa tumoral (ciruga/radioterpia)
Asegurarse de que la droga llegue al tumor
Tratar de conseguir una elevada toxicidad selectiva
Administrar una nueva serie de tratamiento antes de que el tumor llegue a su tamao original

A grandes rasgos los frmacos en funcin de los mecanismos generales de accin se clasifican en:
Especficos del ciclo celular (actan en fases especificas, no tienen accin sobre clulas que se
encuentran en G0)
No especficos del ciclo celular
En la actualidad hay otras clasificaciones sobre frmacos que no actan sobre el ADN sino que lo hacen
sobre diversas protenas que cumplen funciones vitales sobre las clulas (ej: frmacos inductores de la
diferenciacin, sustancias radiosensibilizantes, agentes modificadores de la respuesta biolgica, etc).
Los tumores por lo general para el momento que son descubiertos tienen una alta cantidad de clulas, y
es necesario administrar varios ciclos de antineoplsicos, siempre y cuando la toxicidad y las condiciones del
paciente lo permitan.

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Clasificacin de frmacos antineoplsicos:

AGENTES ALQUILANTES
MOSTAZAS
NITROGENADAS
CICLOFOSFAMIDA
IFOSFAMIDA
MELFALN
MECLORETAMINA

NITROSOUREAS
CARMUSTINA
LOMUSTINA
SEMUSTINA
ESTREPTOZOTOCINA

DERIVADOS DEL
PLATINO
CISPLATINO
CARBOPLATINO
IPROPLATINO

OTROS
PROCARBAZINA
MITOMICINA C
BUSULFAN
DACARBAZINA

ANTIMETABOLITOS
ANTIFOLICOS
METOTREXATO

ANALOGOS DE
PIRIMIDINAS
5-FLUOROURACILO
FLOXURIDINA
CITARABINA

ANALOGOS DE
PURINAS
6-MERCAPTOPURINA
TIOGUANINA

DEPLETORES DE
NUTRIENTES
ESENCIALES
L-ASPARGINASA

OTROS
ANTRACICLINAS
DOXORRUBICINA
DAUNORRUBICINA
MITOXANTRONA

ALCALOIDES DE LA
VINCA ROSEA
VINCRISTINA
VINBLASTINA
VINDESINA

GENERADORES DE
RADICALES LIBRES
ANTRACICLINAS
BLEOMICINA
PROCARBAZINA

OTRAS DROGAS
ACTINOMICINA D
DACARBAZINA
ETOPOSIDO
TENIPOSIDO
MITOTANO
TAXOL

Mecanismos generales de toxicidad:

Si bien se busca que los frmacos tengan la mayor especificidad posible, es difcil de lograrlo y resulta
lgico pensar que las clulas normales ms afectadas son las que presentan mayor velocidad de divisin y
crecimiento:
Clulas blsticas de la mdula sea
Clulas gonadales
Clulas epiteliales
Muchos frmacos antineoplsicos alteran los mecanismos de divisin y procesamiento de las clulas
implicadas en la inmunidad celular, generando as un estado de depresin inmunitaria facilitando la aparicin
de infecciones oportunistas.
RESCATE: es cuando se administra un frmaco que antagonice los efectos del quimioterpico sobre las
clulas normales sin afectar el efecto antitumoral, es decir AUMENTA LA TOXICIDAD SELECTIVA.
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Resistencias:
La adquisicin de resistencias es una propiedad propia de las clulas cancerosas. Hay dos
posibilidades, una es que dentro de la poblacin inicial de clulas haya un grupo de clulas que tiene la
resistencia y se las trasmite a las sensibles a lo largo de la vida del tumor. La otra, es que las clulas
inicialmente sensibles desarrollen procesos de adaptacin. Hay distintos mecanismos de resistencia que
desarrollan las clulas:

Modificacin de la protena blanco sobre la que acta el frmaco

Aumento de inactivacin farmacolgica
Disminucin en la penetracin a la clula
Incremento en la salida de la clula
Aumento de la velocidad de reparacin del ADN alterado
Alteracin de la expresin de los genes
Cuanto mayor es la masa tumoral, mayor es la chance de encontrar resistencias.
Para hacerle frente a esta situacin, en la mayor parte de los tratamientos antineoplsicos se asocian varias
drogas, lo que se conoce como POLIQUIMIOTERAPIA.

LA POLIQUIMIOTERAPIA TIENE COMO OBJETIVO:

1. POTENCIACION DE EFECTOS CITOTOXICOS (se usan drogas con distinto mecanismo
de accin)
2. DISMINUIR LA POSIBILIDAD DE LA APARICION DE RESISTENCIAS
Efectos adversos:
INMEDIATA
(horas/dias)

TEMPRANA
(dias/semanas)

DIFERIDA
(semanas/meses)

Tardia
(meses/aos)

Comn a muchos fcos

Nauseas y vmitos
Necrosis tisular local
Flebitis
Hiperuricemia
Insuficiencia renal
Anafilaxia
Leucopenia
Trombocitopenia
Alopecia
Estomatitis
Diarrea
Anemia
Lesin hepatocelular
Hiperpigmentacion
Fibrosis pulmonar
Esterilidad
Hipogonadismo
Carcinogenesis

Se aprecia preferentemente con 1 o 2 fcos

Cistitis hemorrgica (ciclofosfamida e ifosfamida)
Fiebre y escalofros (actinomicina d)

Ileo paralitico (vincristina)

CID (asparaginasa)
Infiltrados pulmonares (metotrexato y bleomicina)
Ataxia cerebelosa (5-fluorouracilo)
Ototoxicidad (cisplatino)
Neuropata perifrica (vincristina)
Necrosis cardiaca (adriamicina y ciclofosfamida)
Estreimiento (vincristina)
Ictericia colestsica (mercaptopurina)
Sme Cushing (corticoides)
Fibrosis heptica (metotrexato)
Encefalopata (metotrexato)
Carcinoma de vejiga (ciclofosfamida)
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SINDROME DE LISIS TUMORAL

Es un cuadro que se ve cuando se tratan grandes masas tumorales altamente susceptibles a la
quimioterapia. La lisis celular que produce la quimioterapia produce liberacin de iones intracelulares que
causan alteraciones metablicas sistmicas como lo son:
1.
2.
3.
4.

Hipercalemia (riesgo de muerte sbita)

Hiperfosfatemia
Hipocalcemia (tetania y prolongacin QT)
Hiperuriciemia (nefropata hiperuricemica)

Para evitar este cuadro es necesario tomar medidas profilcticas 12-24hs antes de iniciar el tratamiento que
consisten en:
- Abundante hidratacin
- Alcalinizacin de orina
- Alopurinol (evita la nefropata hiperuricemica)
Es necesario monitorear electrolitos sricos y la funcin renal durante las primeras 24-48hs.
TOXICIDAD LIMITANTE (TL): son manifestaciones toxicas que obligan a la suspensin momentnea o
definitiva del tratamiento. Generalmente las toxicidades limitantes agudas son reversibles, mientras que las
crnicas son irreversibles.

Agentes Alquilantes:
DROGA

GRUPO

Agente Alquilante:
CICLOFOSFAMIDA Mostaza nitrogenada

TL
Urotoxicidad
Mielotoxicidad
Cardiotoxicidad

IFOSFAMIDA

Agente Alquilante:
Mostaza nitrogenada

UROTOXICIDAD
Mielotoxicidad
Cardiotoxicidad

CISPLATINO

Agente Alquilante:
Derivado del platino

Mielotoxicidad.
Neuropata perifrica.
Nefrotoxicidad
Ototoxicidad.

CARMUSTINA

Agente Alquilante:
Nitrosourea

Mucositis digestiva
Mielotoxicidad tardia

MEC ACCION
Agente alquilante de alta
reactividad que se une
covalentemente a un sitio
blanco (ADN) y lo lesiona.
Agente alquilante de alta
reactividad que se une
covalentemente a un sitio
blanco (ADN) y lo lesiona.
Agente alquilante de alta
reactividad que se une
covalentemente a un sitio
blanco (ADN) y lo lesiona.

RESCATE
Con MESNA solo
cuando se lo utiliza a
altas dosis o aparece
urotoxicidad
SIEMPRE se asocia a
MESNA por ser muy
urotoxico

Agente alquilante de alta

reactividad que se une
covalentemente a un sitio
blanco (ADN) y lo lesiona.

NO

NO

Cisplatino es una de las drogas mas emetizantes, para evitar este efecto generalmente se lo asocia a
bloqueantes 5-HT3 como el ondansetron.
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Antimetabolitos:
DROGA

GRUPO

METOTREXATO

Antimetabolito.
Anlogo de Ac Flico

5-FLUOROURACILO

Antimetabolito.
Anlogo de
PIRIMIDINA

CITARABINA

MERCAPTOPURINA

AZATIOPRINA
ASPARAGINASA

Antimetabolito.
Anlogo de
PIRIMIDINA

Antimetabolito.
Anlogo de PURINA.

Antimetabolito.
Anlogo de PURINA.
Depletor de Nutrientes
Esenciales

TL

Mucositis oral
Mielotoxicidad

Mucositis.
Mielotoxicidad.

Mielotoxicidad.

Mielotoxicidad.

MEC ACCION
Inhibe la
DIHIDROFLICO
REDUCTASA. De esta
manera disminuye
tetrahidrofolato y
metilentetrahidrofolato,
este ultimo cofactor de
la timidilato sintetasa
(inh a esta ltima en
forma INDIRECTA).
Inhibe en forma directa
a la TIMIDILATO
SINTETASA.
Es un falso nucletido.

RESCATE
LEUCOVORINA (sera
un anlogo del
metilentetrahidrofolato,
es decir, del cofactor de
la timidilato sintetasa
para que esta siga
funcionando en las
clulas NO tumorales).

Anlogo de citidina.
Inhibe enzimas de
sntesis y reparacin del
ADN. Es un falso
nucletido.
Anlogo de IMP con lo
que se inhibe la sntesis
de novo de purinas por
inhibicin de formacin
de ribosilamina 5-P a
partir de PRPP.
Falso nucletido.

NO

Mielotoxicidad
Degeneracin grasa
heptica.

Timidina

NO

NO
Disminuye la asparagina
que es un nutriente de
las clulas leucmicas.

NO

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Otros:
DROGA
DOXORRUBICINA
ADRIAMICINA

VINCRISTINA

VINBLASTINA

TAXOL
BLEOMICINA
ETOPSIDO y
TENIPSIDO
ACTINOMICINA-D
= DACTINOMICINA
PROCARBAZINA

GRUPO
ANTIBITICOS
Generadores de
Radicales Libres.
Antraciclinas
Inhibidores de la
mitosis.
Alcaloides de la Vinca
Rosea
Inhibidores de la
mitosis.
Alcaloides de la Vinca
Rosea
Inhibidores de la
mitosis.
Taxanos
ANTIBITICOS*
Generadores de
Radicales Libres.
Inhibidores de
Topoisomerasas
Derivados de
Podfilotoxina
ANTIBITICOS*
Ag Alquilante +
Generador de Radicales
Libres.

TL
AGUDA:
mielotoxicidad
CRNICA:
cardiotoxicidad
Neurotoxicidad

MEC ACCION
Generacin de radicales
libres.
Intercalacin al ADN.

RESCATE
NO

Inhiben la
polimerizacin de
microtbulos (dao
citoesqueleto).

NO

idem

NO

Induce la polimerizacin
ANORMAL de
microtbulos.
Oxidasa de Fe++.
Genera radicales Libres.

NO

Radicales libres. Forma

un complejo estable con
TOPOISOMERASA II y
ADN produciendo
roturas en este ltimo.
Intercalante de ADN.

NO

Alquilante y generador
de radicales libres.

NO

Mielotoxicidad

Mielotoxicidad
Toxicidad pulmonar
intersticial.
Mucositis.
Mielotoxicidad
Mielotoxicidad.
Nefrotoxicidad.
Mielotoxicidad.

NO

NO

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Inmunosupresores:
Se utilizan para evitar rechazo en pacientes trasplantados y para suprimir respuestas inmunes en pacientes
que presentan enfermedades autoinmunes.
CICLOSPORINA:
Originalmente fue desarrollado como un antiparasitario, pero debido a su toxicidad no se lo utilizo con
ese fin, y en lugar fue utilizado como un inmunosupresor.
MECANISMO DE ACCION: inhibe a la peptidilprolina cin-trans isomerasas.
Actua principalmete sobre los linfocitos T helper, inhibiendo la produccin de interleuquinas.
FARMACOCINETICA:
A. Vo (se debe administrar en un solvente no polar por ser muy hidrofbica). BD oral muy variable (5-90%)
D: u a : 90%
M: t=10-27hs (se duplica en insuficiendia heptica)
E: biliar principalmente
EFECTOS ADVERSOS:
1.
2.
3.
4.

NEFROTOXICIDAD (potenciada con AMG, anfotericina B, vancomicina, cisplatino, etc)

Anemia hemoltica angiopatica con trombocitopenia por consumo
HTA
Neurologicos (temblor y convulsiones)

TACROLIMUS:
Es un macrolido, que tambin tiene efecto sobre la activacin de los linfocitos T.
MECANISMO DE ACCION: El tacrolimus se une a la FKBP-12 y forma un complejo con la calcineurina que
inhibe la actividad de la fosfatasa de la calcineurina y de esa manera inhibe la activacin de los linfocitos T.
FARMACOCINETICA:
A: Vo es incompleta y variable y disminuye con los alimentos, con lo cual es preferible administrarlo en ayunas
D: u a : 75-99%
M: t=12hs
E: biliar principalmente
EFECTOS ADVERSOS:
1. Nefrotoxicidad
2. Neurotoxicidad
3. Metabolicos (hiperglucemia y DBT)

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AZATIOPRINA:
Es un antimetabolito de purina.
MECANISMO DE ACCION: se cliva a 6-mercaptopurina luego de ponerse en contacto con grupos
nucleofilicos y produce la inhibidion de la sntesis de novo de purinas actuando como un falso nucletido.
EFECTOS ADVERSOS:
1. Mielosupresion
2. Hepatotoxicidad
3. Pancreatitis
ANTICUERPOS:
TIMOGLOBULINA: es una gammaglobunina obtenida a partir del suero de conejos inmunizados con
timocitos humanos. Son anticuerpos citotoxicos que se unen a las molculas de los linfocitos T y
producen la deplecin de los mismos. Como efectos adversos puede presentar fiebre y escalofros.
MUROMANAB CD3: evita el reconocimiento antignico por el receptor de los linfocitos T, concluyendo
en una deplecin de linfocitos T. Como efecto adverso puede causar el sndrome de liberaciond e
citoquinas, caracterizado por fiebre alta, cefalea, temblores, debilidad generalizada y trastornos
gastrointestinales.
INFLIXIMAB: es un anticuerpo monoclonal contra el TNF, impidiendo su unin con el receptor.
Otros inmunosupresores:
- Glucocorticoides
- Metotrexato
- Ciclofosfamida