Introduccin

La enfermedad granulomatosa crnica es una inmunodeficiencia primaria,

especficamente deficiencia de fagocitosis. Es causada por la dificultad de los neutrfilos
para destruir eficazmente a los microorganismos fagocitados, debido a defectos en la
nicotinamida adenina dinucletido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa), el complejo
enzimtico que realiza el estallido respiratorio en las clulas fagocticas y produce los
radicales libres de oxgeno para la eliminacin de agentes patgenos.
El padecimiento comprende alteraciones hereditarias en el complejo de NADPH
oxidasa, todas con fenotipo similar que se distingue por infecciones recurrentes graves,
ocasionadas por bacterias, hongos y formacin de granulomas en cualquier parte del
organismo.
La enfermedad granulomatosa crnica se describi inicialmente por Janeway, en
1954, y se denomin enfermedad granulomatosa fatal de la infancia; desde entonces, la
comprensin de la patogenia, el diagnstico oportuno y el tratamiento adecuado han
permitido la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad.
La tasa de incidencia de enfermedad granulomatosa crnica en la poblacin general
es de 1 por cada 200,000 recin nacidos vivos en todo el mundo. En Latinoamrica, los
trastornos de la fagocitosis, en conjunto, comprenden 8.6% de las inmunodeficiencias
primarias, y en Mxico representan 14.1%. En general, se acepta que la frecuencia de la
enfermedad y de todas las inmunodeficiencias primarias es ms alta en todo el mundo,
debido a los casos subdiagnosticados.

Causas
Los mecanismos utilizados para la eliminacin de agentes patgenos por los
fagocitos se dividen en dependientes (ROI-dependiente) e independientes (ROIindependientes) de radicales libres de oxgeno.
En lo que se refiere a la destruccin de patgenos o material fagocitado, es
indispensable la produccin de radicales libres de oxgeno en el fagocito activado (estallido
respiratorio) para ejercer su funcin efectora y provocar la muerte de las bacterias
fagocitadas y la fragmentacin del material ingerido. Con este fin, las clulas fagocticas
dependen de la NADPH oxidasa.
Los productos de la NADPH oxidasa (ion superxido) tienen actividad
antimicrobiana directa; en conjunto con la mieloperoxidasa, el perxido de hidrgeno y el
hipoclorito pueden producir cido hipfalo con actividad microbicida; los radicales libres
pueden interactuar con intermediarios reactivos de nitrgeno para formar productos
citotxicos (ejemplo: anin peroxinitrito).

Adems de dichos efectos, la activacin de la NADPH oxidasa se encuentra

estrechamente relacionada con la sealizacin intracelular, que resulta crtica para la
defensa del hospedero.
La NADPH oxidasa est constituida por seis subunidades una cadena glucosilada
de 91 kDa (gp91phox) una cadena no glucosilada de 22 kDa (p22phox), y las protenas
p47phox, p67phox, p40phox y p21rac.
Estas protenas se encuentran agrupadas en el complejo citocromo b558 (gp91phox
+ p22phox), asociadas con la membrana citoplsmica de los grnulos de los fagocitos, y
como protenas citoslicas (p47phox, p67phox, p40phox y p21rac) en sus formas inactivas.
En los neutrfilos, 85% del citocromo b558 se encuentra en la membrana de los
grnulos especficos y el resto se localiza en los grnulos secretores. Despus de la
activacin celular, al fagocitar un microorganismo e iniciar los mecanismos de sealizacin
intracelular (protenas G, fosfolipasa C y protein cinasas C), se fosforilan los componentes
citoslicos p47phox y p67phox, proceso que provoca cambios conformacionales y
favorecen la unin con p40phox al citocromo b558 en la membrana celular; finalmente,
ocurre la activacin y unin de p21rac (protena de unin a GTP) al complejo, lo que
permite la actividad de la NADPH oxidasa que a su vez provoca la transferencia de
electrones a molculas de oxgeno para formar radicales libres de oxgeno (superxido,
perxido de hidrgeno e hipoclorito), fenmeno conocido como estallido respiratorio.
Una vez producidos los radicales libres de oxgeno, son capaces de interactuar con el ion
potasio y las enzimas lisosomales, que en conjunto destruyen protenas, polisacridos,
lpidos, ADN y ARN de los microorganismos fagocitados, resultando en la eliminacin del
agente patgeno.
Se ha demostrado que la enfermedad granulomatosa crnica tiene una base gentica,
que ante alguna mutacin en los genes de la NADPH oxidasa, entorpece la funcin
adecuada del complejo e impide la formacin de radicales libres de oxgeno y, en
consecuencia, la destruccin de microorganismos fagocitados, lo que favorece las
infecciones fngicas y por grmenes positivos a catalasa, responsables de las
manifestaciones clnicas.
Las mutaciones en los genes que codifican para algunas unidades de la NADPH
oxidasa son responsables de la enfermedad granulomatosa crnica.

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de la enfermedad granulomatosa crnica pueden
aparecer desde la etapa de lactante o en la edad adulta. En 95% de los pacientes el
diagnstico se establece antes de los cinco aos de edad, en promedio al ao de vida,
especialmente en loscasos con defectos ligados al cromosoma X. Las principales
manifestaciones se deben a procesos infecciosos repetidos y graves. Los microorganismos
implicados en la mayor parte de las infecciones son: Staphylococcus aureus, Burkholderia
cepacia, Serratia marcescens, Nocardia y Aspergillus. Los sitios frecuentes de infeccin

son la piel, los pulmones, los ganglios linfticos y el hgado, generalmente concomitantes
con neumona, asociada o no con complicaciones (empiema, abscesos pulmonares),
adenitis abscedada, abscesos hepticos, perianales y osteomielitis. Las bacteriemias
secundarias a infecciones por B. cepacia, S. marcescens o Chromobacterium violaceum son
poco frecuentes; sin embargo, recientemente se aisl Granulibacter bethesdensis como
agente causal de adenitis necrosante en un pacientes con enfermedad granulomatosa
crnica.
En una revisin de casos de enfermedad granulomatosa crnica, en el Instituto
Nacional de Pediatra (INP) realizada por Staines y colaboradores, adems de algunos de
los grmenes mencionados se encontraron aislamientos de Citrobacter freundii,
Staphylococcus hominis, Pseudomonas sp, Mycobacterium tuberculosis, Enterobacter
cloacae, Salmonella typhi y Candida sp.
Los nios con enfermedad granulomatosa crnica ligada al cromosoma X tienen
inicio ms temprano de los sntomas y manifestaciones mas graves, que evolucionan a dao
del rgano afectado por granulomas e infecciones graves y frecuentes, y por consiguiente,
morbilidad y mortalidad elevada.
Las infecciones micticas son la principal causa de muerte en estos pacientes. La
afeccin sea durante la infeccin fngica ocurre generalmente por proximidad con un
pulmn afectado, que se extiende hasta las costillas o los cuerpos vertebrales. Los agentes
ms frecuentes son Aspergillus fumigatus y Aspergillus nidulans, este ltimo es exclusivo
de la enfermedad granulomatosa crnica, por lo que su aislamiento debe hacer sospechar el
diagnstico, lo mismo que aislamientos de hongos no patgenos como Penicillium piceum.
Recientemente, se describieron casos agudos de neumona invasora por Aspergillus sp
asociada con la exposicin ambiental de grandes cantidades de esporas fngicas en el
procesamiento de compostas, que resulta ser la manifestacin inicial de la enfermedad
granulomatosa crnica en adolescentes y adultos jvenes.
La frecuencia de infecciones pulmonares por Aspergillus en estos pacientes sugiere
que los mecanismos independientes de radicales libres de oxgeno son insuficientes para
detener la infeccin, pero parecen ser suficientes para destruir las hifas e impedir la
invasin intravascular, lo que se ha demostrado en el modelo murino de enfermedad
granulomatosa crnica. Sin embargo, se ha encontrado que cepas de Aspergillus de baja
virulencia son capaces de provocar la muerte por algn proceso inflamatorio excesivo; de
hecho, al inocular hifas muertas o constituyentes de la pared fngica (betaglucanos) se
estimula una respuesta inflamatoria muy intensa y grave en el modelo murino de la
enfermedad, pero no en las cepas silvestres. Estas observaciones sugieren el doble papel
que desempea la NADPH oxidasa como mediador de la respuesta inmunitaria innata y
regulador del proceso inflamatorio.
Las infecciones por el bacilo de Calmette-Gurin se reportan en pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica y son generalmente localizadas, las micobaterias son
responsables de 6% de las neumonas en estos casos; los pacientes son ms susceptibles a
M. tuberculosis y puede ser un problema en zonas endmicas.

Las infecciones graves en estos pacientes pueden ocurrir en cualquier momento y

tener escasas manifestaciones clnicas, especialmente las ocasionados por hongos. Es
importante vigilar las alteraciones detectadas en la determinacin de velocidad de
sedimentacin globular y protena C reactiva, sobre todo en pacientes con sospecha de
infeccin, ya que pueden orientar alguna infeccin oculta. Los estudios de imagen son
importantes (radiografas de trax, tomografas o resonancia magntica) porque indican el
sitio afectado y la extensin de la infeccin (ejemplo: abscesos hepticos o pulmonares) en
un paciente sin apariencia txica y con fiebre de bajo grado.
La afeccin del aparato gastrointestinal y genitourinario puede determinar el cuadro
clnico inicial o pasar inadvertida durante la evolucin de la enfermedad. Las
manifestaciones gastrointestinales se reportan hasta en 32% de los pacientes,
principalmente malabsorcin intestinal, granulomas a lo largo del tubo digestivo que causan
obstruccin o simulan enfermedad de Crohn.
Las manifestaciones gastrointestinales pueden incluir saciedad temprana, dispepsia,
vmitos matutinos o dolor abdominal leve intermitente. La elevacin de enzimas hepticas
apareci en 73% de los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica reportados en los
Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (n = 194), de los cuales 25% tuvo
elevacin persistente de la fosfatasa alcalina y 15% hepatitis inducida por frmacos. En los
pacientes que se les realiz biopsia heptica se encontraron: granulomas (75%) y hepatitis
lobular (90%). Las alteraciones en el conducto urinario se reportan hasta en 18% de los
pacientes y comprenden la formacin de granulomas vesicales, obstruccin ureteral e
infecciones recurrentes.24-26
Tambin se han descrito lesiones coriorretinales hasta en 24% de los pacientes con
enfermedad granulomatosa ligada al cromosoma X, generalmente asintomticas (lesiones
cicatriciales); sin embargo, algunos caso presentan lesiones inflamatorias graves con
prdida de la visin, que ameritan tratamiento con esteroides.
Otra manifestacin inflamatoria de la enfermedad es la dehiscencia de heridas
quirrgicas sin procesos infecciosos, particularmente en operaciones de cuello, trax y
abdomen.
Al igual que otras inmunodeficiencias primarias, la enfermedad granulomatosa
crnica puede asociarse con manifestaciones de autoinmunidad. El lupus eritematoso
sistmico y el discoide se han reportado en pacientes con enfermedad granulomatosa
crnica y en mujeres portadoras para la mutacin de gp91phox (ligada al cromosoma X).
Se ha observado que los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica tienen mayor
frecuencia de enfermedades autoinmunitarias que la poblacin general, como: prpura
trombocitopnica idioptica, sarcoidosis, artritis idioptica juvenil, sndrome
antifosfolipdico y pericarditis idioptica recurrente, el proceso inflamatorio crnico en el
intestino es indistinguible de la enfermedad de Crohn. Se sugiere que el estado
hiperinflamatorio de la enfermedad granulomatosa crnica y las infecciones recurrentes
pueden favorecer la autoinmunidad, que puede influenciarse por predisposicin gentica
diferente al defecto responsable de la enfermedad.

El retraso en el crecimiento puede aparecer como manifestacin clnica; los nios

tienden a ser menores en talla para su edad, quiz por el efecto secundario de las
infecciones recurrentes o algn aspecto relacionado con el estallido respiratorio defectuoso;
sin embargo, los nios con enfermedad granulomatosa crnica alcanzan su talla epigentica
y peso adecuado en la adolescencia tarda.

Diagnstico
Como en todas las inmunodeficiencias primarias, el antecedente de infecciones
recurrentes o inusualmente graves desde edades tempranas debe sugerir el diagnstico.
El patrn de herencia es sugerido por el antecedente familiar ligado al cromosoma X
(antecedente de varones enfermos en la rama materna) o, bien, autosmico recesivo si
existe consanguinidad. En el caso especfico de la enfermedad granulomatosa crnica, los
abscesos, granulomas, neumonas recurrentes, linfadenitis, hepatomegalia, esplenomegalia,
retraso en el crecimiento, retraso en la cicatrizacin o dehiscencia de heridas y aislamientos
de grmenes asociados con la enfermedad deben orientar las pruebas diagnsticas
especficas. La cuenta total de leucocitos no es sugerente de la enfermedad, pero la
elevacin en la velocidad de sedimentacin globular y la protena C reactiva son
marcadores sensibles de infeccin en estos pacientes.
Las pruebas diagnsticas de la enfermedad miden la produccin de radicales libres o
actividad de los mismos a travs de:
1. La prueba de reduccin de nitroazul de tetrazolio (NBT) consiste en exponer in vitro a
los neutrfilos a sustancias bacterianas, como lipopolisacrido (activador) y al
compuesto tetrazolio (incoloro). Al producirse, el anin sper oxido reduce al tetrazolio
en formazano, el cual es visible al microscopio de luz; estimula la respuesta oxidativa
de 90 a 100% en neutrfilos sanos. En esta prueba puede haber resultados falsos
negativos, principalmente en los defectos de p47phox. La prueba es fcil de realizar,
accesible, econmica y de gran utilidad en los casos con sospecha de patrn ligado al
cromosoma X; sin embargo, se requiere personal con experiencia para su interpretacin.
2. En la actualidad la citometra de flujo para identificar la oxidacin de dihidrorodamina123 (DHR) es el patrn de referencia. Al activarse los fagocitos reducen la DHR al
compuesto rodamina (altamente fluorescente) y permite el conteo de clulas
funcionales. Las deficiencias en gp91phox (sin reduccin de DHR) pueden distinguirse
de los defectos de gp41phox (escasa reduccin). Las portadoras pueden identificarse
mediante esta muestra, porque exhiben dos poblaciones de neutrfilos (reductores y no
reductores). La desventaja es que debe contarse con un mnimo de equipamiento para el
laboratorio.
3. El anlisis por quimioluminiscencia (emisin de luz como resultado de una reaccin
qumica) de los neutrfilos es til para demostrar la ausencia de citocromo b558 en los
pacientes con enfermedad granulomatosa crnica.

4. La reduccin de citocromo-c permite, por citometra de flujo, identificar la produccin

del ion superxido y junto con la reduccin de DHR se ha convertido en referencia para
protocolos de investigacin.
El diagnstico clnico se establece con base en la historia clnica sugerente y la
prueba de produccin alterada de radicales libres de oxgeno como NBT menor a 20%.
El mtodo definitivo para conocer el defecto molecular de los pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica se realiza con la secuencia directa de los genes de las
subunidades del complejo NADPH oxidasa; por ejemplo: gp91phox, gp22phox, gp47phox,
gp67phox en los cuales se detectan eliminaciones, inserciones o mutaciones puntuales. El
defecto molecular identificado resulta en la ausencia de la expresin de protenas del
citocromo b558.
El diagnstico molecular es de certeza y tiene implicaciones de pronstico: se ha
observado que los nios con enfermedad granulomatosa crnica ligada al cromosoma X
tienen un curso ms grave. El consejo gentico es fundamental para futuros embarazos. En
diversos estudios a nivel mundial se han identificado mutaciones especficas en las
protenas de la NADPH oxidasa. En Latinoamrica se han reportado las mutaciones
responsables de la enfermedad granulomatosa crnica en Argentina y Brasil, en esta ltima,
a cargo del Dr. Condino, se incluyen cuatro pacientes mexicanos con defecto en gp47phox.

Curso de la enfermedad
Los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica padecen diferentes procesos
crnicos que resultan del estmulo inflamatorio persistente, secundario a procesos
infecciosos recurrentes o parcialmente curados. En el seguimiento a 22 aos de pacientes
con enfermedad granulomatosa crnica (n = 39) Liese y su grupo encontraron que el
proceso crnico ms comn fue la linfadenopata en 82% de los pacientes. La talla menor
de 10% para la edad se observ en 31% de los casos; se registr 23% de pacientes con peso
bajo (<10%) y hubo 5% de procesos de gingivitis y 28% de estomatitis.
Otras alteraciones fueron diarrea crnica (15%), fibrosis pulmonar (10%) e
ileocolitis crnica (13%).
Se report la formacin de granulomas en 43% de los pacientes, que provoc la
obstruccin del esfago, los ureteros, el ploro y el intestino hasta en 5%.
La mortalidad durante el periodo de seguimiento fue de 8 (20%) casos, con media
de edad de 21 aos. La causa ms frecuente fue insuficiencia cardiopulmonar debida a
neumonas agudas o recurrentes. En tres casos de aisl Aspergillus sp, un caso de
septicemia por Pseudomonas sp, tres pacientes con antecedente de fibrosis pulmonar y uno
con cirrosis heptica. La supervivencia fue de 91% a 10 aos, de 86% a 20 aos y de 54% a
30 aos.

Tratamiento
Los aspectos fundamentales en el tratamiento de la enfermedad granulomatosa
crnica son: 1) diagnstico temprano para impedir el dao a rganos afectados o aumento
de la morbilidad asociada con infecciones de repeticin; 2) prescripcin de interfern
gamma (IFN-) y profilaxis antimicrobiana con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SFX) e
itraconazol y 3) tratamiento agresivo de las complicaciones infecciosas.
La profilaxis antimicrobiana e inmunomoduladora consiste en la administracin de:
1. TMP-SFX a dosis de 5 mg/kg/da, en una o dos dosis al da. Este rgimen es
suficiente para disminuir las infecciones bacterianas hasta en 75% en los pacientes
con enfermedad granulomatosa crnica.
2. Itraconazol con dosis recomendadas de 5mg/kg/ da para pacientes menores de dos
aos, 100 mg/ da para pacientes de 5 a 12 aos y 200 mg/da para mayores de 12
aos de edad.
3. IFN- a dosis de 50 mcg/m2 de superficie corporal total en pacientes con > 0.5 m2
o 1.5 mcg/kg en quienes tienen < 0.5 m2, administrado tres veces por semana.
El efecto del IFN- se demostr en estudios preliminares con estos pacientes, en
quienes se encontr que la administracin in vitro o in vivo incrementa la produccin de
superxido, la reduccin de nitroazul de tetrazolio y la actividad bactericida.
Se han administrado trasfusiones de granulocitos en pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica, especialmente en quienes tienen infecciones fngicas, pero el
avance de los frmacos antimicticos han hecho de este procedimiento algo innecesario.
El trasplante de clulas madre hematopoyticas se ha realizado en pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica. Es el nico tratamiento curativo y se acepta como
indicacin en quienes no responden adecuadamente al tratamiento convencional y que
persisten con infecciones graves y recurrentes.

Conclusiones

La enfermedad granulomatosa crnica es una inmunodeficiencia primaria provocada

por alteraciones congnitas en la enzima NADPH oxidasa.

La forma ms comn de trasmisin de la mutacin es la ligada al cromosoma X (ms de

60% de los casos).

Los neutrfilos de pacientes con enfermedad granulomatosa crnica no producen

radicales libres ni destruyen los patgenos fagocitados. Los pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica son especialmente susceptibles a infecciones por estafilococos,
hongos y algunas bacterias gramnegativas.

Las principales manifestaciones clnicas son cuadros recurrentes graves de linfadenitis,

abscesos, neumonas, granulomas, osteomielitis y septicemia. El diagnstico se
sospecha por antecedente de infecciones recurrentes, casos familiares, falla para medrar
y se confirma con la alteracin en la prueba de radicales libres y la mutacin especfica.

El diagnstico temprano, el inicio del tratamiento con antibiticos profilcticos e

interfern-gamma y la referencia a centros especializados han modificado
favorablemente la morbilidad y mortalidad de estos pacientes.

El tratamiento curativo consiste en trasplante de clulas hematopoyticas,

principalmente en pacientes que no responden a la teraputica convencional.

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