Pr Formulao

O que ?

Qual a
importncia ?

Onde est a
correlao com
a Tecnologia
Farmacutica...

 Os insumos farmacuticos representam o incio

da cadeia produtiva da indstria farmacutica. Por
essa razo, o controle desses produtos
fundamental.

A qualidade das matrias-primas usadas para

fabricar medicamentos pode ser a diferena entre
um produto eficiente ou no.

Um padro de fato um costume, conveno , produto

ou sistema que tenha alcanado uma posio dominante
pela aceitao pblica ou s foras de mercado (como a
entrada precoce no mercado;
Outras normas podem ser voluntrias ou pode ser de
jure ("ordenado por lei"), as normas impostas pelo
governo.

Em contraste, uma norma tcnica um requisito ou

norma estabelecida. Normalmente um documento
formal que estabelece engenharia uniformes ou critrios
tcnicos, mtodos, processos e prticas.

As BPF so componentes da garantia da

qualidade e asseguram a produo de
medicamentos de forma consistente e com padres
de qualidade apropriados para o uso pretendido e
requerido pelo registro.
O cumprimento das BPF est direcionado,
primeiramente, diminuio dos riscos inerentes a
qualquer produo farmacutica, os quais no
podem ser detectados pela realizao de ensaios no
produto acabado.

Para que isso ocorra tambm ser feito avaliao de

fornecedores e contratados.
Tambm sero feitos formulrios de compras.
Nestes deveram conter alm de outras quesitos como
especificaes do produto um acordo em que os
fornecedores se comprometam a notificar o fabricante
de qualquer alterao no produto ou servio.

Propriedades FQ do IF

O que podemos fazer quanto a isso

tudo?

O que podemos fazer quanto a isso

tudo?
Mudar ou adaptar os rumos da forma farmacutica pretendida!
Mas como e quando fazer isso ?

O que podemos fazer quanto a isso

tudo?

Desenvolvimento Tecnolgico Industrial de

Medicamentos
Suas Etapas...

Principais reas de investigao

Cristalinidade

Polimorfos

Estrutura
molecular

Estrutura
ordenada

Solvatos

Pseudo
Polimorfos
Formas
cristalinas

Hidratos

Estrutura
desordenada

Amorfos

O que Polimorfismo e onde podemos encontrar

esse fenmeno

Diferentes formas cristalinas

Diferentes interaes moleculares
Diferentes propriedades fsicoqumicas

O que Polimorfismo e onde podemos

encontrar esse fenmeno

Casos clssicos Dec. 40, 50 e 60

cloranfenicol (palmitato)
cido mefenmico
oxitetraciclina
carbamazepina

O que Polimorfismo e onde podemos

encontrar esse fenmeno
Polimorfismo: Capacidade que uma substncia tem de existirem em duas ou mais
formas cristalinas que apresentam diferentes arranjos e/ou conformaes das
molculas na estrutura do cristal.
Polimorfos so formas cristalinas diferentes da mesma substncia pura, nas quais
as molculas apresentam arranjos e/ou conformaes diferentes

O que Polimorfismo e onde podemos

encontrar esse fenmeno

Relevncia do Polimorfismo e formas

cristalinas

Relevncia do Polimorfismo e formas

cristalinas na P e D de medicamentos

Estabilidade
Solubilidade

Griesse, 2007

Questes Crticas nas diversas etapas de P e D

Griesse, 2007

Possveis problemas durante o P e D

Griesse, 2007

Relevncia do Polimorfismo e formas

cristalinas na P e D de medicamentos
O que pode est sendo alterado...
Propriedades Fsico-Qumicas
Ponto de Fuso
Solubilidade Intrnsica
Dissoluo
Densidade
Presso de vapor
Propriedades Mecnicas
Morfologia
Propriedade optica
Calor especfico
Estabilidade qumica

Processo, Controle, Armazenamento,

Biodisponibilidade

Relevncia do Polimorfismo e formas

cristalinas na P e D de medicamentos
Pode afetar a performance do produto:
-Problemas de processamento ou produo do princpio-ativo ou produto
-Solubilidade
-Biodisponibilidade e Bioequivalncia
-Estabilidade
Diferentes propriedades mecnicas e fsicas podem afetar o processo de fabricao:
Higroscopicidade
Forma da partcula
Densidade
Fluidez
Compactao/Compresso direta (mais crtico)
Granulado mido
Necessidade de utilizao de processos validados
Fonte: Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. DRAFT
GUIDANCE. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), December 2004.

Relevncia do Polimorfismo e formas

cristalinas na P e D de medicamentos
Fases de converso:
Durante os processos de fabricao

Testes comuns de performances para polimorfos:

Ponto de fuso
Teste de dissoluo

Secagem
Moagem
Micronizao
Granulao mida
Spray-drying
Compactao
Exposio ao ambiente
Humidade
Temperatura

Casos Prticos

E. Joiris, Pharm. Res., 15, 1122-1130, 1998

Casos Prticos

Casos Prticos

E. Joiris, Pharm. Res., 15, 1122-1130, 1998

Como pode-se investigar...

Investigao e caracterizao de Polimorfos

Griesse, 2007

Investigao e caracterizao de Polimorfos

Ritonavir

Representao das
Pontes de
hidrognio
Forma I e II

Espectros de Infravermelho:
Forma I e Forma II

Diferentes formas de mp para diferentes fornecedores

Diferena de 1 a 3 na Tf

Fornecedor A

Fornecedor B

Amostras
Razo de
aquecimento
Calor de fuso
(J/g)

Ponto de
fuso (C)

Calor de
fuso (J/g)

Ponto de
fuso (C)

5C.min-1

94,48

122,91

73,19

121,02

10C.min

91,20

124,62

74,29

121,95

15C.min

89,33

124,32

63,06

123,57

20C.min

91,93

127,48

68,66

124,18

A1

A2

B1

B2

C1

D1

E1

E2

F1

F2

G1
C2

D2

H1

G2

H2

Fotos A1-A2 (25C), B1-B2 (115C), C1-C2 (120C), D1-D2 (121C), E1-E2 (122C), F1F2 (123C), G1-G2 (124C) e H1-H2 (126C) do fornecedor A e B do ritonavir,
respectivamente.

Investigao e caracterizao de Polimorfos

Olanzapina

Ayala, 2007

The number of crystalline forms or polymorphs

that can be known of a compound are
proportional to the time and resources
dedicated to the investigation of them
Mc Crone (1963)
Polimorfismo:

Sabe-se que existe, apenas no sabemos quando ir

aparecer e que influncia ter .

O que fazer?
Controlar...
Especificaes
Adequadas...
Instrumentos
adequados...

Caracterizao de Partculas Finas

Densidades do IFA
Quais problemas podem acarretar para o
produto...

Propriedades de escoamento do P
Reologia

Compactao

Solubilidade
Como determinar...

Influncia de
Temperatura e pH
Como superar esse
possvel entrave...

Dissoluo
Como determinar...
Qual sua importncia...

Estabilidade
Como determinar...
Qual sua importncia...

Estabilidade
a capacidade de um produto de manter suas
caractersticas originais conforme as suas
especificaes
de
pureza,
qualidade
e
potncia. O estudo da estabilidade se
realiza
em
uma
fase
prvia
da
comercializao de um produto novo, ou
quando se efetuaram mudanas no processo de
elaborao.

Produtos de Degradao Fotlise

Fluxograma do estudo de estresse: Fotlise

(Fonte: Adaptado de: SINGH, S.; BAKSHI, 2000).

4
3
2

mAU

0
0

10

12

14

16

18

mAU

1: 318 nm, 8 nm
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil00

20

Minutes

Figura: Cromatograma do PA matria-prima, fornecedor A, com escala extrapolada em 4 mAU e tempo

de corrida de 20 minutos.

1: 318 nm, 8 nm
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil07

0
0

10

12

14

16

18

20

Minutes

Figura: Cromatograma do PA matria-prima, fornecedor B, com escala extrapolada em 4 mAU

e tempo de corrida de 20 minutos.

mAU

mAU

SQC A

1: 318 nm, 8 nm
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil04

0
0

10

12

14

16

18

20

Minutes

Figura: Cromatograma do PA matria-prima, fornecedor C, com escala extrapolada em 4 mAU

e tempo de corrida de 20 minutos.

mAU

mAU

SQC A

4
3

mAU

Impurezas

mAU

1: 318 nm, 8 nm
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil00

0
0

10

12

14

16

18

20

Minutes

3
2

mAU

mAU

1: 318 nm, 8 nm
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil07

0
0

10

12

14

16

18

20

Minutes

2
0

mAU

0
0

10
Minutes

12

14

16

18

20

mAU

1: 318 nm, 8 nm
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil
07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil04

Estudo de caso
Ampicilina e pr-formulados
Estabilidade Trmica

Curvas TG isotrmicas do frmaco ampicilina.

Estabilidade Trmica

Curvas TG isotrmicas
formulado A.

do

Curvas TG isotrmicas
formulado B.

do

Estudo de Interao Frmaco-Excipiente