Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Dit artikel is een bewerkte vertaling van een werkstuk van de auteur. Het originele werkstuk
is in oktober 2000 ingediend als ‘assignment’ voor de opleiding tot Master of Science in
Wondheling en Weefselherstel aan de Universiteit van Wales in Cardiff (UK).
Hoewel vijf jaar oud, is het een nog altijd actuele reflectie van de discussie rond het gebruik
van antimicrobiële middelen in de wondbehandeling.
“…… het is onwaarschijnlijk dat deze antiseptica (Eusol en Dakin’s vloeistof) het vermogen
bezitten de weefsels binnen te dringen en daar bacteriën kunnen vernietigen zonder eerst de
weefsels zelf te beschadigen……….”
Zoals al vele jaren bekend zijn vrijwel alle chronische wonden gecontamineerd en
gekoloniseerd met microben. Ook is bekend dat in het milieu van de chronische wond vrijwel
altijd meerdere soorten tegelijkertijd aanwezig zijn (‘polymicrobiële gemeenschappen’) Vanaf
de ontdekking dat micro-organismen iets te maken konden hebben met ziekten lijkt de mens
een neiging te hebben ontwikkeld om deze microben te willen vinden en doden (‘hunt them
down and kill them all’). Het thema van dit artikel is of het gebruik van antimicrobiële
middelen is te rechtvaardigen in de behandeling van chronische wonden.
De snelle toename van het probleem van multi- of zelfs omni-resistentie van micro-
organismen tegen antibiotica maakt het noodzakelijk dat de (medische-) gemeenschap
nieuwe manieren zoekt om infectieziekten het hoofd te kunnen bieden. Infectie in een
chronische wond kan worden gezien als een complicatie van een ander
gezondheidsprobleem (het onderliggend lijden) Deze gezondheidsproblemen (vaatlijden,
verlammingen, chronische aandoeningen) zullen op zichzelf ook toenemen door de
vergrijzing van onze bevolking. Uit een recent gehouden onderzoek over de prevalentie van
decubitus in Nederlandse Instellingen bleek meer dan een kwart van de bewoners van
verpleeg- en verzorgingshuizen decubitus te hebben (Bours et al, 2000).
De literatuur, gebruikt voor dit artikel, betreft studies over vooral Diabetische Voetwonden
(DFU), decubitus (PU) en veneuze ulcera (VLU). Vanuit pathofysiologisch perspectief zijn
deze wonden verschillend, maar voor wat betreft de lokale wondomgeving en diens
behandelingsmogelijkheden, kunnen deze drie wondsoorten als ‘prototypes’ van de
chronische wond worden beschouwd (Falanga, 1993). Het managen van de microbiële
belasting (bioburden) van chronische wonden kan daarom als algemeen probleem in dit
vakgebied worden gezien. Artsen en verpleegkundigen houden zich bezig met dit probleem,
dat een grote impact heeft op de morbiditeit en mortaliteit, de kwaliteit van leven van een
groeiende populatie met chronische wonden. Ook de economische gevolgen van dit
probleem zijn groot.
In dit artikel wordt het gebruik van antimicrobiële middelen in het algemeen besproken,
waarna wordt ingezoomd op antibiotische en antiseptische middelen.
2
Discussie
Antimicrobiële middelen
Volgens Hippocrates (460-377 voor Chr.) diende de behandeling van wonden te zijn gericht
op de bevordering van suppuratie, het verwijderen van necrose, en het verminderen van
inflammatie. Alleen de eerste van deze drie pijlers is inmiddels verlaten maar kan nog worden
teruggezien in de term pus bonum et laudanum (goede en weldadige pus) Niettemin heeft
deze visie haar geldigheid kunnen behouden totdat men inzag dat microben verantwoordelijk
waren voor bepaalde ziekteprocessen (Forrest, 1982; Forrest, 1982).
Het in zwang raken van het gebruik van antimicrobiële middelen is van veel recenter datum.
Dit gebeurde door het werk van Joseph Lister (1827-1912) die vernam van een bevriend
collega en professor in de chemie dat deze laatste een probleem had opgelost voor de
gemeente Carlisle (veertig kilometer onder Lister’s werkplek Glasgow). Het probleem was
een zeer sterke stank van het rioolwater door ‘putrefactie’ (rotting) De chemicus had de
oplossing gevonden door carbolzuur (phenol) toe te voegen aan het water. Lister moet haast
wel een gat in de lucht hebben gesprongen toen hij zich realiseerde dat veel operatiewonden
exact dezelfde geur van putrefactie in zich herbergden, waardoor de mortaliteit van gewone
ingrepen extreem hoog was. In augustus 1865 werd dit inzicht op de proef gesteld, toen een
11-jarige jongen met een comminutieve crurisfractuur werd geopereerd ‘onder carbol spray’
en tot ieders verbazing niet overleed. Vanaf dat moment werd het ‘Lister-en’ over het gehele
Europese continent verbreid. De essentie van dit inzicht was dat wonden zonder infectie
zouden helen, wanneer bacteriën uit het wondmilieu zouden worden verwijderd (Illingworth
and Mackey, 1966)
Nu – bijna 150 jaar later – weten we dat de aanwezigheid van bacteriën in chronische
wonden (zoals ulcera cruris) niet automatisch betekent dat de wond niet zal genezen
(Hansson et al, 1995; Gilchrist and Reed, 1989). Trengove, en collega’s (1996) rapporteerden
dat de aanwezigheid van microben in 52 patiënten met een chronisch ulcus niet in staat was
de heling significant te verhinderen, maar zij zagen ook dat wanneer er vier of meer soorten
microben in de wond aanwezig waren, dit gepaard ging met een significante belemmering
van het wondgenezingsproces. Zeer recent is dit opnieuw gerapporteerd door Hill et al,
(2003).
Anderzijds zijn er ook rapporten waarin wordt gesuggereerd dat er zelfs een positief
‘triggerend’ effect kan zijn die microben (en hun afbraakproducten) kunnen hebben op
bijvoorbeeld de vorming van granulatieweefsel (Clark, 1996; Robson et al, 1990). Andere
onderzoekers rapporteerden (overwegend in verse acute wonden) dat de hoeveelheid
3
microbiële belasting een rol speelt in de voorspelbaarheid van infectie en de complicaties
tengevolge daarvan (Robson, 1997). In tegenstelling tot vele acute wonden staat de
chronische wond bekend als een milieu waarin zich veel meer a-vitaal weefsel bevindt met
kleine spleten en holten. Dit milieu kan worden gezien als een overvloedig banket vol
voedingsstoffen voor micro-organismen (Mertz et al, 1996).
De vaak beschreven ‘microbiële drempel’ van 100.000 kve’s (Kolonie Vormende Eenheden;
cfu in het Engels) per eenheid (vierkante centimeter, gram of milliliter), waarboven klinische
infectie evident zou zijn, kan echter niet zomaar worden geëxtrapoleerd naar de situatie in de
chronische wond. De hoeveelheid intra- en inter-individuele verschillen bij deze patiënten is
daarvoor te groot. Toch wordt deze ‘drempel’ – al dan niet gemodificeerd - maar al te vaak
gebruikt in de literatuur over chronische wonden (Madsen et al, 1996; Lookingbill et al, 1978;
Sapico et al, 1986).
Het lijdt geen twijfel dat infectie in chronische wonden een belangrijke hindernis oplevert
voor de genezing en dat daarom behandeling zou moeten worden overwogen. In een
periode van vijf jaar werd in bijna de helft (49%) van alle (n=104) gevallen van bacteriaemie in
de verpleeghuissector een associatie gevonden met een decubituswond (Bryan et al, 1983).
In een prospectieve studie van 223 Diabetische Voet Ulcus (DFU) –patiënten, die gedurende
tien jaren warden gevolgd (tot genezing of overlijden) waren amputaties nodig bij de helft van
de patiënten (Eneroth et al, 1997). Vanwege de belangrijke negatieve rol die infecties spelen
op de genezing van (chronische) wonden is het belang van een goede reiniging van het
wondoppervlak essentieel. Reinigen is echter niet hetzelfde als desinfectie of sterilisatie en
verdient dus aparte aandacht (Rodeheaver, 1990). Letterlijk vertaald betekent ‘antibiotica’:
stoffen gericht tegen het leven. Er is inmiddels voldoende inzicht verkregen in de –
overwegend cellulaire - processen van wondgenezing om aan te nemen dat het gebruik van
antimicrobiële middelen in de wondbehandeling niet alleen maar invloed uitoefent op de
aanwezige microben, maar dat net zo doet op de levende cellen die de genezing uitvoeren.
Antibiotica
In tegenstelling tot de al veel langer gebruikte antiseptica, zijn antibiotica pas in zwang
gekomen na de ontdekking ervan door Sir Alexander Fleming in 1928. Al vrij snel na de
introductie van antibiotica in de geneeskunde (aan het einde van de Tweede Wereldoorlog)
diende de eerste gevallen van resistente stammen zich al aan. Ten aanzien van de gouden
rol die deze middelen zouden hebben gespeeld in onze geschiedenis kan worden opgemerkt
dat de grote epidemieën van infectieziekten al op hun retour waren ver voor de introductie
van antibiotica en eerder het gevolg waren van armoedebestrijding en verbetering van de
algemene hygiënische omstandigheden (Cannon, 1995). Het gebruik van (systemische)
antibiotica bij chronische wonden dient te worden overwogen wanneer uitbreiding van de
4
microbiële activiteit waarneembaar is als cellulitis of duidelijke infectie op grond van klinische
verschijnselen (Leaper and Simpson, 1986).
Uit vele (met name klinische) studies blijkt echter dat het gebruik van systemische en locale
antibiotica al wordt ingezet op grond van een positieve wondkweek. Wondkweken aan de
oppervlakte correleren echter lang niet altijd goed met wat er in de diepere weefsels gebeurt,
zoals het geval was bij patiënten met - door osteomyelitis gecompliceerde - diabetische
voetulceraties (Sapico et al, 1984; International Working Group on the Diabetic Foot, 1999).
In een studie van Eron (1999) adviseerde de auteur zelfs een 14-daagse kuur met topicale
antibiotica voor een schone decubituswond, wanneer deze niet heelde of exsudaat bleef
produceren ondanks twee tot vier weken optimale zorg. In een RCT met 47 patiënten met
chronische veneuze ulcera konden Alinovi en collega’s (1986) geen significante verschillen
vinden in helingstijd tussen de behandelgroep (antibiotica) en de controlegroep (elastische
zwachtels). Ook werd in deze studie geen verschil gezien in aantal en soorten microben voor
en na de behandeling met antibiotica. Een fenomeen dat al eerder was waargenomen in
granulatieweefsel van het proefdier (Robson et al, 1974) en dat waarschijnlijk wordt
veroorzaakt doordat het lichaam ischaemisch weefsel probeert ‘af te wallen’ van de perifere
circulatie (Heggers, 2003).
Lineaweaver en collega’s (1985) testten het mogelijke toxische effect van antibiotica op de
menselijke fibroblast zowel in vitro als in vivo (diermodel en neonatale voorhuid) en vonden
geen schadelijk effect van antibiotica op de fibroblast maar wel een zeer negatief effect op
de treksterkte van de genezen wonden. In een review-artikel op dit onderwerp adviseerde
Lipsky (1999) het gebruik van systemische antibiotica na ‘gepaste’ kweken, zonder hiervan
een beschrijving te geven. Bovendien werd in hetzelfde artikel melding gemaakt dat vele
serieuze poly-microbiële infecties in de diabetische voet met name optraden bij mensen die
recent met systemische antibiotica waren behandeld.
Het wijdverbreide gebruik van antibiotica heeft Noble (1981, 1990) ertoe gebracht zijn zorg
uit te spreken over de consequenties die dit gebruik kan hebben op de totale populatie
(versus op het individu). Het verbreiden van bacteriële resistentie-genen via zogenaamde
plasmiden is al vaker geassocieerd met het gebruik van bepaalde topicale anitibiotica, zoals
gentamycine, erythromycine en neomycine en lijkt de overdracht van deze resistentie-genen
tussen verschillende soorten bacteriën in vivo honderd keer sneller plaats te vinden dan in
vitro. In een vergelijkende studie van 26 patiënten wier chronische veneuze beenulcera
waren geïnfecteerd met Pseudomonas aeruginosa en die werden behandeld met (lange
termijn) orale Ciprofloxacin werd het succes van deze behandeling gemeld: de wonden
genazen sneller dan zij die werden behandeld met de standaard therapie. Bij 67% van de
patiënten uit de therapiegroep konden echter na het verdwijnen van P. aeruginosa
Ciprofloxacin-resistente stammen van Staphylococcus aureus worden gekweekt (Valtonen et
al, 1989).
5
Het gebruik van antibiotica in ziekenhuizen kan en zal consequenties hebben op de totale
populatie(s) van micro-organismen die er leven. Differentiatie van de effecten tussen acute
en chronische wonden, of tussen bijvoorbeeld het effect op de algemene populatie op een
Dermatologie-afdeling en zij die (ook nog) een chronisch ulcus hebben, is niet iets waarmee
micro-organismen zich bezighouden: deze artificiële opsplitsingen worden alleen door
mensen en hun beleid gemaakt.
Microbiologische ruimten die worden gecreëerd door vernietiging van bepaalde soorten
micro-organismen (die vaak commensaal zijn voor de patiënt) zullen andere soorten
aantrekken om deze ruimten op te vullen (Williams, 1973). Deze andere soorten in de
ziekenhuisomgeving zijn vaak opportunistisch en pathogeen. Wellicht zien we daarom vooral
in nieuwere boeken over infectieziekten aparte hoofdstukken verschijnen met titels als
“Gezondheidszorg gerelateerde infecties” (Pittet en Sax, 2004).
Ook wordt al langere tijd melding gemaakt van de mogelijkheid dat verschillende soorten
microben (niet alleen bacteriën) samenwerkingsverbanden kunnen aangaan in ‘biofilm-
gemeenschappen’ (Williams, 1973) Deze gedachte is in de recente literatuur steeds vaker te
vinden (Coghlan, 1996; Levy, 1998; Stickler, 1998) en inmiddels ook in relatie gebracht met
het milieu van (chronische) wonden (Bello et al, 2001; Serralta et al, 2001; Cooper, 2002;
Bowler, 2003 en Mertz, 2003) . Omdat de microbiële populatie even uniek is als de
samenstelling van de patiënten- en personeelspopulatie is het onmogelijk een universeel
antibioticabeleid vast te stellen. Ook is de minimaal effectieve concentratie van een
antibioticum moeilijk vast te stellen vanwege de verschillen in de inocula (waarop wordt
gemeten), de verschillen in gevoeligheid voor een specifiek antibioticum, de distributie van
het geneesmiddel naar het doelgebied en de weerstand van de patiënt ter hoogte van het
doelgebied (Polk and Helper, 1986)
Gezien de argumenten in vele van zijn publicities, kan Leaper worden gezien als een volger
van Fleming (zie onder Antiseptica). In 1994 schreef Leaper: “de meest effectieve
toedieningsroute voor profylactische antibiotica-therapie blijft een punt van discussie” en “de
effectiviteit van antibiotica-bevattende topicale wondproducten is nog niet vastgesteld”.
Höger (1998) daarentegen stelt dat deze topicale antibiotica de voorkeur zouden hebben
boven systemische antibiotica omdat de locale vorm sneller beschikbaar zou zijn voor de
weefsels en ook hogere concetraties zouden bereiken. Verder zouden systemische
bijwerkingen worden vermeden en resistentie-selectie worden voorkomen.
6
Antiseptica
Er bestaan vele voors en tegens wanneer het gaat om het gebruik van antiseptica in open
wonden (Miller and Gilchrist, 1998). Veel van het fundamentele werk aan zowel antiseptica
als antibiotica is verricht in de eerste decennia van de vorige eeuw (Dakin, 1915; Lorrain
Smith, 1915; Fleming, 1919) De meeste studies hiertoe zijn uitgevoerd tijdens de jaren van
de Eerste Wereldoorlog (1914-1918) en onderzochten met name de effecten van antiseptica
op acute (veelal oorlogs-) wonden. Men had immers veel te maken met jonge slachtoffers die
met septische wonden vanaf de krijgsvelden werden aangevoerd naar veldhospitalen.
Fleming heeft daarentegen ook veel fundamenteel onderzoek verricht naar chronische
wonden.
Dakin (1915) stelde dat EUSOL (Edinburgh University Solution Of Lime), een oplossing van
hypochloriet, dat juist een maand eerder in hetzelfde wetenschappelijke tijdschrift was
geïntroduceerd door Lorrain Smith, niet zodanig kon worden verdund dat het niet meer
schadelijk zou zijn voor de weefsels van de patiënt en toch haar bactericide eigenschappen
zou behouden (!). Door toevoeging van boorzuur aan het hypochloriet meende Dakin over
een variant te beschikken dat sterk bactericide was en toch ‘vriendelijk’ voor de weefsels
zou zijn.
Voorts toonde Fleming met zijn onderzoeken aan dat er bij gebruik van antiseptische
middelen sprake is van een zeer delicate balans tussen eigenschappen die microben doden
en dezelfde eigenschappen die tot het doden van leucocyten konden leiden. Hij sprak in zijn
stukken over twee verschillende “scholen van gedachten” en maakte het onderscheid tussen
“de fysiologische school” (waarbij het fundamenteel ging om het versterken van de patiënt
zijn eigen kracht: “vis medicatrix”) en die, welke zou kunnen worden omschreven als “hunt
them down and kill them all” : de antiseptische school.
7
Met het blijvende gebruik – en al sinds de introductie - is ook de controverse rond
antiseptica in de wondbehandeling gebleven. En nog altijd prikkelen mensen als David
Leaper het debat onder onderzoekers en practici met opmerkingen als “Eusol, nog altijd
wachtend op een correct klinisch onderzoek” (Leaper, 1992) of “het zou interessant zijn om
te zien of deze middelen (EUSOL en DAKIN) vandaag de ethische commissies voor
onderzoek zouden kunnen passeren” (Williams and Leaper, 1998). Maar ook andere
onderzoekers publiceerden rapporten over de weefsel- en cytotoxiciteit van antiseptica, die
diens vermogen om bacteriën te doden zou overstijgen. Dit fenomeen werd gevonden in het
proefdier (Faddis et al, 1977), in vitro op humane fibroblasten (Deas et al, 1986; Lineaweaver
et al, 1984) and in vivo bij mensen (Mertz et al, 1984).
Jodium is een veelbeschreven antisepticum (Sundberg and Meller, 1997) zowel op positieve
als negatieve wijze. Verschillende auteurs rapporteerden plaatselijke en systemische
negatieve effecten van diverse samenstellingen met Jodium. Vooral de zogenaamde ‘scrubs’
bleken een negatieve invloed te hebben op de zuurgraad van de huid en daarmee op de
eigen en normale microbiota (Korting et al, 1987). In scrubs is een detergentium
aangebracht, en detergentia zijn dikwijls geassocieerd met negatieve gevolgen voor het
wondgenezingsproces. Detergentia zijn dan ook eigenlijk ontwikkeld voor toepassing op
intacte huid (Hugo en Russell, 1998) en zouden niet moeten worden toegepast op plaatsen
waar geen huid is: een wond per definitie.
8
Hoewel bacteriële resistentie tegen antiseptica minder wordt gerapporteerd dan tegen
antibiotica, kan het toch optreden (Yamamoto et al, 1988). Andere manieren om een hoge
microbiële belasting te verminderen moeten worden onderzocht. Omdat antiseptica – naast
hun antibacteriële eigenschappen – tevens cytotoxisch zijn, zouden manieren moeten
worden gezocht om deze twee activiteiten te scheiden. Momenteel worden vele producten in
de wondbehandeling toegepast waarbij zilver (ionisch, metallisch of microcrystallijn) in
kleinere of grotere hoeveelheden van het zilver worden afgestaan aan het wondmilieu.
Afhankelijk van het type middel (zilvernitraatoplossing, zilversulfadiazine crème (SSD) of een
verband dat zilver afgeeft) kunnen verschillende effecten in de wondbehandeling optreden
(Wright et al, 1998). Maar ook dient men dan rekening te houden met de mogelijke effecten
van de andere gebruikte stoffen. Een crème kan op zichzelf al een gunstig vochtig
wondmilieu geven terwijl water (als in zilvernitraatoplossing) eerder een nat milieu geeft. In
vitro kan worden vastgesteld hoe schadelijk dit is voor de cellen die zich ook in het
wondmilieu bevinden. Gebruikt men echter een zilverhoudend product dat het zilver niet
afgeeft aan de wond, dan kan worden geargumenteerd dat de micro-organismen - die in het
verband terechtkomen - worden gedood, terwijl de cellen in de wond zelf ongemoeid
worden gelaten omdat het zilver deze cellen niet bereikt (Gregory et al, 2005). Tot slot dient
ook nog rekening te worden gehouden met de verschillen die kunnen ontstaan wanneer we
zaken onderzoeken in een Petri-schaaltje ten opzichte van wat er in ‘real life’ – dus de wond
zelf - valt waar te nemen. Zo werd al door de eerder aangehaalde Fleming duidelijk gemaakt
dat een deel van de werking van antiseptische middelen vrijwel onmiddellijk teniet wordt
gedaan door de hoeveelheden eiwitten, zouten en elektrolyten die nu eenmaal in het
wondvocht aanwezig zijn. Ook in de recentere literatuur wordt dit fenomeen steeds weer (en
vaker) bevestigd (Poon en Burd, 2003).
9
Concluderende opmerkingen
Tot slot wordt een aantal opmerkingen gemaakt die verder werk op dit terrein helpen
mogelijk maken.
• Er zijn vele variabelen die invloed hebben op welke organismen kunnen worden
gevonden (Roth and James, 1989) (species, locatie op het lichaam, gebruik van
geneesmiddelen, onderliggend lijden, collectiemethode van specimens, de
ziekenhuisomgeving, zeep en detergentia etc). Conclusies zijn daarom eigenlijk maar
zeer moeilijk te maken.
• Meer dan 25 jaar geleden werd voorgesteld dat microben ‘facultatief pathogeen’ kunnen
zijn: wanneer zij in een ander substraat worden gebracht verandert hun gedrag (Williams,
10
1973). Vernietiging van soorten kan daarom leiden tot situaties die niet kunnen worden
voorzien, noch overzien.
• De mensheid is in minder dan een halve eeuw geëvolueerd van totale computerloosheid
tot een vrijwel volledige afhankelijkheid ervan. De evolutie van micro-organismen kan –
gezien hun veel grotere verdubbelingsnelheid en aanpassingsvermogen – alleen maar
buiten ons voorstellingsvermogen liggen. (Gebaseerd op de recente discussie dat het
nog maar de vraag is of microben automatisch terugkeren naar hun gevoeligheid voor
antibiotica wanneer deze antibiotica worden gestaakt of dat er hierdoor juist nieuwe en
persistent resistente phenotypes ontstaan (Heinemann, Ankenbauer, Amábile-Ceuvas,
2000).
• De stelling van Louis Pasteur: “Messieurs, c’est les microbes qui auront le dernier mot.”
(“Heren, het zijn de microben die het laatste woord zullen hebben”) lijkt momenteel meer
waar dan ooit (Ingraham and Ingraham, 2000) gezien de voortdurende toename van
microbiële resistente tegen wat we er ook tegen bedenken. Wanneer we tenminste
zouden proberen deze organismen niet als een onvoorwaardelijke vijand te zien, dan
zouden we misschien manieren vinden het evenwicht tussen onze soorten te
respecteren.
• Kan het zijn dat vele soorten micro-organismen die in de chronische wond worden
gevonden, alleen maar de oppervlakte ervan koloniseren zonder een neiging (of het
vermogen) te hebben de diepere weefsels binnen te dringen?
• Kan het zijn dat de effectiviteit van de antibiotische werking beter kan worden gevolgd
wanneer de meting ervan wordt uitgevoerd op de plaats waar deze middelen hun werk
moeten doen? (bijvoorbeeld in het wondexsudaat (Gowland Hopkins and Jamieson,
1983) in plaats van in serumconcentraties?)
11
• Kan het gebruik van antibiotica in wondkompressen worden gerechtvaardigd om de
wond te ontdoen van onwelriekendheid, zelfs voor psychologische redenen? (Jones,
Willis, Ferguson, 1978)
“de beschikbare evidence onderstreept het retorische karakter van de vraag die aan
Ron Legerstee
Oktober 2005
12
Referenties
Alinovi A, Bassini P, Pini M (1986) Systemic administration of antibiotics in the management of venous ulcers. A
randomized clinical trial Journal American Acad Dermatology. 15: Pt 1: 186-191
Bello YM, Falabella AF, De Carbalho H, Nayyar G and Kirsner RS (2001) Commentary: infection and wound
healing. WOUNDS. 13: (4) : 127-131
Bours GJJW, Halfens RJG, Joosten CMC (2000) Report on the 3d prevalence investigation of decubitus ulcers in
Dutch Health Care Institutions. University of Maastricht, september 2000
Bowler PG (2003) The 105 bacterial growth guideline: reassessing its clinical relevance in wound healing. Ostomy
Wound Mgt. 49: (1) : 44-53
Bryan CS, Dew CE, Reynolds KL (1983) Bacteremia associated with decubitus ulcers. Archives of Internal
Medicine. 143: 2093-2095
Cannon, G (1995) Unconquered epidemics; miracle drugs: the legend. In: Superbug: Nature’s revenge, Mackays of
Chatam PLC, Chatam, pp 24-36
Clark, RAF (Editor) (1996) The molecular and Cellular Biology of Wound Repair, 2nd edition, p 9, 99; New York,
Plenum Press
Coghlan A (1996) Slime city: Bill Costertons observations about collaboration of microbes in vivo. New Scientist,
august 1996: 32-36
Cooper RA (2001) Wound microbiology: past, present and future. (Silver Supplement part 3: microbiology, infection
and healing. British J Nursing. 11: (22) : 4-6
Dakin HD (1915) On the use of certain antiseptic substances in the treatment of infected wounds. Br. Med. J. 2:
318-321
Deas J, Billings P, Brennan SS, Silver IA, Leaper DJ (1986) The toxicity of commonly used antiseptics on
fibroblasts in tissue culture. Phlebology. 1: 205-209
Eneroth M, Apelqvist J, Stenström A (1997) Clinical characteristics and outcome in 223 diabetic patients with
deep foot infections. Foot, Ankle Int. 18: 716-722
Eron LJ (1999) Antimicrobial Wound Management: targeting lurking pathogens in acute traumatic and chronic
wounds. The Journal of Emergency Medicine, 17 : (1) : 189-195
Faddis D, Daniel D and Boyer J (1977) Tissue toxicity of antiseptic solutions: a study of rabbit articular and
periarticular tissues. The Journal of Trauma. 17: 895-897
13
Falanga V (1993) Chronic wounds: pathophysiologic and experimental considerations. Journal of Investigative
Dermatology. 100: (5): 721-725
Fleming A (1919) The action of chemical and physiological antiseptics in a septic wound. Br. J. Surg. 7: 99-129
Forrest RD (1982) Early history of wound treatment. J of the Royal Society of Medicine, 75: 198-205
Forrest RD (1982) Development of wound therapy from the Dark Ages to the present. J of the Royal Society of
Medicine, 75: 268-273
Gilchrist B, Reed C (1989) The bacteriology of chronic venous ulcers treated with occlusive hydrocolloid dressings.
British Journal Dermatology. 121: 337-344
Gregory SJ, Rennison T and Cullen BM (2005) An ORC/collagen matrix containing silver and microbial imbalances
in the chronic wound. Wound Rep Reg. 13: (2) : A23 – abstract 078
Gowland Hopkins NF, Jamieson CW (1983) Antibiotic concentration in the exudate of venous ulcers: the
prediction of ulcer healing rate. British Journal of Surgery. 70: 532-534
Harrison, PF, Lederberg J (editors) (1998) A role for new therapeutic approaches in combating antimicrobial
resistance. In: Antimicrobial resistance: issues and options, a workshop report of the Forum on Emerging Infections,
National Academy Press, Washington DC pp 32-38
Heggers JP (2003) Assessing and controlling wound infection. Clinics in Plastic Surgery. 30: 25-35
Heinemann JA, Ankenbauer RG, Amábile-Cuevas CF (2000) Do antibiotics maintain antibiotic resistance?. Drug
Discovery Today. 5: 195-204
Hill KE, Davies CE, Newcombe RG, Stephens P, Wilson MJ, Harding KG and Thomas DW (2003) A prospective
characterization of the microbiology of venous leg ulcers: the clinical predictive value of tissue biopsies and swabs
re-evaluated. Wound Rep Reg. 11: (5) : (abstract P.001) : A32
Höger PH (1998) Topische Antibiotika end antiseptika: agentien, spektren, nebenwirkungen. Der Hautarzt,
zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie und verwandte gebiete. 49: (4): 331-347
Holloway GA, Johnson KH, Barnes RW, Pierce GE (1989) Multicentre trial of cadexomer iodine to treat venous
stasis ulcer. West Journal Medicine. 151: 35-38
Hugo WB and Russell AD (1998) Chemical disinfectants, antiseptics and preservatives.In: Hugo WB and Russell
(eds) Pharmaceutical Microbiology 6th edition. Oxford – Blackwell Science Ltd: p 201-282
Ingraham JL, Ingraham CA (2000) Introduction to Microbiology, 2nd edition, Pacific Grove, CA, Brooks/Cole
Jones PH, Willis AT, Ferguson IR (1978) Treatment of anaerobically infected pressure sores with topical
14
metronidazole. Lancet. 1: 214
Korting HC, Kober M, Mueller et al (1987) Influence of repeated washings with soap and synthetic detergents on
pH and resident flora on the skin of forehead and forearm. Acta Derm Ven. 67: 41-47
Laudanska H, Gustavson B (1988) In-patient treatment of varicose venous ulcers: a randomized trial of Cadexomer
Iodine versus standard dressings. J. of Int’l Med Research. 16: (6): 428-435
Leaper DJ (1992) Eusol, still awating proper clinical trials. British Medical Journal, 304: 930-931
Leaper DJ (1994) Prophylactic and therapeutic role of antibiotics in wound care. The American Journal of Surgery,
167: (1A, SUPPL) 15S-20S
Leaper DJ, Simpson RA (1986) The effect of antiseptics and topical antimicrobials on wound healing. The Journal
of Antimicrobial Chemotherapy. 17: 135-137
Lee BY, Trainor FS, Thoden WR (1979) Topical application of Povidone-iodine in the management of decubitus
and stasis ulcers. Journal of the American Geriatric Society. xxvii: (7): 302-306
Levy SB (1998) The challenge of antibiotic resistance. Scientific American, march 1998: 32-39
Lindholm C (1997) What is the evidence for the rational use of wound cleansers in wound management?
Proceedings of the 6th Eur. Conf. in wound management. London, Macmillan p 8-10
Lineaweaver W, McMorris S, Soucy D and Howard R (1984) Cellular and bacterial toxicities of topical
antimicrobials. Plastic and Reconstructive Surgery. 75: 394-396
Lineaweaver W, Howard R, Soucy D, McMorris S, Freeman J, Crain C, Robertson J, Rumley T (1984) Topical
antimicrobial toxicity. Archives of Surgery. 120: 267-270
Lookingbill DP, Miller SH, Knowles RC (1978) Bacteriology of chronic leg ulcers. Archives of Dermatology, 114:
1765-1768
Lorrain Smith J, Drennan AM, Rettie T, Campbell W (1915) Antiseptic action of hypochlorous acid and its
application to wound treatment. Br. Med. J. 2: 129-136
Lipsky BA (1999) Antibiotic treatment of diabetic foot infections. What’s new?. The Diabetic Foot. 2: (3): 96-98
Mackey WA, (1966) Foreword p vii-viii In: Illingworth, C and Mackey WA, Editors:Wound Healing, a symposium
based upon the Lister Centenary Scientific Meeting. London ; J&A Churchill Ltd
Madsen SM, Westh H, Danielsen L, Rosdahl VT (1996) Bacterial colonisation and healing of venous leg ulcers.
APMIS, 104: 895-899
15
Magee P (1993) Adverse reactions profile: Povidone-iodine. Prescribers Journal. 33: (4): 160-163
Mayer DA, Tsapogas MJ (1993) Povidone-Iodine and wound healing: a critical review. WOUNDS. 5: (1): 14-23
Mertz PM, Alvarez OM, Smerbeck RV, Eaglstein WH (1984) A new in vivo model for the evaluation of topical
antiseptics on superficial wounds.The effect of 70% alcohol and Povidone-iodine solution Archives Dermatol. 120:
(1): 58-62
Mertz PM, Davis SC, Oliviera-Gandia M and Eaglstein WH (1996) The wound environment: implications from
research studies for healing and infection. WOUNDS. 8: (1): 1-8
Miller M, Gilchrist B (1998) Understanding Wound Cleaning and Infection, London, Emap Healthcare
Moore K, Thomas A, Harding KG (1997) Iodine released from the wound dressing Iodosorb modulates the
secretion of cytokines by human macrophages responding to bacterial lipopolysaccharide. Int. J. Biochem. Cell.
Biol. 29: (1): 163-171
Noble WC (1981) Choice of topical antibiotic: a microbiological view point. Clin Exp Dermatol. 6: 503-507
Noble WC (1990) Topical and systemic antibiotics: is there a rationale? Semin Dermatol. 9: 250-254
Pittet D and Sax H (2004) Health Care-associated infections In: Cohen J and Powderly WG (eds) Infectious
Diseases (2nd edition). Edinburgh – London: Mosby. pp 881-892
Poon VK and Burd A (2003) In vitro cytotoxicity of silver: implication for clinical wound care. BURNS. 30: 140-147
Robson MC, Edstrom LE, Krizek TJ and Groskin MG (1974) The efficacy of systemic antibiotics in the treatment
of granulating wounds. J of Surgical Research. 16: (4): 299-306
Robson MC, Stenberg BD, Heggers JP (1990) Wound healing alterations caused by infection. Clinics in Plastic
Surgery. 17: (3): 485-492
Robson MC (1997) Wound Infection: a failure of healing caused by imbalance of bacteria. Surgical Clinics of North
America. 77: (3): 637-650
Rodeheaver GT (1990) Controversies in topical wound management: wound cleansing and wound desinfection..In:
Krasner D (editor) Chronic Wound Care: a clinical source book for health care professionals. Pennsylvania, Health
Management Publications : p 282-283
Roth RR and James WD (1989) Microbiology of the skin: resident flora, ecology, infection. J of the American
Academy of Dermatology, 20: (3) 367-390
16
Sapico FL, Witte JL, Canawati HN, Montgomerie JZ, Bessman AN (1984) The infected foot of the diabetic
patient: quantitative microbiology and analysis of clinical features. Rev Inf Dis, 6 suppl: 1S171-6
Sapico FL, Ginunas VJ, Thornhill-Joynes M, Canawati HN, Capen DA, Klein, NE, Khawam S, Montgomerie JZ
(1986) Quantitative microbiology of pressure sores in different stages of healing. Diagnostic Microbiology of
Infectious Diseases, 5: 31-38
Serralta VW, Harrison-Balestra C, Cazzaniga AL, Davis SC and Mertz PM (2001) Lifestyles of bacteria in
wounds: presence of biofilms? WOUNDS. 13: (1) : 29-34
Sundberg J, Meller R (1997) A retrospective review of the use of Cadexomer Iodine in the treatment of chronic
wounds. WOUNDS. 9: (3): 68-86
The International Working Group on the Diabetic Foot (1999) The International Consensus on the Diabetic Foot.
P 55
Thomas S (1990) Wound management and dressings. p 74-80. London; The Pharmaceutical Press
Trengove NJ, Stacey MC, McGechie DF, Stingemore NF and Mata S (1996) Qualitative bacteriology and leg
ulcer healing. J of Wound Care. 5: (6): 277-280
Valtonen V, Karppinen L, Kariniemi AL (1989) A comparative study of ciprofloxacin and conventional therapy in
the treatment of patients with chronic lower leg ulcers infected with Pseudomonas Aeruginosa or other gram-
negative rods. Scand J Inf Dis. Supplement 60: (8): 79-83
Williams REO (1973) Benefit and mischief from commensal bacteria Journal of Clinical Pathology. 26: 811-818
Williams NA, Leaper DJ (1998) Infection. In: Leaper DJ and Harding KG (editors) WOUNDS: Biology and
Management Oxford, New York, Tokyo, Oxford University Press; p 71-87
Wright JB, Lam K, Burrell RE (1998) Wound management in an era of increasing bacterial resistance: a role for
topical silver treatment. Am. J. of Inf. Control. 26: (6): 572-577
Yamamoto T, Tamura Y, Yokota T (1988) Antiseptic and antibiotic resistance plasmid in Staphylococcus aureus
that posseses ability to confer chlorhexidine and acrinol resistance. Antimicr agents Chemoth. 32: 932-935
Zamora JL (1986) Clinical and microbiological characteristics and toxicity of povidone-iodine solutions. American
Journal of Surgery. 5: 400-406
17