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ENCEFALOMIOPATIAS
MITOCONDRIAIS
RITA ALMEIDA, ARMANDO SENA, MANUEL GONALVES
Servio de Neurologia. Hospital de St. Antnio dos Capuchos. Departamento de Bioqumica. Faculdade de Cincias
Mdicas de Lisboa. Lisboa.
RESUMO
As Encefalomiopatias Mitocondriais so doenas primrias do metabolismo energtico recen
temente descritas. Resultam duma anomalia mitocondrial que se traduz, em termos prticos, por
um quadro clnico de tipo variado, resultando de um compromisso multissistmico, no qual o en
volvimento muscular e cerebral predominante. So descritas as alteraes bioqumicas, histolgi
cas e imagiolgicas, bem como os quadros clnicos das trs principais sndromas neurolgicas:
Epilepsia Mioclnica e Fibras Vermelhas Rasgadas (MERRF), Encefalomiopatia Mitocondrial,
Acidose Lctica e episdios tipo AVC (MELAS) e a Sndroma de Kearns-Sayre (KSS). So
igualmente analisados os princpios da gentica mitocondrial e o tipo de transmisso to particular
deste grupo heterogneo de doenas: a hereditariedade materna.
SUMMARY
Mitochondrial Encephalomyopathies
Mitochondrial Encephalomyopathies are primary disorders of energy metabolism recently de
scribed. They are the result of mitochondrial abnormalities with a wide spectmm of syndromes
implying a multisystemic but predominantly muscular and cerebral involvement. Biochemical,
histological, imagiologic and clinical features of the three well known mitochondrial syndromes
(MERRF, MELAS and KSS) are described, as well as the mitochondrial genetics and maternal
inheritance pattern.
INTRODUO
367
CONCEITO ACTUAL DE
ENCEFALOMIOPATIA MITOCONDRIAL
O interesse pelas doenas mitocondriais remonta ao
sculo XIX, poca em que von GrLleffe, na Alemanha
(1868), e Hutchinson, na Inglaterra (1879) descreveram
pela primeira vez alguns casos de oftalmoplegia progres
siva, associada a ptose34. Posteriormente, vrios outros
casos foram descritos (Beaumont, 1890; Mobius, 1892;
Kiloh et Nevin, 1951; Luft, 1962, etc), nos quais, para alm
da oftalmoplegia, era igualmente evidente uma miopatia
generalizada, um compromisso do SNC e at mesmo de
outros orgos e sistemas (rim, fgado, glndulas endcri
nas, etc). As bipsias dos msculos afectados destes doen
tes mostravam fibras de aparncia rasgada, que coravam
de vermelho pelo tricrmio de Gomori (Ragged Red Fibres).
Com o advento da microscopia electrnica, da neuro
qumica e, mais recentemente, da biologia e gentica
moleculares, foi possvel associar estes dados clnicos e
responsabilizar a mitocondria pela sua etiologia. Con
jugou-se pois o dado inicial a leso muscular primria
com as alteraes microscpicas e com o padro peculiar
de hereditariedade destas doenas, criando um novo con
ceito: o dc Encefalomiopatia Mitocondrial.
Numa tentativa de classificar este grupo de novas doenas,
surgiram 2 escolas: a sinttica e a analtica23. Para a escola
sinttica (DesLumpers, Petty, 1986) as doenas mitocon
driais constituem um conrinuum de quadros clnicos,
impossveis de individualizar, quer na forma de apresen
tao exclusivamente mioptica, quer na forma de doena
multissistmica (com envolvimento cerebral predominante).
So doenas que partilham caractersticas comuns e deri
vam todas duma mesma leso, neste caso uma mitocon
driopatia. Para a escola analtica (Des Spliiters, Pavlakis,
1984) existem,pelo contrrio, carac-tersticas prprias dos
diferentes possveis quadros neuro-lgicos, que permitem
a sua individualizao em sndromas distintas, sendo as
mais conhecidas o MERRF, o MELAS e o KSS. Os
progressos a nvel da gentica molecular iro inevi
tavelmente esclarecer as disputas entre as duas esco
-
BIOGNESE MITOCONDRIAL
Durante a fecundao, apenas o ncleo do espermato
zide penetra no vulo, pelo que as mitocondrias so todas
herdadas da progenitora materna. Este facto leva criao
do conceito de transmisso ou hereditariedade de tipo
materna, que extremamente importante na compreenso
das doenas mitocondriais.
A mitocondria possui um sistema gentico prprio o
DNA mitocondrial de origem exclusivamente materna. E
formado por 16.569 pares de bases, que adoptam a forma
de cadeia (hlice) dupla circular362. Esta particulari
dade das mitocondrias permite que as suas protenas sejam
codificadas pelo genoma nuclear e/ou pelo genoma mito
condrial (DNA mitocondrial)52. Assim, e no que respeita
aos 5 complexos enzimticos membranares atrs referidos,
13 das suas subunidades proteicas so da responsabilidade
las2.
368
QUADRO CLNICO
Idade de incio: habitualmente depois dos 10 anos (mdia
17 anos)8. A sndroma MERRF caracteriza-se pela exis
tncia invarivel de uma epilepsia mioclnica (habitual
mente a manifestao inicial), associada a uma sndroma
cerebelosa (ataxia) e ao quadro mioptico. Concomitante
mente, e porque se trata de uma doena degenerativa
multissistmica, podem existir outros tipos de sinais ou
sintomas, tais como crises convulsivas de tipo grande mal,
surdez progressiva, demncia, atrofia ptica, baixa es
tatura, neuropatia perifrica, etc89.
NEUROPATOLOGIA
So particularmente afectados os ncleos dentados do
cerebelo, os pednculos cerebelosos superiores, os globus
pallidus, os cordes posteriores da medula e os msculos
esquelticos. E visvel uma grave e extensa perda neu
ronal, associada a gliose, muito marcada a nvel do cere
belo e pednculos cerebelosos. Quanto ao compromisso
muscular, este evidenciado pela presena de fibras ver
melhas de aparncia rasgada, que correspondem pre
sena de mitocondrias anormais. A microscopia elec
trnica confirma a sua forma e tamanho gigantes e a
configurao anmala das cristas meml2ranrias589.
SNDROMAS MITOCONDRIAIS
Descrevem-se em seguida as principais sndromas mito
condriais: MERRF, MELAS e KSS.
Epilepsia Mioclnica e Fibras Vermelhas Rasgadas
(MERRF)
[Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibres]
Esta sndroma considerada o modelo para a compreen
so dos princpios da gentica mitocondrial. Foi descrita
por Fukuara (Japo) em 19801819. Resulta duma mutao
pontual (adenina por guanina, na posio 8344) do DNA
mitocondrial, descoberta por Schoffner et al (1990). Esta
mutao responsvel por anomalias na sntese de pro
tenas mitocondriais, nomeadamente de algumas subuni
dades dos complexos enzimticos 1 e IV (citocrmio C
oxidase). O estudo desta sndroma levou elaborao dos
3 princpios bsicos da gentica mitocondrial:
NEUROIMAGIOLOGIA
Em termos de imagem, visvel na TAC e RMN CE uma
atrofia cortico-subcortical generalizada (cerebelo, tronco
cerebral, hemisfrios cerebrais)2021.
Encefalomiopatia Mitocondrial, Acidose Lctica e
Episdios Tipo AVC (MELAS)
[Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Aci
dosis and Stroke-like Episodes 1
1 Princpio da Heteroplasmia
Numa clula existem os 2 tipos de DNA mitocondrial: o
normal e o mutante.
-
QUADRO CLNICO
NEUROPATOLOGIA
Trata-se de uma doena vascular secundria a uma
angiopatia mitocondrial. Isto significa que no so os
vasos sanguneos propriamente ditos que esto lesados,
mas sim as mitocondrias das clulas que os constituem. A
369
COMENTRIOS FINAIS
NEUROIMAGIOLOGIA~
A TAC e a RMN CE revelam a presena de enfartes
isqumicos em diferentes fases evolutivas, cuja distribuio
no corresponde dos territrios arteriais habitualmente
envolvidos nos AVCs. Na verdade, o fluxo sanguneo
cerebral nestas zonas isqumicas normal, conforme
demonstrado por estudos funcionais, nomeadamente pela
tomografia de emisso de positres202127.
Sndroma de Kearns-Sayre (KSS)
[Kearns-Sayre Syndrome]
Foi descrito em 1968 por Kearns e Sayre. Resulta duma
deleco do DNA mitocondrial, responsvel pela sntese
de protenas do complexo enzimtico IV. A grande maioria
das deleces do DNA mitocondrial so espontneas
(espordicas), no existindo praticamente histria famil
iar. Este facto sugere que a maioria das deleces so
mutaes novas que ocorrem durante o desenvolvi
mento~9.
estudos neurofisiolgicos;
imagiologia convencional e funcional;
* anatomopatologia e bioqumica;
* ressonncia magntica espectroscpica muscular (de
terminao do metabolismo muscular in vivo: nveis de P,
ADP, ATP pr e ps esforo fsico);
* gentica molecular (estudo do DNA mitocondrial e
nuclear por endonucleases de restrio, hibridizao in
situ, PCR, anlise de Southern Blot, etc).6.163031.
* sistemas de cultura de tecidos (mitocondrias pro
venientes de doentes heteroplsmicos para uma deter
minada mutao do DNA mitocondrial)32.
Partindo-se pois da clnica (heterognea mas sugestiva)
encontram-se alteraes bioqumicas particulares, da res
ponsabilidade indirecta duma anomalia gentica. Ou seja,
com base num variado leque de sndromas chegou-se
mitocondria, a principal responsvel por este importante
captulo da patologia neurolgica. Porque a clnica
varivel e, por vezes, sobreponvel (overlapping syndromes),
caber gentica molecular um papel primordial na dife
renciao das Encefalomiopatias Mitocondriais. Muito
provavelmente, e num futuro que esperamos prximo, a
classificao destas doenas ser feita com base em critrios
exclusivamente moleculares.
Dois grandes desafios permanecem: atravs de que
mecanismos a alterao molecular leva expresso clnica
da doena? e como tratar eficazmente estes doentes?2.
*
*
QUADRO CLNICO
Critrios secundrios
bloqueio da conduo cardaca
* proteinorrquia superior a 100 mg/dl
* sndroma cerebeloso
A sndroma KSS completa implica a presena dos 3
critrios primrios associados a pelo menos 1 dos critrios
secundrios. Existem, no entanto, formas ditas incomple
tas: as oftlamoplegias externas crnicas progressivas. Sabe-se que todos os doentes com deleces do DNA mitocon
drial apresentam oftlamoplegia, sendo conhecidas, data
presente, mais de 100 diferentes deleces2.
*
NEUROPATOLOGIA
BIBLIOGRAFIA
NEUROIMAGIOLOGIA
Na TAC CE observa-se uma hipodensidade difusa da
substncia branca. Na RMN CE existe um hipossinal na
ponderao Ti e um hipersinal na ponderao T2, a nvel
da substncia branca21.
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