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Interao lipossomas/clulas:
substncia encapsulada
influncia
na
biodisponibilidade
da
APLICAES
ANTIMONIAL
DOS
LIPOSSOMAS
NA
QUIMIOTERAPIA
As doenas alvos
A esquistossomose uma doena parasitria crnica causada por espcies do
gnero Schistosoma. Estima-se que no Brasil, 8 a 10 milhes de indivduos estejam
infectados e que 30 milhes corram o risco de contrair a doena 17. A infeco
causada pelas cercrias, liberadas pelo hospedeiro intermedirio (molusco), que
penetram atravs da pele do homem quando este entra em contato com a gua
contaminada17. Os parasitas so encontrados nos pulmes, na forma de
esquistossmulos, um dia aps a penetrao das cercrias. Em nove dias, os
esquistossmulos vo para o fgado, onde se alimentam e se desenvolvem,
alcanando a vida adulta. Os vermes adultos atingem as veias mesentricas,
principalmente a inferior, no caso do S. mansoni.
As leishmanioses so doenas parasitrias causadas por protozorios flagelados
pertencentes Ordem Kinetoplastida, Famlia Trypanosomatidae e ao
Gnero Leishmania. Estas atingem cerca de 12 milhes de pessoas no mundo18. No
Brasil, dados recentes relatam a ocorrncia de cerca de 30.000 novos casos anuais
da doena19. As leishmanioses so transmitidas aos hospedeiros vertebrados pela
picada de um inseto que regurgita o parasita na forma promastigota. Esses
parasitas so fagocitados por macrfagos, no interior dos quais estes se
transformam em amastigotas. Os amastigotas multiplicam-se livremente no
compartimento cido dos fagolisossomas e escapam dos sistemas de defesa do
hospedeiro. A Leishmania corresponde a um complexo de vrias espcies diferentes
que causam vrios tipos de manifestaes clnicas, que incluem formas cutnea,
mucocutnea e visceral. O co aparece como hospedeiro vertebrado nas formas
cutnea e visceral e, particularmente no caso da leishmaniose visceral, tem papel
importante como reservatrio e fonte de infeco da doena em rea endmica. A
leishmaniose visceral apresenta ndice de letalidade de 100% nos casos no
tratados clinicamente4.
Conhecimentos sobre as caractersticas da doena alvo e, principalmente, a
localizao do parasita, so essenciais na escolha do tipo de lipossoma a ser
empregado. Como mostraremos em seguida, a localizao daLeishmania nos
rgos do sistema mononuclear fagocitrio torna os lipossomas "convencionais"
sistemas ideais para concentrar o frmaco especificamente no local de infeco. Por
outro lado, a localizao do Schistosoma mansoni no sistema porta e seu modo de
alimentao com os componentes do sangue sugere que os lipossomas "furtivos"
so mais adequados para direcionar o frmaco para o parasita.
Aspectos farmacolgicos no uso dos lipossomas no tratamento das
leishmanioses
Em 1977-78, grupos de pesquisa ingls e americano propuseram o uso de
lipossomas convencionais contendo drogas leishmanicidas como uma nova
abordagem para o tratamento da leishmaniose visceral 11,20. Esta proposta foi
baseada na observao de que antimoniais pentavalentes encapsulados em
lipossomas foram 200-700 vezes mais eficazes que na forma livre, em modelo
experimental de leishmaniose visceral (hamsters ou camundongos infectados
por Leishmania donovani). O aumento espectacular de eficcia dessas drogas foi
atribudo ao destino natural dos lipossomas quando administrados por via
endovenosa: o fato de eles serem captados pelos mesmos rgos (o fgado, o bao
e a medula ssea) e pelas mesmas clulas (os macrfagos teciduais) nas quais se
localiza o parasita. Assim, os lipossomas convencionais apresentam-se como
sistema ideal para direcionar drogas leishmanicidas para o local de infeco.
Estudos de biodistribuio/farmacocintica do antimnio em camundongos e ces
mostraram que a forma lipossomal promove nveis de antimnio muito mais
elevados e prolongados no fgado e no bao dos animais quando comparado
forma livre21,22. Essa diferena de biodistribuio entre as formas livre e
encapsulada ilustrada, na Tabela 2, a partir de dados obtidos em ces.
Vale ressaltar que o tamanho dos lipossomas um parmetro importante, pois tem
influncia tanto na taxa de eliminao do parasita 23, quanto na concentrao de
antimnio ao nvel da medula ssea22. Portanto, lipossomas pequenos (dimetro <
200 nm) parecem ter acesso facilitado medula ssea, o que de interesse pois
devem possibilitar a eliminao do parasita que se encontra nesse tecido.
Uma formulao da anfotericina B base de lipossomas (AmBisome ), depois de
testes clnicos bem sucedidos, chegou a ser aprovada pela FDA ("Food and Drug
Administration") para o tratamento do calazar24. Os principais impactos da
encapsulao desse frmaco em lipossomas foram o aumento do seu ndice
teraputico e o prolongamento de sua ao. Os benefcios clnicos da terapia
baseada em lipossomas, quando comparada quimioterapia convencional, so a
reduo do nmero de injees, da durao da terapia e dos efeitos colaterais.
Entretanto, at hoje, o elevado custo comercial do AmBisome limitou o seu uso no
Brasil.
O desenvolvimento de formulaes tpicas seria altamente desejvel para o
tratamento da leishmaniose cutnea. Diversos fatores apontam para o
desenvolvimento de formulaes baseadas em antimoniais encapsulados em
lipossomas: a capacidade comprovada dos lipossomas de promoverem a absoro
cutnea de frmacos e a eficcia do antimoniato de meglumina intralesional na
leishmaniose cutnea25.
Aspectos tecnolgicos na preparao dos antimoniais pentavalentes na
forma encapsulada em lipossomas
O primeiro mtodo proposto para a encapsulao dos antimoniais pentavalentes em
lipossomas foi o mtodo de "hidratao do filme"26. Como ilustrado na Figura 5,
este consiste na hidratao de um filme lipdico com uma soluo aquosa do
antimonial, levando formao de lipossomas multilamelares chamados de MLVs
CONCLUSES
A quimioterapia antimonial convencional sofre vrias limitaes, as mais srias
sendo a necessidade de injees dirias, os seus efeitos colaterais e o aparecimento
de resistncia. As propriedades farmacolgicas dos lipossomas "convencionais"
fazem deste sistema um transportador ideal para direcionar medicamentos
leishmanicidas para os stios de infeco e aumentar sua eficcia no tratamento da
leishmaniose visceral. No caso dos antimoniais pentavalentes, nveis de atividade
espetaculares foram alcanados em modelo experimental de leishmaniose visceral,
aps sua administrao na forma encapsulada em lipossomas. Entretanto, a
obteno de composio aceitvel, do ponto de vista farmacolgico e farmacutico,
continua sendo investigada. A literatura mostra que a taxa de encapsulao do
antimonial pentavalente em lipossomas pode ser otimizada atravs da seleo do
mtodo de preparao e da composio lipdica da membrana. Por outro lado, a
composio lipdica, o mtodo de preparao e a presso osmtica do
compartimento interno so fatores determinantes para a obteno de uma
composio de lipossomas estvel. Alm disso, o tamanho das vesculas parece ser
importante para atingir os locais de infeco menos acessveis.
AGRADECIMENTOS
Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) e ao
Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq) pela
concesso de auxlios e bolsas.
REFERNCIAS
1. Vianna, G.; Resumos do 7 Congresso Brasileiro de Medicina Tropical de So
Paulo, Brasil, 1912.
[ Links ]
2. Christopherson, J. B.; Lancet 1918, 2, 325.
[ Links ]
S.; Pharmac.
L.;
Archer,
4.
Marsden,
P.
D.; Rev.
Soc.
Bras.
Med.
Trop. 1985, 18,187;
[ Links ]Berman, J. D.; Clin. Infect. Dis.1997, 24,
684;
[ Links ]Rath, S.; Trivelin, L. A.; Imbrunito, T. R.; Tomazela, D. M.; de
Jess, M. N.; Marzal, P. C.; Junior H. F. A.; Tempone, A. G.; Quim. Nova 2003, 26,
550.
[ Links ]