Sntesis de GABA

Es claro que los aminocidos estn entre los neurotransmisores ms abundantes en el Sistema
Nervioso Central, y que la mayora de las neuronas utilizan cido g-amino butrico (GABA) y
glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas
neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por
tanto estn implicados en importantes procesos fisiolgicos as como en eventos pato fisiolgicos.
Los frmacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos
excitatorios regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un
conjunto de clulas excitadas. Las clulas nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino
tambin las inhiben. La inhibicin est mediada por el GABA, que fue identificado como
constituyente qumico nico del encfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y
aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato,
es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente su
estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la gnesis de la ansiedad y otras
alteraciones psiquitricas.
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentracin est en el cerebelo.
Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las
Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABArgicas estn
localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras lmbicas; son neuronas de circuito local en
cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones estn contenidos dentro de
cada una de las estructuras. La accin de las neuronas GABArgicas es importante en
neuropsiquiatra porque un buen nmero de ansiolticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su
accin farmacolgica al actuar sobre sus receptores.
Los haces GABArgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en el
estriado y envan sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de las clulas de
Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al ncleo dorsal de
Dieters, as como a los ncleos intercerebelares, interpsito y fastigial.
Neurotransmisin GABArgica
El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De all parten fibras
gabargicas inhibidoras destinadas al locus niger y al ncleo interpeduncular. Desde el ncleo
arcuato hipotalmico parte el haz tbero infundibular gabargico que por el frnix integra el
circuito mnmico. A nivel del tlamo ptico existen dos subncleos GABArgicos, el ncleo
neurorreticular central y el ncleo geniculado lateral. Del ncleo del rafe caudal parten fibras
gabargicas que ascienden por el haz procenceflico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las
neuronas de Purkinje son GABArgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de
Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa.
Receptores para GABA
Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrpicos (GABA-A) y los metabotrpicos
(GABA-B y GABA-C).
El receptor GABA-A situado en la membrana plasmtica del terminal post sinptico es el que
se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados
en la membrana plasmtica de los terminales pre y post sinpticos no tienen relacin con los
receptores benzodiazepnicos.
Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conduccin del
impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la
seal por medio de segundos mensajeros. Estn asociados a protenas G. En ambas instancias el

efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona
postsinptica se incrementa, y as la clula se vuelve menos propensa a "disparar".
Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que slo
reconocen uno de los dos. Este hecho permiti diferenciar los dos tipos de receptores para GABA.
Por ejemplo; el baclofn (Beta-p-Cloro fenil GABA), un anlogo del GABA, es inactivo en los
receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B.
Los receptores GABA-A forman canales de cloro que estn formados de varias subunidades.
Gracias a los avances recientes en la clonacin molecular, se ha logrado determinar que los
receptores GABA-A contienen mltiples subunidades de receptores 5. Asimismo, se ha sugerido
que los mltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrpicas en el
cerebro para la transmisin inhibitoria gracias a su acoplamiento con protenas de unin GTP.
Estructura del receptor GABA-A
Es un complejo oligomrico que tiene:
Sitio para el canal inico que es un canal de cloro.
Sitios alostricos adicionales de unin de otras drogas: benzodiazepinas, barbitricos, esteroides,
zinc y etanol.
Sitio del agonista endgeno GABA: donde se une el ligando endgeno GABA y el cual es modulado
por las drogas que se unen a los sitios alostricos adicionales.
Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las benzodiazepinas.
Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del receptor.
Sitio del agonista exgeno: sera el sitio de las BZD, las cuales aumentaran la unin del GABA con
el sitio de reconocimiento del receptor GABA a.
Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son las beta
carbolinas.
Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el agonista total y son las
ciclopirrolonas.
Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.
Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.
Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula, no influyendo
sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los agonistas. Es el flumazenil.
El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y epsilon.
La subunidad alfa presenta seis isoformas.

La subunidad beta presenta cuatro isoformas.

La subunidad gamma presenta tres isoformas.
La subunidad delta presenta una isoforma.
La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La composicin

de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostricos adicionales y la eficacia del sitio
del agonista GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y
M4, con propiedades hidrofbicas que permiten su inclusin en la bicapa lipdica.
Estructura del receptor GABA-B
Se encuentra en la membrana plasmtica tanto del terminal presinptico como del terminal
postsinptico. No est emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A, sino que
modulan canales de calcio y de potasio por una interaccin con la proteina G y la adenil ciclasa. La
unin de un agonista al receptor GABA-B presinptico disminuye la entrada de calcio originando
de esta forma menor liberacin de glutamato y de monoaminas. La unin de un agonista al
receptor GABA-B postsinptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un
potencial inhibitorio lento.