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2005 Ergon
C/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid)
-2005
Autores
ndice
Neumonas recurrentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Garca Hernndez, A. Martnez Gimeno
15
Novedades en tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Oliva Hernndez, A. Callejn Callejn, C. L. Marrero Prez
23
45
67
83
Neumona adquirida en la
comunidad. Complicaciones y
problemas en la prctica diaria
J. Prez Fras, M A. Tejero, A. Madrid, M M. Serrano
Hospital Regional Carlos Haya. Hospital Materno Infantil.
Ctedra y Departamento de Pediatra. Seccin de Neumologa Infantil,
Mlaga.
RESUMEN
INTRODUCCIN
La neumona adquirida en la comunidad (NAC) es una infeccin comn y potencialmente grave que afecta a los pacientes infantiles de todo el globo; sus aspectos clnicos y sus repercusiones son totalmente diferentes con respecto al adulto,
y esto tiene que comprenderse bien por parte del mdico a cargo de su diagnostico y
tratamiento(1). La incidencia anual para menores de 5 aos es de 34 a 40 casos por
1.000 en Europa y Estados Unidos ms alta
que en cualquier otra etapa de la vida, excepto en mayores de 75 u 80 aos(2). Y sigue aumentando, incluso en pases desarrollados, como Suecia segn atestiguan estudios retrospectivos con estadsticas fiables, especialmente en nios menores de
un ao(3). Si se consideran pases en vas de
desarrollo este proceso no slo es ms frecuente y ms grave, sino el proceso tradicionalmente responsable de la mayora de
muertes en la infancia.
El concepto de neumona es variable;
para algunos autores se requiere nicamente la presencia de infiltrados radiolgicos demostrables en la radiografa torcica, mientras que para otros basta con la
presencia de ciertos sntomas o signos respiratorios. La Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) defini, hace veinticinco
aos(4), el concepto de neumona basndose nicamente en signos clnicos obtenidos por inspeccin visual ms la frecuencia respiratoria. Este tipo de definicin
supone un problema, especialmente en el
caso de lactantes, debido a que la bronquiolitis y la neumona son comunes en
CAUSAS
Un numeroso grupo de microorganismos son capaces de causar neumona en
nios segn recogemos en las tablas I y
II y hacen difcil su diagnstico etiolgico. Rara vez acudimos a la muestra directa del tejido pulmonar, y la obtencin de
muestras de esputo que represente las secreciones de la va area inferior es difcil
de obtener en nios. Adems, al igual que
en los adultos, el cultivo de secreciones de
la va area superior no es til dado que la
flora normal en esta zona incluye las bacterias comnmente responsables del proceso neumnico.
Numerosas publicaciones durante las
dcadas de los 60 y 70 en Estados Unidos
y Europa enfatizan la importancia de los
TABLA 1. Etiologa de NAC en edad peditrica; estudio de Juvn et al(15) (ao 2000).
Edad
< 2 aos
2-5 aos
> 5 aos
Total
108%
84%
62%
254%
Virales
80%
58%
37%
62%
Bacterianas
47%
56%
58%
53%
Mixtas
34%
33%
19%
30%
Helsinki
Dallas
Edad
0-4 aos
0-4 aos
Streptoc
Pneumoniae
24%
33%
Mycoplasma
Pneumoniae
4%
6%
Chlamidia.
Pneumoniae
1%
3%
Viral
37%
28%
Helsinki
Dallas
5-9 aos
5-9 aos
36%
14%
30%
7%
13%
9%
21%
10%
Helsinki
Dallas
10-16 aos
10-16 aos
31%
29%
51%
14%
35%
14%
4%
0%
agentes virales como causantes de neumona en los preescolares, y de Mycoplasma pneumoniae en la edad escolar, as
como de Chlamydia trachomatis entre las
dos semanas y los cuatro meses de vida.
De manera similar, el papel de Cytomegalovirus, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii y, ms recientemente, de
los rinovirus, en lactantes y nios, permanece controvertido en vista de la falta
de confirmacin bacteriolgica en algunos casos y la alta frecuencia de portadores sintomticos o asintomticos.
El papel de los agentes bacterianos en
las neumonas graves y especialmente en
las asociadas a derrame pleural, ha estado
mejor documentado por mtodos de bsqueda bacteriolgica directa - puncin pulmonar - y se ha confirmado la importancia de Streptococcus pneumoniae, Staphylo-
coccus aureus y - antes de la vacunacin Haemophilus influenzae como los principales agentes causales, apareciendo tambin
con frecuencia S. pyogenes y gramnegativos.
El papel de las bacterias en neumonas
menos graves es ms controvertido, ya que
no existen estudios de confirmacin bacteriolgica directos y se recurre a estudios
antignicos, PCR (polymerase chain reaction,
reaccin en cadena de la polimerasa), anticuerpos o antigenuria siendo cuestionado el rendimiento de todos estos tests aun
aceptando que a mayor nmero de tests
mayor rendimiento diagnstico.
DIAGNSTICO
En 1994 se public la primera gua de
NAC validada en nios, propuesta por la
TRATAMIENTO
Debido a la dificultad para diferenciar
la etiologa de las neumonas, muchas guas recomiendan el uso emprico de antimicrobianos en aquellos pacientes que no
es posible vigilar cercanamente, siendo
la excepcin la neumona del lactante ingresado con un cuadro clnico claramente vrico. Se recomienda que la decisin
del tratamiento se base en algoritmos que
comienzan con la edad del nio, la clnica, factores epidemiolgicos y finalmente
la imagen radiolgica.
Teniendo presente que el agente etiolgico bacteriano ms frecuente desde los
tres meses de edad es S. pneumoniae, y que
su resistencia a la penicilina as como tambin a macrlidos en el concierto mundial
y especficamente en nuestro pas es alto,
el tratamiento emprico debe tener en
cuenta esta consideracin.
La cuestin prctica a la que habitualmente nos enfrentamos es la de diferenciar la etiologa vrica o bacteriana de la
NAC. La edad, las vacunas recibidas (gripe, Hib, neumoccica no conjugada y/o
conjugada), las manifestaciones clnicas,
que los nios pequeos con sntomas leves de infeccin del tracto respiratorio inferior no necesitan ser tratados con antibiticos.
El tratamiento antimicrobiano suele ser
un tratamiento emprico, ya que no es habitual contar, con la antelacin suficiente, con un diagnstico etiolgico que nos
permita establecer un tratamiento basado
en l. Debemos valorar para su instauracin la edad del paciente, el entorno epidemiolgico, la apariencia radiogrfica, las
vacunas recibidas, ya que la vacunacin
frente a Haemophilus influenzae elimina virtualmente esta posibilidad causal, y la gravedad del paciente(19).
La situacin de la sensibilidad de los
patgenos respiratorios en Espaa se conoce gracias a los estudios SAUCE (Sensibilidad de los Antimicrobianos Utilizados
en la Comunidad en Espaa) realizados en
dos perodos: SAUCE I (1996-1997, en 14
reas geogrficas) y SAUCE II (1998-1999,
en 17 reas geogrficas)(20,21), y en l nos
basamos para hacer las siguientes propuestas.
La amoxicilina oral a dosis de 80-100
mg/kg/da es la opcin preferida actualmente para el tratamiento ambulatorio de
la NAC tpica en cualquier edad con efectividad igual a la de la penicilina parenteral, incluso en nios pequeos por encima del tercer mes de vida(22). La administracin en dos o tres dosis fractas parece tener la misma efectividad, por lo que
quiz es hora de modificar nuestras ideas
al respecto(23).
Aquellos nios con neumona neumoccica sospechada o confirmada que
precisen ingreso hospitalario, sern subsidiarios de antibioterapia parenteral. Siguiendo el mismo razonamiento previo
para la eleccin del antibitico oral, dado
que no est comercializada la amoxicilina para administracin por va parenteral, el antibitico de primera lnea en estas situaciones debera ser la ampicilina
por va intravenosa, a dosis altas (200
mg/kg/da). Otra opcin a considerar sera amoxicilina-clavulnico i.v., aunque
como hemos dicho las resistencias no son
por inhibicin de las betalactamasas y,
adems, tiene un mayor coste. Las cefalosporinas de tercera generacin (como
cefotaxima y ceftriaxona) se reservarn
para los fallos teraputicos con ampicilina o ante la presencia de neumonas complicadas con derrame(24). En cualquier caso
y para simplificar el tema vamos a considerar el tratamiento antibitico de eleccin segn grupos de edad, excluyendo a
neonatos.
Pacientes entre 4 semanas y 3 meses
de edad
Dada su corta edad, debe realizarse ingreso hospitalario en todas las ocasiones.
El tratamiento propuesto en nuestro protocolo es ampicilina ms cefotaxima i.v. a
150 mg/kg/da para ambas, y en los casos
de sospecha de Staphylococcus aureus se utilizar cloxacilina como primera eleccin
o vancomicina. No existen datos contrarios en otras publicaciones consultadas.
Los lactantes de uno a 3 meses de edad
pueden presentar un cuadro clnico caracterstico con ausencia de fiebre y presencia de tos, taquipnea, dificultad respi-
la, ausencia de consolidacin lobar, ausencia de leucocitosis y neutrofilia): eritromicina, claritromicina o azitromicina por va oral.
- Neumona no bien clasificada: en muchas ocasiones en la clnica existe una
superposicin entre la presentacin clnica producida por los diferentes microorganismos y no es posible diferenciar la neumona producida por M.
pneumoniae de la causada por otros microorganismos. En esta situacin puede ser adecuada la asociacin de amoxicilina y azitromicina o claritromicina por va oral, como indican algunos
autores.
Cuando la gravedad indique la necesidad de hospitalizacin, podemos utilizar
betalactmicos o una combinacin de un
betalactmico y un macrlido por va i.v..
En pacientes con mala evolucin o crticamente enfermos esta combinacin es
obligatoria, y se emplearn cefotaxima o
ceftriaxona asociados a eritromicina o claritromicina intravenosas. En nios hospitalizados y con buena evolucin puede ser
aceptada la combinacin de cefotaxima,
ceftriaxona o amoxicilina-clavulnico intravenosas asociadas a azitromicina o claritromicina oral si el paciente presenta una
buena tolerancia.
Es en este punto donde surgen las mayores discrepancias y donde la asociacin
de betalactmicos y macrlidos no est recogida por nuestro protocolo como de primera eleccin en pacientes hospitalizados,
como s lo est en otros. (Moreno A., Lin S. Neumonas. Orientacin teraputica. An Pediatr Cont 2003).
Duracin?
La respuesta suele ser rpida si el agente bacteriano es sensible al antibitico empleado. Ante una NAC tpica suelen ser suficientes 7-10 das de antibitico oral,
mientras que en la NAC por Mycoplasma
o Chlamydia prolongaremos el tratamiento hasta los 10-14 das, y 21 das en las infecciones por Staphylococcus aureus. En los
nios ingresados se debe mantener el tratamiento intravenoso durante, al menos
24-48 horas despus de remitir la fiebre.
Despus se mantendr por va oral hasta
completar unos 7-10 das(26).
Probablemente la duracin del tratamiento antibitico est sobrevalorada
como lo ponen de manifiesto estudios realizados en reas del tercer mundo y en
neumonas no graves, en los que se concluye que, el tratamiento con amoxicilina
durante tres das fue tan efectivo como el
mantenido durante cinco, con tasas de curacin del 89,5% y del 89,9% respectivamente(27).
Fallo teraputico? Complicaciones?
En aquellos pacientes en los que se sospeche una neumona bacteriana y se instaure un tratamiento antibitico, consideraremos fallo teraputico, siguiendo a la
BTS, la persistencia de fiebre o mal estado
general a las 48 horas de iniciado aqul(28).
Podemos estar ante una antibioterapia no
adecuada (tipo de antibitico, dosis, patologa previa no valorada adecuadamente, etc), o ante una complicacin, como
derrame pleural paraneumnico (con caractersticas o no de empiema) o, de forma ms rara, un absceso pulmonar. Por
10
so de las infecciones respiratorias, basada en la necesidad de compensar las prdidas insensibles a causa de la fiebre y la
evaporacin por el tracto respiratorio, prevenir la deshidratacin por la disminucin de la ingesta y para reducir la viscosidad de las secreciones. No obstante hay
tericas razones para pensar que el aumento de la ingesta hdrica no est exenta de peligros, ya que es conocida la elevacin de la hormona antidiurtica en nios y adultos durante el curso de infecciones respiratorias de vas bajas, virales
o bacterianas; quizs producida por estmulo pulmonar directo, debido a la hiperinsuflacin y/o ocupacin alveolar percibida, falsamente como hipovolemia, por
los receptores intratorcicos(35); esto explicara la relacin directa entre la extensin de la lesin parenquimatosa pulmonar y la produccin de hormona antidiurtica, ya conocida desde hace ms
de veinte aos(36).
El incremento de fluidos coincidiendo
con el de hormona antidiurtica puede, al
menos en teora, dar lugar a hiponatremia
y sobrecarga hdrica, con la consecuencia
de la posible aparicin de clnica acompaante de irritabilidad, confusin, letargia, convulsiones o, en ltima instancia,
coma hiponatrmico. Quizs la indicacin
de restriccin hdrica podra ser una forma de prevencin ms apropiada(37).
11
12
Prevencin
El proceso neumnico contina siendo una de las principales causas de mortalidad en la infancia, especialmente en
pases en vas de desarrollo, pero tambin
en los del primer mundo. Es evidente que
el progreso en las condiciones de salud y
la mejora en el acceso a sus servicios han
contribuido, de manera considerable, a disminuir su mortalidad; sin embargo, la aparicin de nuevos patgenos o la modificacin de la respuesta de los grmenes a
los tratamientos habituales, son escollos
que siguen apareciendo peridicamente
en la lucha contra esta enfermedad.
Entre los progresos que podamos considerar como probados por los EC aleatorizados destaca la eficacia de la vacunacin universal contra el Haemophilus influenzae tipo
b (Hib) y las vacunas multivalentes conjugadas antineumoccicas, efectivas contra la
neumona, meningitis y sepsis causadas por
estos grmenes. Los problemas derivados de
su costo y la consecucin de programas efectivos son tareas todava no completadas(38).
BIBLIOGRAFA
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13
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14
Neumonas recurrentes
G. Garca Hernndez, A. Martnez Gimeno
Seccin de Neumologa y Alergia Peditricas. Hospital
Universitario Doce de Octubre. Madrid
RESUMEN
16
INTRODUCCIN
La neumona es un cuadro frecuente en
la infancia. En los pases desarrollados su incidencia anual se cifra en 30-45 casos por
1.000 nios menores de 5 aos y 16-22 casos en mayores de esa edad(1). Algunos de estos pacientes van a presentar episodios repetidos de neumona, que precisarn estudios posteriores para determinar su causa.
Se define como neumona recurrente
la presencia de dos episodios de neumona en un ao o tres en cualquier momento de la vida, habindose objetivado
la resolucin radiogrfica en los intervalos, mientras que se reserva el trmino de
neumona persistente o no resuelta a aqulla en la que no se normaliza la imagen radiolgica en ningn momento(2). En este
artculo hablaremos de ambas, pues en bastantes ocasiones se desconoce o se plantean dudas sobre si se produjo o no la resolucin del episodio neumnico.
Existen pocos trabajos que indiquen la
frecuencia real de estos procesos. Adems,
muchos de ellos estn sesgados por referirse a pacientes ingresados(3), con algn tipo
de inmunodeficia(4) o pertenecientes a pases de mbito distinto al nuestro(5,6), por lo
que es difcil determinar su incidencia real
en la poblacin general. En estudios realizados con nios ingresados por neumona
se ha visto que entre el 8 y el 9% de ellos
cumpla criterios de neumona recurrente(3,7).
ENFOQUE DIAGNSTICO
El estudio de un paciente de este tipo
se inicia realizando una buena historia cl-
ASMA
El asma es la enfermedad pulmonar
crnica ms frecuente en la infancia y la
neumona recurrente puede ser una manifestacin ms de la misma(11,12). Durante la exacerbacin asmtica aumenta la
produccin de moco, que adems se es-
17
Neumonas recurrentes
pesa y se vuelve ms viscoso, formando tapones que pueden obstruir la luz bronquial
e incluso ocupar algunos alvolos. Se calcula que esto puede suceder en alguna ocasin en el 4-20% de los asmticos, siendo
ms susceptibles los nios pequeos. Puede haber fiebre como manifestacin de sobreinfeccin del moco o, ms habitualmente, de la infeccin vrica que ocasion la exacerbacin. La presencia de roncus y sibilancias generalizadas durante el
episodio agudo y la historia previa de crisis similares, ayudan a orientar el diagnstico. En la radiografa de trax se observan infiltrados difusos, que pueden
acompaarse de atelectasias subsegmentarias, segmentarias, lobares y ms raramente de todo un pulmn. A veces alternan zonas de atrapamiento areo con otras
de atelectasia. Las imgenes radiolgicas
suelen evolucionar de forma favorable y
rpida en cuanto se instaura un tratamiento adecuado con broncodilatadores,
corticoides y fisioterapia. En raras ocasiones hay que recurrir al empleo de fluidificantes del moco, como la DNasa(13). Slo
en algunos nios asmticos persisten las
imgenes de atelectasia y precisan otras
pruebas diagnsticas y teraputicas.
ASPIRACIN RECURRENTE
La aspiracin de pequeos volmenes
de contenido gstrico puede dar lugar a
episodios de estridor, apnea, tos crnica,
asma o neumonas recurrentes. Tanto los
trastornos de la deglucin(14) como el reflujo gastroesofgico(15) favorecen su aparicin, y hay que estar especialmente alerta cuando el paciente presente alguna de
las patologas que figuran en la tabla 2.
Los pacientes con enfermedad neuromuscular estn ms predispuestos a sufrir
neumonas de repeticin, tanto por la debilidad de los msculos respiratorios y de
18
Parlisis cerebral
Parlisis del IX par
Parlisis de cuerdas vocales
Lesin medular cervical o torcica alta
Atrofias musculares espinales
Distrofias musculares
Sndromes miastnicos
Miopatas congnitas, mitocondriales,
metablicas
PACIENTES CON
INMUNODEFICIENCIAS
Los pacientes con neoplasias, trasplantados o sometidos por alguna otra razn a tratamientos inmunosupresores, tienen mayor riesgo de padecer infecciones
pulmonares de repeticin. Los antecedentes recogidos en la historia clnica hacen
innecesarias ulteriores investigaciones sobre la causa subyacente, debiendo centrarse
19
Neumonas recurrentes
nuestra atencin sobre el diagnstico etiolgico de la neumona que permita un tratamiento ms adecuado de la misma.
En el caso del paciente con SIDA, tanto la neumona intersticial linfoide, como
la hiperplasia intersticial linfoide constituyen manifestaciones patognomnicas
de la enfermedad. Estos pacientes tambin
son propensos a padecer infecciones bacterianas, vricas y por grmenes oportunistas, como Pneumocystis carinii, Citomegalovirus, hongos o Mycobacterias(19).
Las inmunodeficiencias primarias son
poco frecuentes, aunque no es raro que debuten con infecciones pulmonares(20). Habr que descartar su presencia cuando exista una historia familiar de inmunodeficiencia y siempre que un nio presente ms
de dos neumonas en un ao, o un episodio neumnico por un germen no habitual, o haya tenido ms de ocho episodios
de otitis en el ao o dos sinusitis de importancia en el ao(21). As mismo, constituyen signos de alerta los antecedentes de
infecciones cutneas profundas recurrentes o abscesos en rganos, lceras bucales, candidiasis bucal despus del ao de
ao de vida, lesiones en la piel (eccemas
importantes, petequias, telangiectasias), ausencia de amgdalas o ganglios linfticos o
retraso del crecimiento. Cuando la patologa se inicia antes de los seis meses de edad
hay que pensar en trastornos de la inmunidad humoral y celular, mientras que si
lo hace despus de esa edad se deben descartar, en primer lugar, alteraciones de la
inmunidad humoral. Como primer paso se
realizar un hemograma completo, as
como determinacin de inmunoglobuli-
FIBROSIS QUSTICA
Aunque el inicio de las manifestaciones respiratorias de esta enfermedad es variable, no es raro que esto suceda en los
primeros aos de vida. Los sntomas ms
precoces suelen consistir en tos iterativa
asociada a infecciones vricas, que evoluciona de forma trpida con el tratamiento habitual. La auscultacin pulmonar no suele ser llamativa, pero no es raro
que la radiografa de trax muestre la presencia de reas de consolidacin o de atelectasia, alternando o no con reas de hiperinsuflacin. En ocasiones debuta como
una bronquitis vrica de evolucin trpida pese al tratamiento, siendo rara la presentacin inicial en forma de neumona
aguda. En bastantes ocasiones, ya en esta
fase inicial, se producen otras manifestaciones de la enfermedad, como la existencia de heces esteatorreicas, escasa ganancia ponderal o episodios de deshidratacin con alcalosis hipoclormica, que
orientan el diagnstico. La presencia de
grmenes no habituales, como Pseudomonas aeruginosa, tambin obliga a descartar
la enfermedad(23). El curso posterior no es
20
OTRAS CAUSAS
Algunas alteraciones anatmicas pueden dar lugar a neumonas de repeticin
o a imgenes radiolgicas que planteen
este diagnstico. Entre ellas hay que sealar a la malformacin adenomatoidea
qustica, los quistes broncognicos y el secuestro pulmonar(27), siendo ms raras la
estenosis bronquial congnita, el bronquio
traqueal y la presencia de anillos vasculares que compriman algn bronquio(28).
Por ltimo, sealar que en ocasiones
los tumores endobronquiales, raros en la
infancia, pueden debutar con un cuadro
de neumona persistente(29).
En resumen, no es infrecuente que un
nio sea derivado a la consulta del especialista por el antecedente de neumonas
de repeticin. El primer paso ser comprobar que verdaderamente los cumple cri-
21
Neumonas recurrentes
terios antes sealados para aplicar este diagnstico. Posteriormente se tratar de averiguar si existe alguna causa subyacente,
BIBLIOGRAFA
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Novedades en tuberculosis
C. Oliva Hernndez, A. Callejn Callejn, C. L. Marrero Prez
Unidad de Neumologa Infantil. Hospital Universitario Nuestra
Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
RESUMEN
La tuberculosis (TBC) es an en el siglo XXI una de las infecciones crnicas ms importantes del mundo. El abordaje diagnstico en el nio debe
apoyarse en la evaluacin conjunta de criterios epidemiolgicos, clnicos, tuberculnicos, radiolgicos, microbiolgicos e histopatolgicos, siendo fundamental llevar a cabo este abordaje de forma individualizada.
En Espaa, la creciente inmigracin procedente de pases con alta prevalencia de TBC y VIH, hace necesario que se establezca un nuevo consenso que
modifique y actualice los criterios de positividad de la prueba tuberculnica (PT)
en el nio, ya que sta es un pilar diagnstico fundamental en el paciente peditrico. Actualmente se estn llevando a cabo estudios para encontrar pruebas ms especficas, como ELISPOT (deteccin de interfern gamma [IFN-]
en sangre perifrica), que parece ser la expectativa ms prometedora, constituyendo una posible alternativa a la PT, aunque se precisan ms estudios antes de
poder utilizarla de forma rutinaria.
La TBC resistente a frmacos constituye un nuevo desafo. Actualmente
el tratamiento se basa en una serie de recomendaciones, mezcla de conocimientos generales, extrapolaciones y opiniones de expertos, pero sin conformar
un protocolo estndar.
24
INTRODUCCIN
La tuberculosis (TBC) es an en el siglo
XXI una de las infecciones crnicas ms
importantes del mundo. Actualmente la
TBC va en aumento en nuestro pas, debido entre otros factores, a fenmenos
como la inmigracin de pases con alta prevalencia en TBC y a la infeccin por el VIH,
constituyendo un importante problema
de salud pblica en el mundo.
Establecer el diagnstico de TBC en el
nio supone un gran reto para el pediatra,
y este abordaje diagnstico debe apoyarse
en la evaluacin conjunta de criterios epidemiolgicos, clnicos, tuberculnicos, radiolgicos, microbiolgicos e histopatolgicos, siendo fundamental llevar a cabo
este abordaje de forma individualizada en
cada paciente.
El aislamiento de la Mycobacterium tuberculosis (MT) en muestras biolgicas debe
investigarse en todos los casos, dado que
es el nico mtodo que nos aporta el diagnstico de certeza de la enfermedad tuberculosa, pero dadas las caractersticas
paucibacilares de los nios esto no siempre es posible, por lo que es importante
adoptar un alto ndice de sospecha para
establecer un correcto diagnstico y tratamiento de la TBC en la infancia(1).
PRUEBA DE LA TUBERCULINA
La prueba de tuberculina (PT) es uno
de los pilares fundamentales para el diagnstico de la TBC en el nio. Es actualmente el nico mtodo utilizado para iden-
25
Novedades en tuberculosis
Induracin (mm)
No vacunados
Vacunados
5
14
26
obstante, en los ltimos aos han sido comunicadas distintas guas para la interpretacin de la PT en diferentes pases. Sus
recomendaciones quedan reflejadas en las
tablas 2, 3 y 4(2,4,7).
Recientemente se ha comunicado que
hasta que se establezca el nuevo dintel de
positividad de la PT en nuestro medio, se
pueden admitir como criterios de positividad los referidos en las tablas 3 y 4(4,7).
Criterios de positividad de la PT en
vacunados con BCG
La eficacia de la vacunacin BCG es incierta. Existen numerosos trabajos que demuestran que la BCG protege contra la
TBC diseminada y la meningitis TBC; sin
embargo, la proteccin frente a la enfermedad pulmonar es inconstante y limitada en el tiempo. Paradjicamente la reactividad a la PT que resulta de la vacunacin no se correlaciona con la proteccin
contra la TBC. Por otro lado, uno de los
problemas importantes que plantea la vacunacin BCG es que da lugar a interferencia en la interpretacin de la PT, que
pierde especificidad.
No todos los autores estn de acuerdo
en los criterios de positividad de la PT en
vacunados con BCG; algunos pacientes no
son reactores a la tuberculina, y las induraciones que se obtienen en otros suelen presentar un dimetro inferior que en los infectados por MT. Por otro lado, existen trabajos que avalan positividades de la PT achacables a la vacunacin con BCG hasta 25
aos despus de puesta la misma(4,8-13).
En la tabla V se especifican los diferentes criterios de positividad de la PT en
27
Novedades en tuberculosis
Induracin 10 mm
Induracin 15 mm
- Personas sin factores de
riesgo de TBC
- Nios con BCG
28
Induracin 10 mm
Resto de casos
Alcaide Megas J, Altet Gmez MN. Tratado de Neumologa Infantil 2003; 427-55(4)
Induracin 10 mm
- Cualquier otro caso, includos los
nios inmigrantes y el cribado de
nios sanos
AEP(7).
29
Novedades en tuberculosis
Referencias bibliogrficas
Consenso Nacional para el control de la
TBC en Espaa(1).
14 mm
15 mm o vesiculacin o necrosis.
Difcil establecer un lmite exacto. A
mayor induracin y ms tiempo
transcurrido desde la vacunacin: mayor
probabilidad de que la PT positiva sea
por infeccin TBC.
Infeccin TBC
5 mm: pacientes VIH y contactos
ntimos
10 mm: no BCG y BCG al nacer
15 mm: revacunados BCG
18 mm: BCG con PT anterior
Chadelat K(11).
30
31
Novedades en tuberculosis
Por otra parte, la identificacin de genes, como ESAT-6 y la CF P10 (Culture filtrate protein 10) en el genoma del MT(28,29),
que estn ausentes en la Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis de la BCG y en otras
micobacterias atpicas ha ofrecido la oportunidad de desarrollar tests especficos para
el diagnstico de la infeccin por MT.
INFECCIN TUBERCULOSA:
FARMACORRESISTENCIAS
La aparicin de nuevas enfermedades,
as como el resurgir de otras que se consideraban erradicadas, o al menos controladas, son el motivo por el cual la TBC vuelve a ser tema de actualidad en nuestro pas.
Si lo aplicamos a la poblacin infantil la
preocupacin aumenta, puesto que el contacto TBC puede ser resistente a los frmacos habituales.
El bacilo tuberculoso est experimentando continuamente mutaciones espontneas, que crean resistencias a los frmacos antituberculosos de forma individual.
Sin embargo, la frecuencia de estas mutaciones es lo suficientemente baja, como
para que con una combinacin adecuada
32
TBC, debe hacernos sospechar el antecedente de tratamiento previo(33,34), o circunstancias epidemiolgicas determinadas como contacto con un caso conocido de resistencias o estancia en regiones
donde la farmacorresistencia es frecuente.
En tales situaciones es prudente emplear
un tratamiento emprico prolongado, especialmente si el paciente presenta afectacin clnica severa.
Las resistencias deben demostrarse con
tests de sensibilidad llevados a cabo por
un laboratorio competente (Tabla 8)(35,36).
Los pasos a seguir cuando descubrimos
un caso de farmacorresistencia son de vital importancia. Los pacientes que albergan cepas de MT resistente a isoniazida
(INH) y rifampicina (RIF), tuberculosis multirresistente, (TBC-MDR), tienen un elevado riesgo de fracaso teraputico, as como
de desarrollar una resistencia adquirida posteriormente (farmacorresistencia secundaria); en estos casos hay que enviar inmediatamente al paciente a un centro especializado. Los enfermos con resistencia nicamente a RIF tienen mejor pronstico que
los casos de MDR, pero tambin existe mayor riesgo de fracaso teraputico o del desarrollo de resistencias, por lo que deben
ser manejados con precaucin.
La resistencia a RIF se asocia en casi la
totalidad de los casos a resistencia cruzada con rifabutina y rifapentina(37). Aunque
existen cepas poco comunes que a pesar
de ser resistentes a la RIF conservan sensibilidad a la rifabutina (por mutaciones
poco frecuentesen el locus de la RNA polimerasa)(38), no deberamos utilizar este frmaco en los casos de resistencia a RIF. El
33
Novedades en tuberculosis
Medios lquidos
7H10
Agar
7H11
Agar
Radiomtrico
(BACTEC)
ESP
Myco
MGIT
BacT/
ALERT
MB#
0,2
1,0
1,0
5,0
NR
0,2
1,0
1,0
7,5
NR
0,1
0,4
2,0
2,5
100,0
0,1
0,4
1,0
5,0
0,1
0,4
1,0
5,0
100,0
0,09
0,4
0,9
2,3
200,0
2,0
10,0
10,0
10,0
5,0
5,0
2,0
2,0
0,5
2,0
10,0
10,0
10,0
10,0
6,0
2,0
8,0
0,5
2,0
6,0
7,5
1,0
4,0
7,5
0,9
ESP Myco = ESP (Extra Sensing Power) Sistema de cultivo II; BacT/ALERT MB = BacT/ALERT MB kit de
sensibilidad; MGIT = mycobacterial growth indicator tube; NR = no recomendado. # BacT/ALERT MB no
aprobado actualmente por la FDA para los tests de sensibilidad. Concentracin crtica del frmaco en este
medio. *Hacer test de sensibilidad a frmacos de segunda lnea en aquellas muestras resistentes a
rifampicina o a dos o ms frmacos de primera lnea. Adems la NCCLS recomienda una concentracin ms
elevada de etambutol para el test de sensibilidad (p.e., 10 mg/mL, tanto para 7H10, como para 7H11).
** Algunos laboratorios la testan a concentraciones ms elevadas normalmente a 1,0 o 2,0 mg/mL.
ATS/CDC and Prevention. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161: 1376-95 2
Treatment of Tuberculosis. MMWR 2003; 52: RR-1135
Woods GL. Clin Infect Dis 2000;31:1209-1215 36
mayor del 1%, comparado con el crecimiento en la placa sin frmaco(43). Como
este mtodo tarda unas 6 semanas en aportar resultados, se recomienda el uso de mtodos ms rpidos (BACTEC) para la realizacin del test de sensibilidad inicial para
frmacos de primera lnea. El objetivo,
como ha declarado el CDC, es tener los resultados del test de sensibilidad a frma-
34
35
Novedades en tuberculosis
TIPAJE GENMICO DE LA
MICOBACTERIA TBC
Se realiza mediante el mtodo Southern
blot, en el que los microorganismos cultivados son desnaturalizados mediante calor,
separados en un gel agarosa mediante electroforesis, transferidos a una membrana y
posteriormente enfrentados a sondas con
secuencias genticas especficas. Actualmente
existe un protocolo estandarizado para permitir comparar los genotipos tipados en los
distintos laboratorios del mundo(49).
El tipaje genmico es til para confirmar
contaminaciones cruzadas en el laboratorio(50),
investigar epidemias de TBC(51), evaluar el seguimiento de contactos(52), as como determinar si los nuevos episodios de TBC son debidos a reinfeccin o reactivacin(53); adems,
el tipaje genmico es til para dilucidar el lugar y el patrn de transmisin de la TBC dentro de las distintas comunidades(54,55).
Como consecuencia de varias epidemias
nosocomiales y del incremento de TBC en
los pacientes VIH positivos a principios de
los aos 90, el CDC ha establecido una red
nacional de vigilancia y tipaje de los MT. El
consenso entre los protocolos moleculares
modernos que identifican cepas mediante
niveles de DNA y los mtodos epidemiolgicos convencionales, ha proporcionado una
estrategia conjunta en el control de la TBC(46).
TRATAMIENTO
La posibilidad de resistencia farmacolgica en nios debe ser considerada en las
siguientes circunstancias(35,56):
36
tos disponibles; sin embargo, no debe emplearse en pases industrializados con amplios recursos(59,60).
Consideraciones generales
1. Nunca debe aadirse un frmaco nuevo de forma individual a una terapia
que haya fracasado.
2. Cuando se inicie o se modifique un tratamiento, siempre se debe intentar utilizar, al menos, tres frmacos no empleados previamente a los que haya
sensibilidad in vitro, y uno de ellos deber ser un frmaco inyectable.
3. No hay que limitar el tratamiento a tres
frmacos, si tenemos disponibles otros
no utilizados previamente que presumiblemente sean activos. En pacientes
con grmenes multirresistentes en tratamiento con frmacos, de primera lnea, se deben asociar de cuatro a seis
frmacos porque parece que proporciona mejores resultados(61-64).
4. Los pacientes debern recibir tratamiento hospitalario o domiciliario de
forma individualizada.
5. No deber emplearse una terapia intermitente para tratar la TBC causada
por organismos resistentes, excepto quizs en el caso de utilizar medicacin
inyectable despus de una etapa inicial
de tratamiento de, al menos, dos o tres
meses.
6. No deben utilizarse frmacos que tengan resistencias demostradas por tests
de sensibilidad, debido primero, a su
falta de eficacia y segundo, porque normalmente se dispone de otras alternativas. Sin embargo, la trascendencia cl-
Novedades en tuberculosis
37
38
Tratamiento
de ataque 2 meses
Tratamiento
de consolidacin
Conocida a INH
RIF+EMB
SM+RIF+PZA+EMB
RIF+EMB 12 meses
RIF+EMB 7 meses
Despus inicio
tratamiento
RIF
SM+RIF+PZA+EMB
INH+SM+PZA+EMB
Altet MN, Alcaide J, Pascual MT. Tuberculosis Infantil Resistente a Frmacos 2000; 124: 195-212(62)
*La administracin de INH en caso de resistencia es controvertida
**Malos resultados con pautas breves
Dosis diaria
(mg/kg/da)
Dosis
mxima
Actividad
antimicrobiana
Pirazinamida
20-30
2g
Etambutol
25-15
2,5 g
Bacteriosttico
Aminoglucsidos
Estreptomicina
Kanamicina
Amicacina
Capreomicina
15-30
1g
Bactericida
(organismos en
multiplicacin activa)
Adultos
400 mg/12 horas
500-1500 mg/12 horas
800 mg
1,5 g
Bactericida dbil
15-20
(en 2-3 dosis)
1g
Bactericida
200-300
(en tres dosis)
10g
Bacteriosttico
Fluoroquinolonas
Ofloxacino
Ciprofloxacino
Tioamidas
Etionamida
Protionamida
PAS
39
Novedades en tuberculosis
con resistencia primaria esta era de bajo nivel (concentracin inhibitoria mnima menor de 2 g/mL), siendo superada con tratamiento a dosis de 15-20 mg/kg/da(32,34,69).
El EMB se ha aceptado como frmaco
de primera lnea en el tratamiento de la
TBC, estando recomendado en nios por
encima de los 5 aos. Revisiones de ensayos clnicos llevados a cabo en nios
menores de 5 aos no han revelado complicaciones oculares importantes durante el tratamiento con este frmaco, siendo la dosis utilizada de 15 mg/kg/da, considerndose un frmaco esencial en el tratamiento de la TBC-MDR, incluso en nios por debajo de los 5 aos. En definitiva, es importante asociar EMB como
cuarto frmaco cuando se sospeche resistencia a la INH, o en aquellos pacientes con riesgo ms elevado de resistencias(73,74).
Las fluoroquinolonas no estn recomendadas en nios por el dao en el cartlago de crecimiento que pueden producir. Las revisiones efectuadas refieren como
posibles efectos secundarios las artralgias
en nios que recibieron ofloxacino durante
un perodo de seis a doce meses de duracin(75-77).
Otro frmaco utilizado es la etionamida que produce importantes efectos secundarios gastrointestinales, motivo por
el que causa problemas de adherencia al
tratamiento.
En cada uno de los artculos revisados,
la duracin del tratamiento estuvo en funcin de la extensin de la enfermedad, oscilando entre nueve meses en las formas
de TBC primaria leve, y un ao tras el l-
CONCLUSIONES
En el momento actual se precisa un
nuevo consenso para tratar de erradicar la
TBC en Espaa. Este consenso debe actualizar los criterios de positividad de la PT
en nuestro pas, teniendo en cuenta las circunstancias epidemiolgicas nuevas a las
que estamos asistiendo, como son la inmigracin de pases con alta prevalencia
en TBC y la infeccin por el VIH.
Por otra parte, debido a la poca especificidad de la PT, con posibilidad de presentar falsos positivos en pacientes vacunados con BCG o en infectados por Micobacterias atpicas, sera importante encontrar otras pruebas o determinaciones
que sean capaces de evaluar la infeccin
TBC con mayor especificidad que la PT.
En este sentido, la tcnica ELISPOT diferencia claramente entre pacientes infectados por MT de las positividades de la
PT debidas a vacunacin BCG, o infectados por Mycobacterium bovis u otras Micobacterias atpicas. Detecta infecciones
precoces y latentes por MT, aportando resultados en menos de 24 horas y permitiendo, por tanto, el inicio rpido de la teraputica correcta. Por todo ello ELISPOT constituye una posible alternativa
a la PT, aunque an se precisan ms estudios antes de recomendar su empleo de
forma rutinaria.
Por ltimo, el especialista en pediatra
debe actualizar los estndares para el tra-
40
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Novedades en tuberculosis
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Novedades en tuberculosis
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62. Altet Gmez MN, Alcaide Megas J, Pascual
Snchez MT. Tuberculosis Infantil Resisten-
44
RESUMEN
46
INTRODUCCIN
Las sibilancias recurrentes en los primeros aos de vida constituyen una de las
patologas ms prevalentes de la edad peditrica, tienen como expresin comn la
obstruccin recurrente de la va area; pero
sus mecanismos fisiopatolgicos son complejos y hetereogneos, y esto va a condicionar que sea difcil predecir en un paciente concreto cual va a ser su evolucin
a largo plazo y la respuesta al tratamiento.
Numerosos estudios han mostrado desde hace dcadas que la mayora de los episodios de sibilancias en el nio estn favorecidos por infecciones virales(1). En la
actualidad el virus respiratorio sincitial
(VRS) constituye la primera causa de bronquiolitis y hospitalizacin secundaria a infeccin respiratoria de la pequea va area (IRPVA) en nios menores de 2 aos(2).
Adems de la morbilidad aguda causada
por el VRS, numerosos estudios han descrito la asociacin entre la infeccin por
el VRS en la infancia y el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes e hiperreactividad bronquial (HRB)(3,4,5,6).
El objetivo del presente artculo es el
anlisis de los distintos factores, tanto epidemiolgicos, del husped o de la respuesta
inflamatoria tras la infeccin viral que pueden contribuir a la obstruccin de la va
area y al aumento de la HRB que se observa durante la infeccin viral y a los episodios de sibilancias recurrentes posteriores, que pueden ser variables entre pacientes en cuanto al porcentaje de incidencias, como a su prolongacin en el
tiempo.
Dado que el VRS es el agente etiolgico ms frecuente y la bronquiolitis el cuadro ms lesivo, haremos referencia fundamentalmente a la trada VRS-bronquiolitis-sibilancias recurrentes.
EPIDEMIOLOGA
La bronquiolitis es una enfermedad inflamatoria aguda de las vas areas inferiores (bronquiolos) que produce una obstruccin de la pequea va area. Esta enfermedad se presenta de forma epidmica
desde octubre hasta abril, y se manifiesta
inicialmente como una infeccin respiratoria de las vas altas con rinorrea, estornudos y tos, en ocasiones con fiebre, y
posteriormente se aaden los signos de dificultad respiratoria aguda: taquipnea, cianosis, aleteo nasal y tiraje intercostal. La
bronquiolitis se produce tpicamente en
nios menores de seis meses, aunque puede aparecer hasta los dos aos de edad.
Los nios mayores de esta edad y los adultos toleran mejor el edema bronquiolar, y
cuando sufren una infeccin por el VRS
(u otro virus) no presentan el cuadro clnico de la bronquiolitis del lactante.
Se sugiere que los nios con una funcin pulmonar alterada al nacimiento tienen ms probabilidad de padecer una
bronquiolitis cuando se infectan por
VRS(7,8). Tambin los hijos de madres fumadoras (fundamentalmente durante el
embarazo), lactantes que no tienen lactancia materna, condiciones de hacinamiento, ttulo bajo de anticuerpos contra el VRS, asistencia a guardera y naci-
47
48
PATOGENIA
La patogenia de la inflamacin pulmonar inducida por el VRS es multifactorial. La replicacin viral en las clulas
epiteliales es un acontecimiento esencial
en el comienzo de la respuesta inmunitaria y la inflamacin de las vas respiratorias. La respuesta inflamatoria a la infeccin viral se manifiesta por aumento de la
secrecin nasal, edema de las mucosas e
infiltracin de clulas inflamatorias. Se produce, por una parte, un efecto citoptico
directo del virus sobre el epitelio respiratorio y, por otra, una inflamacin mediada por mecanismos neuronales (sustancia
P y neurocinina) y por la inmunidad innata y adaptativa. Casi todos los componentes del sistema inmunitario han sido
implicados en la patogenia de la infeccin
por el VRS, incluida una seleccin de clulas inflamatorias y sus productos. Se han
propuesto distintos mecanismos para explicar la asociacin entre la infeccin por
VRS en etapas tempranas de la vida y el desarrollo posterior de HRB; sin embargo, los
mecanismos implicados en la evolucin
hacia este estado o secuelas no estn an
completamente definidos. Entre los me-
canismos que entran en juego en el proceso patognico de la bronquiolitis destacan los siguientes:
a. Neuropptidos y sensibilizacin aumentada de ciertos receptores (sustancia P y neurocinina 1 [NK1]) que adems de ocasionar HRB actan como
molculas proinflamatorias, atrayendo
y activando leucocitos(18,19).
b. Prostaglandinas, leucotrienos y otros
metabolitos celulares. Los cisteinil leucotrienos (CysLT) tienen un inters especial en la infeccin por el VRS, debido a su capacidad para inducir la obstruccin de las vas respiratorias. La liberacin de CysLT en las vas respiratorias durante la infeccin por el VRS
posiblemente juegue un papel relevante en las sibilancias observadas en
la bronquiolitis (20). Sus efectos comprenden broncoconstriccin potente, reclutamiento de eosinfilos, estimulacin de la produccin de moco y
aumento de la permeabilidad vascular(21). La inflamacin y la exposicin
crnica de la pared de las vas respiratorias a los CysLT tambin pueden
favorecer la hipertrofia del msculo
liso (Fig. 2).
c. Activacin de mastocitos, eosinfilos e
IgE, debido a una desviacin persistente hacia una respuesta Th2 (mediada
por las citocinas IL-4,5,9,13) (Fig. 3). Parece que la mayora de nios durante
el primer episodio de bronquiolitis producen inmunoglobulina E (IgE) antiVRS. Pero es sobre todo la cantidad, persistencia y duracin de esta respuesta la
que parece estar directamente relacio-
49
100
80
97,1 %
100,0 %
13-24
25-36
68,0 %
60
40
20
0
0-12
Edad (meses)
Figura 1. Prevalencia de la infeccin por el VRS. Glezen WP, et al. Am J Dis Child
1986;140:543-546.
Aumento de la
secrecin de moco
Descenso del
transporte de
moco
Protenas catinicas
(lesin de las clulas epiteliales)
Epitelio
de las
vas
respiratorias
Mayor liberacin
de taquicininas
Vaso
sanguneo
Fibras C
sensitivas
CysLT
Musculo liso
Edema
Contraccin y
proliferacin
Clulas inflamatorias
(p.ej., mastocitos, eosinfilos)
Figura 2. Respuesta inflamatoria a la infeccin por el VRS. Adaptado de Hay DW, et al.
Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309
50
VRS
Th1 Activacin
de los
Th2 linfocitos T
Macrfagos
Linfocitos NK
Neutrfilos
TNF ,
RANTES
IL-1
IL-6
IFN
IL-4, IL-5
Basfilos
Mastocitos
Eosinfilos
Cisteinil
leucotrienos
(CysLT)
Mediadores
inflamatorios
Sibiliancias
Figura 3. Cascada inflamatoria con desviacin de respuesta hacia linfocitos Th2. Adaptado
de van Schaik SM, et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138.
EVOLUCIN
Adems de la morbilidad aguda causada por el VRS, numerosos estudios han demostrado la asociacin entre infeccin por
VRS en la infancia y el desarrollo posterior
de sibilancias recurrentes e hiperreactividad
bronquial (HRB)(3-6). Es evidente que los ni-
51
52
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA
BRONQUIOLITIS
El tratamiento de los nios con bronquiolitis no ha cambiado de manera sustancial en los ltimos 25-30 aos. Aunque
habitualmente se utilizan tratamientos far-
53
54
Recientemente se han orientado los estudios sobre la quimioprofilaxis de la infeccin por el VRS. La gammaglobulina especfica frente al VRS (IGIV-VRS) disminuye la incidencia de hospitalizacin y
la gravedad de la bronquiolitis por el VRS
en prematuros con o sin DBP. Tiene un
gran inconveniente, que es la necesidad
de su administracin en perfusin intravenosa lenta mensualmente (750 mg/kg)
durante toda la estacin epidmica del VRS
(octubre-marzo) as como su alto coste, por
lo que su uso est muy limitado. En los ltimos aos se dispone de un anticuerpo
monoclonal humanizado frente al VRS que
inhibe especficamente un epitopo de la
protena F de los subtipos A y B del VRS.
La dosis utilizada es de 15 mg/kg por va
intramuscular profunda cada 30 das durante la estacin epidmica del VRS (generalmente suelen ser 5-6 dosis en los meses de octubre a marzo). Es un frmaco
bien tolerado con escasas reacciones adversas (febrcula, irritabilidad, enrojecimiento en el lugar de la inyeccin). El estudio Impact-RSV(54), realizado en Norteamrica fue un estudio multicntrico, controlado con placebo que incluy 1.502 prematuros o lactantes con DBP y demostr
que la hospitalizacin por bronquiolitis
por el VRS se reduca en un 55% (4,8% vs
10,6% en el grupo placebo, p < 0,0001).
Tras este estudio, la Academia Americana
de Pediatra(55) recomend el uso de palivizumab slo en nios de alto riesgo, concretamente en prematuros y nios con displasia broncopulmonar (DBP), debido a su
alto coste. En nuestra experienia(56), tras
un seguimiento de 4 aos en nios pre-
55
56
57
58
59
Criterios menores
como referencia la clasificacin publicada por la Sociedad Espaola de Neumologa Peditrica, a travs del Grupo de Trabajo de Asma Infantil(78), la clasificacin
del ltimo Consenso Peditrico (79), y el
60
Budesonida
Fluticasona
Ciclesonide
Dosis bajas
Dosis medias
Dosis altas
200-400
100-250
100-200
400-800
250-500
200-400
> 800
> 500
> 400
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
En todos los estadios de gravedad est
indicado el uso de agonistas -adrenrgicos de accin rpida (AA-2-AR) para el alivio de los sntomas.
Las pautas de tratamiento de mantenimiento son:
Asma episdica ocasional: se recomienda la administracin de un agonista -adrenrgico de accin rpida a
demanda en caso de tener sntomas. El
uso frecuente de AA-2-AR obliga a revisar el nivel de gravedad y el tratamiento.
Asma episdica frecuente: el frmaco de
eleccin es el glucocorticoide inhalado
(GCI) en dosis inferiores a 200 mg/da
de budesonida o equivalente (Tabla 4).
Puede considerarse el uso de antileucotrienos (ARLT) cuando no puedan emplearse glucocorticoides inhalados (incumplimiento, mala tcnica, efectos secundarios), aunque no se han publicado hasta la fecha ensayos clnicos con
ARLT en nios menores de dos aos.
Asma persistente moderada: la primera eleccin es el GCI en dosis medias:
200-400 mg/da de budesonida o equivalente. No hay estudios que evalen
el papel ahorrador de corticoides de los
antileucotrienos o los agonistas 2-adre-
61
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65
RESUMEN
En el asma existen tres aspectos fundamentales: una clnica caracterstica, una alteracin funcional de la va area con hiperrespuesta bronquial y
obstruccin variable al flujo areo y una inflamacin crnica de la va area.
El diagnstico del asma debe, pues, basarse en estos tres aspectos.
Los sntomas del asma, aunque caractersticos, son inespecficos y comunes a otras enfermedades respiratorias. Existen enfermedades muy diversas
que se manifiestan con sibilancias durante los primeros aos de vida y cuya
presentacin clnica puede ser muy similar en unas y en otras, siendo un gran
reto distinguirlas.
Siempre que sea posible se debe confirmar el diagnstico del asma mediante
pruebas de funcin pulmonar. Inicialmente se intentar comprobar si existe
una obstruccin reversible mediante broncodilatador al flujo areo (prueba de
broncodilatacin), que, junto con una clnica compatible, nos dar el diagnstico de asma. En ocasiones es necesario realizar pruebas de broncoprovocacin (ejercicio o metacolina) para apoyar el diagnstico. En los nios no colaboradores el estudio funcional es ms complejo.
Se estn realizando grandes avances en el estudio de marcadores de la inflamacin bronquial, pero todava no disponemos de un mtodo sencillo que
sea suficientemente sensible y especfico para el diagnstico del asma.
68
INTRODUCCIN
Para los clnicos, el asma es una enfermedad crnica en la que se producen episodios de tos, sibilancias y dificultad respiratoria reversibles de forma espontnea
o con medicacin, para los fisilogos es
una obstruccin variable al flujo areo secundaria a la existencia de unas vas areas hiperreactivas, y para los patlogos es
una enfermedad inflamatoria crnica de
las vas areas.
La definicin del asma actualmente ms
aceptada es la que propone la GINA, segn
la cual el asma es una enfermedad inflamatoria de la va area en la que muchas clulas y elementos celulares juegan un papel.
La inflamacin crnica produce un aumento
de la hiperrespuesta bronquial que provoca
episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, opresin torcica y tos, particularmente por la noche o al amanecer. Estos episodios se asocian, generalmente, a
una obstruccin generalizada, pero variable
al flujo areo que es reversible espontneamente o con tratamiento(1).
De acuerdo con esta definicin, en el
asma existen tres aspectos fundamentales:
una clnica caracterstica, una alteracin
funcional de la va area con hiperrespuesta bronquial y obstruccin variable al
flujo areo y una inflamacin crnica de
la va area. Por lo tanto, el diagnstico
debe basarse en estos tres aspectos.
Los sntomas del asma, aunque caractersticos, son inespecficos y comunes a
otras enfermedades respiratorias. Esta inespecificidad ocasiona que muchos pacientes estn infradiagnosticados y tambin,
que por el contrario, pueda haber una sobreestimacin del diagnstico en edades
en que las sibilancias son muy frecuentes
como en los lactantes. Aunque debemos
asumir el principio de que no todo lo que
pita es asma, esta enfermedad es sin duda
la causa ms frecuente de sibilancias y su
prevalencia es tan alta que podramos aceptar que lo que pita es asma mientras no
se demuestre lo contrario. En los ltimos
aos hemos podido ir comprobando que
el asma no es una nica enfermedad con
lmites bien definidos y un comportamiento uniforme, si no que, sobre todo en
los nios, existen distintos fenotipos que
van a conllevar pronsticos diferentes y
probablemente diversas respuestas al tratamiento. El problema es que no tenemos
forma de definir fcilmente dichos fenotipos, de modo que, aunque sabemos que
el diagnstico de asma engloba patologas diferentes, no existe hoy da ningn trmino mejor para definirlas. S sera recomendable que cuando utilicemos el diagnstico de asma intentemos precisar aspectos como la gravedad, el patrn de comportamiento (episdico o persistente), los
factores precipitantes (inducido por virus,
ejercicio, alrgico a) o aspectos fisiolgicos (respuesta a broncodilatadores o a
agentes broncoconstrictores, como metacolina o histamina)(2).
Aunque el diagnstico de asma es eminentemente clnico, siempre que sea posible debemos intentar llegar a un diagnstico objetivo de la enfermedad, mediante pruebas complementarias que valoren la existencia de una obstruccin reversible al flujo areo.
69
DIAGNSTICO FUNCIONAL
El objetivo del estudio funcional en
el asma es demostrar la presencia de obstruccin bronquial al flujo areo reversible con broncodilatadores o de hiperrespuesta bronquial frente a diversos estmulos especficos o inespecficos (Fig. 2).
La prueba ms til para valorar la obstruccin bronquial es la espirometra forzada. El problema es que para realizar una
espirometra necesitamos una buena co-
70
I.
Sospecha clnica
Sntomas de asma
Normal
Medir 2 semanas
FEM en domicilio
Variabilidad FEM
< 20%
Patrn obstructivo
BD positiva
BD negativa
Prueba teraputica y
repetir espirometra
Variabilidad FEM
= 20%
Normalizacin
Persiste obstruccin
Prueba de provocacin
Negativa
Positiva
ASMA
Plantear otros
diagnsticos
71
Sntomas persistentes
( episdico)
Asma persistente
Gravedad
Asma episdico
Figura 2. Diferentes patrones del asma en el nio. En el primer caso el paciente tiene crisis
importantes de broncoespasmo estando asintomtico entre las crisis el segundo paciente
tiene un patrn ms persistente de sntomas con algunos episodios de broncoespasmo y el
tercero tiene sntomas crnicos sin volver nunca a la normalidad.
la capacidad vital forzada que se espira en el primer segundo. Su valor normal es alrededor del 80% y est disminuido en el asma y en los procesos obstructivos.
Flujo espiratorio mximo (FEM): es el
flujo mximo que se mide durante la
maniobra de espiracin forzada. Es un
parmetro muy dependiente del esfuerzo y tambin disminuye en procesos obstructivos
72
73
74
DIAGNSTICO DE LA INFLAMACIN
BRONQUIAL
Dado que una de las caractersticas fundamentales del asma es la existencia de inflamacin bronquial, desde hace aos se
han introducido diferentes mtodos para
monitorizar esa inflamacin. El mtodo
de referencia sera la biopsia bronquial,
pero es un mtodo agresivo, por lo que no
se puede realizar en la prctica clnica habitual. La determinacin del tipo, cantidad y proporcin de clulas en el lavado
broncoalveolar se correlaciona bien con el
resultado de las biopsias, pero tambin exige hacer una broncoscopia, por lo que se
ha introducido su determinacin en esputo inducido. El esputo inducido est
bien estandarizado en adultos, pero su uso
en nios es ms complejo.
Un mtodo sencillo y que nos permite conocer su resultado en el momento es
la medicin de la concentracin de xido
ntrico (NO) en aire exhalado. Este mtodo est bien estandarizado(6), incluso para
nios pequeos(7), pero su utilidad para el
diagnstico del asma est muy limitada
VALORACIN DE LA ALERGIA
Los alrgenos inhalados son agentes
desencadenantes del asma en un porcentaje elevado de los nios mayores, y con
mucha menos frecuencia en lactantes y
preescolares. En los nios con asma se recomienda identificar los alrgenos que puedan estar implicados en su enfermedad
para intentar evitarlos. Para ello debemos
hacer una historia clnica detallada de la
exposicin a alrgenos y de la relacin entre la clnica del paciente y la exposicin
y posteriormente un estudio de alergia para
demostrar la existencia de una sensibilizacin. La tcnica ms til en el diagnstico alergolgico son las pruebas cutneas
mediante prick test, que son sencillas, rpidas y seguras en ocasiones puede utilizarse tambin la determinacin de IgE es-
75
pecfica en suero (RAST o CAP system), aunque su coste es ms elevado. La prevalencia de pruebas cutneas positivas en los nios con asma es elevada, pero su trascendencia clnica no est bien establecida. Es
frecuente encontrar nios alrgicos que no
tienen asma y, por otro lado, nios asmticos que no tienen alergia y no es raro encontrar nios con asma durante todo el ao
que slo muestran sensibilizacin a plenes estacionales. Los neumoalrgenos ms
frecuentes que causan asma se detallan en
la tabla 3. No existe correlacin entre el tamao de las pruebas cutneas o el valor de
la IgE especfica y la intensidad del asma.
CLASIFICACIN DE LA GRAVEDAD
DEL ASMA
Todos los protocolos actuales de manejo del asma proponen un tratamiento
farmacolgico escalonado dependiendo de
su gravedad. Es, por lo tanto, fundamental clasificarlo correctamente, pues de ello
depende que elijamos un tratamiento u
otro. Las clasificaciones habituales, como
la de la GINA(1), se han concebido pensando en el adulto y no se adaptan bien
a las caractersticas del nio, lo cual las
hace complejas y poco tiles en el mbito
peditrico. Una clasificacin ms adaptada a la realidad de los nios es la propuesta
por el protocolo conjunto de la Sociedad
Espaola de Neumologa Peditrica y de la
Sociedad Espaola de Alergia Infantil(9) (Tabla 4). Se consideran 4 estadios: asma episdica ocasional, asma episdica frecuente, asma persistente moderada y asma per-
TABLA 3. Neumoalergenos ms
frecuentes que causan asma.
Plenes:
- Gramneas: Phleum, Cynodon
- Malezas: parietaria, artemisa,
Plantago, Chenopodium
- rboles: olivo, pltano, ciprs,
abedul
caros:
- Dermatophagoides pteronyssinus,
Lepydoglyphus, Tyrophagus
Epitelios de animales:
- Gato, perro, caballo, cobaya
Hongos:
- Alternaria, Cladosporium,
Aspergillus
sistente grave. Para clasificar el asma utilizaremos parmetros clnicos, como frecuencia de las crisis y sntomas entre las
crisis y funcionales. En los nios menores
de 5-6 aos se utiliza exclusivamente la clnica para la clasificacin. Hay que tener
en cuenta que la gravedad del asma en un
nio puede variar con el tiempo y, por lo
tanto, debemos reclasificar al paciente. Una
vez que est en tratamiento podemos clasificarlo dependiendo del tratamiento que
precise para mantenerse controlado.
76
meros meses de vida o por otros virus posteriormente. Un pequeo subgrupo de estos nios tienen una base atpica, con antecedentes familiares de asma o con dermatitis atpica, y estas sibilancias son ms
similares a las que tienen los nios mayores con asma. Afortunadamente la mayora
de los nios con sibilancias tienen un pronstico excelente e irn mejorando a los
largo de los primeros aos de vida y muchos se curarn definitivamente. El principal problema lo plantea el que las sibilancias son sntomas muy inespecficos que
aparecen, tanto en un nio con una infeccin viral banal, como en un nio con una
enfermedad respiratoria grave como una fibrosis qustica o una malformacin congnita broncopulmonar o un anillo vascular.
Existen enfermedades muy diversas que
se manifiestan con sibilancias durante los primeros aos de vida, y cuya presentacin clnica puede ser muy similar en unas y en otras,
siendo un gran reto distinguirlas. Tanto el
asma como las sibilancias recurrentes durante
las infecciones virales son tan frecuentes que
muchas veces los pediatras olvidamos que
hay otras patologas que pueden presentarse
del mismo modo (Tabla 5) ,y en muchas ocasiones los nios con estos problemas son diagnosticados muy tarde, lo que les ha hecho recibir medicaciones inapropiadas y no beneficiarse de un tratamiento ms especfico.
Cundo sospechar la existencia de
patologas infrecuentes en el nio con
sibilancias?
Existen algunos sntomas o signos que
deben hacernos sospechar que estamos
ante un paciente de este tipo(10).
77
Historia clnica
Edad de inicio de los sntomas: las sibilancias son muy infrecuentes durante los primeros 2 meses de vida(11). Incluso en los nios con bronquiolitis
aguda por debajo de esta edad, las sibilancias y la dificultad respiratoria no
suelen ser los sntomas de presentacin
ms frecuentes, sino que suelen manifestarse con apnea o con dificultad para
la alimentacin. Despus de los 2 meses de edad, la aparicin de sibilancias
van hacindose cada vez ms frecuente, alcanzado un pico entre los 5 y los
6 meses de vida(12). Despus de los 6
meses, la incidencia (nmero de casos nuevos) va disminuyendo y se mantiene relativamente estable durante los
primeros 2-3 aos de edad(13). En un
nio con antecedentes de prematuridad y fundamentalmente si ha requerido tratamiento intensivo y que tiene
sntomas respiratorios desde el primer
momento deberemos sospechar una
displasia broncopulmonar. La presencia de sntomas respiratorios desde los
primeros das de vida en un nio sin
antecedentes de prematuridad debe hacernos sospechar un diagnstico alternativo pues como hemos comentado,
las sibilancias secundarias a asma o a
infecciones virales son excepcionales
antes de los 2 meses de edad.
Patrn de los episodios: los sntomas persistentes sin remisin entre los episodios
debe hacernos descartar un diagnstico
alternativo al de asma. Un comienzo
brusco de los sntomas en un nio que
ha comenzado a caminar, debe hacer-
78
con retraso ponderal por el alto consumo calrico que implica para estos
pacientes respirar.
Historia familiar: algunas enfermedades respiratorias, como la fibrosis qustica tienen un claro patrn hereditario.
El asma es ms frecuente en hijos de
padres con atopia o asma. Las malformaciones pulmonares no presentan un
patrn hereditario.
Ambiente: la exposicin al humo de tabaco, fundamentalmente durante el
embarazo y en los primeros aos de
la vida, se asocia de forma intensa con
patologa respiratoria en el lactante. En
un nio con asma los sntomas pueden
aumentar si est en contacto con tabaco. Aunque es poco frecuente por debajo de los 3-5 aos de edad, siempre
se debe investigar el contacto del nio
con alrgenos que pueden estar influyendo en la evolucin de su asma, sobre todo epitelios de animales o caros.
La aparicin de los sntomas en ciertas
pocas del ao, como la primavera nos
har sospechar la existencia de una sensibilizacin a plenes.
Respuesta al tratamiento: debemos valorar todos los tratamientos que ha recibido previamente el paciente y su respuesta a los mismos. Hay que tener en
cuenta si la dosis y la va de administracin han sido adecuadas. La mayora de los nios con asma responden
bien al tratamiento broncodilatador y
al tratamiento con corticoides inhalados. Sin embargo, no es raro encontrar
nios que tiene episodios de broncoespasmo exclusivamente con las in-
79
80
81
ca y lesiones intrnsecas, tales como estenosis bronquial que pueden producir sibilancias(18,19). Es importante realizar una FBC
en todo paciente con sibilancias en el que
se haya descartado asma o fibrosis qustica y no responda bien al tratamiento. En
una serie reciente de 30 nios de menos de
18 meses con sibilancias recurrentes de causa no clara, la broncoscopia demostr anomalas de la va area en el 57% de los nios, siendo stas ms frecuentes en los menores de 6 meses(20). El lavado broncoalveolar puede ser til en la investigacin de
los sntomas respiratorios recurrentes asociados a reflujo gastroesofgico, con el estudio del ndice de macrfagos cargados de
lpidos, que, aunque no es una prueba patognomnica, si es muy sugestiva de esta
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82
RESUMEN
La definicin de asma ha ido incrementando su complejidad con el transcurso de los aos, al constatarse una serie de complejos mecanismos inmunolgicos y celulares.
Las actuales directrices para el tratamiento del asma, se encuentran definidas en las principales guas para el control y manejo de esta enfermedad.
Dichas guas ofrecen una serie de recomendaciones orientativas, remarcando un enfoque escalonado basado en un mtodo sencillo como es la valoracin clnica de la intensidad del asma.
En este trabajo se exponen los frmacos disponibles en este momento, las
vas y dispositivos de administracin de los mismos y sus recomendaciones,
as como una serie de nuevas estrategias.
Se insiste en las medidas higinico ambientales y en los problemas que genera el mal cumplimiento del tratamiento.
84
INTRODUCCIN
La definicin de asma ha ido incrementando su complejidad con el transcurso de los aos, al constatarse la participacin de una serie de mecanismos celulares e inmunolgicos. Se acepta como
asma, la inflamacin crnica de las vas
areas en la que desempean un papel destacado determinadas clulas y mediadores. Este proceso se asocia a la presencia de
hiperrespuesta bronquial que produce episodios recurrentes de sibilancias, disnea,
opresin torcica y tos, particularmente
durante la noche. Estos episodios se asocian generalmente con un mayor o menor
grado de obstruccin al flujo areo a menudo reversible de forma espontnea o con
tratamiento.
La base del proceso asmtico se apoya
sobre todo en la persistencia crnica de un
tipo de inflamacin caracterizada por la
presencia de linfocitos Th0 y Th2, eosinfilos y mastocitos. Exiten dos tipos de
fenmenos fundamentales que caracterizan el asma:
Hiperrespuesta bronquial. Cuando un
agente desencadenante (estmulo fsico, qumico o biolgico) acta sobre
las terminaciones nerviosas de las vas
areas y pone en marcha los mecanismos celulares de la respuesta asmtica,
se produce una contraccin del msculo liso bronquial que provoca la obstruccin de la va area.
Inflamacin. Se trata de un proceso
complejo y multifactorial, de instauracin ms lenta pero que se asocia al
anterior. Las clulas inflamatorias li-
85
86
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
DEL ASMA
Aunque el asma no se cura con medicamentos, tal y como entendemos por
ejemplo, la accin de un antibitico sobre una infeccin, lo que conseguimos es
la estabilizacin y control de la enfermedad, proporcionando al paciente una mejor calidad de vida, exenta de los vaivenes que producen los episodios de agudizacin.
En el tratamiento tanto del adulto
como en el nio con asma, se combinan
dos tipos de frmacos:
1. Frmacos dirigidos al tratamiento de la
manifestacin aguda del proceso, es decir del broncoespasmo. Se conocen
como medicacin sintomtica o aliviadora, y estn representados fundamentalmente por los broncodilatadores.
2. Frmacos dirigidos a conseguir el control de la enfermedad (medicacin controladora), es decir a intentar mantener al paciente libre de sntomas. En
este grupo situamos la medicacin antinflamatoria (corticoides, cromonas y
antileucotrienos).
Frmacos disponibles
Para una mejor comprensin tanto de
su empleo como de sus caractersticas, puede ser interesante dividirlas en varios grupos:
87
Broncodilatadores
Frmacos dirigidos a conseguir mantener abierta la va area, proporcionando
un alivio rpido y eficaz de los sntomas
(tos, disnea, sibilantes, etc). Su administracin provoca la relajacin de la musculatura lisa bronquial y mejora la funcin
mucociliar, controlando la obstruccin
al flujo areo existente en los asmticos.
Por su estructura farmacolgica y por el lugar de su accin, podemos separarlos en:
B2-adrenrgicos o simpaticomimticos y
anticolinrgicos. Existe un tercer grupo,
las metilxantinas, con una accin broncodilatadora ms limitada.
2-adrenrgicos de accin corta (B2AC) (salbutamol, terbutalina, fenoterol) Son los
broncodilatadores de mayor utilizacin
(sobre todo los dos primeros) sea cual
sea la edad del paciente y constituyen
el tratamiento de eleccin, en los episodios de crisis asmtica. Aunque pueden utilizarse por va oral, la va inhalatoria es sin dudas la de mayor eficacia
y con menores efectos secundarios. Su
accin se inicia a los pocos minutos de
su administracin, con un efecto mximo entre los 10-15 minutos y con una
duracin que no sobrepasa las 4-6 horas. Sus efectos secundarios son la aparicin de temblores y cierta taquicardia.
Se aconseja su administracin a demanda, es decir segn las necesidades
del paciente en los momentos en que se
presentan los sntomas.
2-adrenrgicos de accin prolongada
(B2AP) (formoterol, salmeterol). Existen
actualmente dos frmacos B2-adrenrgicos de accin prolongada con un ini-
88
89
TABLA 3. Etiologa de NAC en edad peditrica; estudio de Juvn et al(15) (ao 2000).
Glucocorticoides inhalados
Dosis bajas
Budesonida
Hasta 200g/da
Fluticasona
Hata 100 g/da
Ciclosenide*
hasta 100 g/da
Dosis medias
Entre 200-400 g/da
Entre 100-250 g/da
Entre 100-200 g/da
Dosis altas
Ms de 400 g/da
Ms de 250 g/da
Ms de 200 g/da
90
os. En general son bien tolerados, con pocos efectos secundarios: cefaleas e insomnio, descritos aisladamente.
Su papel en el tratamiento del asma, se
concreta en al tratamiento del asma leve
como alternativa a los GCI, como tratamiento combinado(11) con los GCI y en el
broncoespasmo inducido por el ejercicio(12).
Hay que hacer constar que existe aproximadamente un 40% de los pacientes que
no son respondedores al frmaco, sin poder predecir quienes sern.
Vas y dispositivos de administracin
del tratamiento inhalado
Como ya hemos comentado, la va inhalada es la que goza de un mayor predicamento, ya que permite la liberacin del
producto directamente en el interior de la
va area, consiguiendo unas concentraciones locales ms elevadas, con un mayor efecto, accin ms rpida y menores
efectos secundarios.
Los sistemas que utilizamos para la va
inhalada, podemos agruparlos en tres grandes grupos: los inhaladores de dosis medida nica, los preparados en forma de polvo seco y las soluciones para su administracin mediante nebulizadores.
En general podemos considerar que la
edad del paciente ser el principal factor
que condicionar la utilizacin de uno u
otro sistema. Mostramos en la tabla 4, un
cuadro orientativo del empleo de los dispositivos.
Inhaladores. Cmaras de inhalacin
El frmaco se utiliza bajo la forma de
un inhalador presurizado de dosis me-
91
Mecanismo de eleccin
Cmara espaciadora con
mascarilla y doble vlvula
Cmara espaciadora de vlvula
nica y con pieza bucal
Inhaladores de polvo seco
MDI actuados por la inspiracin
Cmara espaciadora de vlvula
nica y con pieza bucal
Alternativa
Nebulizador con
mascarilla
Nebulizador con
mascarilla
Nebulizador con
mascarilla
92
93
94
95
seguido la estabilizacin del proceso, disminuyendo de forma progresiva la medicacin utilizada cada 3 meses, hasta conseguir
la utilizacin de las mnimas dosis posibles.
Algunos autores aconsejan suspender
el tratamiento de base tras un perodo libre de sntomas no inferior a los 6 meses.
Nuevas estrategias
Tradicionalmente los pacientes reciben
una dosis fija de tratamiento de base, dosis que revisamos de forma peridica. Se
han propuesto una serie de pautas de autoregulacin, dirigidas a los pacientes asmticos (nios mayorcitos y adultos). El
tratamiento que se ha establecido de base,
fundamentalmente en pacientes sometidos a terapia combinada debe incrementarse en los momentos de agravamiento y
posteriormente reducirse hasta un nivel
compatible con el mantenimiento de un
control eficaz del paciente. La mayor comodidad en la administracin de los preparados actuales, el rpido inicio de su efecto y la mejora que establecen en la cumplimentacin, facilitan esta opcin teraputica. No obstante los parmetros que
se consideran tiles en la toma de decisin
del cambio de dosis, (necesidades de B2
agonistas superiores 3 veces al da en dos
das consecutivos y los despertares nocturnos), tienen para nosotros una cierta
dificultad de apreciacin, ya que en el caso
de los nios son las familias las que deben
reconocer los sntomas y no el propio paciente, como ocurre con los adultos. Este
sistema de dosis ajustable, tiene como finalidad el no infratratar a los pacientes en
fases de inestabilidad y evitar un sobre-
96
INMUNOTERAPIA
El abuso de forma injustificada que en
ciertos medios se ha hecho de este tipo de
medicacin, ha contribuido en gran manera a mantener un cierto escepticismo sobre su eficacia. Al mismo tiempo hemos
de tener en cuenta que se trata de un tipo
de tratamiento de un valor econmico elevado, molesto en algunas de sus formas de
administracin y en ocasiones peligroso
por sus posibles reacciones adversas.
Las indicaciones generales, las podemos concretar en los siguientes puntos:
- Pacientes mayores de 4 aos
- Pacientes monosensibilizados (fundamentalmente a polenes)
- Asma episdica frecuente o asma persistente moderada
- Pacientes en los que las medidas de
control ambiental y un tratamiento farmacolgico correcto no permitan controlar la enfermedad.
Pensamos que este tipo de tratamiento no debe ser utilizado de forma aislada
sino acompaando a un tratamiento antiinflamatorio que se ha demostrado de
una elevada eficacia.
De aparicin ms reciente, existen unas
formas orales de aplicacin sublingual, que
reducen las molestias que dicho trata-
97
que transcurre un perodo de tiempo prolongado antes que el paciente experimente una franca mejora, sobre todo con los
gatos. Al igual que las anteriores medidas,
existen pocas evidencias de su resultado.
En los casos de sensibilizacin a plenes, el paciente debe ser informado sobre
las pocas en que tiene lugar la polinizacin, con el fin de limitar en lo que se pueda las actividades al aire libre en los lugares en que crezcan dichas plantas.
98
99
BIBLIOGRAFA
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RESUMEN
102
INTRODUCCIN
El asma es la enfermedad inflamatoria de
las vas areas de mayor prevalencia en la infancia, especialmente en los pases desarrollados. En Europa occidental, se calcula que
la prevalencia media del asma en los adultos es del 8,4%, y del 13% en los nios.
A lo largo de los ltimos 50 aos, se han
sucedido de manera inintrerrumpida una
serie de avances en el tratamiento del asma,
que han permitido mejorar de manera evidente la calidad de vida de nuestros pacientes. A pesar de todo la prevalencia del
asma sigue aumentando, y no parece reducirse la mortalidad por su causa.
Durante la dcada de los 50 el tratamiento sintomtico del asma se basaba
fundamentalmente, en la administracin
de broncodilatadores no selectivos derivados de la adrenalina, administrados por
va oral o mediante atomizadores primitivos de bomba de goma de escasa precisin
dosificadora muy difciles de utilizar. Pero
fue a finales de esta dcada, en el ao 1956
cuando apareci el primer inhalador dosificador denominado Medihaler. Hemos
de agradecer este gran avance en el tratamiento del asma a la hija de 13 aos del
presidente de los laboratorios Riker, actualmente 3M Pharmaceuticals, afecta de
asma, que le pidi a su padre que los medicamentos que tomaba para el asma deberan ir en un pulverizador como la laca
para el pelo y as fue.
En la dcada de los 60 se producen dos
nuevos avances teraputicos fundamentales. La aparicin en el mercado del cromoglicato disdico descubierto por Roger
INSTRUMENTOS DE CONTROL
Una vez efectuado el diagnstico de
asma, nuestra lnea de actuacin encaminada a conseguir el control de la enfermedad, y de acuerdo con la mayora de los
consensos, se dirigir, en primer lugar, a
determinar en qu escaln de gravedad situamos al paciente, recordando que en
nuestro caso por tratarse de nios la clasificacin clnica que utilizamos es la siguiente:
Asma episdica ocasional
Asma episdica frecuente
Asma persistente moderada
Asma persistente grave
A partir de esta clasificacin, se instaurar el tratamiento adecuado, que podemos sintetizar en -agonistas de accin
corta en todos los escalones, corticoides
inhalados a dosis bajas en el segundo escaln y tratamiento combinado (corticoides inhalados y -agonistas de larga accin) en el tercer y cuarto escalones, pero
con dosis distintas. En algunas ocasiones
puede ser conveniente aadir antileucotrienos a los corticoides inhalados.
103
Evitar los factores precipitantes, y educar al nio y a su familia sobre los aspectos generales de la enfermedad, frmacos
que utilizamos, indicaciones y efectos secundarios de los mismos, medidas de autocontrol de la enfermedad etc., forman
parte fundamental e inseparable de estas
lneas de actuacin.
Pero es evidente que una vez instaurados
los mecanismos teraputicos encaminados
a controlar el asma, necesitamos instrumentos adecuados que nos indiquen si en
relacin con los parmetros sealados en
la gua GINA, estamos consiguiendo o hemos conseguido el control de la enfermedad.
Los instrumentos de control que se
pueden utilizan son, fundamentalmente:
Funcionales.
Marcadores de la inflamacin.
Valorar el impacto de la enfermedad
sobre la calidad de vida.
Instrumentos funcionales de control
El estudio de la funcin pulmonar es
uno de los instrumentos ms utilizados en
este sentido. La espirometra, la monitorizacin del FEM y el estudio de su variabilidad, se sealan con frecuencia como instrumentos de control. Sin embargo, hemos
de matizar este concepto. Por un lado, es
evidente que el estudio de la funcin pulmonar en el mbito indicado resulta imprescindible para valorar la gravedad de la
enfermedad, la respuesta teraputica e incluso como pieza diagnstica fundamental, pero es indudable que son muchos los
pacientes que demuestran una funcin
pulmonar normal, y su asma no se halla
controlada en el sentido que nos ocupa.
104
Marcadores de la inflamacin
Como todos sabemos, el asma es una
inflamacin eosinoflica de la va area,
y son muchos los trabajos que demuestran
que el nmero de eosinfilos en el esputo
inducido es un buen marcador del control
el asma y que se correlaciona muy bien
con la concentracin de xido ntrico en
el aire exhalado (ONE) y con la funcin
pulmonar6. Sin embargo, la determinacin
de eosinfilos en el esputo inducido no se
puede practicar en nios menores de 7 a
8 aos, es una tcnica algo engorrosa y
complicada a la hora de procesar la muestra. No es un instrumento que se pueda
aplicar de manera rutinaria en el control
de nuestros enfermos. Tampoco existen estudios que comparen este parmetro con
las caractersticas clnicas que definen el
control del asma.
La determinacin del ONE como marcador no invasivo de la inflamacin de la
va area ha sido motivo de ms de 700
publicaciones, la mayora de las cuales
muestran claras evidencias sobre su aplicabilidad en el diagnstico de la enfermedad, la monitorizacin de la respuesta teraputica, la prediccin de las exacerbaciones y la evaluacin del control
de los sntomas. Se correlaciona bien con
el grado de HRB, la prueba broncodilatadora, los prick tests cutneos, la IgE srica total, la eosinofilia perifrica, los sntomas diurnos y nocturnos de asma y las
necesidades de 2-agonistas(7-10).
Una vez el paciente est en tratamiento con corticoides inhalados el ONE tiende a normalizarse, lo que lgicamente indica una disminucin de la inflamacin
En este sentido, se han publicado recientemente algunos trabajos que demuestran que dicha percepcin es correcta.
En Europa, Rabe et al publican en 1999
el estudio AIRE(13) que se basa en la identificacin de 3.488 domicilios en los que
resida algn asmtico, tras contactar telefnicamente con 73.880 domicilios.
Completaron el estudio 2.803 pacientes,
es decir. el 80,4% de los asmticos identificados. El 46% de los pacientes presentaban sntomas diurnos y el 30% de
los mismos sealaban despertares nocturnos, por lo menos, una vez en la ltima semana. En los ltimos 12 meses el
25% de los pacientes haban precisado
acudir a su mdico sin cita previa, el 10%
haban precisado acudir a un servicio de
urgencias y el 7% haba pasado una noche en el hospital a causa de una exacerbacin. Aproximadamente el 50% de los
pacientes que presentaban sntomas de
asma persitente moderada-grave, consideraba que su asma estaba bien controlada. Participaron en este estudio siete pases Europeos entre los cuales estaba Espaa. La muestra se compona de 753 nios y 2.050 adultos. De acuerdo con los
resultados obtenidos mediante el estudio
AIRE, slo el 5,8% de los nios alcanzan
el control de su asma.
Adams et al publican(14) en el ao 2002
un trabajo realizado en Amrica cuyo objetivo fue describir la medicacin que se
utiliza para el asma en EE.UU, y qu influencia ejerce sobre los sntomas. Se detectaron asmticos en 3.273 casas, el 7,8%
de las que se contact telefnicamente.
105
106
QU FACTORES CONTRIBUYEN AL
MAL CONTROL DEL ASMA?
Desde un punto de vista global, los factores que pueden influir en el mal control
del asma son mltiples. Podramos incluir
los diagnsticos errneos, tratamientos
inadecuados, asma refractario o corticorresistente, enfermedades concomitantes,
incumplimiento teraputico etc. Pero si
nos atenemos a los resultados de los estudios que acabamos de comentar, en relacin con los cuestionarios utilizados, podemos concretar los siguientes puntos:
Uso insuficiente de corticosteroides inhalados.
Mala aplicacin de las guas de consenso.
Mala percepcin y bajas expectativas
por parte del paciente.
No parece existir duda alguna en la actualidad sobre la eficacia de los CI en el
tratamiento del asma. Todas las guas, los
consensos y las publicaciones sitan a es-
tos frmacos en la primera lnea de eleccin desde el punto de vista antiinflamatorio. Sin embargo, resulta sorprendente
que el estudio AIRE, que es la encuesta ms
amplia realizada en Europa para valorar el
control del asma en nios y adultos, refleja, por un lado, un control insuficiente del asma en ambos grupos, y, por otro,
se observa una infrautilizacin de los CI.
La proporcin de nios de Suecia que utilizaban CI hallndose afectos de asma persistente moderada era del 71,4%, y para el
asma persistente grave del 83,33. En segundo lugar se situaba Espaa con un
33,3% en el asma moderada persistente, y
un 42,9% en el grave. En Francia, Alemania, Italia, Holanda y Reino Unido, las cifras eran mucho ms bajas. Para los adultos, el uso de dicha medicacin era ms
baja en Italia, Francia y Espaa que en Holanda Suecia y el Reino Unido. En general,
y atendindonos a este hecho, podramos
decir que en Europa, los nios asmticos
estn mejor tratados que los adultos. Otro
hecho a destacar es la alta utilizacin de
los broncodilatadores de accin corta en
relacin con el uso de los CI, lo que indica de manera evidente la infrautilizacin
de estos.
De la encuesta AIRE se deduce tambin
que la mayora de los asmticos son atendidos en Atencin Primaria y, en general,
pocos los que son visitados por un especialista. Tal vez deberan identificarse mejor los asmticos que podran beneficiarse de la atencin de un especialista16. Muchos nios y adultos no haban sido visitados nunca por un especialista o tan slo
cuando haban presentado complicacio-
nes. Es ms, en Francia, Reino Unido y Holanda a la mayora de los nios los controlaban los mdicos generales y no los
mdicos pediatras.
Diversos trabajos han demostrado que
la falta de cumplimiento de la medicacin
es un hecho desgraciadamente frecuente
en los siete pases incluidos en la encuesta y, sobre todo, en Holanda. Es posible
que uno de los factores que contribuyen a
esta falta de cumplimiento es la poca informacin que reciben los enfermos en
cuanto a las caractersticas generales de la
enfermedad, y al papel que juegan los frmacos en particular.
A pesar de la gran difusin que GINA
y otras guas y consensos han experimentado en estos ltimos aos, AIRE demuestra que existen grandes diferencias
en el conocimiento que tienen los mdicos del asma y su tratamiento. La aplicacin de las directrices de las guas es
muy baja. As, por ejemplo, slo el 36%
de los pacientes dispona de una agenda
de visitas programadas, a slo el 21% se
le haba suministrado un plan de actuacin escrito, y slo el 33% de los encuestados haba realizado una espirometra en
el ltimo ao. En los nios, la cifra ms
baja corresponda al Reino Unido con un
13,5%, el ms alto a Alemania con un
60% y en Espaa fue del 26,7%. Italia
tambin estaba por debajo de Espaa con
un 21,7%.
Finalmente, se observ que un gran nmero de pacientes no valoraban bien la
gravedad de su asma, y, por otro lado, sobrevaloraban su control de la enfermedad.
La percepcin de los pacientes respecto al
107
108
combinado salmeterol-fluticasona, frente a monoterapia con fluticasona, a partir de una dosis inicial establecida, en funcin del escaln de gravedad en el que se
ha situado al enfermo. La dosis se va incrementando, si es necesario, hasta conseguir el control total del enfermo o alcanzar una dosis mxima. Los resultados
obtenidos al finalizar el estudio confirman que se puede alcanzar el control en
un gran nmero de enfermos, proporcionalmente mayor en el grupo de la terapia combinada.
El segundo trabajo (18) publicado por
Aalbers et al. se basa en el hecho de que el
asma es una enfermedad variable y de manera ms evidente en los nios, la mayora de los cuales se pasa largos perodos de
tiempo con escasa o nula sintomatologa interrumpidos por episodios agudos
de agravamiento, de tal manera que nios afectos de asma calificada de leve, puede presentar sbitamente agudizaciones
graves.
La segunda idea de la que parte el estudio, se basa en las propias recomendaciones de las guas actuales de tratamiento del asma, que recomiendan tratar a
nuestros pacientes de acuerdo con el escaln de gravedad en el que se les sita.
Sin embargo, tradicionalmente se les prescribe una dosis fija a lo largo de unos meses, para ajustarla luego en funcin de la
evolucin y as sucesivamente.
La tercera idea asume que, uno de los
problemas de utilizar pautas fijas es que
de acuerdo con la variabilidad propia del
asma, en los perodos en los que el paciente no se halla bien controlado, es evi-
dente que se halla infratratado y viceversa, probablemente en los perodos asintomticos recibe ms medicacin de la
necesaria.
A partir de estas premisas, el objetivo
del estudio de Aalbers es comprobar si el
asma se controla mejor cuando los pacientes ajustan su dosis de budesonina /formoterol (Symbicort Turbuhaler 160/4,5 mg)
entre un mnimo y un mximo, segn su
situacin clnica, en comparacin con un
rgimen tradicional de dosis fija, en este
caso se compar con salmeterol/fluticasona a dosis fija (Seretide Diskus 50/250 mg),
y con la misma combinacin de budesonida/formoterol tambin a dosis fija. El ensayo fue aleatorizado, doble ciego seguido
de extensin abierta de grupos paralelos
efectuado en consultas ambulatorias de
93 centros de seis pases Europeos. En total se incluyeron 1.044 pacientes en el estudio de los que se aleatorizaron 658. Al
grupo budesonida/formoterol dosis ajustable se asignaron 219 pacientes. Al grupo budesonida/formoterol dosis fija 215
y al grupo salmeterol/fluticasona dosis fija
224. Durante un perodo doble ciego de 4
semanas los grupos de budesonida/formoterol dosis ajustable y dosis fija, recibieron dos inhalaciones dos veces al da,
y el grupo salmeterol/fluticasona una inhalacin dos veces al da. Durante la extensin abierta que sigui de 6 meses, los
dos grupos de dosis fija siguieron con la
misma medicacin, mientras que los pacientes de dosis ajustable, podan variar
su dosis entre un inhalacin dos veces al
da y cuatro inhalaciones dos veces al da
durante 7-14 das si los s empeoraban. To-
109
dos los pacientes podan tomar terbutalina o salmeterol de rescate cuando lo precisaran.
La variable principal consisti en las
posibilidades de conseguir una semana con
asma bien controlada.
Al final del estudi se comprob que
la dosis fija con budesonida/formoterol y
salmeterol/fluticasona proporciona grados parecidos de control del asma. Sin
embargo, ambos tratamientos se asociaron a una mayor variabilidad de la enfermedad, un uso ms frecuente de medicacin de rescate y un mayor nmero
de exacerbaciones, que la pauta de dosis
ajustable de mantenimiento con budesonida/formoterol, a pesar de que con esta
se redujo en un 15% del uso medio de
frmacos.
Hemos comprobado, segn resultados
obtenidos por trabajos realizados en casi
todo el mundo, que, en general, el asma
est muy mal controlada en la mayora de
los pacientes. No se consiguen los objetivos de control que se indican en las guas.
Disponemos de herramientas que nos permiten valorar adecuadamente el grado de
control que alcanzan nuestros pacientes.
Disponemos de frmacos capaces de conseguir dicho control. De nosotros depende, en gran parte, la correcta utilizacin de
los mismos, y conseguir una buena educacin del paciente, que se traducir en un
mejor cumplimiento y en una mejor percepcin con respecto al control de su enfermedad, porque, como acabamos de comentar, es posible conseguir el control total del asma.
110
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E. G. Prez-Yarza, A. Bordoy, U. Astigarraga, N. Crespo
Unidad de Neumologa Infantil, Servicio de Pediatra. Hospital
Donostia. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. San Sebastin
RESUMEN
112
INTRODUCCIN
El tratamiento del asma se basa en medidas no farmacolgicas, que consisten en
controlar los factores desencadenantes y
en la educacin del nio y de su entorno
respecto a la enfermedad, y en medidas
farmacolgicas, dirigidas a lograr un control completo de todas las manifestaciones del asma.
La patogenia central del asma es la inflamacin. En ella participan numerosas
clulas, mediadores, citocinas, factores de
trascripcin, molculas de adhesin, etc.,
unos con importancia clave en el proceso
y otros ms secundarios dentro de la cascada inflamatoria (Fig. 1). Uno de los intereses primordiales en la investigacin del
asma es el establecer qu factores intervienen de manera crtica en la expresin
de la enfermedad y cules son los factores
principales de esa amplia relacin de participantes. Si lo son, se consideran target o
diana en la patogenia de la inflamacin, y
tendrn aplicacin universal o casi universal en el manejo teraputico de la enfermedad asmtica(1) (Fig. 2). De los resultados de las investigaciones en asma, cabe
destacar que las dianas teraputicas en el
asma son, hoy por hoy, la clula presentadora del antgeno (CPA), el linfocito Th0,
el linfocito Th2, la interleucina 5 (IL-5), la
molcula de adhesin ICAM-1, la interleucina 4 (IL-4), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y el factor de crecimiento de colonias de macrfagos y granulocitos (GM-CSF)(2). La IL-5 permite el
paso de los eosinfilos de la medula sea
al sistema circulatorio. La molcula de ad-
E. G. Prez-Yarza, et al.
hesin (ICAM-1) facilita la salida del eosinfilo del lecho vascular, es decir, participa en el transporte transendotelial. La
IL-4 y el TNF- son necesarios para que se
localicen los eosinfilos en el tejido respiratorio. El GM-CSF condiciona la respuesta inflamatoria Th2 que regulan las clulas dendrticas. Adems, la IL-3 (que controla el desarrollo de los mastocitos y los
basfilos), la IL-9 (que regula el crecimiento
de los mastocitos y la produccin de IgE)
y la IL-13 (relacionada con la expresin de
la hiperrespuesta bronquial), son citocinas
que desempean un papel relevante en la
patogenia del asma.
La movilizacin y activacin de la cascada de clulas y mediadores estn controladas por los linfocitos Th0 y Th2, y en
este control tambin desempean un papel relevante las clulas del propio epitelio bronquial y el msculo liso(3).
En teora, la intervencin farmacolgica sobre estas clulas y sobre estos mediadores lograra, en la amplia cascada de
clulas y mediadores que supone la reaccin asmtica, un efecto domin, mancha de aceite o castillo de naipes: actuando sobre una o varias dianas, se modificara de forma contundente el resto del
proceso inflamatorio(4). De las perspectivas actuales y futuras trata la revisin que
se expone a continuacin.
TRATAMIENTO ACTUAL
Los glucocorticoides (GC) actan regulando los genes que controlan la sntesis de sustancias que intervienen en las re-
113
CPA
Th0
Th2
IL-4
TNF-
Mdula sea
Clulas dendrticas
ICAM-1
IL-3
IL-5
GM-CSF
IL-5
Sistema circulatorio
114
E. G. Prez-Yarza, et al.
115
los efectos de las citoquinas sobre las clulas. Esta interaccin protena-protena
se considera que es un mecanismo tan importante o ms que el anterior reseado
en la accin antiinflamatoria de los GC
en el asma.
Otro mecanismo de accin de los GC
es la estimulacin en la produccin de la
protena I B (IB). Esta protena se
asocia en el citoplasma con el factor de
transcripcin nuclear NF-B, impidiendo
su traslocacin al ncleo. Esto da lugar a
una reduccin en la liberacin de citocinas y a una disminucin de la respuesta
inflamatoria.
116
E. G. Prez-Yarza, et al.
ria, actan como broncodilatadores de accin sostenida (12 horas), inhiben la liberacin de histamina y de cisteinil-leucotrienos por parte de los mastocitos, actan sobre los capilares vasculares inhibiendo la exudacin de plasma e inhiben la respuesta no adrenrgica no colinrgica de
los nervios sensoriales(14). Hoy en da, la terapia combinada de GCI (budesonida, fluticasona) asociados a BAAP (formoterol,
salbutamol) representa la mejor oferta teraputica para el control ptimo del
asma(15,16,17). Ambos frmacos actan en sinergia: los GCI aumentan la trascripcin
de los receptores 2 y regulan al alza el nmero de los mismos; los BAAP potencian
los receptores corticoideos y actan sobre el msculo liso produciendo broncodilatacin y limitando la actividad proinflamatoria del msculo liso en la patogenia del asma(18).
FRMACOS EN INVESTIGACIN
Durante los 20 ltimos aos son numerosos y millonarios los esfuerzos investigadores en el manejo farmacolgico del
asma, con el fin de actuar sobre dianas inflamatorias en el asma(19,20).
Nuevos glucocorticoides
Los GCI pasan desde los pulmones a la
circulacin sistmica. En dosis altas pueden tener efectos secundarios sistmicos(6).
En este sentido, el objetivo investigador es
lograr mayor eficacia y menos o ningn
efecto secundario sistmico con nuevos
corticoides.
117
118
E. G. Prez-Yarza, et al.
puede ser una importante diana para el tratamiento del asma ya que acta favoreciendo la proliferacin del msculo liso de
la va area(28). El inhibidor de 5-LO (Zileuton) bloquea la produccin de cisteinil-leucotrienos y tambin se une al receptor LTB4.
El desarrollo de los inhibidores 5-LO est limitado por la toxicidad heptica(29).
Antagonistas de las prostaglandinas
Se ha estudiado el bloqueo de la produccin de la PGD2 con los inhibidores de
la ciclooxigenasa no presentando beneficios clnicos en el asma.
Antagonistas de la endotelina
La endotelina 1 (ET1) induce la proliferacin del msculo liso y favorece la fibrosis. Hay en investigacin antagonistas no selectivos(30).
Inhibidores del xido ntrico
Un inhibidor de larga duracin de la
sintetasa inducible del xido ntrico podra ser til para restablecer la respuesta
a los GC en pacientes con asma grave(31).
La prodroga L-N6-(l-iminoetil)lisina-5-tetrazol amida (SC-51) se convierte en L-N6(l-iminoetil)lisina (L-NIL) metabolito acti-
119
4 (IL-4-Rs), que fija la IL-4 antes de que alcance el receptor celular, antagonizando
as los efectos proinflamatorios. El receptor soluble recombinado humano (IL-4R,
altrakincept) acta en la mediacin celular. Por va inhalada tiene una vida media
srica de 7 das. Un ensayo clnico (fase
I-II) aleatorizado, dobleciego, controlado
con placebo, en 25 sujetos con asma moderada bajo tratamiento con glucocorticoides, muestra que una dosis nica de IL4R es segura y eficaz, en trminos de mejorar la funcin pulmonar, disminuir los
valores de xido ntrico exhalado (eNO),
de VCAM-1 srica y de la protena catinica del eosinfilo (ECP)(37).
Otro ensayo clnico aleatorizado, dobleciego, controlado con placebo, llevado
a cabo en 62 sujetos con asma moderada
durante 12 semanas, muestra que el tratamiento semanal con IL-4R es seguro y eficaz frente a placebo respecto del FEV1 (grupo placebo -0,4L, -13% sobre valor predicho; grupo intervencin -0,1L, -2%) y escala de sntomas(38). Estudios posteriores
en pacientes con asma leve muestran resultados decepcionantes.
Recientemente un receptor heterodmero soluble con todos los componentes
del receptor de la IL-4 (citocina trap) ha
demostrado tener mayor afinidad por IL4, pudiendo ser til(39).
El BAY 36-1677 es una mutacin de la
IL- 4 que se une y bloquea el receptor de
IL-4 y al receptor IL-13, inhibiendo las dos
acciones(40), pero su efecto es de corta duracin.
La IL-4 y IL-13 a travs de un receptor
compartido, el IL-4R, activa la trascrip-
120
E. G. Prez-Yarza, et al.
cin del factor STAT6(41) (Fig. 7). La delecin del gen que codifica el STAT6 tiene
accin similar a la ausencia de IL-4(42). Esto
conduce a la bsqueda de inhibidores del
STAT6, aunque se han descubierto pptidos inhibidores que interfieren la interaccin entre STAT6 y el JAK (Janus activated
kinases) asociados al receptor de IL-4 , ser
difcil de liberar intracelularmente. Se estn investigando.
Existe mayor evidencia de que IL-13
causa lesiones similares al asma en modelos animales, incluyendo HRB, hipersecrecin de moco, fibrosis de la va area,
independientemente de la respuesta in-
121
Linf TH2
Mastocito
Basfilo
Eosinfilo
IL-4/
IL-13
IL-4
IL-13 R2
JAK 1
IL-13
STAG6
IL-4 R
I1-13R2
Tipo I IL-4-R
IL-13 Receptor
Tipo I IL-4-R
JAK 3
JAK 1
STAT6
IL-13 R1
IL-4 R
STAT6
STAT6
P
Ncleo
STAT6
RNA
STAT6
POL
Gen eotaxina-1
122
E. G. Prez-Yarza, et al.
Figura 8. Interleucina 13: efectos que se producen por el bloqueo del gen codificador de la
IL-13 (modificado de Barnes PJ(19)).
que da lugar a una bronquitis eosinoflica, la estrategia teraputica pasa por ensayar, en primer lugar, inhibidores de la produccin de IL-5 y, en segundo lugar, antagonistas de la actividad IL-5(56) (Fig. 9).
Un ensayo clnico aleatorizado, dobleciego, controlado con placebo, mediante la
administracin nica intravenosa de anticuerpos monoclonales humanizados antiIL-5, muestra que actan disminuyendo la
produccin de eosinfilos y la eosinofilia
sangunea. Sin embargo, los resultados han
sido decepcionantes, ya que no modifica la
respuesta antignica en la prueba de provocacin bronquial especfica y tampoco
modifica la hiperrespuesta bronquial (HRB)
inespecfica(57), lo que sugiere que la disminucin de los eosinfilos en el tejido pulmonar no es suficiente como diana de tratamiento del asma.
Un mutante de la IL-5 [IL-5 (E12K)] se ha
comprobado que est desprovisto de actividad agonista para los receptores IL-5 en
cuanto a las funciones de proliferacin y adhesin de los eosinfilos. Sin embargo, se
123
124
la amplificacin de la inflamacin en el
asma. Los anticuerpos monoclonales frente a TNF- (infliximab) y los receptores solubles de TNF- (etanercept), han tenido
una respuesta clnica favorable en enfermedades, como la artritis reumatoide y
la enfermedad de Crohn, incluso en pacientes que no respondan a esteroides(62).
Los inhibidores del TNF- son una buena estrategia teraputica frente al asma y
se estn realizando ensayos clnicos. Sin
embargo, preocupan sus posibles efectos
secundarios a largo plazo, como el aumento de la susceptibilidad a infecciones.
Citocinas antiinflamatorias
Interleucina 10
Diversos estudios realizados parecen
indicar que los macrfagos de los pacientes asmticos presentan un dficit de produccin de IL-10(63,64). Cuando las clulas
T reguladoras secretan IL 10 tras ser estimuladas por presentacin antignica, se
inhibe el desarrollo de la respuesta celular
(va Th1), mantenindose niveles muy bajos de anticuerpos. Se cree que este mecanismo est implicado en los efectos beneficiosos de la inmunoterapia con alrgenos especficos(65).
La IL-10 inhibe la produccin de quimiocinas (eotaxina, RANTES) y citocinas
inflamatorias (IL-1, TNF-, GM-CSF). Tambin disminuye la accin de enzimas inflamatorias (iNOS, COX-2) y citocinas Th2.
La IL-10 recombinante se ha demostrado
efectiva en la enfermedad de Crohn y en
la psoriasis, mediante inyecciones semanales(66). Los corticoides, la teofilina y los
E. G. Prez-Yarza, et al.
125
Figura 10. Quimiocinas: factores activadores y factores inhibidores (modificado de Barnes PJ(19)).
126
La PDE-4 es el tipo de PDE que tiene mayor importancia en las clulas inflamatorias(80). En algunos estudios se ha
observado sobreexpresin de la PDE-4
en clulas de pacientes atpicos. En modelos animales de asma se ha observado
que los inhibidores de la PDE-4 (roflumilast, cilomilast) reducen la infiltracin
de eosinfilos en la va area y la hiperrespuesta bronquial tras estmulo alergnico(81).
El empleo clnico de la mayora de los
inhibidores de la PDE4 est limitado por
la aparicin de nuseas y vmitos, cuya
aparicin parece estar especialmente asociada a la inhibicin del subtipo PDE-4D(82).
En cambio, en los estudios realizados, se
observa que el subtipo PDE-4B tiene mayor relevancia en las clulas inflamatorias(83). Tanto inhibidores selectivos de la
PDE-4B como inhibidores de la PDE-4 que
pudieran administrarse por va inhalada y
que tuvieran poca biodisponibilidad oral
podran ser tiles en el futuro como terapia para el asma.
Inhibidores de los factores de
trascripcin
El NF-B regula muchas molculas inflamatorias, como citocinas (IL-1B, IL-4,
IL-5, IL-9, IL-15, TNF ), quimiocinas
(RANTES, MAP 3, eotaxina) y molculas
de adhesin (ICAM 1, Vcam 1)(84). El NFB se encuentra en el citoplasma de forma
inactiva al estar unido a las inhibidoras del
B (IB). La fosforilacin del IB mediante la IKK produce la activacin del NF-kB.
Con la inhibicin de este IKK (sobre todo
del IKK2), se inhibe el NF-B(85).
E. G. Prez-Yarza, et al.
127
128
Inmunomodulacin
Las estrategias para inhibir las respuestas alrgicas en el asma, se exponen
en la figura 11.
La molcula CTLA4 inhibe los receptores CD80 y CD86 de las clulas presentadoras del antgeno, bloqueando la seal
entre estos receptores y el receptor de la
clula T CD28. El efecto teraputico derivado de la prevencin del efecto coestimulador est en estudio(100). Se han desarrollado tambin formas sintticas de
oligodesoxinucletidos, que en animales
de experimentacin se caracterizan por
inhibir la respuesta inflamatoria tipo Th2
despus de la provocacin con metacolina y con alrgenos(101). Este efecto parece
persistente y ofrece perspectivas de inters para el futuro de las enfermedades alrgicas(102).
Inhibidores de las molculas
co-estimuladoras
Las molculas co-estimuladoras tienen
un importante papel en la relacin entre
la clula presentadora de antgeno y el
CD4. La interaccin entre B7 y el CD28
determina hacia que tipo de clula T se diferenciar la va. La B7.2 (CD86) promueve la respuesta a Th2. Siendo as, los anticuerpos contra el B7.2, inhiben la libe-
E. G. Prez-Yarza, et al.
129
Figura 12. (Diferentes estrategias para inhibir la respuesta alrgica en el asma (modificado
de Barnes PJ(19)).
semanas, disminuye la respuesta a la alergia, la respuesta a la metacolina y la respuesta tarda a los alrgenos. A su vez, disminuyen los eosinfilos y la reactividad
de la va area (efecto antiinflamatorio),
inhibiendo la activacin de los mastocitos
y actuando sobre otros mediadores inflamatorios va CD27.
Se puede considerar como una terapia
coadyuvante en el asma grave. Existen ensayos clnicos de fase III donde se estudia
el efecto del omalizumab en pacientes con
asma moderado-grave, prick test positivo
y en tratamiento con corticoides inhalados. Los resultados muestran que la terapia con omalizumab consigue disminuir
la dosis de corticoides necesaria, presentan menos agudizaciones y aumenta el por-
130
E. G. Prez-Yarza, et al.
Vacunas, inmunoterapia e
inmunoestimulacin
Vacunas
Una falta relativa de infecciones puede
ser el factor que influencia en el desarrollo
de atopia en individuos genticamente predispuestos. Esta hiptesis ha conducido a
la idea de usar la vacunacin para inducir
las respuestas protectoras Th1 que previenen la sensibilizacin y, por lo tanto, el desarrollo de la enfermedad atpica.
La inoculacin de la vacuna BCG a ratas 14 das antes de la sensibilizacin reduce la formacin de IgE especfica frente a
alrgeno, as como la respuesta a eosinfilos y la hiperreactividad bronquial, con un
aumento de produccin de IFN-(110). Esto
ha incitado a realizar varios ensayos clnicos con BCG para prevenir el desarrollo de
la atopia. La vacunacin con BCG demostr mejorar el control del asma y para reducir marcadores de activacin Th2(111).
Inmunoterapia especfica
La inmunoterapia consiste en la inyeccin subcutnea de pequeas cantidades de alrgeno purificado. El mecanismo
celular de desensibilizacin es desconocido, pero podra estar relacionado con la
estimulacin de IL-10 y con la liberacin
del factor de crecimiento que acta sobre las clulas T, regulando a la baja la actividad Th2 y aumentando la actividad de
las clulas Th1 y de sus citocinas, IFN- e
IL-12(112).
La clonacin de genes de alrgenos comunes ha permitido preparar inyecciones
con alrgenos recombinantes, aunque su
pureza puede perjudicar su poder alergnico, ya que la mayora de alrgenos naturales contienen varias protenas. En ratas, una inyeccin intramuscular del ADN
del plsmido de los caros del polvo, previene el desarrollo de la respuesta IgE frente al alrgeno inhalado(113). Esto indica que
la vacuna con ADN podra ser una nueva
estrategia teraputica frente al asma.
Pptidos de clulas T
Los pptidos de clulas T derivados del
alrgeno principal del gato (Fel d1) parecen
eficaces en el bloqueo de la respuesta inflamatoria frente a dicho alrgeno, pero puede producir una respuesta tarda aislada
frente al alrgeno por activacin directa de
las clulas T, seguido de una disminucin
de la respuesta prolongada(114). Los pptidos
Fel d1 inhiben la respuesta cutnea frente
al alrgeno de gato, pero no se conoce si
ser eficaz en el asma. Uno de los problemas de esta estrategia son las diferencias en
la respuesta inmunitaria de cada individuo
en reconocer a los pptidos eptopos de clula T, adems, muchos paciente estn sensibilizados a ms de un alrgeno. Los resultados clnicos son contradictorios.
Desoxioligonucletidos
Los desoxioligonucletidos (CpG) son
secuencias inmunoestimuladoras de
DNA, como la CpG ODNs. Se comportan
como potentes inductores de las citocinas de los Th1, estimulando la liberacin
de la IL-12(15). La administracin de CpG
ODN a ratones aumenta la ratio de
Th1/Th2, disminuye la formacin de Ig E
especfica y reduce la respuesta eosinfila
131
132
E. G. Prez-Yarza, et al.
mos inflamatorios ligados a las manifestaciones del asma en adultos. Estos desarrollos no tienen en cuenta la creciente evidencia de que el sistema respiratorio es particularmente susceptible al dao inflamatorio en edades tempranas de la vida, y que
las drogas de nueva generacin pueden ser
tiles para tratar los sntomas del asma,
pero no proporcionan una solucin a largo plazo al problema del aumento progresivo de las tasas de enfermedad.
El funcionamiento ambiguo de las nuevas drogas antiinflamatorias especficas en
ensayos clnicos en adultos asmticos, hace
necesario un cambio en la perspectiva de
estudio de los investigadores y de la industria farmacutica frente al asma, para
desarrollar frmacos capaces de frenar la
progresin del asma desde su inicio, desde el lactante, al nio y al adulto, y desde las formas agudas a las formas crnicas,
considerando que ste es el reto futuro en
la farmacologa del asma.
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Malformaciones
broncopulmonares congnitas
S. Lin, A. Moreno, G.Vizmanos
Unidad de Neumologa Peditrica y Fibrosis Qustica
Hospital Materno Infantil. Vall dHebrn. Barcelona
RESUMEN
142
INTRODUCCIN
Las malformaciones pulmonares congnitas se presentan entre el 7,5% y el
18,7% de todas las malformaciones. No
obstante, pese a esta elevada frecuencia,
muchas de ellas se mantienen asintomticas, lo que favorece que permanezcan
tiempo sin llegar a ser diagnosticadas. Habitualmente este grupo de malformaciones se dividen en cinco grupos anatmicos: 1) pulmn contemplado como un
todo; 2) laringe, trquea y grandes vas areas; 3) pequeas vas y parnquima pulmonar; 4) sistemas linftico y vascular; y
5) caja torcica. En este captulo nos centraremos, fundamentalmente, en las anomalas broncopulmonares y vasculares.
El desarrollo adecuado del aparato respiratorio, es, al igual que el de otros rganos o sistemas, fundamental para el
cumplimiento de las funciones que le son
inherentes. Un agente nocivo que acte
en una etapa del desarrollo causar alteraciones morfolgicas, cuya mayor o menor repercusin depender del momento
evolutivo en que se produzcan. El epitelio
y las glndulas que revisten la laringe, trquea y bronquios, se desarrollar a partir
del endodermo. El cartlago y los msculos que componen la trquea, bronquios
y pulmones se originan en el mesodermo
esplcnico que circunda el intestino anterior.
En la organognesis podemos establecer las siguientes etapas (Tabla 1). Hacia la
4 semana de gestacin el aparato respiratorio slo es una pequea yema endodrmica formada por la evaginacin del tubo
S. Lin, et al.
143
MALFORMACIONES
BRONCOPULMONARES CONGNITAS
Para su mejor concrecin hemos optado por dividirlas en tres grandes grupos:
1. Alteraciones dismrficas pulmonares,
caracterizadas por el paro en el desarrollo de la totalidad de un pulmn o
de un lbulo: agenesia, aplasia e hipoplasia.
2. Malformaciones focales, que normalmente slo afectan a una parte del pul-
144
S. Lin, et al.
Lesin
focal
Normal
Vascularizacin sistmica
a pulmn normal
Arteria
pulmonar
Plexo sistmico
(aorta primitiva)
Agnesia
Vascularizacin sistmica
a pulmn anmalo
1. Alteraciones dismrficas
pulmonares
Boyden describi tres trminos para
describir estas anomalas: agenesia pulmonar, aplasia pulmonar e hipoplasia pulmonar. En una visin ms moderna se engloban las tres posibilidades bajo la denominacin de complejo agenesia-hipoplasia, ya que la radiologa es similar en
todos ellos(2).
Agenesia pulmonar
Corresponde a la falta de rbol bronquial y tejido pulmonar. Suele ser de tipo
familiar y se acompaa de otras malformaciones, sobre todo, de tipo cardiovascular. Habitualmente es unilateral. Son
raros los casos de agenesia lobar afectando, sobre todo, a los lbulos superiores y
medio. La presencia de agenesia bilateral
es rarsima y se asocia a anencefalia. La
radiografa de trax anteroposterior muestra un trax opaco con evidente desplazamiento del mediastino hacia el lado
afecto, estrechamiento de los espacios intercostales y herniacin del pulmn contralateral que ocupa el hemitrax afectado, recordando una extensa atelectasia
del pulmn (Fig. 2). Puede manifestarse
en el neonato como un distrs respiratorio, asimetra torcica con desplazamientos de los tonos cardacos hacia el
lado afecto y ocasionalmente como infecciones recurrentes en la primera infancia. No obstante, se trata de una malformacin bien tolerada y que no impide un desarrollo normal. El pronstico
para la agenesia en el lado derecho es peor
que las lesiones en la izquierda, dado el
mayor desplazamiento del corazn y mediastino, lo que comporta una mayor distorsin de la va area. Es recomendable
el control de la asimetra torcica y de
la posible escoliosis.
Aplasia pulmonar
Existe un bronquio rudimentario, pero
sin tejido pulmonar.
Hipoplasia pulmonar
El pulmn contiene todos los elementos que le corresponden, pero de un tamao ms reducido. Cuando se presenta
145
como una malformacin aislada la tolerancia es perfecta y puede ser un hallazgo casual. Con frecuencia forma parte del
llamado sndrome de la cimitarra, caracterizado por hipoplasia pulmonar derecha,
dextrocardia y drenaje venoso anmalo.
La hipoplasia pulmonar se asocia, habitualmente, con la hernia diafragmtica
congnita, ya que sta ocasiona una falta
de desarrollo pulmonar ipsilateral, por reduccin del espacio intratorcico disponible para su crecimiento.
En los casos de hipoplasia (Fig. 3) se visualiza un pulmn de tamao reducido,
con desplazamiento mediastnico. Su sintomatologa est condicionada por la presencia de otras alteraciones asociadas (sndrome de la cimitarra). La gammagrafa
pulmonar pone de manifiesto una hipoperfusin uniforme del pulmn afecto. La
TC visualiza la rotacin mediastnica con
el desplazamiento de las estructuras mediastnicas(3,4).
146
S. Lin, et al.
2. Malformaciones focales
Atresia bronquial
La obliteracin de la luz proximal de un
bronquio segmentario manteniendo al mismo tiempo una estructura distal normal, se
conoce como atresia bronquial. Su origen
parece estar relacionado con una agresin
vascular, probablemente entre las 4-15 semanas de gestacin, que interrumpe el desarrollo evolutivo, formndose el segmento atrsico. El aire penetra en el segmento
afectado a travs de vas colaterales (poros
de Cohn y canales de Lambert), produciendo hiperinsuflacin y atrapamiento areo. Las secreciones generadas en los bronquios distales se acumulan en el bronquio
proximal obstruido provocando la impactacin del moco (mucocele/broncocele). La
imagen del mucocele, constituye una caracterstica de esta alteracin, pudiendo presentarse bajo diferentes formas(5) (Fig. 4).
147
148
llamativo es la presencia de una hiperinsuflacin progresiva del lbulo enfisematoso, que tiende a ocupar la mayor parte
del hemitrax desplazando el mediastino y provocando un grado variable de dificultad respiratoria. En funcin de ello,
esta anomala puede manifestarse ya en
los primeros momentos de la vida, con dificultad respiratoria manifiesta y datos auscultatorios que permiten su sospecha: desplazamiento de los tonos cardacos y asimetra ventilatoria. Habitualmente estas
manifestaciones son progresivas, comprometiendo la funcin respiratoria y obligando a actuar de forma drstica.
En ocasiones la sintomatologa es ms
leve y de aparicin algo ms tarda, manifestndose como cuadros de bronquitis
obstructiva en el curso de una virosis respiratoria. Existen tambin pacientes totalmente asintomticos en los que el diagnstico se efecta de forma casual al practicar una radiografa de trax. En algunos
casos aislados la tendencia natural es hacia la regresin de los sntomas, como hemos tenido ocasin de comprobar. Radiolgicamente se muestra como un parnquima pulmonar hiperinsuflado, con desplazamiento mediastnico hacia el lado
contralateral y herniacin del lbulo afecto (Fig. 6). La TC de alta resolucin demuestra la zona enfisematosa y la compresin del parnquima no afectado. La
gammagrafa pulmonar de perfusin confirma la sospecha diagnstica al mostrar
una zona de hipoperfusin localizada.
El tratamiento a recomendar en los casos que presentan sntomas evidentes, no
permite dudas. La exresis del lbulo afec-
S. Lin, et al.
to es el tratamiento de eleccin. En los casos poco o nada sintomticos puede permitirse una actitud expectante de la indicacin quirrgica.
Quiste broncognico
Esta entidad se denomina tambin con
el trmino de quiste congnito nico del
trax(4). Representa casi el 5% de las masas mediastnicas(9). Se origina por una alteracin de la ramificacin del rbol traqueobronquial. Se trata de cavidades cerradas recubiertas de epitelio ciliado pseudoestratificado al igual que el de trquea
y bronquios, rodeado de tejido muscular
y conjuntivo con o sin cartlago. Dado
que la mucosa es secretora, los quistes
pueden contener una sustancia de aspecto
opalino, y crecer en funcin del acmulo de esta secrecin. La catalogacin definitiva del quiste vendr definida por
el estudio de su pared, aunque hay que
sealar que en los casos en que se asocia
149
taciones clnicas por los fenmenos compresivos que origina (hiperinsuflacin del
pulmn ipsilateral).
Su presentacin clnica es muy variable. Puede manifestarse como un distrs
respiratorio al nacer o bien en fases ms
tardas(11,12). Aunque existen formas de presentacin asintomticas constituyendo un
hallazgo casual, no es infrecuente que en
los nios se pueda presentar bajo una forma de compromiso respiratorio, con una
historia ms o menos prolongada de procesos bronquiales intercurrentes.
La radiografa de trax puede ser suficiente para detectar esta malformacin, ya
sea por la lesin por s misma o por las complicaciones que puede ocasionar (Fig. 7). La
TC permite evaluar su relacin anatmica
con las estructuras adyacentes, poniendo
de manifiesto la existencia de una masa
redondeada de mayor densidad, probablemente debida a hemorragias intraqusticas, elevado contenido proteico o presencia de calcio. La resonancia magntica
(RM) contribuye a confirmar la informa-
150
S. Lin, et al.
151
indicaciones de la ciruga fetal, dada la elevada mortalidad que presentan las formas
con polihidramnios.
En el recin nacido o en nios ms mayorcitos, la ciruga(16) con la extirpacin del
lbulo afecto es sin duda el tratamiento de
eleccin. Hay que tener en cuenta en los
casos de grandes quistes el grado de hipoplasia existente, ya que sta puede comprometer la evolucin posterior.
Secuestro pulmonar
Definimos el secuestro pulmonar
como una porcin de parnquima pulmonar sin conexin con el rbol traqueobronquial, y que recibe suministro arterial sistmico que, habitualmente, proviene de la aorta torcica o abdominal. El
secuestro pulmonar representa una malformacin de los sistemas respiratorio y
vascular primitivos, en la cual el tejido
pulmonar fetal es separado de la estructura traqueobronquial principal dotado
de irrigacin sistmica (2,17). Su origen embrionario es muy precoz y probablemen-
152
S. Lin, et al.
153
monas de repeticin de idntica localizacin, como absceso pulmonar o por la presencia de hemoptisis amenazantes.
Radiolgicamente el secuestro aparece
como una imagen densa triangular en el
segmento medial basal del lbulo inferior,
con desplazamiento de la trama broncovascular (Fig. 11). En ocasiones se aprecia
una proyeccin lineal hacia la aorta. La TC
torcica helicoidal (18), proporciona infor-
mala. Hay que tener en cuenta que la existencia de una arteria sistmica puede complicar el curso operatorio.
Hay que sealar que algunos autores(19)
han descrito que los secuestros pueden disminuir e incluso llegar a desaparecer espontneamente, por lo cual proponen no
actuar quirrgicamente en los casos asintomticos.
3. Malformaciones vasculares
Incluimos en este grupo diversas anomalas anatmicas aparecidas como consecuencia de alteraciones en el desarrollo
embrionario de los vasos pulmonares, fundamentalmente arco artico y arteria pulmonar, que pueden ocasionar con frecuencia, la compresin de las vas respiratorias con la sintomatologa que ello comporta.
154
S. Lin, et al.
Figura 12. Anillos vasculares. A) Doble arco artico. B) Arco artico derecho. C) Arteria
pulmonar izquierda anmala
Anillos vasculares
Gross, en 1945, describe por primera
vez la anatoma de los anillos vasculares,
y posteriormente Stewart los clasifica en
funcin de los hallazgos embriolgicos, radiolgicos y anatomopatolgicos. El consenso actual seala cuatro grandes grupos:
1. Doble arco artico. Es la forma ms frecuente de anillos que causa sintomatologa(20). Tiene lugar cuando el cuarto arco branquial y las races articas
dorsales persisten a ambos lados. Se forma entonces un anillo cuya parte anterior es el arco izquierdo y la posterior
el arco derecho, que suele ser de mayor
tamao. El anillo comprime la trquea
por delante y el esfago por detrs. Con
ello el calibre de la trquea se encuentra disminuido llegando a presentar
una estenosis tipo III, con o sin traqueomalacia asociada (Fig. 12).
2. Arco artico derecho. Esta variante cursa habitualmente sin sntomas, ya que
no comprime ninguna estructura a-
155
156
S. Lin, et al.
157
Fstulas arteriovenosas
En esta malformacin vascular, la comunicacin directa entre el territorio arterial y venoso da lugar a un shunt derecha
izquierda. En funcin de la importancia del
shunt se presenta desaturacin de oxgeno,
que puede alcanzar el 55%. Aunque se trata de una malformacin congnita su diagnstico suele ser tardo. Ocasionalmente se
asocia al sndrome de Rendu-Osler-Weber
(telangiectasia hereditaria).
En el lactante y nio pequeo se presenta con una clnica de cianosis, policitemia y acropaquia. La radiografa de trax puede mostrar una imagen de condensacin con cierto aspecto qustico o
bien un aumento vascular difuso, segn se
trate de una forma localizada o difusa. En
el adolescente no es infrecuente la presencia de hemoptisis o accidentes cerebrovasculares.
Puede intentarse la embolectoma,
aunque no es infrecuente que se demuestre insuficiente y debamos recurrir a la lobectoma.
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Displasia broncopulmonar
G. Garca Hernndez, C. Luna Paredes
Seccin de Neumologa y Alergia Peditricas.
Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid
RESUMEN
La displasia broncopulmonar contina siendo una enfermedad respiratoria importante en la edad peditrica, pese a los avances obtenidos en la prevencin y tratamiento del sndrome del distrs respiratorio neonatal. Dichos
avances han posibilitado la supervivencia de nios muy inmaduros, lo que ha
dado lugar a modificaciones en el perfil de la enfermedad. La inmadurez
pulmonar, la falta de surfactante y la infeccin prenatal, junto con la oxigenoterapia y la ventilacin mecnica, contribuyen al desarrollo del cuadro. La
presencia de radicales de oxgeno, citocinas proinflamatorias y enzimas proteolticas liberadas por neutrfilos migrados al pulmn, reforzaran el proceso
inflamatorio. La oxigenacin adecuada y la nutricin del paciente son pilares
bsicos del tratamiento. El empleo de diurticos, corticoides y broncodilatadores resulta ms controvertido. Durante los primeros aos de vida son frecuentes las agudizaciones respiratorias, por lo que se aconseja el seguimiento
de estos nios por un neumlogo peditrico. El pronstico a largo plazo suele
ser favorable.
160
INTRODUCCIN
DEFINICIONES
En 1967, Northway describi un cuadro pulmonar que se presentaba en prematuros con enfermedad de la membrana hialina (EMH), tratados con ventilacin mecnica y altas concentraciones
de oxgeno, y lo denomin displasia
broncopulmonar (DBP) (1). La media de
edad gestacional de esos nios era de 32
semanas y anatomopatolgicamente el
cuadro se caracterizaba por bronquiolitis necrotizante, cambios compatibles
con hipertensin pulmonar, infiltrados
celulares inflamatorios y zonas de hiperinsuflacin, alternando con otras de atelectasia, as como presencia de fibrosis
en las fases avanzadas(2). Desde entonces
ha mejorado la asistencia perinatal, y
esto se ha traducido por una mayor supervivencia de prematuros, cada vez ms
inmaduros. Actualmente es poco habitual que la DBP aparezca en recin nacidos de 32 semanas, siendo ms frecuente entre los de 23-28 semanas, cuando
todava no se ha completado la fase de
alveolognesis en el pulmn. Las caractersticas clnicas y anatomopatolgicas
de esta nueva DBP han hecho que algunos autores prefieran denominarla enfermedad pulmonar crnica neonatal o
de la prematuridad (EPCP) (3) . Sin em-
EPIDEMIOLOGA
A pesar de los avances efectuados en
la prevencin y tratamiento del sndro-
161
Displasia broncopulmonar
36 semanas de EPC
o al alta (en < 36 semanas
de EG)
DBP leve
DBP moderada
DBP grave
FACTORES DE RIESGO Y
TRATAMIENTOS PREVENTIVOS
Ya en la DBP clsica se consideraban
como causas desencadenantes principales la toxicidad del oxgeno(1,10), as como
el barotrauma y volutrauma causados por
la ventilacin mecnica(11). Adems, son
factores de riesgo la infeccin, especialmente en menores de 1.200 g(12) y la per-
sistencia del ductus arterioso(13). En los nios muy prematuros se sumara una detencin del proceso de alveolizacin pulmonar y desarrollo de los vasos pulmonares(14).
Entre las medidas preventivas que han
demostrado su eficacia para disminuir el
SDR en prematuros est la administracin prenatal de corticoides a la madre(15)
y el uso de surfactante exgeno (16). Sin
embargo, su contribucin a la disminucin de la incidencia de DBP es ms modesta, quizs por haberse conseguido una
supervivencia mayor de nios ms inmaduros. Otra medida eficaz consiste en
proporcionar una ventilacin mecnica
adecuada, procurando que exista una presin media en la va area lo ms baja posible, pero que consiga una buena oxigenacin, sin hiperventilacin, ni sobredistensin pulmonar, ni repercusin
en el gasto cardaco(11). Tambin se debe
evitar la sobrecarga de lquidos, siendo
conveniente restringir sus aportes(17). Finalmente, la suplementacin con vitamina A(18) e inositol(19)parece disminuir
la incidencia de DBP.
162
HALLAZGOS
ANATOMOPATOLGICOS Y
FISIOPATOGENIA
En la DBP clsica se distinguan cuatro
estadios que se solapaban entre si(20):
1. Inflamacin (1 semana de vida): adems de los restos de membrana hialina hay necrosis bronquiolar y bronquiolitis obliterativa.
2. Resolucin de la inflamacin (hasta el
final del 1er mes): existe fibrosis perialveolar, engrosamiento de las paredes
septales, proliferacin de miofibroblastos e hiperplasia de neumocitos
tipo II.
3. Cicatrizacin y remodelacin (1er ao
de vida): se observa fibrosis intersticial,
ms o menos intensa, reas con alvolos colapsados que alternan con otras
zonas enfisematosas, disminucin del
nmero de alvolos e hipertrofia del
msculo liso bronquial.
4. Crecimiento y desarrollo pulmonar (primeros aos de vida): determinan el resultado a largo plazo de la enfermedad.
En la actualidad, la DBP que se ve en
los prematuros ms inmaduros se caracteriza por disminucin del nmero de alvolos y presencia de menos fibrosis intersticial que la observada en las formas
antiguas graves(21).
No se conoce bien la fisiopatologa de
la enfermedad, pero se postula que la inmadurez fisiolgica del pulmn del prematuro, unido a la falta de surfactante y
quizs a la presencia de infeccin e inflamacin antenatales, determinara la aparicin de insuficiencia respiratoria, que
obligara al tratamiento con oxgeno y ventilacin mecnica. Ambos elementos contribuiran a daar el pulmn (liberacin
de radicales libres de oxgeno y citocinas
proinflamatorias)(22,23). Por otra parte, la
generacin local de interleucina (IL-8) atraera neutrfilos al tejido pulmonar. Ellos
liberaran enzimas proteolticas, como la
elastasa, que tambin daaran al pulmn.
La falta de antiproteinasas, debido a la inmadurez pulmonar, aumentara la accin
destructora de las enzimas proteolticas(24).
El proceso reparador comenzara con el reclutamiento de macrfagos y el aumento
local de TGF- (transforming growth factor-) que aumenta la sntesis de enzimas
antiproteoliticos, pero tambin la transcripcin de fibronectina y procolgeno,
habindose asociado los niveles ms altos
de TGF- con la presencia de fibrosis pulmonar ms intensa(25).
CLNICA
En la forma clsica de la DBP, descrita
por Northway(1), se distinguan cuatro estadios:
1. Estadio I (2-3er da de vida): clnica y
radiologa propias de la EMH.
2. Estadio II (4-10 da de vida): mejora de los sntomas respiratorios o empeoramiento, que obliga a aumentar la
asistencia respiratoria. En la radiografa de trax se constatan reas de opacificacin con broncograma y enfisema intersticial.
3. Estadio III (2-3 semanas de vida): mejora de la clnica o empeoramiento, es-
Displasia broncopulmonar
pecialmente si hay enfisema intersticial, infeccin o ductus arteriososus persistente. En la radiografa de trax se
observan reas de enfisema y atelectasia, as como reas qusticas.
4. Estadio IV (a partir de la 4 semana de
vida): mejora progresiva, permitiendo
disminuir la asistencia respiratoria, aunque probablemente se requieran suplementos de oxgeno durante las siguiente semanas o meses. Tambin puede suceder que el paciente presente insuficiencia respiratoria progresiva, que
obligue a aumentar la asistencia ventilatoria y los aportes de oxgeno. Esta
situacin se puede complicar si se desarrolla hipertensin pulmonar e insuficiencia cardaca derecha. Radiolgicamente existira hiperinsuflacin
pulmonar, reas qusticas, especialmente en lbulos inferiores, as como
reas de atelectasia y cicatrizacin.
Los prematuros de muy bajo peso al nacer pueden presentar un cuadro distinto,
que se inicia con una leve insuficiencia respiratoria, que responde al tratamiento con
surfactante y oxgeno a bajas concentraciones, para en los das siguientes mejorar hasta llegar a prescindir de este ltimo.
Posteriormente, presentan un deterioro progresivo, a veces desencadenado por infeccin o por la persistencia del ductus, que
obliga de nuevo a suplementar con oxgeno y a veces requiere ventilacin mecnica(26). Radiolgicamente puede manifestarse como una opacificacin leve difusa
que se mantiene durante un tiempo, aunque en otros casos los cambios son similares a los del estadio IV de la DBP clsica.
163
164
PRUEBAS DE FUNCIN
RESPIRATORIA
Es difcil realizar pruebas de funcin
respiratoria en los nios ms pequeos,
pues su falta de colaboracin obliga a emplear la sedacin. Adems, se precisa disponer de equipos costosos, personal entrenado y tiempo. Por otra parte, la situacin clnica de estos nios, a veces comprometida, no anima a su realizacin(28).
La distensibilidad pulmonar est disminuida desde el principio y se suele normalizar entre el primer y segundo aos de vida.
Se ha observado que aquellos nios que despus van a desarrollar una forma grave de
DBP, presentan valores muy bajos durante
la segunda semana de vida(29). La resistencia en la va area es alta y disminuye algo
a partir del tercer ao. Mediante tcnicas de
dilucin con helio o nitrgeno se observa
que la capacidad residual funcional esta disminuida durante los primeros 6 meses, para
luego normalizarse e incluso superar los valores normales. Con la pletismografa corporal total se encuentra aumento de los volmenes pulmonares, que comienzan a normalizarse a partir de los 12 meses, y con la
tcnica de compresin toracoabdominal rpida se pueden obtener curvas de flujo-volumen, que muestran limitacin importante del flujo areo, incluso ms all del primer ao de vida(30).
TCNICAS DE IMAGEN
Adems de la radiografa de trax, cuyos hallazgos ya hemos comentado, es posible realizar una tomografa axial computarizada de alta resolucin (TCAR). Con
esta tcnica, en las fases tempranas, se observan engrosamientos intersticiales peribronquiales e interlobulares, reas de apariencia qustica y otras de atelectasia, as
como bandas parenquimatosas subpleurales. Despus de los 2 aos predominan
los patrones en mosaico, alternando reas de atrapamiento areo con otras de atelectasia, engrosamientos de los septos interlobulares, opacidades subpleurales y distorsin de la arquitectura pulmonar(31).
TRATAMIENTO
Antes de los 28 das de vida, si se sospecha que el cuadro respiratorio puede
evolucionar hacia una DBP, se pueden restringir los aportes lquidos e iniciar tratamiento con diurticos, para evitar que el
edema pulmonar pueda complicar ms el
cuadro respiratorio. La furosemida ha demostrado ser eficaz, pues mejora la distensibilidad pulmonar y disminuye la resistencia en las vas areas. La dosis es de
1-2 mg/kg/da y hay que suplementar con
165
Displasia broncopulmonar
cloruro potsico (2-3 mEq/kg). Puede producir desequilibrio electroltico por prdidas de sodio, potasio, cloro y calcio, alcalosis metablica, nefrocalcinosis y litiasis
renal. En tratamientos prolongados se puede utilizar la combinacin de hidroclorotiazida (1-3 mg/kg/da) y espironolactona (1-3 mg/kg/da), que produce menos
prdidas electrolticas. ltimamente estos
frmacos tambin han sido cuestionados,
pues se ha visto que pueden dar lugar a situaciones de hipovolemia y de inestabilidad hemodinmica, por lo que habr que
ser cautos a la hora de emplearlos(32). En
esta fase tambin resultan tiles los corticoides sistmicos, pues mejoran la funcin
pulmonar y facilitan el destete del respirador. El que ms se ha empleado ha sido
la dexametasona (0,2-0,5 mg/kg/da como
dosis inicial). Desgraciadamente, adems
de los efectos secundarios conocidos de los
corticoides, se ha observado que incrementan el riesgo de parlisis cerebral, por
lo que actualmente su uso est reservado
a los casos ms graves dependientes del
respirador(33). As mismo, se pueden administrar frmacos por va inhalada, recomendndose el uso de cmaras espaciadoras para ello. Podemos utilizar 2-adrenrgicos (salbutamol o terbutalina) y bromuro de ipratropio, especialmente tiles
si se produce broncoespasmo. Tambin se
pueden utilizar corticoides inhalados para
intentar disminuir la necesidad de tratamiento con corticoides sistmicos(34).
La oxigenoterapia es esencial para estos
pacientes. Manteniendo saturaciones de
oxgeno 94% se acelera la ganancia ponderal y la mejora del cuadro pulmonar, ade-
PRONSTICO
Desde el punto de vista clnico la mayora evoluciona favorablemente y al lle-
166
gar a los 14 aos, o incluso antes, no tienen sntomas respiratorios(36). Sin embargo, si se practican pruebas de funcin respiratoria no es raro encontrar algunas anomalas. En general, se observa que los flujos espiratorios, habitualmente disminuidos, tienden a normalizarse con la edad.
En los pacientes ms graves esto sucede
con mayor lentitud, si es que alguna vez
llega a alcanzarse. En algunos se observa
disminucin de la capacidad vital, del volumen residual y aumento de la resistencia en la va area(37).
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Trastornos respiratorios
relacionados con el sueo en el
lactante
E. G. Prez-Yarza, O. Sardn, I. Olaciregui, M. Estvez
Unidad de Neumologa Infantil, Servicio de Pediatra. Hospital
Donostia. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. San Sebastin
RESUMEN
En condiciones normales, ante la hipoxemia, la hipercapnia y el aumento de las resistencias de vas areas superiores producidas durante el sueo,
se activan el sistema nervioso autnomo y diversas estructuras corticales que
producen microdespertares elctricos. La alteracin de dicho mecanismo de defensa favorece los episodios apneicos. La apnea es el trastorno del control de
la respiracin ms frecuente del recin nacido y del lactante; las apneas del
prematuro, los episodios de aparente riesgo vital y el sndrome de muerte sbita del lactante, son los ms habituales durante el primer ao de vida.
Las apneas primarias del prematuro se producen por inmadurez del sistema nervioso central y se manifiestan por una respuesta ventilatoria poco eficaz ante la hipoxemia. El 25% de los prematuros presenta apneas (en su
mayora centrales o mixtas), disminuyendo su frecuencia proporcionalmente
al aumento de la maduracin fetal. El tratamiento se basa en medidas generales y/o especficas (cafena, presin continua de distensin alveolar). Si la
edad gestacional es inferior a 37 semanas la monitorizacin es obligada.
Los episodios de aparente riesgo vital son, en su mayora, apneas obstructivas que suelen requerir maniobras de resucitacin o estimulacin enrgica por parte de los cuidadores. La etiologa es mltiple, siendo el 38% idio-
170
RESUMEN
E. G. Prez-Yarza, et al.
ABREVIATURAS
CPAP
INTRODUCCIN
Los cambios fisiolgicos que se producen en la respiracin durante el sueo,
no han sido motivo de atencin hasta las
ltimas dcadas. Es obvio que el sueo
tiene efectos sobre la respiracin, y que
los cambios que se producen no tienen
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172
E. G. Prez-Yarza, et al.
Sinnimos
Cdigo ICD-9-CM
Sndrome de apnea
obstructiva del sueo
Sndrome de obesidad-hipoventilacin
Sndrome de Pickwick
780.53-0
Sndrome de apnea
central del sueo
780.51-0
Sndrome de
hipoventilacin
alveolar central
780.51-1
Ronquido primario
Ronquido simple
780.53-1
770.8
Sndrome de
hipoventilacin
central congnita
Cdigos ICD-9 e ICD-9-CM para diversos trastornos respiratorios relacionados con el sueo. ICD-9:
clasificacin internacional de enfermedades, WHO, 9 edicin. ICD-9-CM: modificacin clnica
norteamericana a la ICD-9.
Locus
Funcin
KROX-20
10q21.1-q22.1
Automatismo
RET
10q11.2
MASH-1
12q22-q23
BMP2
2p13.3
PHOX2a
4p12
PHOX2b
4p12
ECE1
1p36.1
TLX3
5q35.1
EN1
2q13-q21
EDN1
6p24.1
5-HTTP
17q11.1-q12
Serotonina
ya que acta como represor de las seales inducidas por Notch (un antagonista
de la restriccin de la diferenciacin neuronal producida por BMP, bone morphogenetic proteins), y porque se apoya en Mash1
(mammalian achaete-scute homolog 1), con
el que coordina la expresin de factores,
tales como la homeoprotena Phox2a, necesaria para la regulacin de los genes cRet,
TH (tiroxina hidroxilasa) y DbH (dopamina--hidroxilasa), genes que participan en
la expresin del fenotipo catecolaminrgico. Hoy se sabe que hay una asociacin
estadsticamente significativa entre la mutacin heterocigota en el gen Phox2b (expansin de polialanina en el exn 3) y el
SHCC, y que actualmente puede usarse
como test predictivo positivo al diagnstico (sensibilidad 97,06% y especificidad
100%)(2). El avance cientfico es tan apasionante (Tabla 2), que en los ltimos meses se ha establecido que la mutacin en
el gen Phox2b, gen causal mayor del
SHCC, no se asocia al sndrome de muerte sbita del lactante, uno de cuyos genes relacionados es el gen Phox2a (locus
4p12)(3,4).
De los aspectos histricos y de los avances recientes de los TRS en recin nacidos
y en lactantes, se va a tratar a continuacin.
ALTE episodio de aparente riesgo vital.
EL SUEO Y LA RESPIRACIN
La respiracin se inicia espontneamente y se mantiene automticamente por
el sistema nervioso central (SNC). Es un
proceso de retroalimentacin negativa
173
174
E. G. Prez-Yarza, et al.
CENTRO RESPIRATORIO
RECEPTORES
- Centrales
- Perifricos
VENTILACIN
CORTEZA CEREBRAL
MSCULOS
- Diafragma
- Msculos de la va area
- Msculos de la caja torcica y
abdomen
TRASTORNOS RESPIRATORIOS
RELACIONADOS CON EL SUEO
La apnea, definida como ausencia de
flujo areo, es el trastorno del control de
la respiracin ms frecuente en el recin
nacido (RN) y en el lactante. Hay 3 grupos
de apneas durante el primer ao de edad:
las apneas del prematuro, los episodios de
aparente riesgo vital (ALTE, apparent lifethreatening events) y el SMSL, tal como se
describen en la clasificacin internacional
de las alteraciones del sueo (Tabla 1).
Apneas del prematuro
Las apneas del prematuro son la alteracin ms importante del control de la
respiracin dentro del perodo neonatal.
Son la consecuencia del desarrollo in-
175
176
E. G. Prez-Yarza, et al.
La CPAP nasal es muy til en prematuros extremos, donde el colapso farngeo es ms habitual, sobre todo, antes de
las 32-34 semanas de edad gestacional
corregida. Deben evitarse los cambios frecuentes de cnulas y las aspiraciones nasales a travs de las mismas, para evitar
la irritacin local. Algunos casos desarrollan intolerancia alimentaria secundaria a acmulo de gas en el aparato digestivo.
El tratamiento farmacolgico de las apneas del prematuro con metilxantinas (cafena, teofilina) es muy habitual y de uso
universal. Una revisin sistemtica de intervencin de metilxantinas frente a placebo, muestra que la intervencin activa
reduce la frecuencia de la apnea (riesgo relativo de fracaso de tratamiento 0,43) y la
necesidad de ventilacin asistida (riesgo
relativo 0,34)(18). Otra revisin sistemtica
que compara la eficacia entre cafena y teofilina, concluye que la reduccin de la apnea y de la bradicardia en la primera semana, fue similar para ambas intervenciones teraputicas(19).
El mecanismo de accin de los derivados metilxantnicos es poco conocido.
Pueden actuar aumentando la respuesta
ventilatoria al CO 2, facilitando la contraccin del diafragma, mejorando el
tono de la musculatura farngea y disminuyendo la duracin de la fase de sueo REM. Los efectos secundarios incluyen intolerancia alimentaria y taquicardia, ms intensos con teofilina que con
cafena, adems de poliuria y aumento
de la eliminacin renal de calcio, que se
presenta igual con ambos frmacos. La
177
178
E. G. Prez-Yarza, et al.
179
180
Todos estos fenmenos requieren investigaciones en grupos familiares multigeneracionales, para establecer exactamente la relacin entre los diversos trastornos respiratorios relacionados con el
sueo, sobre la base de que existen alteraciones en el control de la ventilacin en
estudios de agregacin familiar de TRS,
ALTE y SMSL, junto con modificaciones
maxilomandibulares craneofaciales que
dan lugar a una va area superior de menor dimetro, donde los sujetos asintomticos lo seran por su capacidad de mantener permeable la VAS durante el sueo(38).
La mayora de los episodios de ALTE requieren ingreso hospitalario, para observacin y monitorizacin de las constantes
vitales (FC, FR, TA), incluyendo saturacin
transcutnea de oxgeno (StcO2). La exploracin debe incluir el peso, talla y permetro craneal, las constantes vitales, la
valoracin del desarrollo, la evaluacin de
la posible obstruccin de la va area superior, incluyendo la dismorfia facial(39) y
un exhaustivo examen del fondo de ojo(40).
Hay que realizar las pruebas diagnsticas
bsicas (bioqumica general, magnesio,
equilibrio cido-base, radiografa de trax,
ECG, EEG), adems de pH-metra de 24
horas. En los casos de ALTE idioptico debe
realizarse una polisomnografa(41), que incluya estadiaje del sueo, esfuerzo torcico y abdominal, ECG, StcO2, anlisis del
flujo areo por termistancia y capnografa
y monitorizacin del pH esofgico.
Las recomendaciones generales para el
manejo de un lactante que ha tenido un
ALTE, incluye la enseanza de una RCP
bsica y las recomendaciones de la posi-
E. G. Prez-Yarza, et al.
181
182
E. G. Prez-Yarza, et al.
183
184
Tambin determinadas infecciones respiratorias pueden actuar como factores asociados primarios o asociados a otros factores, destacando entre ellos la infeccin
por Bordetella pertussis, detectando su presencia entre 5-18% de los casos donde se
ha investigado(73). La distribucin estacional de las enfermedades de la va area superior (virus y Bordetella pertussis) coincide con la distribucin estacional del SMSL.
Los agrupamientos temporales del SMSL y
los perodos largos silentes, apoyaran esta
hiptesis.
La deprivacin de sueo, que puede suceder por factores externos ajenos al lactante o fragmentacin del sueo por causas digestivas, fiebre o por obstruccin de
la va area superior, da lugar a apneas obstructivas del sueo y a un significativo aumento del umbral para los arousals. Dicha
deprivacin del sueo tambin afecta a los
mecanismos de control de la respiracin,
modificando la respuesta ventilatoria y
arousal a los estmulos qumicos y disminuyendo la actividad electromiogrfica del
msculo geniogloso durante el sueo en
fase REM. Todos estos cambios en los mecanismos de control respiratorios contribuyen al desarrollo de apneas obstructivas
durante el sueo(74).
El riesgo de SMSL en un hermano de
una vctima se multiplica por 5: si asumimos una incidencia de 1,5/1.000 RN vivos
(0,15%), el riesgo para hermanos sucesivos es inferior a 1%(75). En gemelos, el riesgo de SMSL en el superviviente, tambin
es inferior al 1%(76). Esta falta de concordancia parece indicar que no se trata de
una enfermedad gentica primaria(77).
E. G. Prez-Yarza, et al.
185
cus 10q24)(88), que da lugar a una disminucin de la actividad del canal de potasio I (to) que conduce a la disminucin del
gradiente transmural, lo que produce una
marcada susceptibilidad para las arritmias
(taquicardia ventricular), y 5 polimorfismos del gen del canal del sodio (SCN5A,
locus 3p21)(89). Adems, otros polimorfismos genticos asociados a la oxidacin de
los cidos grasos se han relacionado tambin con el SMSL(90).
Otra asociacin comunicada es un polimorfismo del gen IL-10 (interleucina antiinflamatoria, locus 1q31-q32): el alelo IL10-592*A est presente en el 70% de los
casos estudiados por Summers et al(91), lo
que condicionara una respuesta antiinflamatoria menor, hipoinmune, que explicara la hiptesis txica o infecciosa del
SMSL.
Por ltimo, hace unos meses se ha localizado e identificado la alteracin gentica del sndrome de muerte sbita con disgenesia testicular (SIDDT) en el locus
6q22.1-q22.31(92), que da lugar a un trastorno en la diferenciacin sexual y en el
desarrollo del tronco cerebral, que conlleva muerte sbita precoz.
Todo ello converge en considerar al
SMSL como la expresin de diversos factores medioambientales sobre una base gentica compleja, y que los factores de riesgo independientes son la posicin en la
cuna en prono, el tabaquismo materno durante la gestacin y una respuesta anormal
en arousals y en hiperventilacin a la hipoxemia y a la hipercapnia. Expresin todo
ello de una disfuncin del SNA, confirmado en los hallazgos anatomopatolgi-
186
E. G. Prez-Yarza, et al.
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Hipertensin pulmonar
J. Sirvent Gmez
Unidad de Neumologa y Alergia Peditricas. Hospital Materno-Infantil.
Complexo Universitario Hospitalario Juan Canalejo. A corua
RESUMEN
194
INTRODUCCIN
La hipertensin arterial pulmonar (HAP)
es una enfermedad grave y progresiva, bien
idioptica (antigua hipertensin arterial
pulmonar primaria) bien relacionada con
otras muchas enfermedades. Aunque poco
frecuente en la infancia, presenta peor pronstico que en los adultos(1), si no es identificada y tratada precozmente. Por fortuna, recientemente se han producido significativos progresos, tanto en el diagnstico (los avances tecnolgicos permiten una
valoracin ms temprana y precisa de la
gravedad del proceso), como en el tratamiento. Ello da lugar a una mejor calidad
de vida, capacidad de ejercicio y supervivencia de los nios afectos de HAP(2).
DEFINICIN
La HAP se define como aquella situacin caracterizada por el aumento progresivo de la presin arterial pulmonar y de la
resistencia vascular pulmonar, que da lugar
a insuficiencia ventricular derecha y muerte prematura. Se considera que existe HAP
si la presin media pulmonar arterial es
25 mmHg en reposo o 30 mmHg durante el ejercicio, medida por cateterizacin
cardaca(3). La inclusin de las anormalidades hemodinmicas ante el ejercicio es
importante, ya que los nios tienen una
mayor reactividad del lecho vascular pulmonar al ejercicio o la hipoventilacin.
No es infrecuente la historia de nios con
sncopes repetidos por el ejercicio o durante el sueo, que tienen una presin ar-
J. Sirvent Gmez
CLASIFICACIN
La HAP se ha clasificado en dos categoras:
Hipertensin arterial pulmonar idioptica, cuando no se puede determinar
la causa del aumento de la presin arterial pulmonar, a pesar de minuciosos
exmenes mdicos.
Hipertensin arterial pulmonar secundaria, cuando se identifica una enfermedad coexistente o un desencadenante que pueda explicar el aumento
de la presin arterial pulmonar.
En 1998, la reunin de expertos que
tuvo lugar en Evian (Francia), propuso un
nuevo esquema de clasificacin diagnstica(5), en la que se agrupan las diferentes causas de enfermedad vascular pulmonar por
sus rasgos clnicos comunes. Esta clasificacin recoge los recientes avances en los conocimientos fisiopatolgicos que conducen a la HAP, y reconoce la similitud entre
la hipertensin arterial pulmonar idioptica y la hipertensin arterial pulmonar de
ciertas otras causas. Posteriormente, en el
III Simposio Mundial de Hipertensin pulmonar arterial (Venecia, Italia, 2003), se decidi mantener la arquitectura y filosofa
195
Hipertensin pulmonar
de la clasificacin de Evian, pero con algunas modificaciones (Tabla 1)(6): principalmente, el cambio del trmino hipertensin arterial pulmonar primaria por el
de hipertensin arterial pulmonar idioptica, reflejando el hecho de que ste
es un diagnstico de exclusin, con causas
exactas an no conocidas; reclasificar la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar; actualizar los factores de riesgo y condiciones
asociadas a la HAP; y proponer algunas recomendaciones para mejorar la clasificacin de las derivaciones sistmico-pulmonares congnitas, que fueron agrupadas segn el tipo, el tamao, las malformaciones
extracardacas asociadas y la presencia o no
de intervenciones correctoras.
EPIDEMIOLOGA
La frecuencia real de la HAP, tanto en
nios, como en adultos, no se conoce. La
incidencia de la HAP idioptica se estima
en 1-2 nuevos casos por milln de habitantes y ao(7). Si bien la enfermedad es
rara, cada vez son ms frecuentes las comunicaciones de casos confirmados, en
nios y adultos, de HAP anteriormente no
reconocidos. En ocasiones, en nios fallecidos presumiblemente con el diagnstico de sndrome de muerte sbita, el examen postmorten demuestra que tenan HAP
idioptica. La incidencia por sexos es algo
mayor en el femenino, con una relacin
de aproximadamente 1,7:1(3), sin diferencias significativas entre adultos o nios, ni
si stos son pequeos o mayores(2).
ANATOMA PATOLGICA Y
BIOPATOLOGA
Aunque la patogenia de la HAP es desconocida, sus alteraciones anatopatolgicas estn bien definidas(8). Tanto en la HAP
idioptica como en la HAP asociada a diversos trastornos, se produce una serie de
alteraciones anatomopatolgicas obstructivas virtualmente idnticas en la vasculatura pulmonar. Se han distinguido tres
cuadros histolgicos: a) la arteriopata pulmonar; b) la venopata oclusiva pulmonar; y c) la microvasculopata pulmonar.
La arteriopata pulmonar se caracteriza por
la hipertrofia de la capa media, el engrosamiento de la ntima y las lesiones complejas, como las plexiformes, las lesiones
en colador y la arteritis con infiltracin
por clulas inflamatorias. En los nios,
cuanto menores, ms predomina la hipertrofia de la media, y con el aumento
de la edad, aparecen la fibrosis de la ntima y las lesiones plexiformes. Ello podra
indicar que la primera lesin precede a las
otras en el desarrollo de los cambios en la
vasculatura pulmonar (2). La venopata
oclusiva pulmonar representa una proporcin pequea de los casos de HAP, caracterizada por una oclusin intensa y difusa de las vnulas y venas pulmonares,
debida a la proliferacin de su ntima.
Aunque rara, es muy importante diferenciar la venopata oclusiva de los otros cuadros, pues el tratamiento de estos casos
con vasodilatadores intravenosos, como
la prostaciclina puede ser fatal para el paciente. La microvasculopata pulmonar es
un trastorno infrecuente caracterizado por
196
J. Sirvent Gmez
197
Hipertensin pulmonar
GENTICA
La identificacin de varias mutaciones
en el receptor de la protena morfogentica sea 2 (BMPR2) en un elevado nmero
de casos (60%) de la HAP familiar(12) y tambin, aunque en menor proporcin (25%),
en los casos espordicos de HAP(13), ha
constituido un importante avance en esta
lnea de investigacin. Sin embargo, la elevada frecuencia de los casos espordicos
de HAP y la reducida penetracin del gen
BMPR2 (slo manifiestan la enfermedad
el 20% de los portadores de las mutaciones de este gen, y a veces no antes de los
30-40 aos de edad), sugieren que son necesarios factores adicionales para el desarrollo de esta enfermedad. La evaluacin
gentica de los pacientes con HAP hoy da
es slo una herramienta de investigacin
al alcance de muy pocos(14).
PRESENTACIN CLNICA
Los sntomas de la HAP son inespecficos y variables. Los nios presentan signos de bajo gasto cardaco, como anorexia, fallo de crecimiento, cansancio, sudoracin, taquipnea, taquicardia e irritabilidad. En los lactantes, el llanto o gritos son probablemente el reflejo del dolor
torcico. La cianosis con el ejercicio se debe
al cortocircuito derecha izquierda a travs
de un foramen oval patente. Los nios sin
un adecuado cortocircuito a travs del foramen oval pueden presentar sncopes por
la imposibilidad de aumentar su gasto cardaco con el ejercicio. Al crecer los nios
198
tienen los mismos sntomas que los adultos. Los sntomas ms comunes son la disnea con el ejercicio, ocasionada por la alteracin en el aporte de oxgeno, y ocasionalmente el dolor torcico, debido a la
isquemia del ventrculo derecho. Los sncopes indican una mayor restriccin del
gasto cardaco que conduce a una disminucin del flujo sanguneo cerebral. El fallo cardaco derecho es poco frecuente entre los menores de 10 aos. Los edemas perifricos son reflejo del fallo ventricular derecho asociado a una enfermedad vascular pulmonar avanzada. El intervalo entre
el inicio de los sntomas y el diagnstico
suele ser ms corto en los nios que en los
adultos, especialmente si aquellos presentan sncopes con el ejercicio. Adems, los
nios pueden presentar convulsiones hipoxmicas consecuencia de los sncopes o
de una exagerada vasoconstriccin pulmonar debida a las desaturaciones de oxigeno durante el sueo (sobre todo en las
primeras horas de la maana)(2,15).
APROXIMACIN DIAGNSTICA
El abordaje diagnstico ha sido definido con mayor claridad segn la nueva clasificacin clnica y el consenso alcanzado respecto a los algoritmos de los procedimientos diagnsticos que excluyan las
diferentes causas y garanticen un diagnstico preciso de la HAP(16).
En la historia clnica de un nio con
sospecha de HAP es obligado recoger los
datos de su historia perinatal (hipoxia, aspiracin meconial, etc.), descartar una his-
J. Sirvent Gmez
199
Hipertensin pulmonar
200
J. Sirvent Gmez
Ecocardiografa
Electrocardiograma
Cardiopata
Radiografa de trax
Pruebas de funcin
Pulmonar. Estudio
del sueo
Neumopatia SAOS
Autoinmunidad
Enfermedades
del colgeno
Anticuerpos VIH
Funcin heptica
Hipertensin portal
Cateterismo cardaco
Cardiopata
Hipertensin
arterial
pulmonar
secundaria
Hipertensin arterial
pulmonar idioptica
Cardiopata
201
Hipertensin pulmonar
TRATAMIENTO
El tratamiento de la HAP depende de
la causa que la origina, si sta se identifica y si se puede actuar sobre ella. Si es as,
los esfuerzos teraputicos irn encaminados a tratar la enfermedad de base, por
ejemplo, la correccin precoz de las cardiopatas con hiperaflujo previene el desarrollo de la enfermedad vascular irreversible. Sin embargo, en un diagnstico
tardo, o cuando la causa etiolgica no tie-
202
ne un tratamiento especfico, o en los casos de HAP idioptica, requieren establecer un tratamiento de la misma HAP.
Medidas generales de soporte
Los pacientes con hipoxia (PaO2 < 60
mm Hg) en reposo, nocturna o con el esfuerzo deben recibir oxigenoterapia suplementaria, pues mejora la vasoconstriccin pulmonar hipxica y reduce la postcarga del ventrculo derecho.
Los diurticos pueden ayudar a reducir la sobrecarga de volumen (hepatomegalia, edemas perifricos) en los pacientes
con fallo cardaco derecho. Debe vigilarse
su uso excesivo que disminuye el gasto cardaco y compromete la eficacia de los vasodilatadores.
La digoxina se usa en casos de fallo cardaco derecho, sin embargo su beneficio a
largo plazo sigue discutindose. Un estudio con un pequeo nmero de pacientes
con HAP idioptica, demuestra que a corto plazo mejoraba el gasto cardaco(20), y
su uso concomitante con bloqueantes de
los canales del calcio parece contrarrestar
el efecto inotrpico de estos(21).
Anticoagulacin
Los pacientes con HAP tienen un riesgo aumentado de trombosis y tromboembolismo debido al lento flujo pulmonar,
la dilatacin de las cavidades cardacas, la
estasis venosa y la vida sedentaria.
La anticoagulacin crnica incrementa las tasas de supervivencia de los pacientes adultos con HAP idioptica, especialmente en los no respondedores a los
vasodilatadores pulmonares(22); sin em-
J. Sirvent Gmez
Hipertensin pulmonar
203
204
J. Sirvent Gmez
Hipertensin pulmonar
205
206
PERSPECTIVAS FUTURAS
Hoy, la investigacin de la biopatologa de la HAP est centrada en definir la
importancia de los diferentes procesos
moleculares y celulares, algunos ya apuntados, y las interacciones existentes entre
los mismos. Adems, ser importante evaluar mejor la expresin de las mutaciones
del gen BMPR2, lo que puede abrir incluso
la posibilidad de una terapia gnica.
Se investiga sobre el papel que desempean los marcadores biolgicos, como el
pptido natriurtico B y otros, para establecer el pronstico y evaluacin de los
tratamientos.
Muy probablemente en el futuro una
combinacin de diferentes medicamentos
J. Sirvent Gmez
PRONSTICO Y CONCLUSIONES
La supervivencia de los pacientes peditricos con HAP depende de diversos factores: a. Si la HAP tiene una causa etiolgica conocida con un tratamiento especfico o no; y b. Si se trata de una HAP idioptica, y en este caso de su diagnstico precoz, de si los pacientes son respondedores a la prueba vasodilatadora o no, y de
la disponibilidad de los nuevos frmacos
para su tratamiento.
Los recientes avances teraputicos han
significado una notable mejora en el pronstico de estos pacientes que poco ms
de hace una dcada era infausto. La terapia con los bloqueadores de los canales del calcio en los respondedores agudos de la prueba vasodilatadora, y el tratamiento continuo con epoprostenol intravenoso, parecen tan eficaces en los nios como en los adultos, y constituyen
ya la base del tratamiento de pacientes
con HAP idioptica. Pero muy probablemente en un futuro no muy lejano, los
nuevos tratamientos, como el bosentn,
o combinaciones de los mismos, supondrn an un mejor pronstico para los
pacientes y la esperanza de alcanzar algn da de la curacin total de la enfermedad.
207
Hipertensin pulmonar
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Hipertensin pulmonar
209
Fibrobroncoscopia en pediatra
A. Escribano Montaner
Unidad de Neumologa Infantil. Hospital Clnico Universitario. Valencia
RESUMEN
La broncoscopia es una tcnica que permite el diagnstico e incluso el tratamiento de nios con patologa respiratoria aguda o crnica de naturaleza no
aclarada que, desde que fue introducida en pediatra a principio de la dcada
de los 80, se ha trasformado en un procedimiento habitual en las Unidades de
Neumologa Infantil. A pesar de ello, no todos los pediatras conocen sus aplicaciones y las posibilidades que ofrece. En este captulo se pretende recoger las
principales aportaciones llevadas a cabo en este campo, los avances conseguidos y los retos futuros, haciendo hincapi en sus indicaciones, contraindicaciones, complicaciones y rendimiento.
212
INTRODUCCIN
En la actualidad, la fibrobroncoscopia
es un tcnica totalmente asentada en la
prctica neumolgica asistencial del adulto, de la que cualquier mdico conoce sus
aplicaciones y rendimiento. En la infancia, se ha ido consolidando a lo largo de
los ltimos aos como un procedimiento habitual en la mayor parte de las unidades respiratorias peditricas, a pesar de
lo cual, sigue siendo todava en muchos
aspectos, una gran desconocida para el pediatra que, o bien la identifica exclusivamente con la extraccin de cuerpos extraos, o ignora, en muchos casos, sus
enormes posibilidades. Es por eso muy importante que el residente de pediatra acabe su formacin habindose familiarizado
con ella, para que, posteriormente, pueda
utilizarla adecuadamente en su vida profesional.
HISTORIA
Aunque el intento de acceder directamente a las vas areas se remonta al ao
1828, cuando Buj Babington visualiza por
primera vez la laringe con un laringoscopio, el origen de la broncoscopia se sita en 1897, cuando Gustav Killian, otorrinolaringlogo alemn, realiza el primer
estudio endoscpico del rbol bronquial,
utilizando un espejo de cabeza como fuente de luz, un esofagoscopio y un frceps
para extraer un hueso de cerdo enclavado
en el bronquio principal derecho en un
paciente de edad(1). A raz de este suceso,
A. Escribano Montaner
Fibrobroncoscopia en pediatra
DESARROLLO DE LA
FIBROBRONCOSCOPIA
En Espaa, el desarrollo de la fibrobroncoscopia infantil ha ido parejo al desarrollo de la neumologa peditrica, ya
que fue tambin a finales de la dcada de
los 70, cuando algunos pioneros de nuestra especialidad (E. Tardo, N. Cobos, S. Lin, N. Lambruschini.), por aquel entonces slo existente en algunos grandes hospitales, celebraron en Tarragona la 1 Reunin de pediatras interesados en la creacin de la Seccin de Neumologa Peditrica, consiguiendo que fuera aceptada
como tal por la Asamblea de la AEP.
Hasta aquel momento la tcnica broncoscpica se limitaba al manejo del broncoscopio rgido, para la extraccin de cuerpos extraos enclavados en la va area por
parte, fundamentalmente, de otorrinolaringlogos o cirujanos y slo de algunos
pediatras que habamos tenido la oportunidad de aprender a utilizarlo. Por eso
se recibieron con tanto inters las aportaciones de algunos de estos especialistas
sobre la utilizacin del broncoscopio flexible en nios, tanto para explorar los
bronquios(3), como para valorar la obstruccin de la va area superior y media(4).
A ellas se sum enseguida la primera pu-
213
214
NORMATIVAS
El primer protocolo peditrico dedicado a este tema fue publicado en 1992, por
la American Thoracic Society(22). En l se
regularizan todos los aspectos de la tcnica: equipo y preparacin, monitorizacin, indicaciones y contraindicaciones,
sedacin y anestesia tpica, y complicaciones.
En Europa, los primeros pasos se dieron en 1995, cuando el grupo de Broncologa de la Asamblea Peditrica de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) realiz
una encuesta entre sus miembros, para obtener informacin sobre quin, cundo y
cmo se practicaba esta tcnica(23). Los resultados, aunque dispares, sirvieron para
conocer el estado de la cuestin. Sin embargo, hasta el ao 2000 no se contaba con
ninguna documentacin oficial, siendo
entonces cuando se publica la primera normativa europea, dedicada al lavado broncoalveolar (LBA) y que, probablemente,
tard tanto tiempo en ser presentada por
la dificultad de contar con estudios realizados en la poblacin infantil sana. Esta
gua, elaborada por el Grupo de Trabajo en
LBA en nios de la ERS(24), recoge exhaustivamente la metodologa de la tcnica y
los valores de referencia para la poblacin
infantil, aspectos que posteriormente fueron incluidos en la ya definitiva normativa europea sobre fibrobroncoscopia peditrica publicada el ao 2003, en el European Respiratory Journal por este mismo grupo(25).
En Espaa tampoco nos hemos quedado atrs. En este momento se ofertan
A. Escribano Montaner
APLICABILIDAD Y RENTABILIDAD
Tipos de fibrobroncoscopios
Actualmente existen broncoscopios rgidos con dimetros internos de 2,5 a 7 mm
y de 20 a 50 cm de longitud, lo que per-
Fibrobroncoscopia en pediatra
mite su utilizacin en todas las edades peditricas. Se cuenta, adems, con cuatro tamaos de broncoscopios flexibles para ser
aplicados en nios. El prototipo peditrico tiene un dimetro externo de 3,5-3,6
mm y un canal de trabajo de 1,2 mm por
lo que puede ser usado desde el perodo neonatal, en recin nacidos (RN) a trmino,
hasta en nios mayores. Los broncoscopios
ultrafinos amplan su aplicacin a RN pretrminos y de bajo peso, aunque el menor
de ellos, de 2,2 mm de dimetro, no cuenta con canal de succin, por lo que slo
puede ser empleado en maniobras de exploracin. En la tabla 1 se resumen las caractersticas de cada uno de ellos.
Broncoscopio rgido versus
broncoscopio flexible
En general, se prefiere la broncoscopia
flexible a la rgida por su mayor sencillez
y maniobrabilidad. La broncoscopia rgida es slo superior a la flexible en las extracciones de cuerpos extraos, hemoptisis masivas, sospecha de fstula traqueoesofgica en H, casos de hendidura laringoesofgica, parlisis abductora bilateral
de cuerdas vocales(27) y manejo de lesiones
estenticas u obstructivas de la va area(28),
pero, en general, la eleccin de una u otra
en casos concretos, va a depender de la disponibilidad del equipo y del entrenamiento del endoscopista(28).
Idealmente, los broncoscopistas deberan saber manejar con igual destreza ambas, pero en cualquier caso, tal como propone Norris(3), el trabajo en equipo de pediatras experimentados en ambas tcnicas
podra sumar las ventajas de los dos. En oca-
215
siones el empleo conjunto de los dos es necesario para lograr objetivos diagnsticos o
teraputicos, sobre todo, en los nios de
menor edad(6) y en los casos en que se sospecha una aspiracin de cuerpo extrao(29).
Las ventajas y desventajas de uno frente
al otro quedan indicadas en la tabla 2.
Principales indicaciones en nios
En general, la mayor parte de broncoscopistas peditricos(17,18,21,27,30) coincidimos en el tipo de patologa que suele decidir su utilizacin, siendo el estridor, junto a las atelectasias o/y neumonas persistentes o recidivantes, las que con ms
frecuencia inducen su realizacin. La prevalencia de uno u otras en las distintas series, depende de que la tcnica haya sido
efectuada o no, por los otorrinolaringlogos. Las sibilancias persistentes, la tos crnica o inusual, la sospecha de aspiracin
bronquial de cuerpo extrao o la valoracin de problemas asociados a intubacin
son otras de las indicaciones ms comunes(22,25,26,30). En cualquier caso, sea cual sea
la indicacin, hay que tener presente que
el nio puede tener ms de una lesin significativa, por lo que siempre se ha de examinar por completo la va area(27).
En muchas otras ocasiones la fibrobroncoscopia se plantea para obtener
muestras de secreciones de vas bajas, para
cultivo o recuento celular, ya sea mediante broncoaspirado, lavado broncoalveolar(24) o cepillado bronquial. Por ltimo, la
realizacin de biopsias, bronquiales o transbronquiales, es un mtodo utilizado cada
vez ms en pediatra(31), relativamente no
invasivo y seguro(32), que permite moni-
216
A. Escribano Montaner
Canal de
trabajo
Edad
Utillaje
4,8-4,9 mm
2-2,2 mm
> 4 aos
(> 20-25 kg)
TET* 6,5 mm
Pinzas biopsia
Catteres y cepillos protegidos
3,5-3,6 mm*
1,2 mm*
RN trmino
( 3,5 kg)
TET* 5mm
Pinzas biopsia
No catteres protegidos
2,8-3,1 mm
1,2 mm
RN trminopretrmino
TET* 2,5 mm
Pinzas biopsia
No catteres protegidos
2,2 mm
No contiene
Pretrminos
TET* 2,5 mm
*: tubo endotraqueal
TET: tubo endotraqueal
FIBROBRONCOSCOPIO
Ventajas
Ventajas
Ventilacin espontnea/sedacin
Indicaciones
Indicaciones
Signos/sntomas respiratorios/alteraciones
radiogrficas persistentes/preocupantes
de etiologa no clara
Patologa respiratoria neonatal
Seguimiento de trasplantados de pulmn
Fibrobroncoscopia en pediatra
Contraindicaciones y complicaciones
Se puede considerar que no existen
contraindicaciones absolutas, aunque se
podran plantear en los casos de grave
coagulopata o ditesis hemorrgica,
broncoobstruccin severa, hipoxemia refractaria o inestabilidad hemodinmica(28). Por otro lado, si la informacin que
se va a obtener puede conseguirse por
mtodos menos invasivos, la endoscopia estara contraindicada. No son frecuentes tampoco las complicaciones,
que, adems, se pueden minimizar cuando el procedimiento se efecta por un
equipo experimentado. Cuando se producen suelen estar ligadas a la sedacin
o al uso de anestsicos tpicos (desaturaciones ms o menos pasajeras(37), -ms
frecuentes en los nios menores de 2
aos de edad y en las anomalas laringotraqueales (38) -, arritmias, laringoespasmo o broncoespasmo(39)) y, con menor frecuencia, por pequeas lesiones ligadas al paso del fibrobroncoscopio o a
la realizacin de biopsias (epistaxis, hemorragias en la mucosa bronquial...). Raramente se describen neumotrax. Quizs una de las complicaciones ms frecuentes sea la aparicin de fiebre transitoria tras la realizacin de un lavado
broncoalveolar (en el 18,8% de los casos, segn De Blic(38) fundamentalmente, en los nios inmunodeprimidos, que
tienen cultivos positivos en el LBA(40) o
en los menores de dos aos. Sin embargo las infecciones ligadas o provocadas
por la propia tcnica son muy raras si se
utilizan los protocolos de limpieza instrumental adecuados.
217
Rendimiento
La mayora de las series aportan un significativo beneficio diagnstico o teraputico (entre 70(17) y 94%(12)) o comprueban que motivaron cambios en el tratamiento del paciente (entre el 26(13) y el
68%(14)). El rendimiento es especialmente alto en los nios con estridor en donde
se llega al diagnstico en, al menos, 15%
de los casos(30,39), aunque en los neonatos
puede alcanzar el 96%(41).
Otro importante campo de aplicacin
lo constituye la tos crnica o las sibilancias persistentes(42) en donde es comn el
hallazgo de cuerpos extraos no sospechados, de colapso dinmico de la va area (traqueo o/y broncomalacia), de compresiones traqueales o bronquiales extrnsecas (vasculares o adenopticas) o de lesiones intrnsecas (estenosis bronquial).
En los nios con neumonas o/y atelectasias recurrentes o persistentes puede tener no slo un papel diagnstico, sino teraputico(43). La utilizacin del lavado broncoalveolar aumenta el rendimiento de la
tcnica(39,44), sobre todo, en los pacientes
inmunocomprometidos, y es tambin especialmente til en lactantes y nios pequeos con fibrosis qustica(45), incapaces
de producir esputo(46).
El fibrobroncoscopio es particularmente
til en el manejo de pacientes con va area artificial, intubaciones difciles o fallos
en la extubacin. En estos casos el broncoscopio ultrafino 2,2 mm pueden ser utilizado con tubos endotraqueales de 2,5
mm consiguiendo no slo el objetivo trazado, sino la evaluacin anatmica de la
va area. Lo mismo ocurre cuando se tra-
218
A. Escribano Montaner
219
Fibrobroncoscopia en pediatra
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Fibrosis Qustica
N. Cobos Barroso, S. Gartner, A. Moreno Gald
Unidad de Neumologa Peditrica y Fibrosis Qustica.
Hospital Vall dHebron. Barcelona
RESUMEN
La fibrosis qustica (FQ) es la enfermedad hereditaria autosmica recesiva grave ms frecuente de la raza Caucsica. Segn estudios efectuados en Catalua, la prevalencia en nuestro pas es de 1/5.240 recin nacidos.
A lo largo de los ltimos aos las perspectivas de vida de los pacientes han
aumentado extraordinariamente, situandose en estos momentos en una media de ms de 40 aos.
Las bases fisiopatolgicas de la enfermedad se basan en un trastorno del
transporte inico en las clulas epiteliales y una sepsis bronquial crnica por
la Pseudomonas aeruginosa. El pronstico de la enfermedad depende del grado de afectacin respiratoria.
El diagnstico de la FQ se basa en criterios clnicos, en el test del sudor y
en el estudio gentico
El tratamiento de la enfermedad se fundamenta en la fisioterapia respiratoria y en el tratamiento de la infeccin broncopulmonar. Tratamientos de apoyo se efectan con broncodilatadores y antiinflamatorios. La insuficiencia pancretica que acompaa a la inmensa mayora de los enfermos, se controla con
la administracin de enzimas pancreticas.
En el momento actual, las directrices teraputicas se dirigen al tratamiento precoz y agresivo de la primocolonicazin por Pseudomonas aeruginosa en un intento de lograr su erradicacin, evitndose, as, la colonizacin
crnica por dicho germen.
224
INTRODUCCIN
La fibrosis qustica (FQ) es la enfermedad hereditaria autosmica recesiva grave
ms frecuente de la raza Caucsica. Es una
enfermedad compleja que afecta a las glndulas exocrinas dando lugar a una amplia
variedad de manifestaciones clnicas y de
complicaciones.
Los resultados obtenidos de los estudios epidemiolgicos y de deteccin precoz neonatal, demuestran gran variabilidad en la incidencia de la FQ entre diferentes pases y razas.
Algunas publicaciones sealan una incidencia de 1 por 2.000 a 1 por 5.200 en
EE.UU., de 1 por 3.500 en algunas regiones
de Italia, de 1 por 4.700 en Dinamarca(1).
En Catalua, el cribaje neonatal efectuado
sobre ms de 200.000 recin nacidos ha demostrado una incidencia de 1 por 5.2402.
La importante morbimortalidad de esta enfermedad est relacionada con la afectacin pulmonar y sus complicaciones que
son responsables del 95% de los fallecimientos de los sujetos que la padecen.
En la dcada de los 50 los nios afectos fallecan antes de los 2 aos de edad,
en la dcada de los 70 la media de supervivencia se increment a los 15 aos. En
la actualidad la media es de algo superior
a los 30 aos en la mayora de los centros
de los diferentes pases. En Gran Bretaa
y Dinamarca para los nacidos en la dcada de los 90 existe actualmente una expectativa de vida de ms de 40 aos.
Entre los mltiples factores que se consideran responsables de esta evolucin tan
positiva, destacan el diagnstico precoz,
la utilizacin de los modernos antibiticos antipseudomonas, el control adecuado de los trastornos nutritivos, los modernos mtodos de rehabilitacin respiratoria, y particularmente el hecho de que
los enfermos se traten en unidades especiales dedicadas a esta patologa.
Todo esto hace que la FQ haya pasado
de ser una enfermedad que afectaba slo a
los nios a formar parte de las enfermedades que tambin afectan a los adultos.
225
Fibrosis qustica
BASES FISIOPATOLGICAS DE LA
ENFERMEDAD
En la FQ, el defecto gnico condiciona
la sntesis de una protena CFTR anmala,
que es incapaz de regular correctamente el
transporte inico transcelular. A nivel de
las clulas epiteliales normales se produce
un transporte activo del cloro desde el intersticio hacia la luz, y de reabsorcin de
sodio en direccin opuesta. En la FQ se
produce una relativa impermeabilidad de
la membrana apical con respecto al cloro
y un aumento en la reabsorcin de sodio
y agua, dando lugar a una hiperviscosidad
del moco asociada a obstruccin bronquial
y a una respuesta inflamatoria anormal
con suceptibilidad a la infeccin endobronquial por bacterias especficas. Los macrfagos de las vas areas expresan una
elevada cantidad de iL8 en respuesta a sustancias endgenas anormales (moco viscoso). La IL-8 es el quimiotctico ms potente de los neutrfilos, clulas claves en
el desarrollo de la inflamacin de las vas
areas. Los neutrfilos liberan elastasa y
radicales libres de oxgeno con un aumento
del estrs oxidativo. Producen dao tisular. Adems, la oxidacin de las antiproteasas por los radicales libres disminuye su
accin inhibitoria sobre la elastasa, produciendo mayor destruccin del tejido
pulmonar. Se genera, as, un crculo vicioso
que conduce a la formacin de bronquiectasias, a la destruccin del parnquima pulmonar y a la insuficiencia respiratoria crnica e irreversible.
Por consiguiente, el hecho fundamental que se produce en la FQ es la infeccin
respiratoria crnica, que se puede iniciar
ya en las pocas ms tempranas de la vida
y que, como se ha podido demostrar, juega un papel fundamental en la morbilidad
y en la mortalidad de estos pacientes. Se
considera que es la responsable del 90%
de los fallecimientos(4).
MECANISMOS DE LA INFECCIN
PULMONAR CRNICA EN LA FQ
Los pulmones del recin nacido son
histolgicamente normales. Sin embargo
,ya en los primeros meses de la vida algunos pacientes desarrollan una colonizacin bacteriana crnica endobronquial. En
la fase inicial es caracterstica la presencia de Haemophilus influenzae y /o Staphylococcus aureus. Posteriormente, la casi totalidad de los pacientes presenta colonizacin por Pseudomonas aeruginosa, que se
asocia a un deterioro progresivo de la funcin pulmonar.
Los mecanismos que dan como resultado la enfermedad de las vas areas en la
FQ no estn completamente dilucidados
226
y la relacin entre la inflamacin, la infeccin y la CFTR anormal no est clara todava, pero si parece evidente que la FQ es
una enfermedad en la que sus mecanismos
de defensa innatos, son defectuosos.
Durante los ltimos aos varios trabajos introdujeron el concepto de que la inflamacin precede a la infeccin y por lo
tanto ya est presente en pacientes con FQ
en los primeros meses de la vida, y que jugara un papel clave en el proceso de autodestruccin pulmonar. Este hecho no
parece haberse confirmado y otros autores preconizan que la inflamacin es una
consecuencia de la infeccin(5,6).
La hiptesis de los receptores celulares
sugiere que los organelos celulares en la FQ
son ms cidos o alcalinos que los organelos de las clulas normales y que este pH
alterado reduce la sialisacin de las glicoprotenas en las membranas de la clulas
epiteliales(7). El aumento del nmero de molculas asialoGM1, un receptor para muchas bacterias respiratorias patgenas, condiciona un aumento de los puntos de adherencia para la P. aeruginosa y el S. aureus.
La hiptesis sal-defensinas se basa en
que las clulas epiteliales de la FQ al igual
que las de las glndulas sudorparas aumentan la concentracin luminal de sal y
puesto que las defensinas (antimicrobianos segregados por las clulas epiteliales)
se inactivan en los medios con concentraciones de sal mayores de 50 mmol/L las
bacterias pueden multiplicarse en las superficies celulares(8).
Finalmente, otra teora que intenta relacionar el transporte inico celular anmalo con la infeccin bacteriana es la que
sugiere que el clearance mucociliar se halla alterado dado que el liquido periciliar
que condiciona el normal tamao y funcionamiento de los cilios ha perdido volumen y ha aumentado su viscosidad debido a la anormal absorcin de sodio y al
poco paso de cloro hacia la luz bronquial,
a causa de la mala funcin de la CFTR alterada(9).
Estos y otros hechos posiblemente desconocidos hacen que la prevalencia de la
colonizacin por PA sea muy alta, tanto,
que se considera que a partir de los 25-30
aos, el 80% de los pacientes se hallan ya
colonizados(10).
Esto se explica por qu a partir de la colonizacin inicial en tan slo 12 meses se
considera que la colonizacin es ya crnica e irreversible. Existe pues un punto de
no retorno a partir del cual el germen
no puede ya ser erradicado del rbol respiratorio. Este punto parece estar muy relacionado con la activacin de los genes
de la PA que codifican para la produccin
de un exopolisacrido mucoide denominado alginato, formndose, as, microcolonias rodeadas en este biofilm de alginato que las hace menos susceptibles frente
a los mecanismos de defensa del husped
y de los antibiticos.
MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA
ENFERMEDAD
La FQ es una enfermedad multisistmica que da lugar a una gran variabilidad
clnica segn la edad de presentacin (Tabla 1). La mayor parte de los casos se diag-
Fibrosis qustica
227
CARACTERSTICAS FUNCIONALES Y
RADIOLGICAS DE LA AFECTACIN
PULMONAR
Una forma objetiva de evaluar la progresin de la enfermedad pulmonar es el
estudio de la funcin pulmonar. La espirometra forma parte del control habitual
de estos pacientes. El parmetro que se altera ms precozmente es el que corresponde al flujo de las pequeas vas areas.
El FEV1 es el siguiente parmetro en alterarse a medida que el componente obstructivo progresa y es el principal parmetro
evolutivo. Con la progresin de la enfermedad se va produciendo un incremento de las
resistencias pulmonares, un atrapamiento
areo y un componente restrictivo.
La secuencias de las alteraciones en la
radiologa o en la tomografa computarizada estn relacionadas con la fisiopatologa y las alteraciones funcionales antes
mencionadas, por lo que la primera evidencia de enfermedad respiratoria, suele
ser una hiperinsuflacin pulmonar y peribronquitis. Es frecuente la afectacin del
228
COMPLICACIONES DE LA
ENFERMEDAD PULMONAR
La atelectasia lobar o segmentaria se presenta entre un 5-10% de los pacientes, especialmente adultos. Se producen por tapones de secreciones espesas o como complicacin de una aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA). Se debe instaurar
un tratamiento agresivo de fisioterapia,
broncodilatadores y antibiticos. Se ha empleado la DNAsa con xito. EL 60% de los
pacientes adultos presenta hemoptisis minor de manera recurrente. La hemoptisis masiva pone en peligro la vida del enfermo y requiere una embolizacin arterial
de urgencia. El neumotrax predomina en
la edad adulta. El tratamiento depende de
su tamao. La ABPA la presenta entre un
10-20% de los enfermos, y su diagnstico
se basa en criterios de laboratorio, clnicos,
radiolgicos y funcionales. El tratamiento de eleccin son los corticoides orales(11).
El cor pulmonale y el fallo respiratorio son
el estadio final de la enfermedad.
DIAGNSTICO DE LA FQ
El diagnstico de la FQ se establece mediante criterios clnicos y de laboratorio
229
Fibrosis qustica
Determinacin de la conductividad
Muestra suficiente para medicin como
mnimo por triplicado (Cystic fibrosis
anlayzer o Sweat check)
> 60 mmol/L
< 60 mmol/L
CI 40-60 mmol/L
Test negativo
Se descarta
en principio, FQ
(tener en cuenta su
posibilidad en casos
excepcionales)
Si clnica sugestiva
CI 60-70 mmol/L
Adultos
Est. gentico
FQ
probable
Clnica
sugestiva
Clnica no
sugestiva
FQ
confirmada
FQ prcticamente
segura
Estudio
gentico
Estudio gentico
Negativo (10% de la
poblacin espaola no
se encuentra mutacin)
Nios
FQ confirmada
Clnica no
sugestiva
CI > 70 mmol/L
Adultos y nios*
Positivo
negativo
FQ confirmada
Estudios complementarios
y seguir al paciente si los
resultados son negativos
Positivo
FQ confirmada
230
Fibrosis qustica
231
232
sivo de la funcin pulmonar, de la morbilidad y de la mortalidad de estos pacientes, por lo que el objetivo prioritario es retrasar la colonizacin por PA y enlentecer la progresin de la enfermedad pulmonar(15). Ya en 1990 Kerem et al(16) publican un trabajo en el que evalan la relacin entre la colonizacin con PA y la
evolucin de la enfermedad en 895 pacientes del Hospital for Sick Children en
Toronto. La prevalencia de pacientes colonizados fue del 82%. Los autores demuestran que la colonizacin crnica por
PA durante 7 aos se asocia a una prdida
de la funcin pulmonar de un 10%. Esta
perdida no se produce de una manera rpida e inmediata, sino de una manera gradual pero progresiva.
Ms recientemente Gillian Nixon et
al(17) efectan un estudio prospectivo, observacional a una cohorte de 56 nios afectos de FQ diagnosticados mediante cribaje neonatal durante los aos 1990-92. A
los 7 aos de edad el 43% de los nios presentaban infeccin por PA. Cuatro de estos nios haban fallecido infectados por
una cepa mucoide de PA multiresistente.
Los nios con infeccin por PA, presentaron mayor morbilidad, mayor variabilidad
en su funcin pulmonar mayor nmero
de ingresos hospitalarios y mayores necesidades teraputicas.
El grupo de Cribaje Neonatal para la
Fibrosis Quistica de Wisconsin(18) publican en el ao 2001 un trabajo en el que relacionan tambin la colonizacin por PA y
la evolucin de la enfermedad pulmonar.
Estudian 56 nios diagnosticados por cribaje neonatal y utilizan como variables de
Fibrosis qustica
Entre las diversas estrategias inmunolgicas encaminadas a evitar esta colonizacin, la inmunizacin activa con vacunas anti-PA creemos que va a jugar un papel muy importante en el tratamiento de
estos enfermos.
Tratamiento de la primocolonizacin
por PA
Su finalidad es evitar o retrasar la colonizacin o infeccin crnica por PA. La
estrategia, generalmente, ms utilizada a
partir del primer cultivo positivo consiste en la administracin por va oral de ciprofloxacino a la dosis de 30-40 mg/kg/
da repartido en dos tomas durante 21
das, ms un antibitico por va inhalatoria ya sea con tobramicina solucin para
inhalacin, a la dosis de 300 mgs cada 12
horas en ciclos de 28 das seguidos de 28
das sin tratamiento, o con colimicina a
la dosis de 1-2 millones de unidades cada
12 horas en rgimen continuo. Al cabo de
1 2 meses como mximo, se repite el cultivo. Si el cultivo resulta positivo, se administra un nuevo ciclo de ciprofloxacino oral de 21 das, manteniendo la antibioterapia inhalatoria y si pasados 1 2
meses ms el cultivo todava persiste positivo, se pautar un ciclo de antibiticos endovenosos de 14 das de duracin.
Si se sigue cultivando el germen consideraremos situacin de colonizacin crnica y actuaremos en consecuencia. Si por
el contrario, el cultivo se ha negativizado,
se va confirmando esta erradicacin con
cultivos bimensuales y cuando transcurran 6-9 meses se suspende el antibitico inhalado.
233
234
nosos cada 3-4 meses, independientemente del estado clnico del paciente, con o sin
tratamiento antibitico inhalado en los perodos intermedios. Otros grupos efectan
tratamiento de mantenimiento con antibiticos inhalados, aadiendo un ciclo de
ciprofloxacino oral o de antibiticos endovenosos en cuanto aparecen mnimos
signos de agravacin clnica o cada de la
funcin pulmonar. No existe ningn trabajo comparativo en este sentido, pero s
existe un trabajo multicntrico con un nivel A de evidencia que demuestra, que la
administracin de altas dosis de tobramicina solucin para inhalacin en ciclos de
28 das seguidos de 28 das sin tratamiento, mejora la funcin pulmonar y evita, en
parte, la aparicin de exacerbaciones(20).
Se favorecern cuando sea posible los
tratamientos endovenosos a domicilio, sobre todo, en los nios de ms de 4-5 aos,
ya que se reduce, as, el nmero de ingresos hospitalarios, disminuye el coste sanitario, el paciente tiene mejor calidad de
vida y la aceptacin del tratamiento por
parte del paciente es mucho mayor. Podemos recomendar un tratamiento antibitico endovenoso a domicilio cuando los
cuidadores estn bien entrenados y predispuestos, cuando se trate de un ciclo programado de mantenimiento o cuando la
exacerbacin sea leve o moderada, y cuando el paciente no requiera de ningn otro
tipo de soporte teraputico y tenga una va
de acceso segura. Por el contrario, si la exacerbacin es moderadamente grave o grave, si el paciente presenta una hemoptisis,
si necesita fisioterapia especial u otras medidas de soporte, y sobre todo, cuando la
predisposicin del paciente o de sus cuidadores no sea la adecuada, el tratamiento se realizar en rgimen de ingreso hospitalario (Tablas 3-5).
Tratamiento de la afectacin digestiva
El tratamiento de la insuficiencia pancretica se realiza con el aporte sustitutivo de enzimas pancreticas. La dosis debe
ser individualizada y ajustada con la ingesta, y controlarse con la eliminacin de
grasas de 24 horas. Se recomienda la dosis
media de 2.500 U de lipasa/kg/da.
El soporte nutricional es un pilar fundamental en el tratamiento de los pacientes con FQ, ya que est claramente demostrado en numerosos trabajos la relacin existente entre el estado nutricional
y la evolucin de la enfermedad pulmonar.
Las necesidades calricas en estos pacientes son ms elevadas, ya que tienen unos
requerimientos energticos basales de ms
de un 30% por encima de lo normal, que
aumentan con la progresin de la enfermedad pulmonar y con el consumo total
de oxgeno. En la actualidad para conseguir un aporte de caloras adecuadas es habitual el uso de suplementos dietticos, ya
sea por via oral, o por gastrostoma en aquellos pacientes muy desnutridos. Debido a
la malabsorcin, los niveles de vitaminas
liposolubles estn alterados, por lo que se
deben suplementar de manera rutinaria.
TRASPLANTE PULMONAR
Si a pesar de todos los tratamientos la
enfermedad progresa a una insuficiencia
235
Fibrosis qustica
Colonizacin crnica.
brote de agudizacin
Cambio de antibitico
si ya tomaba
Cultivo -
Suspender
tratamiento
Cultivo +
Mejora
clnica
No mejora
clnica
Suspender
Tratamiento
Tratamiento AB
e.v. 14-21 das
Antibiticos
(2 m)
Cultivo +
Colonizacin crnica.
Tratar slo exacerbaciones
Colonizacin inicial
Antibiticos en aerosol (1 m)
Fluoroquinilonas v.o. (21 das)
Colonizacin crnica
Estable
Exacerbacin
AB en aerosol
Cultivo -
Cultivo +
Fluoroquinolonas v.o. 21 das
AB aerosol
(6 m)
AB e.v.
14-21 das
Cultivo -
Cultivo +
Colonizacin
crnica
Mejora
No mejora
AB en aerosol
AB e.v.
14-21 das
236
Dosis
Intervalo
Tobramicina
Colimicina
Aztreonam
Ceftazidima
100-300 mg/dosis
1-2 millones unidades
500-1.000 mg/dosis
500 -1.000 mg/dosis
12 horas
12 horas
12 horas
12 horas
respiratoria irreversible el trasplante bipulmonar es la nica alternativa. La mayora de los grupos de trasplante de diferentes partes del mundo tienen resultados
similares de supervivencia. Los ltimos datos publicados por el Childrens Hospital de
St Louis indican una supervivencia del 83%
al ao y del 70% a los dos aos del trasplante(21).
Las complicaciones del trasplante per
se se relacionan con las infecciones, el rechazo agudo y la bronquiolitis obliterante. La mala absorcin de inmunosupresores, los problemas relacionados con la malnutricin, las infecciones de las vas areas superiores, la diabetes mellitus, las obstrucciones intestinales y los problemas hepticos son complicaciones que se agregan
a las anteriores y que son propias de la FQ.
PECULIARIDADES DE LA FQ EN
RELACIN CON LA EDAD
Existe actualmente una expectativa de
vida de 40 aos para los nacidos en la dcada de los 90 y ya en estos momentos, el
40% de los pacientes son adultos. Se comprende entonces que la FQ haya pasado
de ser una enfermedad infantil a formar
237
Fibrosis qustica
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238
240
Antecedentes Personales
Ao de 1500; palacio de Ten Walle en
Gante (Blgica). Durante la celebracin de
un gran baile en el palacio, la archiduquesa Juana - Juana de Castilla, hija de los
Reyes Catlicos - sinti los primeros dolores de parto. Juana estaba casada con el
archiduque Felipe de Austria, Gobernador
de los Pases Bajos por ser el primognito
del emperador Maximiliano I y de Mara
de Borgoa. A las pocas horas, las tres y
media de la madrugada(5) del lunes al martes del da 25 de febrero del ao 1500, San
Matas, la hija de los Reyes Catlicos dio
a luz al segundo de sus hijos que recibira
el nombre de Carlos - su hermana Leonor
le haba precedido algunos aos antes -, el
que habra de ser heredero de las coronas
de Castilla y Aragn, de las Casas de Austria y Borgoa y titular del Sacro Imperio
Romano Germnico(6).
Isabel la Catlica(7), al conocer la buena nueva, dijo: Este ser el que se lleve las
suertes. Fue bautizado con el nombre de
Carlos en memoria de su bisabuelo Carlos el Temerario (1433-1477), ltimo Duque de Borgoa, casado con Margarita de
York, hermana de Eduardo IV y de Ricardo III de Inglaterra. Carlos el Temerario haba intentado hacerse con los Pases Bajos.
Para ello ocup el Ducado de Lorena, pero
no pudo obtener del emperador Federico
III el beneplcito para constituir el reino de
Borgoa, que habra colmado sus ambiciones territoriales. Se distingui como uno de
los prncipes ms notables de su poca; muy
instruido, inteligente y valeroso, sostuvo
numerosas guerras con el Emperador Federico III de Alemania y con Luis XI de Fran-
J. Prez-Fras
241
fael(15), Miguel ngel(16) (1475-1564) y Tiziano(17) (1490-1576), encabezaron las expresiones de un arte sin par y difcilmente superable en los siglos venideros.
Italia no tena consistencia poltica territorial y Carlos VIII de Francia se adentraba en el Milanesado. Los Reyes Catlicos haban pasado de Sicilia a Npoles(18)
y turcos y alemanes tanteaban su incorporacin a semejante banquete.
Tambin es necesario recordar algunos
de los grandes problemas, tanto de la sociedad del siglo XV, como de la del XVI(19).
En primer lugar, la lucha contra las grandes distancias, ya que, como mximo, un
correo real recorra unos cien kilmetros
al da. Tambin la casi nula defensa frente a las numerosas enfermedades y la mortalidad infantil y, en particular, contra
la peste que haca estragos en las ciudades,
eran batallas no ganadas a la naturaleza.
Cuando la noche se cerna sobre las ciudades, el bandolerismo supona una peligrosa amenaza para los retrasados en refugiarse a cal y canto en sus hogares. Las
gentes, como en los remotos tiempos de
la antigua Grecia, segua gustando de los
temas misteriosos y de los libros de caballera(20), as como de la astrologa y de las
ciencias de adivinacin y curacin.
Antecedentes familiares
En febrero de 1496 se realiz la boda
por poderes entre la infanta Juana y el archiduque Felipe. En agosto, una armada
de 120 navos con 15.000 hombres a bordo acompaa a la infanta hasta Flandes.
La misma armada se encargara de traer a
Espaa a la archiduquesa Margarita, her-
242
mana de Felipe, para sus nupcias con el heredero del trono espaol, el prncipe Juan,
constituyendo un doble enlace sucesorio
entre las coronas peninsulares y la dinasta austraca.
Cuando los esposos se encontraron,
surgi entre ellos una fuerte atraccin
que alcanz tal grado que, sin esperar a
los esponsales oficiales, esa misma noche, se retiraron a sus aposentos para consumar el vnculo matrimonial. El 16 de
noviembre de 1498 naci en Bruselas la
infanta Leonor(21), hermana mayor del futuro emperador Carlos. Para entonces ya
haban llegado a Castilla rumores sobre
las graves desavenencias del joven matrimonio. Juana no poda soportar los devaneos extraconyugales de su marido, conocidos de toda la corte, y poco a poco
se fue amargando y enrareciendo su carcter.
Juan, el heredero de los Reyes Catlicos, haba fallecido en 1497. Isabel, siguiente en los derechos de sucesin, fallece de parto en el ao 1500, y tambin su
hijo poco despus, cuando ya haba sido
reconocido como prncipe heredero por
las Cortes de Castilla. Los Reyes Catlicos,
ante esa situacin, reclaman la presencia
en Espaa de Juana y Felipe. Juana se ha
convertido en la heredera de los reinos espaoles y debe estar en ellos. Los archiduques cruzaron Francia con numeroso squito y ajuar y el 29 de enero de 1502 entraban en Espaa por Fuenterraba. El 22
de mayo fueron reconocidos como prncipes de Castilla y de Aragn. Juana habra
de ser la primera mujer que, por derecho
propio, reinara sobre los aragoneses.
J. Prez-Fras
243
los seis aos se trasladara, junto con algunas de sus hermanas(24) a la corte de su ta
Margarita en Malinas, donde sta era regente de los Pases Bajos.
Carlos fue nombrado Gobernador de los
Pases Bajos en 1514. El seor de Chivres,
seguro de su ascendencia sobre Carlos se
haba deshecho, con el consentimiento de
Maximiliano I, del gobierno de Margarita de Austria. Se reconoci su mayora de
edad, y el 5 de enero de 1515, en la gran
sala del Palacio de Bruselas, en el mismo
lugar donde 40 aos ms tarde abdicara,
fue nombrado, por los Estados Generales,
Seor de los Pases Bajos. No obstante esto,
constitua un conglomerado poltico y no
un estado como lo entendemos hoy da,
como ejemplo de esta divisin Carlos tom
posesin del gobierno de los Pases Bajos
sin un nico ttulo que expresase la idea
de unidad poltica, y as fue simplemente
duque de Brabante, Limburgo y Luxemburgo; conde de Flandes, Artois, Hainaut,
Holanda, Zelanda, Namur y Zutphen y seor de Frisia.
En este contexto tuvo lugar el conocimiento de la muerte de Fernando el Catlico en enero de 1516, siendo Carlos inmediatamente proclamado en Bruselas rey
de Castilla y Aragn y corregente con su
madre (aun incapacitada mantuvo la titulacin de Reina) e inicindose el traslado
de Carlos hacia Castilla, donde el regente
fue el Cardenal Francisco Jimnez de Cisneros hasta su llegada.
El 12 de enero de 1519, muri el Emperador Maximiliano I. La Casa de Habsburgo llevaba casi un siglo al frente del Sacro Imperio Romano Germnico, desde la
244
J. Prez-Fras
Carlos, Emperador
La Liga de Cognac o Clementina, contra Espaa, se constituy el 2 de mayo de
1526(26). Estaba integrada por Francia, Florencia, Venecia, Francisco Esforza y el Papa
Clemente VII, adems contaba con el apoyo de Enrique VIII, cuyas relaciones con
Carlos se haban enfriado. Por toda Italia
sonaban los gritos de mueran los espaoles. Hungra haba cado en poder del
turco y Luis II de Hungra, cuado de Carlos tras su matrimonio con su hermana
Mara, haba perdido la vida en la batalla
de Mohacs. Fernando, hermano de Carlos
y rey de Austria, se vea amenazado y urga ayuda del Emperador.
Las tropas imperiales, formadas por
45.000 hombres furiosos que culpaban a Clemente VII de sus sufrimientos y miserias, fueron inducidas por Carlos de Borbn a saquear
Roma, como recompensa de las pagas siempre pendientes. Carlos de Borbn muri en
el asalto, como castigo por la ofensa inferida al representante de Dios en la tierra, y
el 6 de mayo de 1527 se iniciaba el famoso
Saco de Roma. Las tropas se dedicaron a un
brutal saqueo y al pillaje de todo lo que encontraron en su camino, especialmente las
tropas protestantes enviadas desde Alemania. Un mes despus, el Papa, que se haba
refugiado en el Castillo de Sant Angelo, se
converta en prisionero del Emperador. Siete meses despus se le concedi la libertad
,tras ceder algunas plazas italianas y realizar el pago de 300.000 ducados para soldada del ejrcito. El 5 de junio de ese ao muri Mercurino Grattinara. Carlos no nombr
sustituto para su canciller y asumi de forma absoluta todo el poder ejecutivo.
245
246
J. Prez-Fras
247
brero se efectu su traslado a Yuste, ltimo viaje del inquieto Carlos I de Espaa y
V del Sacro Imperio Romano Germnico.
Recluido en Yuste, en las modestas dependencias que se haban habilitado para
el ilustre husped, se dedic a or misas,
a la lectura, a su aficin por los relojes y
a sus copiosas comidas. Durante muchos
meses, a Yuste acudieron muchos personajes de la corte en busca de consejos e influencias. Desde aquel remoto lugar el aura
del Emperador segua planeando por las
cortes de toda Europa.
A su muerte - madrugada del 21 de septiembre de 1558, San Mateo(29) - el Emperador, segn su expreso deseo fue enterrado bajo el altar mayor de la iglesia del Monasterio, con medio cuerpo bajo las losas
donde oficiaban misa los monjes, para ...
que el sacerdote que dijera misa ponga los pies
encima de sus pechos y cabeza.
Los restos de Carlos V y de Isabel de
Portugal fueron trasladados, aos ms tarde por Felipe II al Monasterio del Escorial;
cumpliendo, as, el deseo de ambos de reposar juntos en la eternidad
Cules fueron sus males?
El prognatismo -fruto de una marcada
herencia-acompa al emperador Carlos V
durante toda su vida. Crisis epilpticas infantiles - tal vez convulsiones febriles -, hipertrofia adenoidea en la infancia, ataques
espordicos de asma y de migraa, adems, de numerosas crisis de gota, fueron
sus principales dolencias(30).
En cualquier caso, su patologa comienza ya en el momento de su nacimiento, es conocido que su madre, en
248
J. Prez-Fras
Hasta los 28 aos disfrut de buena salud, tan slo haba padecido crisis epilpticas infantiles, adenoides y ataques espordicos de asma. A partir de esa edad su salud comienza a deteriorarse y padece numerosos ataques migraosos.
Padeci frecuentes ataques de gota. Uno
de los mejor documentados ocurri en la batalla de Notdlingen (1546). A pesar de los
fuertes dolores en un pie cabalg durante horas. Para amortiguar el dolor se at una banda de tela al estribo. En 1548 sufre una nueva crisis gotosa aguda. Los galenos reales le
aconsejan una estricta dieta, lo que provoca
las iras del rey. En diciembre de ese ao sufre otro ataque. Segn las crnicas, los dolores eran tan marcados que sus gritos se oan
en todo palacio. Durante algunos meses precisa de un bastn para andar.
Viaj en litera a Mhlberg, ya que no
poda soportar cabalgar, debido a las hemorroides. Siempre fue glotn. A pesar de
los consejos de sus mdicos disfrut de comidas pantagrulicas, lo que unido a la dificultad para una correcta masticacin, le
gener problemas de dispepsia(32).
La gota y la diabetes que eran sus histricos males se agudizaron en Yuste, pero
su muerte fue causada, al parecer, por la
fiebre paldica contrada por picaduras de
los mosquitos que abundaban por aquel
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