RESUMEN

Los bacterifagos (fagos) son las entidades vivientes que ms abundan en el planeta y los enemigos
naturales de las bacterias. A pesar de las propiedades de los fagos lticos, estos no se utilizan
comnmente en la profilaxis o terapia antimicrobiana a nivel internacional y su eficacia es an objeto de
controversia. Muchos factores han contribuido a esta situacin; entre ellos: la identificacin incorrecta
de los agentes etiolgicos, pureza insuficiente de las preparaciones de fagos, carencia de conocimientos
sobre la heterogeneidad (fagos lticos vs lisognicos) y su modo de accin, fallo en el establecimiento de
evidencias cientficas sobre la eficacia clnica del tratamiento con fagos, pobre estabilidad, entre otros.
Estos factores, unidos a que los antibiticos de amplio espectro pueden actuar eficientemente en
ausencia del diagnstico confirmado del agente patgeno, condujeron a la disminucin del inters en el
uso de los fagos teraputicos.
ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA CONTRA BACTERIAS MULTIRRESISTENTES
En Amrica Latina, las cepas bacterianas ms peligrosas han sido denominadas ESKAPE: Enterococcus
faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa y
Escherichia coli. A pesar de esta problemtica, el nmero de nuevos antibiticos disponibles en el
mercado ha disminuido en la ltima dcada. No es un secreto que las grandes compaas farmacuticas
han perdido el inters en la bsqueda de nuevos antibiticos. Este hecho est relacionado con que se
estima que se ha descubierto la mayora de los blancos teraputicos que permiten una toxicidad
selectiva de los compuestos y por otra parte, las nuevas metodologas, como la exploracin de los
genomas microbianos y los mtodos de bsqueda de elevado tamizaje, no han cumplido las
expectativas iniciales. En este escenario, tambin ha influido la existencia de muchos antibiticos
genricos en el mercado, que tienen grados variables de efectividad y que son utilizados como terapia
de primera lnea por muchas autoridades sanitarias. Adems, la duracin de un tratamiento con agentes
antimicrobianos es limitada, lo cual es menos ventajoso econmicamente que la produccin de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, neurolgicas, msculoesquelticas o el cncer. Finalmente, las normas establecidas por las agencias reguladoras tambin han
influido en esta situacin, como es el caso de la Administracin de Alimentos y Medicamentos en EE.
UU. (FDA), que ha insistido en la necesidad de realizar ensayos clnicos con placebo en pacientes con
infecciones bacterianas severas, lo cual ha frenado la realizacin de estudios clnicos fase II y III.
Actualmente, se estima que aproximadamente el 70 % de las bacterias que causan infecciones en
hospitales son resistentes, al menos a uno de los antibiticos de primera lnea. Algunas bacterias son
resistentes a todos los antibiticos aprobados y son nicamente tratadas con medicamentos
experimentales y potencialmente txicos. Por lo antes expuesto, los cientficos y mdicos estn
reevaluando retrospectivamente la problemtica para encontrar un tratamiento efectivo en la terapia
con fagos.
DESARROLLO DE TERAPIAS CON BACTERIFAGOS EN HUMANOS
El uso y produccin de fagos para la terapia y profilaxis en humanos continu a pequea escala, aun
despus del advenimiento y propagacin de los antibiticos en el oeste de Europa y los EE. UU. La
terapia con fagos comenz y fue extensivamente utilizada en la URSS, despus de la Segunda Guerra
Mundial, y se mantiene actualmente en Rusia. Las preparaciones de fagos fueron ampliamente
utilizadas en dermatologa, estomatologa, otorrinolaringologa, oftalmologa, ginecologa, pediatra,

ciruga, gastroenterologa, urologa y neumologa. Uno de los institutos ms conocidos por estudiar y
producir preparaciones de fagos teraputicos fue el Instituto Tibilisi en la Repblica de Georgia, fundado
en 1923 por Georgi Eliava y Felix dHerelle. Desde su fundacin hasta los aos 90, el instituto supli a
toda la URSS con preparaciones de fagos teraputicos. Este Instituto ha producido fagos para el
tratamiento y profilaxis de infecciones spticas-purulentas e intestinales. Las preparaciones de fagos han
sido aplicadas por va oral (lquidas o tabletas), local (en tampones, enjuagues y cremas), rectal, aerosol,
por nebulizador y endovenosa. En sus inicios, varios factores afectaron la aprobacin internacional de
los virus bacterianos para el tratamiento de infecciones, entre ellos: el desconocimiento sobre la
diversidad, modo de accin y naturaleza heterognea de los fagos (ciclo ltico y lisognico), pureza
insuficiente de sus preparaciones, la no obtencin de ttulos apropiados, pobre estabilidad y viabilidad
de las preparaciones de fagos. Tambin influy la falta de herramientas apropiadas para la rpida
identificacin de los patgenos bacterianos y la no neutralizacin del pH gstrico para la administracin
oral de las preparaciones de fagos. Actualmente, la composicin de las preparaciones de fagos son
bastanteS similares en Rusia. Estas preparaciones son mezclas polivalentes de fagos anti-disentera, antiSalmonella, anti-coli-proteus, anti-estafilococos, anti-Pseudomonas aeruginosa, anti-Klebsiella
pneumoniae y anti-estreptococos para aumentar su espectro ltico. La aplicacin de las preparaciones
polivalentes de fagos han dado buenos resultados y son reconocidas en las regulaciones de los servicios
sanitarios rusos. El tratamiento con fagos teraputicos sigue en uso en pases como Polonia. El estudio
ms completo de la terapia con fagos fue liderado por el profesor S. Slopek. La eficiencia antibacteriana
de la terapia con fagos fue bien documentada en estos estudios, en los que se obtuvieron resultados
satisfactorios como consecuencia de una cuidadosa seleccin de los fagos para cada patgeno aislado.
Entre los aos 1981-1986, se aplic esta terapia en 550 casos de infecciones bacterianas purulentas. Se
obtuvieron resultados positivos en 508 casos (92,4 %). En 38 casos (6,9 %) se observ una mejora
notable y solo en cuatro casos (0,7 %) el tratamiento con fagos fue inefectivo. La eficacia de la terapia
combinada de fagos y antibiticos contra infecciones in vivo ha sido documentada por ensayos in vitro.
Se ha demostrado que los fagos toman ventaja de la alteracin de la pared celular bacteriana tratada
con antibiticos para incrementar su propia produccin y adems acelerar la lisis de las clulas
infestadas; permitiendo a los fagos diseminarse ms rpidamente. Es importante enfatizar que la terapia
con fagos, hasta el momento, debe ser solo considerada como una demostracin de posibilidades. A
favor de la aplicacin de los fagos en la prctica clnica se destaca su inocuidad a los humanos,
fundamentalmente cuando son aplicados por va tpica. La evaluacin del efecto toxicolgico de un fago
no es equivalente a los estudios realizados para los antibiticos, ya que estos ltimos poseen estructuras
qumicas complejas que frecuentemente pueden causar eventos adversos no deseados en los pacientes.
Los fagos son componentes naturales que estn distribuidos ampliamente en la naturaleza. Muchos
estudios han demostrado la ausencia de toxicidad de los fagos despus de su consumo oral y aplicacin
en las heridas infestadas. Esto sugiere realizar los estudios disponibles actualmente para la
caracterizacin de los fagos potencialmente teraputicos: microscopa electrnica, anlisis de ADN por
restriccin y secuenciacin de sus genomas con las respectivas anotaciones y comparaciones con las
bases de datos. De esta forma, se buscaran evidencias de posibles elementos que promuevan su
toxicidad, eventos de transferencia horizontal de genes u otros estudios filogenticos. Hasta el
momento, se han secuenciado ms de 500 genomas de fagos, pero las funciones de los productos
gnicos se desconocen para la mitad de los posibles marcos abiertos de lecturas. En 2009, un ensayo
clnico fase I, aprobado por la FDA fue reportado sobre la evaluacin de un coctel de fagos que contena
ocho monfagos, entre ellos, contra: S. aureus, P. aeruginosa y E. coli. Este coctel fue desarrollado para

tratar pacientes con lceras venosas infestadas en los pies. Los resultados de este ensayo mostraron que
la preparacin de fagos fue segura. Tambin en 2009, la compaa britnica Biocontrol Limited report
un ensayo clnico I/II a doble ciegas controlado para la otitis crnica causada por P. aeruginosa. En
contraste con el tratamiento con antibiticos, que requiere la administracin de grandes cantidades en
el curso del tratamiento, la terapia con fagos requiri solamente una dosis simple de 600 000 fagos (2,4
ng). Un resultado positivo fue reportado en el que se mostraron bajas concentraciones de P. aeruginosa
en los odos y mejora de las condiciones clnicas. Hasta el momento, este ha sido el nico ensayo de
eficacia controlado para la terapia con fagos. Otros experimentos han sugerido que el tiempo de vida
media de los fagos en el torrente sanguneo no es suficientemente largo, pero se han encontrado
mutantes del fago lambda que han persistido por ms tiempo. Todos estos ensayos, junto con otros
estudios no tan bien reportados, indican que la terapia con fagos es una alternativa prometedora para el
tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a los antibiticos.
REFERENCIA BIBLIOGRFICA
PIMIENTA RODRIGUEZ, E. Tratamiento con bacterifagos como una alternativa antimicrobiana
potencial. La Habana, Cuba. 2012.